Provigil

Descrizione per Protigil

Protigil (Modafinil) è un agente che promuove la veglia per la somministrazione orale. Modafinil è un composto racemico. Il nome chimico per MODAFINIL è 2-[(difenilmetil) solfinil] acetamide. La formula molecolare è C ₁₅ H ₁₅ NO ₂ S e il peso molecolare è 273,35.

La struttura chimica è:

Il modafinil è una polvere cristallina da bianco a bianco sporco che è praticamente insolubile in acqua e cicloesano. È con parsimonia leggermente solubile in metanolo e acetone.

Le compresse di Providil contengono 100 mg o 200 mg di modafinil e i seguenti ingredienti inattivi: croscarmellosio lattosio di sodio monoidosato monoidrato stearato stearato di cellulosa povidone di cellulosa e amido pregelatinizzato.

Usi per Protigil

È indicato il protigil per migliorare la veglia nei pazienti adulti con eccessiva sonnolenza associata alla narcolessia apnea ostruttiva del sonno (OSA) o al disturbo del lavoro a turni (SWD).

Limiti di utilizzo

In OSA Provigil è indicato per trattare la sonnolenza eccessiva e non come trattamento per l'ostruzione sottostante. Se la pressione continua positiva delle vie aeree (CPAP) è il trattamento di scelta per un paziente, è necessario effettuare uno sforzo massimo per trattare con CPAP per un periodo di tempo adeguato prima di iniziare e durante il trattamento con Provigil per una sonnolenza eccessiva.

Dosaggio per Providil

Dosaggio in narcolessia e apnea ostruttiva del sonno (OSA)

Il dosaggio raccomandato di Providil per i pazienti con narcolessia o OSA è assunto 200 mg per via orale una volta al giorno come dose singola al mattino.

Dosi fino a 400 mg/giorno somministrate come una singola dose sono state ben tollerate ma non vi sono prove coerenti che questa dose conferisca ulteriori benefici oltre a quello della dose di 200 mg/giorno [vedi Farmacologia clinica E Studi clinici ].

Dosaggio nel disturbo del lavoro a turni (SWD)

Il dosaggio raccomandato di Proigil per i pazienti con SWD è assunto per 200 mg per via orale una volta al giorno come dose singola circa 1 ora prima dell'inizio del loro turno di lavoro.

Modifica del dosaggio in pazienti con grave compromissione epatica

Nei pazienti con grave compromissione epatica, il dosaggio del protigil dovrebbe essere ridotto a metà di quello raccomandato per i pazienti con normale funzione epatica [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche E Farmacologia clinica ].

Usa in pazienti geriatrici

Si dovrebbe prendere in considerazione l'uso di dosi più basse e un attento monitoraggio nei pazienti geriatrici [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Come fornito

Forme di dosaggio e punti di forza

• 100 mg - Disbossare da bianco a forma di capsula a tavoletta bianca con Providil da un lato e 100 mg dall'altro.
• 200 mg - Tablet da bianco a forma di capsula a offsio di tablet con segnato bianco con Providil da un lato e 200 mg dall'altro.

Archiviazione e maneggevolezza

Provigil ^® (Modafinil) I tablet sono disponibili come segue:

100 mg

Ogni tablet bianco a forma di capsula a offs-bianca viene debossato con Providil da un lato e 100 mg dall'altro.

Ndc 63459-101-30-bottiglie di 30

200 mg

Ogni tablet da bianco a forma di capsula a largo di White è stato debossato con Providil da un lato e 200 mg dall'altro.

Ndc 63459-201-30-bottiglie di 30

Come sono le pillole idrocodone

Magazzinaggio

Conservare a 20 ° -25 ° C (68 ° -77 ° F).

Prodotto per: Teva Pharmaceuticals Parsippany NJ 07054. Revisionato: dicembre 2022.

Effetti collaterali for Provigil

Le seguenti gravi reazioni avverse sono descritte altrove nell'etichettatura:

• Serioudo cutaneo tra cui la sindrome di Stevens-Johnson [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Reazioni di angioedema e anafilassi [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Reazioni di ipersensibilità multi-organica [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Sonnolenza persistente [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Sintomi psichiatrici [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Effetti sulla capacità di guidare e utilizzare macchinari [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Eventi cardiovascolari [vedi Avvertimenti e precauzioni ]

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avverse ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere paragonati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.

Provigil has been evaluated for safety in over 3500 patients of whom more than 2000 patients with excessive sleepiness associated with Parte SWD E Narcolessia.

Reazioni avverse più comuni

Negli studi clinici controllati con placebo Le reazioni avverse più comuni (≥ 5%) associate all'uso di Provigil più frequentemente rispetto ai pazienti trattati con placebo erano nausea nervosistica di nausea di nervosismo diarrea ansia ansia da ansia e dispepsia. Il profilo di reazione avversa era simile in questi studi.

La tabella 1 presenta le reazioni avverse che si sono verificate ad un tasso dell'1% o più e sono state più frequenti nei pazienti trattati con Provigil rispetto ai pazienti trattati con placebo negli studi clinici controllati con placebo.

Tabella 1: reazioni avverse nelle prove raggruppate controllate con placebo* in narcolessia OSA e SWD

Reazioni avverse dose-dipendenti

Negli studi clinici controllati con placebo che hanno confrontato dosi di 200 300 e 400 mg/die di Providil e Placebo, le seguenti reazioni avverse erano correlate alla dose: mal di testa e ansia.

Reazioni avverse con conseguente interruzione del trattamento

Negli studi clinici controllati con placebo 74 dei 934 pazienti (8%) che hanno ricevuto il protigil si sono interrotti a causa di una reazione avversa rispetto al 3% dei pazienti che hanno ricevuto placebo.

Le ragioni più frequenti per l'interruzione che si sono verificate a un ritmo più elevato per il protigil rispetto ai pazienti con placebo erano mal di testa (2%) ansia di nausea vertigini dolori al torace e nervosismo (ciascuno <1%).

Anomalie di laboratorio

I parametri di ematologia della chimica clinica e analisi delle urine sono stati monitorati negli studi.

I livelli plasmatici medi di gamma glutamiltransferasi (GGT) e fosfatasi alcalina (AP) sono risultati più elevati in seguito alla somministrazione di Providil ma non a placebo. Pochi pazienti avevano tuttavia aumenti GGT o AP al di fuori dell'intervallo normale. I cambiamenti su valori GGT e AP più elevati ma non clinicamente significativamente significativamente anormali sembravano aumentare con il tempo nella popolazione trattata con Provigil negli studi clinici controllati con placebo. Non erano evidenti differenze nell'alanina aminotransferasi (ALT) aspartato aminotransferasi (AST) albumina proteica totale o bilirubina totale.

Esperienza post -marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post di approvazione di Providil. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione ai farmaci.

Ematologico: Agranulococitisi

Disturbi psichiatrici: iperattività psicomotoria

Interazioni farmacologiche for Provigil

Effetti del protigil sui substrati CYP3A4/5

La clearance di farmaci che sono substrati per il CYP3A4/5 (ad esempio contraccettivi steroidei ciclosporina midazolam e triazolam) può essere aumentata mediante Provigile attraverso l'induzione di enzimi metabolici che si traducono in una minore esposizione sistemica. L'adeguamento del dosaggio di questi farmaci dovrebbe essere considerato quando questi farmaci vengono usati in concomitanza con il protigil [vedi Farmacologia clinica ].

L'efficacia dei contraccettivi steroidei può essere ridotta se utilizzata con Providil e per un mese dopo l'interruzione della terapia. Sono raccomandati metodi di contraccezione alternativi o concomitanti per i pazienti che assumono contraccettivi steroidei (ad es. Etinil estradiolo) quando trattati in concomitanza con Provigil e per un mese dopo l'interruzione del trattamento del provider.

I livelli ematici di ciclosporina possono essere ridotti quando utilizzati con Providil. Il monitoraggio delle concentrazioni circolanti di ciclosporina e un'adeguata regolazione del dosaggio per la ciclosporina devono essere considerati se utilizzati in concomitanza con il providente.

Effetti del protigil sui substrati CYP2C19

L'eliminazione di farmaci che sono substrati per il CYP2C19 (ad esempio la fenitoina diazepam propranololo omeprazolo e la clomipramina) può essere prolungata dal Provigile attraverso l'inibizione degli enzimi metabolici con conseguente maggiore esposizione sistemica. Negli individui carenti nell'enzima CYP2D6 I livelli di substrati CYP2D6 che hanno percorsi ausiliari di eliminazione attraverso il CYP2C19 come gli antidepressivi triciclici e gli inibitori selettivi di reuptake della serotonina possono essere aumentati dalla co-somministeria di Provigil. Gli aggiustamenti della dose di questi farmaci e altri farmaci che sono substrati per il CYP2C19 possono essere necessari se usati in concomitanza con il Provigil [vedi Farmacologia clinica ].

Warfarin

Il monitoraggio più frequente dei tempi di protrombina/INR dovrebbe essere preso in considerazione ogni volta che il protigil viene somministrato con Warfarin [vedi Farmacologia clinica ].

Inibitori della monoamina ossidasi (MAO)

Attenzione dovrebbe essere utilizzata quando si somministra in concomitanza inibitori MAO e protigil.

Abuso e dipendenza da droghe

Sostanza controllata

Provigil contains MODAFINIL a Schedule IV controlled substance.

Abuso

Nell'uomo Modafinil produce alterazioni degli effetti psicoattivi ed euforici nel pensiero e nei sentimenti della percezione dell'umore tipici degli altri stimolanti del SNC. In in vitro Studi di legame Il modafinil si lega al sito di reuptake della dopamina e provoca un aumento della dopamina extracellulare ma nessun aumento del rilascio di dopamina. Modafinil si sta rafforzando, come evidenziato dalla sua auto-somministrazione in scimmie precedentemente addestrate per auto-somministrazione di cocaina. In alcuni studi il modafinil era anche parzialmente discriminato come stimolante. I medici dovrebbero seguire da vicino i pazienti, specialmente quelli con una storia di farmaco e/o stimolanti (ad es. Abuso di anfetamina o cocaina metilfenidati). I pazienti devono essere osservati per segni di uso improprio o abuso (ad es. Incrementazione di dosi o comportamenti in cerca di farmaci).

Il potenziale di abuso di Modafinil (200 400 e 800 mg) è stato valutato rispetto al metilfenidato (45 e 90 mg) in uno studio ospedaliero su individui vissuti con droghe di abuso. I risultati di questo studio clinico hanno dimostrato che Modafinil ha prodotto effetti e sentimenti psicoattivi ed euforici coerenti con altri stimolanti del SNC programmati (metilfenidato).

Dipendenza

In uno studio clinico controllato con placebo gli effetti del ritiro di Modafinil sono stati monitorati dopo 9 settimane di uso di modafinil. Non ci sono stati sintomi di astinenza segnalati con Modafinil durante 14 giorni di osservazione, sebbene la sonnolenza sia tornata nei pazienti narcolettici.

Avvertimenti per Providil

Incluso come parte del 'PRECAUZIONI' Sezione

Precauzioni per Providil

Servizze cutanee tra cui la sindrome di Stevens-Johnson

Un'eruzione grave che richiede ricovero in ospedale e l'interruzione del trattamento è stata segnalata in associazione con l'uso di MODAFINIL.

Negli studi clinici di Modafinil l'incidenza dell'eruzione cutanea con conseguente interruzione era di circa lo 0,8% (13 per 1585) nei pazienti pediatrici (età <17 years); these rashes included 1 case of possible Stevens-Johnson Syndrome (SJS) E 1 case of apparent multi-organ hypersensitivity reaction.

Molti dei casi erano associati alla febbre e ad altre anomalie (ad esempio la leucopenia di vomito). Il tempo mediano per l'eruzione cutanea che ha comportato l'interruzione è stato di 13 giorni. Non sono stati osservati casi del genere tra 380 pazienti pediatrici che hanno ricevuto placebo. Il protigil non è approvato per l'uso in pazienti pediatrici per qualsiasi indicazione [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Casi rari di eruzione cutanea grave o potenzialmente letale, tra cui la necrolisi epidermica tossica di SJS (dieci) ed eruzioni cutanee con eosinofilia e sintomi sistemici (abiti) sono stati riportati negli adulti e nei bambini nell'esperienza post-marketing in tutto il mondo. Il tasso di segnalazione di dieci e SJ associati all'uso di MODAFINIL che è generalmente accettato per essere sottovalutato a causa della sottostima supera il tasso di incidenza di fondo. Le stime del tasso di incidenza di fondo per queste gravi reazioni cutanee nella popolazione generale vanno da 1 a 2 casi per milione di persone.

Non ci sono fattori che sono noti per prevedere il rischio di occorrenza o la gravità dell'eruzione cutanea associata a Providil. Quasi tutti i casi di grave eruzione cutanea associati a Modafinil si sono verificati entro 1-5 settimane dall'inizio del trattamento. Tuttavia, sono stati riportati casi isolati dopo un trattamento prolungato (ad es. 3 mesi). Di conseguenza, la durata della terapia non può essere invocata come mezzo per prevedere il potenziale rischio annunciato dalla prima apparizione di un'eruzione cutanea.

Sebbene si verifichino anche eruzioni benigne con Provigil, non è possibile prevedere in modo affidabile quali eruzioni cutanee si riveleranno gravi. Di conseguenza, il provider dovrebbe essere sospeso al primo segno di eruzione cutanea a meno che l'eruzione cutanea non sia chiaramente legata alla droga. L'interruzione del trattamento potrebbe non impedire a un'eruzione cutanea di diventare pericolosa o invalidante permanentemente.

ostelli per anziani in Europa

Reazioni di angioedema e anafilassi

Angiedema e ipersensibilità (con disfagia erutta e broncospasmo) sono stati osservati in pazienti trattati con armadafinil nell'enantiomero di modafinil (che è la miscela racemica).

Non sono stati osservati casi di questo tipo negli studi clinici di Modafinil. Tuttavia, l'angiedema è stato riportato nell'esperienza post -marketing con MODAFINIL. I pazienti dovrebbero essere consigliati di interrompere la terapia e segnalare immediatamente al proprio medico segnali o sintomi che suggeriscono l'angiedema o l'anafilassi (ad esempio gonfiore degli occhi del viso le labbra lingua o laringe; difficoltà nella deglutizione o nella respirazione; radialità).

Reazioni di ipersensibilità multi-organica

Le reazioni di ipersensibilità multi-organica, tra cui almeno una mortalità nell'esperienza post-marketing, si sono verificate in stretta associazione temporale (tempo mediano alla rilevazione di 13 giorni: intervallo 4-33) all'avvio di Modafinil.

Sebbene ci sia stato un numero limitato di rapporti che le reazioni di ipersensibilità multi-organica possono comportare un ricovero in ospedale o essere pericolose per la vita. Non ci sono fattori che sono noti per prevedere il rischio di occorrenza o la gravità delle reazioni di ipersensibilità multi-organica. Segni e sintomi di questo disturbo erano diversi; Tuttavia, i pazienti in genere, sebbene non presentati esclusivamente con febbre ed eruzione cutanea associati ad altri sistemi di organi. Altre manifestazioni associate includevano anomalie epatite da epatite della miocardite epatite anomalie ematologiche (ad es. Eosinofilia leucopenia trombocitopenia) prurito e astenia. Poiché l'ipersensibilità multi-organica è variabile nella sua espressione, possono verificarsi altri sintomi del sistema di organi e segni non indicati qui.

Se è sospettata una reazione di ipersensibilità multi-organica, deve essere sospesa. Sebbene non ci siano casi clinici per indicare la sensibilità incrociata con altri farmaci che producono questa sindrome, l'esperienza con i farmaci associati all'ipersensibilità multi-organica indicherebbe questa possibilità.

Sonnolenza persistente

I pazienti con livelli anormali di sonnolenza che assumono Provigil dovrebbero essere informati che il loro livello di veglia potrebbe non tornare alla normalità. I pazienti con un'eccessiva sonnolenza, compresi quelli che assumono Provigil, dovrebbero essere frequentemente rivalutati per il loro grado di sonnolenza e, se appropriato consigliato di evitare di guidare o qualsiasi altra attività potenzialmente pericolosa. I prescrittori dovrebbero anche essere consapevoli del fatto che i pazienti potrebbero non riconoscere la sonnolenza o la sonnolenza fino a quando non si interrogano direttamente sulla sonnolenza o sulla sonnolenza durante attività specifiche.

Sintomi psichiatrici

Sono state riportate reazioni avverse psichiatriche nei pazienti trattati con MODAFINIL.

Negli studi sugli adulti controllati controllati i sintomi psichiatrici con conseguente interruzione del trattamento (a una frequenza ≥0,3%) e riportati più spesso nei pazienti trattati con Provigil rispetto a quelli trattati con placebo (1%) nervosismo (1%) <1%) confusione ( <1%) agitazione ( <1%) E depressione ( <1%).

Le reazioni avverse post -marketing associate all'uso di Modafinil hanno incluso l'ideazione suicidaria e l'aggressività delle alusioni di Mania.

Molti ma non tutti i pazienti avevano una storia psichiatrica precedente. Un volontario maschile sano ha sviluppato idee di delusioni paranoiche di riferimento e allucinazioni uditive in associazione con dosi più giornaliere di 600 mg di Providil (tre volte la dose raccomandata) e privazione del sonno.

Non c'erano prove di psicosi 36 ore dopo l'interruzione dei farmaci.

A cautela dovrebbe essere esercitata quando viene somministrato Provigil ai pazienti con una storia di depressione della psicosi o mania. Si dovrebbe prendere in considerazione la possibile emergenza o esacerbazione dei sintomi psichiatrici nei pazienti trattati con Providil. Se i sintomi psichiatrici si sviluppano in associazione con l'amministrazione del Providil, considerano l'interruzione del Provigil.

Effetti sulla capacità di guidare e utilizzare i macchinari

Sebbene il Providil non abbia dimostrato di produrre una compromissione funzionale, qualsiasi farmaco che colpisce il SNC può alterare il pensiero di giudizio o le capacità motorie. I pazienti devono essere avvertiti sul funzionamento di un'automobile o di altri macchinari pericolosi fino a quando non è ragionevolmente certo che la terapia provider non influirà negativamente sulla loro capacità di impegnarsi in tali attività.

Eventi cardiovascolari

Negli studi clinici di Modafinil Reazioni avverse cardiovascolari tra cui le palpitazioni del dolore toracico dispnea e cambiamenti transitori dell'onda T ischemica sull'ECG si sono verificati in tre soggetti associati al prolasso della valvola mitrale o all'ipertrofia ventricolare sinistra. In una sperimentazione clinica canadese un maschio narcolettico obese di 35 anni con una precedente storia di episodi sincopi ha sperimentato un episodio di 9 secondi di asysole dopo 27 giorni di trattamento con modafinil (300 mg/die in dosi divise). Il protigil non è raccomandato nei pazienti con una storia di ipertrofia ventricolare sinistra o in pazienti con prolasso della valvola mitrale che hanno sperimentato la sindrome da prolasso della valvola mitrale quando hanno ricevuto precedentemente stimolanti del SNC. I risultati che suggeriscono la sindrome del prolasso della valvola mitrale includono ma non sono limitati a ecg ischemici cambiamenti toracici o aritmia. Se si verifica una nuova insorgenza di uno di questi risultati, considera la valutazione cardiaca. Prendi in considerazione un aumento del monitoraggio nei pazienti con una storia recente di infarto miocardico o angina instabile.

Il monitoraggio della pressione arteriosa a breve termine (≤ 3 mesi) gli studi controllati non hanno mostrato cambiamenti clinicamente significativi nella pressione arteriosa sistolica e diastolica media nei pazienti che hanno ricevuto Provigil rispetto al placebo. Tuttavia, un'analisi retrospettiva dell'uso di farmaci antiipertensivi in ​​questi studi ha dimostrato che una percentuale maggiore di pazienti sul protigil ha richiesto l'uso nuovo o aumentato di farmaci antiipertensivi (NULL,4%) rispetto ai pazienti sul placebo (NULL,7%). L'uso differenziale era leggermente più grande quando solo gli studi sull'OSA erano inclusi con il 3,4% dei pazienti su Proigil e l'1,1% dei pazienti su placebo che richiedono tali alterazioni nell'uso di farmaci antiipertensivi. L'aumento del monitoraggio della frequenza cardiaca e della pressione arteriosa può essere appropriato nei pazienti su Providil. Attenzione dovrebbe essere esercitata durante la prescrizione di Providil ai pazienti con malattia cardiovascolare nota.

Informazioni sulla consulenza del paziente

Consiglia al paziente di leggere l'etichettatura del paziente approvato dalla FDA ( Guida ai farmaci ).

Reazioni allergiche

Consiglia ai pazienti di smettere di prendere il protigil e di avvisare immediatamente il proprio medico se sviluppano vesciche di parsie per la bocca eruttinate che sbucciano i guai della pelle in deglutizione o respirazione o un fenomeno allergico correlato.

Guida e attività pericolose

Consiglia ai pazienti di non alterare il loro comportamento precedente per quanto riguarda le attività potenzialmente pericolose (ad es. Guida di macchinari operativi) o altre attività che richiedono livelli adeguati di veglia fino a quando non è stato dimostrato che il trattamento con Provigil produce livelli di veglia che consentono tali attività. Consiglia ai pazienti che il protigil non è un sostituto del sonno.

Continuando trattamenti precedentemente prescritti

Informare i pazienti che può essere fondamentale che continuino a prendere i loro trattamenti precedentemente prescritti (ad esempio i pazienti con OSA che ricevono CPAP dovrebbero continuare a farlo).

Interrompere il farmaco a causa di reazioni avverse

Consiglia ai pazienti di smettere di prendere il protigil e contattare subito il proprio medico se sperimentano ansia o segni di psicosi o mania.

Gravidanza

Consiglia ai pazienti di avvisare il proprio medico se rimangono incinta o intendono rimanere incinta durante la terapia. ATTENZIONE I pazienti in merito al potenziale aumento del rischio di gravidanza quando si utilizzano contraccettivi steroidei (inclusi depositi o contraccettivi impiantabili) con Provigil e per un mese dopo l'interruzione della terapia.

Infermieristica

Consiglia ai pazienti di avvisare il proprio medico se stanno allattando un bambino.

Farmaci concomitanti

Consiglia ai pazienti di informare il proprio medico se stanno assumendo o pianificano di assumere farmaci da prescrizione o di counter.

Alcool

Consiglia ai pazienti che l'uso di Providil in combinazione con l'alcol non è stato studiato. Consiglia ai pazienti che è prudente evitare l'alcol durante l'assunzione di Provigil.

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Carcinogenesi

Sono stati condotti studi di cancerogenicità in cui MODAFINIL (una miscela di R- e S-Modafinil) è stata somministrata nella dieta ai topi per 78 settimane e ai ratti per 104 settimane a dosi di 6 30 e 60 mg/kg/giorno. Le dosi più alte studiate sono state associate alle esposizioni di modafinil plasmatiche (AUC) in meno di quelle nell'uomo alla dose umana raccomandata (RHD) di Providil (200 mg/giorno). In questi studi non c'erano prove della tumorigenesi associata alla somministrazione di Modafinil. Tuttavia, lo studio del topo era inadeguato perché la dose elevata non era una dose massima tollerata (MTD). In uno studio di cancerogenicità del topo in cui l'armodafinil (l'enantiomero R di Modafinil) è stato somministrato a dosi orali fino a 300 mg/kg/giorno nei maschi e 100 mg/kg/giorno nelle femmine per circa 2 anni non sono stati osservati effetti tumorali. Le dosi più alte studiate che erano considerate MTD erano associate a esposizioni di armadafinil plasmatiche inferiori a (femmine) o 2 volte (maschi) che nell'uomo nel RHD di Providil.

Mutagenesi

Modafinil era negativo in una serie di in vitro (cioè linfoma mutazione inversa batterica aberrazione cromosomica TK nei linfociti umani trasformazione cellulare nelle cellule di embrioni di topo BALB/3T3) o in vivo (Micronucleo del midollo osseo del topo).

Compromissione della fertilità

La somministrazione orale di modafinil (dosi fino a 480 mg/kg/giorno) ai ratti maschi e femmine prima e durante l'accoppiamento e continuando nelle femmine fino al giorno 7 della gestazione hanno prodotto un aumento del tempo per accoppiarsi alla dose più alta; Non sono stati osservati effetti su altri parametri di fertilità o riproduttivi. La dose senza effetto di 240 mg/kg/giorno era associata a una modafinil AUC plasmatica meno di quella nell'uomo nel RHD di Providil.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Gravidanza Category C

There are no adequate and well-controlled studies of modafinil in pregnant women. Intrauterine growth restriction and spontaneous abortion have been reported in association with modafinil (a mixture of R- and S-modafinil) and armodafinil (the R-enantiomer of modafinil). Although the pharmacology of modafinil is not identical to that of the sympathomimetic amines it does share some pharmacologic properties with this class. Certain of these drugs have been associated with intrauterine growth restriction and spontaneous abortions. Whether the cases reported with modafinil are drug-related is unknown. In studies of modafinil and armodafinil conducted in rats (modafinil armodafinil) and rabbits (modafinil) developmental toxicity was observed at clinically relevant plasma exposures. PROVIGIL should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the fetus.

MODAFINIL (50 100 o 200 mg/kg/giorno) somministrato per via orale ai ratti in gravidanza in tutta l'organogenesi causata in assenza di tossicità materna un aumento dei riassorbimenti e una maggiore incidenza di variazioni viscerali e scheletriche nella prole alla più alta dose testata.

La maggiore dose di effetti no-effetti per la tossicità dello sviluppo embriofetale nei ratti (100 mg/kg/giorno) era associata a una modafinil AUC plasmatica inferiore a quella negli esseri umani alla dose umana raccomandata (RHD) di Provigil (200 mg/die). Tuttavia, in uno studio successivo fino a 480 mg/kg/giorno di modafinil non sono stati osservati effetti avversi sullo sviluppo dell'embriofetale. La somministrazione orale di armadafinil (60 200 o 600 mg/kg/giorno) a ratti in gravidanza durante l'organogenesi ha comportato un aumento delle incidenze di variazioni viscerali e scheletriche fetali e una riduzione del peso corporeo fetale alla dose più alta testata. La più alta dose senza effetti per la tossicità dello sviluppo embriofetale nei ratti (200 mg/kg/giorno) era associata a un armadafinile plasmatico AUC meno di quello nell'uomo del RHD di Providil.

MODAFINIL somministrato per via orale ai conigli incinta durante l'organogenesi a dosi fino a 100 mg/kg/giorno non ha avuto alcun effetto sullo sviluppo dell'embriofetale; Tuttavia, le dosi utilizzate erano troppo basse per valutare adeguatamente gli effetti di Modafinil sullo sviluppo dell'embriofetale. In un successivo studio di tossicità dello sviluppo che valuta dosi di 45 90 e 180 mg/kg/giorno nei conigli incinti, le incidenze di alterazioni strutturali fetali e la morte embriofetale sono state aumentate alla dose più alta. La più alta dose senza effetto per la tossicità dello sviluppo (100 mg/kg/giorno) era associata a un MODAFINIL AUC plasmatico simile a quello negli esseri umani nel RHD di Provigil.

La somministrazione di modafinil ai ratti durante la gestazione e l'allattamento a dosi orali fino a 200 mg/kg/giorno ha comportato una riduzione della vitalità nella prole a dosi superiori a 20 mg/kg/die a dose risultante in una modalità plasma -finil AUC meno di quella nell'uomo del RHD di Provigile.

Non sono stati osservati effetti sui parametri post -natali sullo sviluppo e sui neurocomportamentali nella prole sopravvivente.

Gravidanza Registry

È stato istituito un registro di gravidanza per raccogliere informazioni sugli esiti di gravidanza delle donne esposte a Providil. Gli operatori sanitari sono incoraggiati a registrare i pazienti in gravidanza o le donne in gravidanza possono iscriversi al registro chiamando il numero 1-866-404-4106 (senza pedaggio).

Infermieristica Mothers

Non è noto se il modafinil o i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano. Poiché molti farmaci vengono escreti nella cautela del latte umano dovrebbe essere esercitata quando il Provigil viene somministrato a una donna infermieristica.

Uso pediatrico

La sicurezza ed efficacia nei pazienti pediatrici non è stata stabilita. Il protigil non è approvato in questa popolazione per alcuna indicazione.

Le gravi eruzioni cutanee tra cui l'eritema multiforme maggiore (EMM) e la sindrome di Stevens-Johnson (SJS) sono state associate all'uso di modafinil nei pazienti pediatrici [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

In uno studio controllato di 6 settimane 165 pazienti pediatrici (di età compresa tra 5 e 17 anni) con narcolessia sono stati trattati con MODAFINIL (n = 123) o placebo (n = 42). Non ci sono state differenze statisticamente significative che favoriscono il modafinil rispetto al placebo nel prolungare la latenza del sonno come misurato da MSLT o nelle percezioni della sonnolenza determinata dalla scala clinica di impressione-clinica (CGI-C).

Negli studi clinici controllati e aperti emergenti il ​​trattamento delle reazioni avverse emergenti del sistema psichiatrico e nervoso includevano l'ostilità dell'insonnia della sindrome di Tourette aumentata la cataplessia aumentava le allucinazioni ipnagogiche e l'ideazione suicidaria. È stata anche osservata la leucopenia transitoria che si è risolta senza intervento medico. Nello studio clinico controllato 3 di 38 ragazze di età pari o superiore a 12 anni trattate con dismenorrrea sperimentata di Modafinil rispetto a 0 di 10 ragazze che hanno ricevuto placebo.

Ci sono stati tre studi di gruppo paralleli in doppio cieco da 7 a 9 settimane con studi di gruppo paralleli in bambini e adolescenti (di età compresa tra 6 e 17 anni) con disturbo iperattività con deficit di attenzione (ADHD). Due degli studi erano studi a dose flessibile (fino a 425 mg/die) e il terzo era uno studio a dose fissa (340 mg/die per i pazienti <30 kg E 425 mg/day for patients ≥30 kg). Although these studies showed statistically significant differences favoring MODAFINIL over placebo in reducing ADHD symptoms as measured by the ADHD-RS (school version) there were 3 cases of serious rash including one case of possible SJS among 933 patients exposed to MODAFINIL in this program. Modafinil is not approved for use in treating ADHD.

Uso geriatrico

Negli studi clinici l'esperienza in un numero limitato di pazienti trattati con modafinil che avevano più di 65 anni hanno mostrato un'incidenza di reazioni avverse simili ad altre fasce di età. Negli anziani i pazienti l'eliminazione di Modafinil e i suoi metaboliti può essere ridotta a seguito dell'invecchiamento. Pertanto si dovrebbe prendere in considerazione l'uso di dosi più basse e un monitoraggio stretto in questa popolazione [vedi Dosaggio e amministrazione E Farmacologia clinica ].

Compromissione epatica

Nei pazienti con grave compromissione epatica, la dose di Provigil dovrebbe essere ridotta a metà di quella raccomandata per i pazienti con normale funzione epatica [vedi Dosaggio e amministrazione E Farmacologia clinica ].

Informazioni per overdose per il Protigil

Negli studi clinici per un totale di 151 dosi specificate dal protocollo che vanno da 1000 a 1600 mg/die (5-8 volte la dose giornaliera raccomandata di Proigil) sono state somministrate a 32 soggetti di cui 13 soggetti che hanno ricevuto dosi di 1000 o 1200 mg/giorno per 7-21 giorni consecutivi.

Inoltre si sono verificate diverse overdosi acute intenzionali; I due più grandi sono 4500 mg e 4000 mg presi da due soggetti che partecipano a studi di depressione stranieri. Nessuno di questi soggetti di studio ha avuto effetti inaspettati o potenzialmente letali. Le reazioni avverse che sono state riportate a queste dosi includevano l'insonnia di eccitazione o agitazione e lievi o moderati aumenti dei parametri emodinamici. Altri effetti osservati ad alte dosi negli studi clinici hanno incluso l'irritabilità dell'ansia aggressività di confusione nervosismo Tremor Palpitazioni Disturbi del sonno Diarrea nausea e diminuzione del tempo di protrombina.

Dall'esperienza post -marketing ci sono state segnalazioni di overdose fatali che coinvolgono la sola modafinil o in combinazione con altri farmaci. Sintomi più spesso che accompagnano il Protigil

Il sovradosaggio da solo o in combinazione con altri farmaci ha incluso l'insonnia; Sintomi del sistema nervoso centrale come il disorientamento irrequieto della confusione Agitazione Eccitazione e allucinazione; cambiamenti digestivi come nausea e diarrea; e cambiamenti cardiovascolari come la tachicardia bradicardia ipertensione e il dolore toracico.

Casi di ingestione/sovradosaggio accidentale sono stati segnalati in bambini di età inferiore a 11 mesi. L'ingestione accidentale più alta su base mg/kg si è verificata in un ragazzo di tre anni che ha ingerito 800-1000 mg (50-63 mg/kg) di Provigil. Il bambino è rimasto stabile. I sintomi associati al sovradosaggio nei bambini erano simili a quelli osservati negli adulti.

Non esiste un antidoto specifico per gli effetti tossici di un sovradosaggio di providente. Tali overdose dovrebbero essere gestite con cure principalmente di supporto tra cui il monitoraggio cardiovascolare.

Controindicazioni per Providil

Provigil is contraindicated in patients with known hypersensitivity to MODAFINIL or arMODAFINIL or its inactive ingredients [see Avvertimenti e precauzioni ].

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Farmacologia clinica for Provigil

Meccanismo d'azione

I meccanismi attraverso i quali Modafinil promuove la veglia è sconosciuto. Modafinil ha azioni di Wakepromoting simili agli agenti simpatomimetici tra cui anfetamina e metilfenidato, sebbene il profilo farmacologico non sia identico a quello delle ammine simpatomimetiche.

La veglia indotta da modafinil può essere attenuata dall'antagonista del recettore A1-adrenergico alla prazosina; Tuttavia Modafinil è inattivo in altri in vitro I sistemi di dosaggio noti per essere sensibili agli agonisti A-A-adrenergici come la preparazione del ratto VAS deferens.

Il modafinil non è un agonista del recettore della dopamina ad azione diretta o indiretta. Tuttavia in vitro Il modafinil si lega al trasportatore della dopamina e inibisce il reuptake della dopamina. Questa attività è stata associata in vivo con un aumento dei livelli di dopamina extracellulare in alcune regioni cerebrali degli animali.

Nei topi geneticamente modificati privi del modafinil del trasportatore di dopamina (DAT) mancava di attività di wakepromoting che suggerisce che questa attività era dipendente da DAT. Tuttavia, gli effetti che promuovono la scia di Modafinil a differenza di quelli dell'anfetamina non sono stati antagonizzati dall'antagonista del recettore della dopamina aloperidolo nei ratti. Inoltre, l'inibitore della sintesi di alfa-metil-p-tirosina a dopamina blocca l'azione dell'anfetamina ma non blocca l'attività locomotoria indotta da modafinil.

Nel gatto le dosi che promuovono la veglia di metilfenidato e anfetamina hanno aumentato l'attivazione neuronale in tutto il cervello. MODAFINIL A una dose equivalente che promuove la veglia ha aumentato l'attivazione neuronale in modo selettivo e prominente in regioni più discrete del cervello. La relazione di questa scoperta nei gatti con gli effetti di Modafinil nell'uomo è sconosciuta.

Oltre ai suoi effetti che promuovono la scia e capacità di aumentare l'attività locomotoria negli animali Modafinil produce alterazioni di effetti psicoattive ed euforici nel pensiero e nei sentimenti della percezione dell'umore tipici degli altri stimolanti del SNC nell'uomo. Modafinil ha rinforzato le proprietà, come evidenziato dalla sua auto-somministrazione in scimmie precedentemente addestrate per auto-somministrazione di cocaina; Anche il modafinil era parzialmente discriminato come stimolante.

Gli enantiomeri ottici di Modafinil hanno azioni farmacologiche simili negli animali. Due importanti metaboliti dell'acido modafinil di modafinil e del solfone modafinil non sembrano contribuire alle proprietà attivanti del SNC di Modafinil.

Farmacocinetica

Il modafinil è un composto racemico 1: 1 i cui enantiomeri hanno una farmacocinetica diversa (ad esempio l'emivita di R-Modafinil è circa tre volte quella del M-Modafinil negli esseri umani adulti). Gli enantiomeri non si interconnevano. A stato stazionario l'esposizione totale a R-Modafinil è circa tre volte quella per S-Modafinil. La concentrazione di depressione (CMINSS) di Modafinil circolante dopo una volta un dosaggio giornaliero consiste nel 90% di R-Modafinil e al 10% di S-Modafinil. L'emivita di eliminazione efficace di MODAFINIL dopo dosi multiple è di circa 15 ore. Gli enantiomeri di Modafinil mostrano cinetica lineare su dosaggio multiplo di 200-600 mg/die una volta al giorno in volontari sani.

Apparenti stati stazionari di Modafinil totale e R-Modafinil sono raggiunti dopo 2-4 giorni di dosaggio.

Assorbimento

Provigil is readily absorbed after oral administration with peak plasma concentrations occurring at 2-4 hours. The bioavailability of Provigil tablets is approximately equal to that of an aqueous suspension. The absolute oral bioavailability was not determined due to the aqueous insolubility ( <1 mg/mL) of MODAFINIL which precluded intravenous administration. Food has no effect on overall Provigil bioavailability; however time to reach peak concentration (tmax) may be delayed by approximately one hour if taken with food.

Distribuzione

Provigil has an apparent volume of distribution of approximately 0.9 L/kg. In human plasma in vitro Il modafinil è moderatamente legato alla proteina plasmatica (circa il 60%) principalmente all'albumina. Il potenziale per le interazioni del protigil con farmaci altamente legati alle proteine ​​è considerato minimo.

Metabolismo ed eliminazione

La principale via di eliminazione è il metabolismo (circa il 90%) principalmente dal fegato con la successiva eliminazione renale dei metaboliti. L'alcalinizzazione delle urine non ha alcun effetto sull'eliminazione di Modafinil.

Il metabolismo si verifica attraverso la deamidazione idrolitica S-ossidazione dell'idrossilazione dell'anello aromatico e coniugazione del glucuronide. Meno del 10% di una dose somministrata viene escreto come composto genitore. In uno studio clinico che utilizza modafinil radiomarico, un totale dell'81% della radioattività somministrata è stato recuperato in 11 giorni dopo la dose prevalentemente nelle urine (80% vs. 1,0% nelle feci). La più grande frazione del farmaco nelle urine era l'acido modafinil ma almeno altri sei metaboliti erano presenti in concentrazioni più basse. Solo due metaboliti raggiungono concentrazioni apprezzabili nel plasma, cioè acido modafinil e solfone modafinil. Nei modelli preclinici dell'acido modafinil modafinil solfone 2-[(difenilmetil) solfonil] acido acetico e modafinil 4-idrossi erano inattivi o non sembravano mediare gli effetti di eccitazione di Modafinil.

Negli adulti le diminuzioni dei livelli di depressione di MODAFINIL sono state talvolta osservate dopo più settimane di dosaggio suggerendo l'auto-induzione, ma l'entità delle diminuzioni e l'incoerenza del loro verificarsi suggeriscono che il loro significato clinico è minimo. È stato osservato un significativo accumulo di modafinil solfone dopo dosi multiple a causa della sua lunga emivita di eliminazione di 40 ore. È stata anche osservata auto-induzione degli enzimi metabolizzanti, soprattutto il citocromo P-450 CYP3A4 in vitro Dopo l'incubazione di colture primarie di epatociti umani con modafinil e in vivo Dopo un'estesa somministrazione di Modafinil a 400 mg/die.

Popolazioni specifiche

Età

Una leggera riduzione (circa il 20%) nella clearance orale (Cl/F) di MODAFINIL è stata osservata in uno studio a dose singola a 200 mg in 12 soggetti con un'età media di 63 anni (intervallo 53 - 72 anni) ma il cambiamento non è stato ritenuto clinicamente significativo. In uno studio a dose multipla (300 mg/die) in 12 pazienti con un'età media di 82 anni (intervallo 67 - 87 anni) i livelli medi di modafinil nel plasma erano circa due volte quelli storicamente ottenuti in soggetti più giovani abbinati. A causa dei potenziali effetti dei molteplici farmaci concomitanti con cui la maggior parte dei pazienti veniva trattata l'apparente differenza nella farmacocinetica di Modafinil potrebbe non essere attribuibile esclusivamente agli effetti dell'invecchiamento. Tuttavia, i risultati suggeriscono che la clearance di Modafinil può essere ridotta negli anziani [vedi Dosaggio e amministrazione E Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Genere

La farmacocinetica di Modafinil non è influenzata dal genere.

Gara

L'influenza della razza sulla farmacocinetica di Modafinil non è stata studiata.

Compromissione renale

In una dose singola dose da 200 mg di MODAFINIL studio grave insufficienza renale cronica (clearance della creatinina ≤20 ml/min) non ha influenzato in modo significativo la farmacocinetica di Modafinil ma l'esposizione all'acido modafinil (un metabolita inattivo) è stata aumentata di 9 volte.

Compromissione epatica

La farmacocinetica e il metabolismo di Modafinil sono stati esaminati in pazienti con cirrosi del fegato (6 uomini e 3 donne). Tre pazienti avevano cirrosi in stadio B o B e 6 pazienti avevano la cirrosi in stadio C o C (per i criteri di punteggio infantile-pugh). Clinicamente 8 pazienti su 9 erano icterici e tutti avevano ascite. In questi pazienti la clearance orale di Modafinil è stata ridotta di circa il 60% e la concentrazione di stato stazionario è stata raddoppiata rispetto ai pazienti normali [vedi Dosaggio e amministrazione E Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Interazioni farmacologiche

In vitro I dati hanno dimostrato che MODAFINIL induce debolmente le attività del CYP1A2 CYP2B6 e possibilmente del CYP3A in modo correlato alla concentrazione e che l'attività del CYP2C19 è reversibilmente inibita da Modafinil. In vitro I dati hanno anche dimostrato che MODAFINIL ha prodotto un'apparente soppressione correlata alla concentrazione dell'espressione dell'attività del CYP2C9. Altre attività del CYP non sembravano influenzate da Modafinil.

Potenziali interazioni con i farmaci che inibiscono inducono o sono metabolizzati dagli isoenzimi del citocromo P450 e altri enzimi epatici

L'esistenza di percorsi multipli per il metabolismo di Modafinil e il fatto che un percorso non correlato al CYP sia il più rapido nella metabolizzante Modafinil suggerisce che esiste una bassa probabilità di effetti sostanziali sul profilo farmacokinetico complessivo di Provigil a causa dell'inibizione del CYP da parte di farmaci concomitanti. Tuttavia, a causa del parziale coinvolgimento degli enzimi del CYP3A nell'eliminazione metabolica della somministrazione di co -amministrazione di Modafinil di potenti induttori di CYP3A4/5 (ad esempio carbamazepina fenobarbitale di rifampa) o inibitori del cyp3a4/5 (ad esempio ketoconazolo erythytromina).

Il potenziale del protigil di alterare il metabolismo di altri farmaci mediante induzione o inibizione degli enzimi

Farmaci metabolizzati da CYP3A4/5

• In vitro I dati hanno dimostrato che il modafinil è un debole induttore dell'attività del CYP3A in modo correlato alla concentrazione. Pertanto, i livelli ematici e l'efficacia dei farmaci che sono substrati per gli enzimi del CYP3A (ad esempio contraccettivi steroidei ciclosporina midazolam e triazolam) possono essere ridotti dopo l'inizio del trattamento concomitante con Provigil Interazioni farmacologiche ].
• Etinil estradiolo - La somministrazione di modafinil a volontari femminili una volta al giorno a 200 mg/die per 7 giorni seguita da 400 mg/die per 21 giorni ha comportato una riduzione media dell'11% del CMAX medio e una riduzione del 18% della media AUC0-24 di etinile estradiolo (EE2; 0,035 mg; somministrato orale con normigesimate). Non vi è stato alcun cambiamento apparente nel tasso di eliminazione di etinil estradiolo.
• Triazolam - Nello studio di interazione farmacologica tra Providil ed Ethinil estradiolo (EE2) negli stessi giorni di quelli per il campionamento al plasma per la farmacocinetica EE2 è stata anche somministrata una singola dose di triazolam (NULL,125 mg). CMAX medio e AUC0-∞ di triazolam sono stati ridotti rispettivamente del 42% e del 59% e la sua emivita di eliminazione è stata ridotta di circa un'ora dopo il trattamento con modafinil.
• Ciclosporina - Un caso di interazione tra Modafinil e Ciclosporina Un substrato di CYP3A4 è stato segnalato in una donna di 41 anni che aveva subito un trapianto di organi. Dopo un mese di somministrazione di 200 mg/giorno dei livelli ematici di ciclosporina di Modafinil sono stati ridotti del 50%. L'interazione è stata postulata per essere dovuta all'aumento del metabolismo della ciclosporina poiché nessun altro fattore dovrebbe influire sulla disposizione del farmaco era cambiato.
• Midazolam - In uno studio clinico concomitante la somministrazione di armadafinil 250 mg ha comportato una riduzione dell'esposizione sistemica a midazolam del 32% dopo una singola dose orale (5 mg) e 17% dopo una singola dose endovenosa (2 mg).
• Quetiapina - In uno studio clinico separato la somministrazione concomitante di armadafinil 250 mg con quetiapina (da 300 mg a 600 mg di dosi giornaliere) ha comportato una riduzione dell'esposizione sistemica media della quetiapina di circa il 29%.

Farmaci metabolizzati dal CYP1A2

• In vitro I dati hanno dimostrato che MODAFINIL è un induttore debole del CYP1A2 in modo correlato alla concentrazione. Tuttavia, in uno studio clinico con armadafinil usando la caffeina come substrato di sonda, non è stato osservato alcun effetto significativo sull'attività del CYP1A2.

Farmaci metabolizzati da CYP2B6

• In vitro I dati hanno dimostrato che MODAFINIL è un debole induttore dell'attività del CYP2B6 in modo correlato alla concentrazione.

Farmaci metabolizzati da CYP2C9

• In vitro I dati hanno dimostrato che Modafinil ha prodotto un'apparente soppressione correlata alla concentrazione dell'espressione dell'attività del CYP2C9 che suggerisce che esiste un potenziale per un'interazione metabolica tra MODAFINIL e i substrati di questo enzima (ad esempio S-Warfarin e fenitoina) [vedi Interazioni farmacologiche ].
• Warfarin: Concomitant administration of MODAFINIL with warfarin did not produce significant changes in the pharmacokinetic profiles of R- E S-warfarin. However since only a single dose of warfarin was tested in this study an interaction cannot be ruled out [see Interazioni farmacologiche ].

Farmaci metabolizzati da CYP2C19

• In vitro I dati hanno dimostrato che Modafinil è un inibitore reversibile dell'attività del CYP2C19.
• Il CYP2C19 è anche reversibilmente inibito con una potenza simile da un metabolita circolante di modafinil solfone. Sebbene le massime concentrazioni plasmatiche di modafinil solfone siano molto più basse di quelle di modafinil genitore, l'effetto combinato di entrambi i composti potrebbe produrre un'inibizione parziale sostenuta dell'enzima. Pertanto l'esposizione ad alcuni farmaci che sono substrati per CYP2C19 (ad esempio la fenitoina diazepam propranololo omeprazolo e la clomipramina) può essere aumentata quando usate in concomitanza con il Provigil [vedi Interazioni farmacologiche ].
• In uno studio clinico la somministrazione concomitante di armadafinil 400 mg ha comportato un aumento del 40% dell'esposizione all'omeprazolo dopo una singola dose orale (40 mg) a causa di una moderata inibizione dell'attività del CYP2C19.

Interazioni con i farmaci attivi del sistema nervoso centrale

• La somministrazione concomitante di modafinil con metilfenidato o destroampetamina non ha prodotto alterazioni significative sul profilo farmacocinetico di modafinil o o stimolante anche se l'assorbimento di modafinil è stato ritardato per circa un'ora.
• Il modafinil o la clomipramina concomitante non hanno alterato il profilo farmacocinetico di nessuno dei due farmaci; Tuttavia, un incidente di livelli aumentati di clomipramina e il suo metabolita attivo desmetilclomipramina è stato riportato in un paziente con narcolessia durante il trattamento con modafinil.
• Il CYP2C19 fornisce anche un percorso accessorio per il metabolismo di alcuni antidepressivi triciclici (ad esempio clomipramina e desipramina) e inibitori selettivi di reuptake della serotonina che sono principalmente metabolizzati da CYP2D6. Nei pazienti trattati con triciclici carenti di CYP2D6 (cioè quelli che sono poveri metabolizzatori di debrisochina; 7-10% della popolazione caucasica; simile o inferiore in altre popolazioni) la quantità di metabolismo da parte del CYP2C19 può essere sostanzialmente aumentata. Il protigil può causare aumento dei livelli dei triciclici in questo sottogruppo di pazienti [vedi Interazioni farmacologiche ].
• La somministrazione concomitante di armadafinil con quetiapina ha ridotto l'esposizione sistemica della quetiapina.

Interazione con p-glicoproteina

• UN in vitro Lo studio ha dimostrato che l'armodafinil è un substrato di p-glicoproteina. L'impatto dell'inibizione della glicoproteina P non è noto.

Studi clinici

Narcolessia

L'efficacia del protigil nel miglioramento della veglia nei pazienti adulti con eccessiva sonnolenza associata alla narcolessia è stata stabilita in due studi a doppio cieco di colpi parallele multicentrici di 9 settimane degli Stati Uniti che soddisfacevano i criteri per la narcolepsia.

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Un totale di 558 pazienti sono stati randomizzati a ricevere Protigil 200 o 400 mg/die o placebo.

I criteri per la narcolessia includono: 1) pisolini diurni ricorrenti o cali nel sonno che si verificano quasi ogni giorno per almeno tre mesi più improvviso perdita bilaterale del tono muscolare posturale in associazione con intensa emozione (cataplessia); oppure 2) una lamentela di un'eccessiva sonnolenza o di una debolezza muscolare improvvisa con le caratteristiche associate: paralisi del sonno Ipnagogic allucinazioni comportamenti automatici hanno interrotto il principale episodio del sonno; e la polisonnografia che dimostra una delle seguenti: latenza del sonno meno di 10 minuti o la latenza del sonno rapida del movimento degli occhi (REM) meno di 20 minuti. Per l'ingresso in questi studi, tutti i pazienti dovevano avere documentazione oggettivamente una sonnolenza diurna eccessiva tramite un test di latenza multipla del sonno (MSLT) con due o più periodi di REM di insorgenza del sonno e l'assenza di qualsiasi altro disturbo medico attivo o psichiatrico clinicamente significativo. L'MSLT è una valutazione polisonnografica obiettiva della capacità del paziente di addormentarsi in un ambiente non stimolante misurato latenza (in pochi minuti) all'insorgenza del sonno in media su 4 sessioni di test a intervalli di 2 ore. Per ogni sessione di test è stato detto al soggetto di mentire in silenzio e tentare di dormire. Ogni sessione di test è stata terminata dopo 20 minuti se non si è verificato un sonno o 15 minuti dopo l'insorgenza del sonno.

In entrambi gli studi le misure primarie di efficacia erano: 1) latenza del sonno valutata dal mantenimento del test di veglia (MWT); e 2) il cambiamento nello stato generale della malattia del paziente misurato dall'impressione clinica globale del cambiamento (CGI-C). Per uno studio di successo, entrambe le misure hanno dovuto mostrare un miglioramento statisticamente significativo.

La MWT misura la latenza (in pochi minuti) all'inizio del sonno in media su 4 sessioni di test a intervalli di 2 ore dopo la polisonnografia notturna. Per ogni sessione di test è stato chiesto di tentare di rimanere sveglio senza usare misure straordinarie. Ogni sessione di test è stata terminata dopo 20 minuti se non si è verificato un sonno o 10 minuti dopo l'insorgenza del sonno. Il CGI-C è una scala a 7 punti centrata senza alcun cambiamento e che va da Molto peggio per essere molto migliorato .

I pazienti sono stati classificati da valutatori che non avevano accesso a dati sui pazienti diversi da una misura della gravità di base. Ai valutatori non è stata fornita alcuna guida specifica sui criteri che dovevano applicare durante la valutazione dei pazienti.

Entrambi gli studi hanno dimostrato un miglioramento delle misure oggettive e soggettive dell'eccessiva sonnolenza diurna per le dosi di 200 mg e 400 mg rispetto al placebo. I pazienti trattati con Providil hanno mostrato una capacità statisticamente significativamente migliorata di rimanere svegli sul MWT ad ogni dose rispetto al placebo alla visita finale (Tabella 2). Un numero statisticamente significativamente maggiore di pazienti trattati con Provigil ad ogni dose ha mostrato un miglioramento delle condizioni cliniche complessive, come valutato dalla scala CGI-C alla visita finale (Tabella 3).

Il sonno notturno misurato con polisonnografia non è stato influenzato dall'uso di Providil.

Apnea ostruttiva del sonno (OSA)

L'efficacia del protigil nel migliorare la veglia nei pazienti con eccessiva sonnolenza associata all'OSA è stata stabilita in due studi clinici multinimenter controllati con placebo su pazienti che hanno soddisfatto i criteri per l'OSA. I criteri includono: 1) sonnolenza eccessiva o insonnia più frequenti episodi di respirazione alterata durante il sonno e caratteristiche associate come forti mal di testa mattutina e secca al risveglio; oppure 2) eccessiva sonnolenza o insonnia e polisonografia che dimostrano una delle seguenti: più di cinque apnee ostruttive ciascuna di 10 secondi di durata all'ora di sonno e uno o più dei seguenti: eccitanti frequenti dal sonno associati all'apnea bradytachycardia e alla desaturazione dell'ossigeno arterioso in associazione con le apnee. Inoltre, per l'ingresso in questi studi, tutti i pazienti dovevano avere un'eccessiva sonnolenza, come dimostrato da un punteggio ≥10 sulla scala di sonnolenza Epworth (ESS) nonostante il trattamento con una pressione delle vie aeree positive continue (CPAP). La prova che il CPAP era efficace nel ridurre gli episodi di apnea/ipopnea insieme alla documentazione dell'uso di CPAP.

Nel primo studio uno studio di 12 settimane un totale di 327 pazienti con OSA sono stati randomizzati a ricevere Proigil 200 mg/giorno di Protigil 400 mg/die o placebo abbinato. La maggior parte dei pazienti (80%) era pienamente conforme al CPAP definito come uso CPAP superiore a 4 ore/notte su> 70% delle notti. Il resto era parzialmente conforme al CPAP definito come uso di CPAP <4 hours/night on> 30% delle notti. L'uso di CPAP è continuato durante lo studio. Le misure primarie di efficacia erano 1) latenza del sonno come valutato dal mantenimento del test di veglia (MWT) e 2) il cambiamento nello stato complessivo della malattia del paziente misurato dall'impressione clinica globale del cambiamento (CGI-C) alla visita finale [vedi Narcolessia per una descrizione di queste misure].

I pazienti trattati con Providil hanno mostrato un miglioramento statisticamente significativo della capacità di rimanere svegli rispetto ai pazienti trattati con placebo misurati dall'MWT alla visita finale (Tabella 2). Un numero statisticamente significativo di pazienti trattati con Providil ha mostrato un miglioramento delle condizioni cliniche complessive valutate dalla scala CGI-C alla visita finale (Tabella 3).

Le dosi da 200 mg e 400 mg di Providile hanno prodotto effetti statisticamente significativi di un'entità simile sull'MWT e anche sul CGI-C.

Nel secondo studio uno studio di 4 settimane 157 pazienti con OSA sono stati randomizzati a ricevere Protigil 400 mg/die o placebo. Per tutti i pazienti è stata richiesta la documentazione dell'uso regolare CPAP (almeno 4 ore/notte nel 70% delle notti). La misura primaria dell'efficacia era il cambiamento dal basale all'ESS durante la visita finale. I punteggi di base ESS per i gruppi di Providil e Placebo erano rispettivamente 14.2 e 14.4. Alla settimana 4 l'ESS è stato ridotto di 4,6 nel gruppo Providil e 2,0 nel gruppo placebo una differenza statisticamente significativa.

Il sonno notturno misurato con polisonnografia non è stato influenzato dall'uso di Providil.

Disturbo da lavoro a turni (SWD)

L'efficacia del protigil nel migliorare la veglia nei pazienti con eccessiva sonnolenza associata alla SWD è stata dimostrata in uno studio clinico controllato con placebo di 12 settimane. Un totale di 209 pazienti con SWD cronico sono stati randomizzati a ricevere Protigil 200 mg/die o placebo. Tutti i pazienti hanno soddisfatto i criteri per SWD cronico. I criteri includono: 1) a) Una denuncia primaria di eccessiva sonnolenza o insonnia che è temporalmente associata a un periodo di lavoro (di solito lavoro notturno) che si verifica durante la fase abituale del sonno o b) polisonnografia e la MSLT dimostra la perdita di un normale modello di sonno (cioè ritmitmicità cronobiologica disturbato); e 2) nessun altro disturbo medico o mentale spiega i sintomi e 3) i sintomi non soddisfano i criteri per nessun altro disturbo del sonno che produce insonnia o eccessiva sonnolenza (ad es. Sindrome del fuso orario [jet lag]).

Va notato che non tutti i pazienti con una denuncia di sonnolenza che sono anche impegnati nel lavoro a turni soddisfano i criteri per la diagnosi di SWD. Nello studio clinico sono stati arruolati solo i pazienti sintomatici per almeno 3 mesi.

I pazienti iscritti dovevano anche lavorare un minimo di 5 turni notturno al mese hanno una sonnolenza eccessiva al momento dei loro turni notturni (punteggio MSLT <6 minutes) E have daytime insomnia documented by a daytime polysomnogram.

Le misure primarie di efficacia erano 1) latenza del sonno come valutato dall'MSLT eseguito durante uno spostamento notturno simulato alla visita finale e 2) il cambiamento nello stato generale della malattia del paziente misurato dal CGI-C alla visita finale [vedi Narcolessia per una descrizione di queste misure.].

I pazienti trattati con Providil hanno mostrato un prolungamento statisticamente significativo nel tempo per l'insorgenza del sonno rispetto ai pazienti trattati con placebo misurati da MSLT notturni alla visita finale (Tabella 2). Un numero statisticamente significativo di pazienti trattati con Providil ha mostrato un miglioramento delle condizioni cliniche complessive valutate dalla scala CGI-C alla visita finale (Tabella 3).

Il sonno diurno misurato con polisonnografia non è stato influenzato dall'uso di Providil.

Tabella 2: latenza media del sonno di base e modifica dal basale alla visita finale (MWT e MSLT in minuti)

Tabella 3: impressione clinica globale del cambiamento (CGI-C) (percentuale dei pazienti che sono migliorati alla visita finale)

Informazioni sul paziente per il protigil

Provigil ^®
(Pro-vij-el)
(Modafinil) compresse

Leggi questa guida ai farmaci prima di iniziare a prendere Proigil e ogni volta che ricevi una ricarica. Potrebbero esserci nuove informazioni. Queste informazioni non prendono il posto di parlare con il proprio medico delle condizioni mediche o del trattamento.

Quali sono le informazioni più importanti che dovrei sapere su Providil?

Provigil may cause serious side effects including a serious rash or a serious allergic reaction that may affect parts of your body such as your liver or blood cells. UNy of these may need to be treated in a hospital E may be life-threatening.

Smettila di prendere Protigil e chiama subito il medico o ottieni aiuto in emergenza se hai uno di questi sintomi:

• Piaghe da orticaria eruttinata per la pelle in bocca o vesciche e bucce della pelle
• gonfiore degli occhi del viso labbra o gola
• difficoltà a deglutire o respirare
• febbre shortness of breath swelling of the legs yellowing of the skin or whites of the eyes or dark urine

Se hai una grave eruzione cutanea con il Provigil che fermano il medicinale, potrebbe non impedire all'eruzione cutanea di diventare potenzialmente letale o farti disabilitare o sfigurati permanentemente.

Provigil is not approved for use in children for any medical condition.

Non è noto se il Providil è sicuro o efficace nei bambini di età inferiore ai 17 anni.

Cos'è il Providil?

Provigil is a prescription medicine used to improve wakefulness in adults who are very sleepy due to one of the following diagnosed sleep disorders:

• Narcolessia
• Apnea ostruttiva del sonno (OSA). Il protigil viene utilizzato per trattare la sonnolenza eccessiva ma non l'ostruzione o la condizione medica che sta causando OSA. Dovresti parlare con il tuo medico dei trattamenti per l'OSA prima di iniziare a prendere Providil e durante il trattamento con Providil. Protigil non prende il posto dei trattamenti che il medico ha prescritto per l'OSA. È importante continuare a utilizzare questi trattamenti come prescritto dal medico.
• Disturbo da lavoro a turni (SWD)

Provigil will not cure these sleep disorders. Provigil may help the sleepiness caused by these conditions but it may not stop all your sleepiness. Provigil does not take the place of getting enough sleep. Follow your doctor’s advice about good sleep habits E using other treatments.

Provigil is a federally controlled substance (C-IV) because it can be abused or lead to dependence. Keep Provigil in a safe place to prevent misuse E abuse. Selling or giving away Provigil may harm others E is against the law. Tell your doctor if you have ever abused or been dependent on alcohol prescription medicines or street drugs.

Chi non dovrebbe prendere Provigil?

Non prendere Provigil se tu:

• sono allergici o sviluppati un'eruzione cutanea per modafinil o armadafinil (Nuvigil ^® ) o uno qualsiasi degli ingredienti di Providil. Vedi la fine di questa guida ai farmaci per un elenco completo di ingredienti in Providil.

Cosa dovrei dire al mio medico prima di prendere Provigil?

Parla al tuo medico di tutte le tue condizioni mediche, incluso se tu: hai una storia di problemi di salute mentale tra cui la psicosi

• avere problemi cardiaci o avere un attacco di cuore
• avere la pressione alta. Potrebbe essere necessario controllare la pressione sanguigna più spesso durante l'assunzione di Provigil.
• avere problemi di fegato o reni
• avere una storia di abuso di droghe o alcol o dipendenza
• sono incinta o pianificano di rimanere incinta. Non è noto se Providil danneggerà il tuo bambino non ancora nato.

Gravidanza Registry: C'è un registro per le donne che rimangono incinte durante il trattamento con Provigil. Lo scopo di questo registro è di raccogliere informazioni sulla sicurezza del protigil durante la gravidanza. Contatta il registro non appena apprendi di essere incinta o chiedi al medico di contattare il registro per te. Tu o il tuo medico potete ottenere informazioni e iscriverti nel registro chiamando il numero 1-866-404-4106.

• sono allattamento al seno. Non è noto se il Providil passa nel latte materno. Parla con il tuo medico del modo migliore per nutrire il tuo bambino se prendi Provigil.

Racconta al tuo medico di tutte le medicine che prendi tra cui prescrizione e medicine da banco vitamine e integratori a base di erbe. Il protigil e molti altri medicinali possono interagire tra loro a volte causando effetti collaterali. Il protigil può influire sul modo in cui altri medicinali funzionano e altri medicinali possono influire sul funzionamento del protigil. Potrebbe essere necessario modificare la tua dose di Providil o alcuni altri medicinali.

Soprattutto dì al tuo medico se usi o prendi:

• Un metodo ormonale di controllo delle nascite come i colpi di pillole per il controllo delle nascite impianti patch anelli vaginali e dispositivi intrauterini (IUD). I metodi ormonali di controllo delle nascite potrebbero non funzionare mentre si prese Provigil. Le donne che usano uno di questi metodi di controllo delle nascite possono avere maggiori possibilità di rimanere incinta durante le assunzioni e per un mese dopo aver fermato Providil. Parla con il tuo medico delle scelte di controllo delle nascite che sono giuste per te durante l'assunzione di Providil.

Conosci le medicine che prendi. Tienilo un elenco e mostralo al tuo medico e al farmacista quando ottieni un nuovo medicinale. Il medico o il farmacista ti dirà se è sicuro prendere insieme Providil e altri medicinali. Non avviare nuovi medicinali con Provigil a meno che il medico non ti abbia detto che va bene.

Come dovrei prendere Provigil?

• Prendi Protigil esattamente come prescritto dal medico. Il medico prescriverà la dose di Providil che è giusto per te. Non cambiare la tua dose di Protigil senza parlare con il tuo medico.
• Il tuo medico ti dirà il momento giusto della giornata per prendere Provigil.
  • Le persone con narcolessia o OSA di solito prendono Provigil 1 ora ogni giorno del mattino.
  • Le persone con SWD di solito impiegano Provigil circa 1 ora prima del loro turno di lavoro.
• Non cambiare l'ora del giorno in cui prendi Provigil a meno che tu non abbia parlato con il tuo medico. Se prendi Provigil troppo vicino alla tua ora di coricarsi, potresti trovare più difficile andare a dormire.
• Puoi prendere Provigil con o senza cibo.
• Se prendi più della tua dose prescritta o se prendi un sovradosaggio di Providil chiama il tuo medico o vai immediatamente al pronto soccorso dell'ospedale più vicino.

I sintomi di un sovradosaggio di Provigil possono includere:

• difficoltà a dormire
• irrequietezza
• confusione
• sentirsi disorientato
• sentirsi eccitato
• sentire vedere sentire o percepire cose che non ci sono davvero (allucinazioni)
• nausea E diarrea
• Un battito cardiaco veloce o lento
• dolore al petto
• aumento della pressione sanguigna

Cosa dovrei evitare durante l'assunzione di Provigil?

• Non guidare un'auto o fare altre attività pericolose fino a quando non sai come ti colpisce il Providil. Le persone con disturbi del sonno dovrebbero sempre stare attenti a fare cose che potrebbero essere pericolose. Non cambiare le tue abitudini quotidiane fino a quando il medico ti dice che va bene.
• Dovresti evitare di bere alcolici. Non è noto come bere alcol ti influenzerà quando prendi Provigil.

Quali sono possibili effetti collaterali di Providil?

Provigil may cause serious side effects. Smetti di prendere Protigil e chiama subito il medico o ottieni aiuto di emergenza se si ottiene una delle seguenti cose: un'eruzione cutanea grave o una grave reazione allergica. (Vedi quali sono le informazioni più importanti che dovrei sapere su Providil?)

Sintomi mentali (psichiatrici) tra cui:

• depressione
• Sentirsi ansioso
• sentire vedere sentire o percepire cose che non ci sono davvero (allucinazioni)
• Un estremo aumento dell'attività e parlare (mania)
• Pensieri di suicidio
• comportamento aggressivo
• Altri problemi mentali
• Sintomi di un problema cardiaco Compreso il dolore anormale anormale del dolore e la respirazione dei guai.

Gli effetti collaterali comuni che possono accadere in chiunque prenda il Provigile include:

• mal di testa
• mal di schiena
• nausea
• Sentirsi nervosi
• naso chiuso
• diarrea
• Sentirsi ansioso
• difficoltà a dormire
• vertigini
• mal di stomaco

Provigil is not approved for use in children Per qualsiasi condizione medica, incluso il disturbo da deficit di attenzione iperattività (ADHD). Negli studi sul protigil nei bambini con effetti collaterali della narcolessia inclusi:

• La sindrome di Tourette
• comportamento ostile
• Aumento della perdita improvvisa del tono muscolare e grave debolezza muscolare
• Aumento di vedere e sentire le cose quando si addormenta
• Aumento dei pensieri suicidi
• basso emocromo bianco
• periodi mestruali dolorosi

Di 'al tuo medico se hai qualche effetto collaterale che ti disturba o che non va via mentre prendi Providil.

Questi non sono tutti gli effetti collaterali di Provigil. Per ulteriori informazioni chiedi al medico o al farmacista.

Alcuni effetti del provider sul cervello sono gli stessi degli altri medicinali chiamati stimolanti. Questi effetti possono portare ad abusi o dipendenza da Providil.

Chiama il medico per consigli medici sugli effetti collaterali. È possibile segnalare gli effetti collaterali alla FDA al numero 1-800-FDA-1088.

L'momoxicillina può essere presa con il cibo

Come dovrei conservare il Protigil?

Conservare il protigil a temperatura ambiente tra 68 ° e 77 ° F (25 ° C).

Mantieni il Provigil e tutti i medicinali fuori dalla portata dei bambini.

Informazioni generali sull'uso sicuro ed efficace di Protigil.

Le medicine sono talvolta prescritte a fini diversi da quelli elencati in una guida ai farmaci. Non utilizzare il Protigil per una condizione per la quale non è stato prescritto. Non dare Provigil ad altre persone anche se hanno gli stessi sintomi che hai. Potrebbe danneggiare loro ed è contro la legge.

Questa guida ai farmaci sintetizza le informazioni più importanti su Providil. Se desideri più informazioni, parla con il tuo medico. Puoi chiedere al tuo medico o al farmacista informazioni sul Providilo scritto per gli operatori sanitari. Per ulteriori informazioni, chiamare il numero 1-888-483-8279.

Quali sono gli ingredienti di Providil?

Ingrediente attivo: MODAFINIL

Ingredienti inattivi: lattosio monoidrato microcristallino cellulosa pregelatinizzata amido di croscarmellosio povidone di sodio e magnesio stearato.

Questa guida ai farmaci è stata approvata dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti.