Acthrel

Solo uso diagnostico

Descrizione per ACTHREL

ACTHREL® (la corticorelina triflutata per iniezione) è una polvere di torta bianca liofilizzata non popolare sterile contenente la corticorelina ovina triflutata un sale trifluoroacetato di un peptide sintetico che viene utilizzato per la determinazione della responsabilità ipofisaria corticotrofera. La corticorelina l'ovina ha una sequenza di aminoacidi identica all'ormone di rilascio di corticotropina ovino (OCRH). La corticorelina l'ovina è un analogo del peptide CRH umano naturale (HCRH). Entrambi i peptidi sono potenti stimolatori dell'ormone adrenocorticotropico (ACTH) dall'ipofisi anteriore. L'ACTH stimola la produzione di cortisolo dalla corteccia surrenale. La formula strutturale per il triflutato ovino corticorelina è descritta di seguito:

Ser-Gun-Glu-Pro-Pro-Pro-Leu-Asp-Leu-Thr-Phe-His-Leu-Airg-Glu-Val-Lu-Glu-Glu-Thr-Thr-Lys-Asp-Asp-Fin-La-La-Gln-Gln-Gln-Gln-His-Arg-Lys-Lyu-Lyu-Asp-As ₂ • xcf ₂ COOH

mentre x = 4 -8.

La formula empirica dell'ovina corticorelina è C ₂₀₅ H ₃₃₉ N ₅₉ O ₆₃ S con un peso molecolare di 4670,35 Dalton.

Usi per AcThrel

Acthrel ^® è indicato per l'uso nella differenziazione della produzione ipofisaria ed ectopica di ACTH in pazienti con sindrome di Cushing ACTH-dipendente.

Diagnosi differenziale

Esistono due forme di sindrome di Cushing:

1. ACTH-dipendente (83%) in cui è dovuto l'ipercortisolismo all'ipersecrezione ipofisaria di ACTH (malattia di Cushing) derivante da un adenoma (40%di solito microadenomi) o da iperplasia non adenomatosa eventualmente di origine ipotalamica (28%) o all'ipercortisolismo che è secondario alla segrezione non adenomatosa (15%) e
2. ACTH-indipendente (17%) in cui l'ipercortisolismo è dovuto alla secrezione autonoma del cortisolo da parte di un tumore surrenale (adenomi al 9% 8% carcinomi).

Dopo l'istituzione di ipercortisolismo coerente con la presenza della sindrome di Cushing e in seguito all'eliminazione dell'iperfunzione surrenale autonoma come causa del test della corticorelina per aiutare a stabilire la fonte di un'eccessiva secrezione di ACTH.

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Il test di stimolazione della corticorelina aiuta a distinguere tra le eziologie dell'ipercortisolismo ACTH come segue:

• ACTH PLASMA BASALE ALTA ACTH Plus cortisolo al plasma basale elevato (20 - 40 mcg/dl). Acthrel ^® L'iniezione (1 mcg/kg) provoca:
  1. Aumentati livelli di ACTH plasmatico
  2. Aumentati livelli di cortisolo plasmatico
     Diagnosi: malattia di Cushing (ACTH di origine ipofisaria)
• ACTH plasmatico basale elevato (può essere molto alto) più cortisolo al plasma basale elevato (20 - 40 mcg/dl). Acthrel ^® L'iniezione (1 mcg/kg) provoca:
  1. Poca o nessuna risposta dei livelli di ACTH plasmatico
  2. Poca o nessuna risposta dei livelli di cortisolo plasmatico
     Diagnosi: sindrome di ACTH ectopica

Metodologia del test

Per valutare lo stato dell'asse ipofisario-surrenale nella differenziazione di una fonte ipofisaria da una fonte ectopica di eccessiva secrezione di ACTH Una procedura di test della corticorelina richiede un minimo di cinque campioni di sangue.

Procedura

1. I campioni di sangue venoso devono essere disegnati 15 minuti prima e immediatamente prima di ACTHREL ^® amministrazione. La linea di base dell'ACTH è ottenuta mediando la media dei valori dei due campioni.
2. Amministrare acthrel ^® come infusione endovenosa su un intervallo di 30 a 60 secondi alla dose di peso corporeo di 1 mcg/kg. Non sono raccomandate dosi più elevate (vedi PRECAUZIONI E Reazioni avverse ).
3. Disegna campioni di sangue venoso a 15 30 e 60 minuti dopo la somministrazione.
4. I campioni di sangue devono essere gestiti come raccomandato dal laboratorio che determinerà il loro contenuto di ACTH. È estremamente importante riconoscere che l'affidabilità dell'acthrel ^® Il test è direttamente correlato alla variabilità inter-dosaggio e intra-test del laboratorio che esegue il dosaggio.

Le determinazioni del cortisolo possono essere eseguite sugli stessi campioni di sangue per gli stessi punti temporali sopra indicati. Le precauzioni di gestione del campione di sangue indicate per ACTH dovrebbero essere seguite per il cortisolo.

Interpretazione dei risultati dei test

L'interpretazione delle risposte ACTH e del cortisolo a seguito di ACTHREL ^® La somministrazione richiede una conoscenza dello stato clinico della comprensione dei singoli pazienti della fisiologia ipotalamica-ipofisaria-surrenale e della familiarità con le normali gamme ormonali e degli standard utilizzati dal laboratorio che esegue i test ACTH e Cortisol.

La malattia di Cushing

I risultati della sfida con l'iniezione di corticorelina sono stati riportati in circa 300 pazienti con malattia di Cushing. Sebbene le risposte ACTH e cortisolo fossero variabili a una risposta iper-risposta alla corticorelina nella maggior parte dei pazienti nonostante alti livelli di cortisolo basale. Questo modello di risposta indica una compromissione del feedback negativo del cortisolo sull'ipofisi. I pazienti con malattia di Cushing dipendente dall'ipofisi testati con corticorelina non mostrano la correlazione negativa tra livelli basali e stimolati di ACTH e cortisolo che si trova nei soggetti normali. Una correlazione positiva tra i livelli di ACTH basale e gli incrementi massimi dell'ACTH dopo la somministrazione di corticorelina è stata trovata nei pazienti con malattia di Cushing.

Secrezione ectopica ACTH

È stato riscontrato che i pazienti con sindrome di Cushing dovuti alla secrezione ectopica dell'ACTH (n = 32) hanno livelli basali molto elevati di ACTH e cortisolo che non sono stati ulteriormente stimolati dalla corticorelina. Tuttavia, ci sono stati rari casi di pazienti con fonti ectopiche di ACTH che hanno risposto al test di corticorelina.

Riepilogo delle risposte ACTH in pazienti con cortisolo basale elevato

La malattia di Cushing ACTH Responses

(media di 181 pazienti)
ACTH basale 63 ± 72 pg/ml (media ± DS)
ACTH di picco 189 ± 262 pg/ml (media ± DS)
Media della variazione individuale dal basale 227%

Secrezione ectopica ACTH Responses

(media per 31 pazienti)
ACTH basale 266 ± 464 pg/ml (media ± DS)
ACTH di picco 276 ± 466 pg/ml (media ± DS)
Media della variazione individuale dal basale del 15%

Risposte false negative al test di corticorelina nei pazienti con malattia di Cushing si verificano circa il 5-10% delle volte, il che può portare il medico a una diagnosi errata della produzione ectopica di ACTH a quella frequenza (vedi Indicazioni Diagnosi differenziale ).

Dosaggio per acthrel

Dosaggio

Una singola dose endovenosa di acthrel ^® A 1 mcg/kg è raccomandato per il test della funzione di corticotrophina ipofisaria. Una dose di 1 mcg/kg è la dose più bassa che produce risposte massime di cortisolo e risposte ACTH significative (sebbene apparentemente sub-massimale). Non sono consigliate dosi superiori a 1 mcg/kg (vedi PRECAUZIONI E Reazioni avverse ).

Alla dose di 1 mcg/kg le risposte ACTH e cortisolo ad ACTHREL ^® sono prolungati e rimangono elevati fino a 2 ore. L'incremento massimo dell'ACTH plasmatico si verifica tra 15 e 60 minuti dopo ACTHREL ^® somministrazione mentre l'incremento massimo del cortisolo plasmatico si verifica tra 30 e 120 minuti. In uno studio clinico su 30 uomini sani normali il picco del plasma ACTH e le risposte al cortisolo ad Acthrel ^® La somministrazione nel primo pomeriggio si è verificata rispettivamente a 42 ± 29 minuti e 65 ± 26 minuti (media ± DS). Se una valutazione ripetuta usando il test di stimolazione della corticorelina con ACTHREL ^® è necessario, si consiglia di eseguire il test di ripetizione nello stesso momento del giorno originale perché ci sono differenze nei livelli basali e livelli di risposta di picco dopo A.M. o P.M. amministrazione a umani normali.

Amministrazione

Acthrel ^® deve essere ricostituito asetticamente con 2 ml di iniezione di cloruro di sodio USP (NULL,9% di cloruro di sodio) al momento di utilizzo iniettando 2 ml di diluente salino nella torta di prodotti farmaceutici liofilizzati. Per evitare la formazione di bolle non scuotere la fiala; Invece arrotolare la fiala per sciogliere il prodotto. La soluzione sterile contenente 50 mcg corticorelin/ml è quindi pronta per l'iniezione per via endovenosa. Il dosaggio da somministrare è determinato dal peso del paziente (1 mcg corticorelin/kg). Alcuni degli effetti avversi possono essere ridotti somministrando il farmaco come infusione di oltre 30 secondi anziché come iniezione di bolo .

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I prodotti farmaceutici parenterali devono essere ispezionati visivamente per il particolato e lo scolorimento prima della somministrazione ogni volta che la soluzione e il permesso del contenitore.

Come fornito

Acthrel ^® viene fornito come una torta bianca liofilizzata sterile non popolare contenente 100 mcg di corticorelina ovina (come trifluoroacetato) 0,88 mg di acido ascorbico 10 mg di lattosio e 26 mg di cisteina idrocloruro monoidrato. Le quantità di tracce di ioni di cloruro possono essere presenti dal processo di produzione. Il pacchetto fornisce una fiala di vetro marrone da 5 ml a taglio di gomma monodose ( Ndc 55566-0302-1) contenente 100 mcg di corticorelin ovine (come trifluoroacetato). Acthrel ^® è stabile in forma liofilizzata quando conservato refrigerato da 2 ° C a 8 ° C (da 36 ° F a 46 ° F) e protetto dalla luce. La soluzione ricostituita è stabile fino a 8 ore in condizioni refrigerate. Scartare una soluzione ricostituita inutilizzata.

Prodotto per: Ferring Pharmaceuticals Inc. Parsippany NJ 07054. Revisionato: set 2018

Effetti collaterali per Acthrel

Sono state riportate reazioni di ipersensibilità con 1 mcg/kg o 100 mcg/paziente e includono il lavaggio del collo del viso e la parte superiore del torace; Dyspnea sibilante orticaria e angioedema (che coinvolge il labbro della lingua e il gonfiore del viso). I soggetti hanno anche segnalato la voglia di fare un respiro profondo che si verifica con un tempismo simile ma meno frequentemente di quello del lavaggio. Dosi più elevate (> 3 mcg/kg) sono associate a più prolungata dispnea di ipotensione di tachicardia e compressione toracica o tenuta. Inoltre a dosi di> 5 mcg/kg sono stati osservati aumenti significativi della frequenza cardiaca e diminuzioni della pressione sanguigna. Gli effetti cardiovascolari si sono verificati 2-3 minuti dopo l'iniezione e sono durati per 30-60 minuti. Il lavaggio del viso è stato più prolungato che durava fino a 4 ore in alcuni soggetti. Tutti i segni e i sintomi potrebbero essere ridotti somministrando il farmaco come infusione di 30 secondi anziché per iniezione di bolo.

Dosi totali fino a 200 mcg di corticorelina sono state somministrate come iniezione di bolo a 60 uomini e donne, compresi soggetti normali sani e pazienti con disturbi endocrini. Nella maggior parte dei casi sono stati notati solo effetti avversi minori come il lavaggio transitorio e i sentimenti di dispnea. Tuttavia, alcuni pazienti con disturbi dell'asse ipofisario-surrenale presentavano sintomi importanti. Un paziente ha avuto una caduta precipitosa della pressione sanguigna e della frequenza del polso e ha sviluppato asistole che richiedevano la rianimazione. In due pazienti con malattia di Cushing e in uno con insufficienza surrenale secondaria si è verificata una perdita di coscienza simile all'assenza che è iniziata entro pochi secondi dopo l'iniezione di corticorelina e è durata da 10 secondi a 5 minuti. Questo è stato accompagnato da una leggera caduta della pressione sanguigna. Un paziente con una diatesi convulsiva ben documentata ha sperimentato una convulsione epilettica Grand Mal a seguito di ACTHREL ^® amministrazione. Il paziente aveva interrotto la terapia anti-convulsiva il giorno della procedura (vedi Interazioni farmacologiche ).

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Interazioni farmacologiche per acthrel

La risposta al plasma ACTH all'iniezione di corticorelina è inibita o attenuata in soggetti normali pretrattati con desametasone. L'uso di una soluzione di eparina per mantenere I.V. La pervietà della cannula durante il test della corticorelina non è raccomandata. Una possibile interazione tra corticorelina ed eparina potrebbe essere stata responsabile di un'importante reazione ipotensiva avvenuta dopo la somministrazione di corticorelina (vedi Reazioni avverse ).

Avvertimenti per Acthrel

Nessuna informazione fornita

Precauzioni per ACTHREL

Generale

La gravità degli effetti avversi a un'iniezione di corticorelina sembra essere dose-dipendente. I dosaggi superiori a 1 mcg/kg non sono raccomandati. Mentre pochi effetti avversi sono stati osservati a 1 mcg/kg o 100 mcg dosi più elevate sono state associate a tachicardia transitoria ridotta perdita di coscienza e asysole (vedi Reazioni avverse ). These symptoms can be substantially reduced by administering the drug as a 30-second intravenous infusion instead of a bolus injection. At a dose of 200 mcg corticorelin 4 of 60 volunteers E patients with disturbances of the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis were reported to have had decreased blood pressures. One patient had a severe hypotensive reaction with asystole. Three other patients had an 'absence-like' loss of consciousness lasting approximately 5 minutes. In subsequent investigations by the same researchers over a 3-year period using 100 mcg of corticorelin one patient in approximately 150 to 200 experienced a severe drop in blood pressure E loss of sinus rhythm after receiving 55 mcg of corticorelin which may have been due to interaction with heparin (see Interazioni farmacologiche ).

Ipersensibilità

Ipersensibilità reactions have been reported in patients receiving Acthrel ^® . Le reazioni includevano il lavaggio dell'orticaria del collo del viso e della parte superiore del torace; Dispnea sibilante orticaria e angioedema che coinvolgono il labbro della lingua e il gonfiore del viso (vedi Reazioni avverse ). Should a hypersensitivity reaction occur discontinue Acthrel ^® Monitorare e trattare se indicato.

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Studi sugli animali non sono stati condotti con corticorelina per valutare la mutagenicità potenziale cancerogena o l'effetto sulla fertilità.

Gravidanza

Studi di riproduzione degli animali non sono stati condotti con corticorelina. Inoltre, non è noto se la corticorelina possa causare danni fetali quando somministrato a una donna incinta o può influire sulla capacità riproduttiva. Acthrel ^® dovrebbe essere dato a una donna incinta solo se chiaramente necessario.

Madri infermieristiche

Non è noto se la corticorelina sia secreta nel latte umano. Perché molti farmaci vengono escreti nel latte umano ATTENZIONE DOVREBBE ESSERE ESERIZZATI quando ACTHREL ^® è somministrato a una donna infermieristica.

Uso pediatrico

Solo pochi test sono stati eseguiti sui bambini. I dosaggi erano 1 mcg/kg di peso corporeo. Gli studi sui pazienti hanno coinvolto solo bambini con carenze o tumori di ormoni ipotalamici e/o ipofisari. Sono stati condotti solo due studi con normali soggetti pediatrici. Non sono state riportate differenze in risposta al test di corticorelina nei bambini studiati.

Informazioni per overdose per ACTHREL

I sintomi del sovradosaggio comprendono gravi cambiamenti cardiovascolari e dispnea. In caso di sovradosaggio tossico (vedi Reazioni avverse ) Gli effetti avversi dovrebbero essere trattati sintomaticamente.

Controindicazioni per ACTHREL

Acthrel is contraindicated in patients with a history of a hypersensitivity reaction to ovine corticorelin or any of its excipients.

Farmacologia clinica for Acthrel

Farmacodinamica

Nei soggetti normali la somministrazione endovenosa di corticorelina provoca un aumento rapido e sostenuto dei livelli di ACTH plasmatico e un aumento quasi parallelo del cortisolo plasmatico. Inoltre, la somministrazione endovenosa di corticorelina a soggetti normali provoca un rilascio concomitante e prolungato dei relativi peptidi di proopiomelanocortina correlati β- e γ-lipotropine (β-and γ-LPH) e β-endorfina (β-entro). Numerosi studi dose-risposta sono stati condotti su soggetti normali utilizzando una gamma di dosi di corticorelina. In uno studio dosi di corticorelin che vanno da 0,001 a 30 mcg/kg di peso corporeo sono state somministrate a 29 volontari sani. I campioni di sangue sono stati prelevati per un periodo di 2 ore per la determinazione delle concentrazioni plasmatiche di ACTH e cortisolo. C'era una relazione dose-dipendente diretta che era più pronunciata per l'ACTH che per il cortisolo. La dose di soglia era di 0,03 mcg/kg che la dose mezzo massima era di 0,3-1,0 mcg/kg e la dose al massimo efficace era di 3-10 mcg/kg.

I livelli di ACTH plasmatico nei soggetti normali sono aumentati di 2 minuti dopo l'iniezione di dosi di corticorelina di ≥0,3 mcg/kg e hanno raggiunto i livelli di picco dopo 10-15 minuti. I livelli di cortisolo plasmatico sono aumentati entro 10 minuti e hanno raggiunto i livelli di picco a 30-60 minuti. Poiché la dose di corticorelina è stata aumentata gli aumenti nell'ACTH plasmatico e la cortisolo è stata più sostenuta mostrando una risposta bifasica con un secondo picco inferiore a 2-3 ore dopo l'iniezione. Risultati simili sono stati trovati in un altro studio utilizzando dosi 0,3 3,0 e 30 mcg/kg. La durata dell'aumento medio del plasma ACTH dopo l'iniezione di 0,3 3,0 e 30 mcg/kg è stata rispettivamente di 4 7 e 8 ore. L'effetto sul cortisolo plasmatico era simile ma più prolungato. Perché ci sono differenze nei livelli basali e nei livelli di risposta di picco dopo A.M. o P.M. somministrazione si raccomanda di eseguire le successive valutazioni nello stesso paziente usando il test di stimolazione della corticorelina nello stesso momento della valutazione originale.

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I livelli di ACTH di base e cortisolo sono generalmente più alti al mattino. I valori di ACTH pool di soggetti normali non stressati (n = 119) erano 25 ± 7 pg/ml nella A.M. e 10 ± 3 nel P.M.; Valori di cortisolo aggregati simili (n = 170) erano 11 ± 3 mcg/dl nel A.M. e 4 ± 2 mcg/dl nel P.M. La persona non stressata normale ha circa sette o dieci episodi secretori di ACTH ogni giorno. La maggior parte di loro si verifica nelle prime ore del mattino e sono responsabili dell'ondata di cortisolo al plasma mattutino. La figura seguente mostra il ritmo circadiano quotidiano delle secrezioni di ACTH e cortisolo in una persona non stressata normale. La prolattina di renina al plasma di insulina e il rilascio dell'ormone della crescita non sono influenzati dalla somministrazione di corticorelina nell'uomo.

Continuous 24-hour infusion of corticorelin (0.5 1.0 and 3.0 mcg/kg/hr) increased plasma ACTH concentrations to a plateau of 15-20 pg/mL by the third hour and urinary-free cortisol reaches 173 ± 43 mcg/dL by 24 hours comparable to those levels observed in patients with major depression but less than levels noted in Cushing's disease. L'infusione continua non ha abolito il ritmo circadiano di acth plasmatico e cortisolo, ma sembrava desensibilizzare il corticotrofono. Le dosi intermittenti di corticorelina (25 mcg ogni 4 ore per 72 ore) hanno continuato a suscitare le risposte previste ACTH e cortisolo.

La somministrazione endovenosa di 1 mcg/kg di corticorelina in combinazione con 10 unità di pressione la vasopressina intramuscolare ha avuto un effetto sinergico sull'ACTH e un effetto sinergico meno marcato sulla secrezione di cortisolo.

I livelli di risposta basale e di picco di ACTH e cortisolo a 1 mcg/kg o 100 mcg di dose di corticorelina somministrati ai normali volontari al mattino e la sera sono riportati di seguito. Questi valori sono stati ottenuti combinando i risultati di 9 studi clinici condotti negli studi clinici di A.M. e 4 condotti nel P.M.

La tabella seguente deve essere utilizzata solo come guida generale.

Concentrazioni basali e risposte di picco di ACTH e cortisolo in soggetti normali dopo 1 mcg/kg o 100 mcg di acthrel ^®

Farmacocinetica

A seguito di una singola iniezione endovenosa di 1 mcg/kg di corticorelina a uomini normali la scomparsa della corticorelina immunoreattiva (IR-corticorelina) dal plasma segue una curva di decadimento biexponenziale. Le emivite plasmatiche per IR-corticorelina sono 11,6 ± 1,5 minuti (media ± SE) per il componente veloce e 73 ± 8 minuti per il componente lento. Il volume medio di distribuzione per IR-corticorelina è 6,2 ± 0,5 L con un tasso di clearance metabolico approssimativo di 95 ± 11 L/m ² /giorno. Le dosi endovenose graduate di corticorelina (NULL,01 0,03 0,1 0,3 1 3 10 30 mcg/kg) hanno prodotto un aumento lineare della corticorelina plasmatica. La corticorelina non sembra essere legata specificamente da una proteina plasmatica circolante.

Informazioni sul paziente per ACTHREL

Nessuna informazione fornita. Si prega di fare riferimento a Avvertimenti e PRECAUZIONI sezione.