Ammita

Descrizione per Amitiza

Amitiza (lubiprostone) è un attivatore del canale di cloruro per uso orale.

Il nome chimico per la lubiprostone è (-)-7-[(2R4AR5R7AR) -2- (11-difluopentil) -2-idrossi6-oxooctaidrociclopenta [B] piran-5-il] acido ettanoico. La formula molecolare della lubiprostone è C ₂₀ H ₃₂ F ₂ O ₅ con un peso molecolare di 390,46 e una struttura chimica come segue:

La sostanza farmacologica lubiprostone si verifica poiché i cristalli insoliti bianchi o la polvere cristallina sono molto solubili in etere ed etanolo ed è praticamente insolubile in esano e acqua. Amitiza è disponibile come capsula di gelatina morbida ovale impressa in due punti di forza. Le capsule rosa contengono 8 mcg di lubiprostone e i seguenti ingredienti inattivi: trigliceridi a catena media a catena di gelatina di ossido ferrico. Le capsule arancioni contengono 24 mcg di lubiprostone e i seguenti ingredienti inattivi: D

• • nausea
  • dolori di stomaco
  • diarrea
  • gas
  • gonfiore E
  • mal di testa

Usi per Amitiza

Costipazione idiopatica cronica negli adulti

Ammita ^® è indicato per il trattamento della costipazione idiopatica cronica (CIC) negli adulti.

Costipazione indotta da oppioidi in pazienti adulti con dolore cronico non canceroso

Ammita is indicated fO the treatment of opioid-induced constipation (OIC) in adult patients with chronic non-cancer pain including patients with chronic pain related to priO cancer O its treatment who do not require frequent (e.g. weekly) opioid dosage escalation.

Limiti di utilizzo

L'efficacia di Amitiza nel trattamento della costipazione indotta da oppioidi nei pazienti che assumono oppioidi difenilheptano (ad esempio metadone) non è stata stabilita. [Vedere Studi clinici ]

Sindrome dell'intestino irritabile con costipazione

Ammita is indicated fO the treatment of sindrome dell'intestino irritabile with constipation (IBS-C) in women at least 18 years old.

Dosaggio fO Ammita

Dosaggio consigliato

Il dosaggio orale raccomandato di Amitiza per indicazione e aggiustamenti per i pazienti con compromissione epatica moderata (bambino Pugh B) e grave (Pugh Pugh Classe C) nella Tabella 1.

Tabella 1. Regime di dosaggio consigliato

Istruzioni di amministrazione

• Prendi Amitiza per via orale con cibo e acqua.
• Swallow Capsule intere e non rompere o masticare.
• I medici e i pazienti dovrebbero valutare periodicamente la necessità di una terapia continua.

Come fornito

Dosaggio FOms And Strengths

Ammita is available as an oval gelatin capsule containing 8 mcg O 24 mcg of lubiprostone.

• Le capsule da 8 mcg sono rosa e sono stampate con SPI su un lato
• 24 capsule mcg sono arancioni e sono stampate con SPI su un lato

Archiviazione e maneggevolezza

Ammita è disponibile come capsula di gelatina morbida ovale contenente 8 mcg o 24 mcg di lubiprostone con SPI stampato su un lato. Amitiza è disponibile come segue:

8 mcg capsula rosa

• Bottiglie di 60 ( Ndc 64764-080-60)

24 mcg capsula arancione

• Bottiglie di 60 ( Ndc 64764-240-60)

Conservare a 25 ° C (77 ° F); Escursioni consentite da 15 ° a 30 ° C (da 59 ° a 86 ° F).

Proteggi dalle temperature leggere ed estreme.

Commercializzato da: Sucampo Pharma Americas LLC Bedminster NJ 07921. Revisionato: Novemebr 2020
E
Takeda Pharmaceuticals America Inc. Lexington MA 0242. Revisionato: nov 2020

Effetti collaterali per Amitiza

Le seguenti reazioni avverse sono descritte di seguito e altrove nell'etichettatura:

• Nausea [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Diarrea [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Sincope e ipotensione [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Dispnea [vedi Avvertimenti e precauzioni ]

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avverse ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere confrontati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e non possono riflettere i tassi osservati nella pratica.

Durante lo sviluppo clinico di Amitiza per CIC OIC e IBS-C 1648 i pazienti sono stati trattati con amitiza per 6 mesi e 710 pazienti sono stati trattati per 1 anno (non a vicenda esclusiva).

Costipazione idiopatica cronica

Reazioni avverse nell'efficacia della dose per adulti e studi clinici a lungo termine

I dati descritti di seguito riflettono l'esposizione a Amitiza 24 mcg due volte al giorno in 1113 pazienti con CIC su periodi di trattamento di 3 o 4 settimane di 6 mesi e 12 mesi; e da 316 pazienti che hanno ricevuto placebo per esposizione a breve termine (≤4 settimane). La popolazione placebo (n = 316) aveva un'età media di 48 anni (range da 21 a 81); era l'87% femmina; 81% caucasico 10% afroamericano 7% ispanico 1% asiatico e 12% anziani (≥65 anni di età). Di quei pazienti trattati con amitiza 24 mcg due volte al giorno (n = 1113) l'età media era di 50 (range 19-86) anni; L'87% era femmina; 86% caucasico 8% afroamericano 5% ispanico 1% asiatico e 17% anziani (≥65 anni di età).

Le reazioni avverse più comuni (> 4%) nel CIC erano la nausea diarrea mal di testa alla distensione addominale e la flatulenza.

La tabella 2 presenta i dati per le reazioni avverse che si sono verificate in almeno l'1% dei pazienti e che si sono verificate più frequentemente con amitiza rispetto al placebo.

Tabella 2. Reazioni avverse* negli studi clinici sugli adulti con CIC

Nausea

Circa il 29% dei pazienti che ha ricevuto Amitiza ha sperimentato nausea; Il 4% dei pazienti aveva una nausea grave e il 9% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa della nausea. Il tasso di nausea era inferiore tra i pazienti maschi (8%) e anziani (19%). Nessun paziente negli studi clinici è stato ricoverato in ospedale a causa della nausea.

Diarrea

Circa il 12% dei pazienti che ha ricevuto Amitiza ha sperimentato diarrea; Il 2% dei pazienti presentava una diarrea grave e il 2% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa della diarrea.

Elettroliti

Non sono state riportate reazioni avverse gravi dello squilibrio degli elettroliti in studi clinici e non sono stati osservati cambiamenti clinicamente significativi nei livelli sierici di elettroliti nei pazienti che hanno ricevuto amitiza.

Reazioni avverse meno comuni ( <1%):

Incontinenza fecale Urgenza di defecazione del muscolo cramp per movimenti intestinali frequenti iperidrosi iperidrosi faringolaringoiana Disturbo funzionale intestinale ansia di sudore freddo Costipazione della costipazione della tosse disgeusia Dysgeusia ERROUZIONE INFRESSA INFRESSA MYALGIA MYALGIA Sincope Sincope Sincope Sincope Sincope Sincope Sincope Sincope Sincope Sincope Sincope Sincope Sincope Sincope Sincope Sincope Sincope Sincope Sincope Sincope Sincope Sincope Sincope Sincope Sincope Sincope.

Costipazione indotta da oppioidi

Reazioni avverse nell'efficacia degli adulti e studi clinici a lungo termine

I dati descritti di seguito riflettono l'esposizione a Amitiza 24 mcg due volte al giorno in 860 pazienti con OIC per un massimo di 12 mesi e da 632 pazienti che hanno ricevuto placebo due volte al giorno per un massimo di 12 settimane. La popolazione totale (n = 1492) aveva un'età media di 50 (range 20–89) anni; era il 63% femminile; 83% caucasico 14% afroamericano 1% indiano americano/in Alaska nativo 1% asiatico; Il 5% era di etnia ispanica e il 9% era anziano (≥65 anni di età).

Le reazioni avverse più comuni (> 4%) in OIC erano nausea e diarrea.

La tabella 3 presenta i dati per le reazioni avverse che si sono verificate in almeno l'1% dei pazienti e che si sono verificate più frequentemente con un farmaco di studio rispetto al placebo.

Tabella 3. Reazioni avverse* negli studi clinici sugli adulti con OIC

Nausea

Circa l'11% dei pazienti che hanno ricevuto Amitiza ha sperimentato nausea; L'1% dei pazienti presentava nausea grave e il 2% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa della nausea.

Diarrea

Circa l'8% dei pazienti che hanno ricevuto Amitiza ha subito diarrea; Il 2% dei pazienti aveva una diarrea grave e l'1% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa della diarrea.

Reazioni avverse meno comuni ( <1%)

Incontinenza fecale Incontinenza Il potassio è diminuito.

Sindrome dell'intestino irritabile con costipazione

Reazioni avverse nell'efficacia della dose per adulti e studi clinici a lungo termine:

I dati descritti di seguito riflettono l'esposizione a Amitiza 8 MCG due volte al giorno in 1011 pazienti con IBS-C per un massimo di 12 mesi e da 435 pazienti che hanno ricevuto placebo due volte al giorno per un massimo di 16 settimane. La popolazione totale (n = 1267) aveva un'età media di 47 (intervallo 18–85) anni; era al 92% femmina; 78% caucasico 13% afroamericano 9% ispanico 0,4% asiatico e 8% anziani (≥65 anni di età).

Le reazioni avverse più comuni (> 4%) in IBS-C erano la diarrea di nausea e il dolore addominale.

La tabella 4 presenta i dati per le reazioni avverse che si sono verificate in almeno l'1% dei pazienti e che si sono verificate più frequentemente con un farmaco di studio rispetto al placebo.

Tabella 4. Reazioni avverse* negli studi clinici di adulti con IBS-C B>

Nausea

Circa l'8% dei pazienti che hanno ricevuto Amitiza 8 MCG due volte al giorno hanno sperimentato nausea; L'1% dei pazienti presentava una nausea grave e l'1% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa della nausea.

Diarrea

Circa il 7% dei pazienti che hanno ricevuto Amitiza 8 MCG due volte al giorno hanno sperimentato diarrea; <1% of patients had grave diarrea E <1% of patients discontinued treatment due to diarrea.

Reazioni avverse meno comuni ( <1%)

dyspepsia loose stools vomiting fatigue dry mouth edema increased alanine aminotransferase increased aspartate aminotransferase constipation eructation gastroesophageal reflux disease dyspnea erythema gastritis increased weight palpitations urinary tract infection anorexia anxiety depression fecal incontinence fibromyalgia hard feces lethargy rectal hemorrhage Pollakiuria.

Esperienza post -marketing

Le seguenti ulteriori reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione di Amitiza. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione ai farmaci.

Cardiovascolare: sincope e/o ipotensione [vedi Avvertimenti e precauzioni ] Tachicardia

Gastrointestinale: colite ischemica

Generale: Astenia

Sistema immunitario: Reazioni di ipersensibilità tra cui gonfiore erutto e stretta di gola malese

Muscoscheletrico: Crampi muscolari o spasmi muscolari.

Interazioni farmacologiche per Amitiza

Metadone

Gli oppioidi difenilheptano (ad es. Metadone) sono stati dimostrati in studi non clinici per ridurre in modo dose-dipendente l'attivazione di Clc-2 mediante lubiprostone nel tratto gastrointestinale. Esiste la possibilità di una riduzione dose-dipendente dell'efficacia di Amitiza nei pazienti che utilizzano oppioidi difenilheptano. NO in vivo Sono stati condotti studi di interazione.

L'efficacia di Amitiza nel trattamento dell'OIC nei pazienti che assumono oppioidi di difenilhepatane (ad esempio metadone) non è stata stabilita [vedi Indicazioni ].

Avvertimenti per Amitiza

Incluso come parte del 'PRECAUZIONI' Sezione

Precauzioni per Amitiza

Nausea

I pazienti che assumono amitiza possono sperimentare nausea. La somministrazione concomitante di cibo con amitiza può ridurre i sintomi della nausea [vedi Reazioni avverse ].

Diarrea

Evitare l'uso di Amitiza in pazienti con diarrea grave. I pazienti devono essere consapevoli della possibile insorgenza di diarrea durante il trattamento. Istruire i pazienti a interrompere l'amitiza e contattare il proprio operatore sanitario se si verifica una diarrea grave [vedi Reazioni avverse ].

Sincope e ipotensione

La sincope e l'ipotensione sono state riportate con Amitiza in ambito post -marketing e alcune di queste reazioni avverse hanno portato al ricovero in ospedale. La maggior parte dei casi si è verificata in pazienti che assumono 24 mcg due volte al giorno e alcuni si sono verificati entro un'ora dopo aver assunto la prima dose o le successive dosi di amitiza. Alcuni pazienti avevano diarrea o vomito concomitanti prima di sviluppare la reazione avversa. La sincope e l'ipotensione generalmente si sono risolte dopo l'interruzione di Amitiza o prima della successiva dose, ma è stata segnalata la recidiva con dosi successive. Diversi casi hanno riportato un uso concomitante di farmaci noti per ridurre la pressione arteriosa che può aumentare il rischio di sviluppo di sincope o ipotensione.

I pazienti devono essere consapevoli del rischio di sincope e ipotensione durante il trattamento e che altre reazioni avverse possono aumentare questo rischio come la diarrea o il vomito.

Dispnea

Negli studi clinici la dispnea è stata riportata dal 3% 1% e <1% of the treated CIC OIC E IBS-C populations receiving Ammita respectively compared to 0% 1% E < 1% of placebo-treated patients. There have been postmarketing repOts of dyspnea when using Ammita 24 mcg due volte al giorno. Some patients have discontinued treatment because of dyspnea. These events have usually been described as a sensation of chest tightness E difficulty taking in a breath E generally have an acute onset within 30 to 60 minutes after taking the first dose. They generally resolve within a few hours after taking the dose but recurrence has been frequently repOted with subsequent doses. Instruct patients to contact their healthcare provider if dyspnea occurs.

Ostruzione intestinale

Nei pazienti con sintomi che suggeriscono l'ostruzione gastrointestinale meccanica eseguono una valutazione approfondita per confermare l'assenza di un'ostruzione prima di iniziare la terapia con amitiza [vedi Controindicazioni ].

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Carcinogenesi

Sono stati condotti due studi di cancerogenicità orale a 2 anni (Gavage) (uno nei topi CRL: B6C3F1 e uno nei ratti Sprague-Dawley). Nello studio di cancerogenicità di 2 anni nelle dosi di lubiprostone di topi di 25 75 200 200 e 500 mcg/kg/giorno (circa 2 6 17 e 42 volte la dose umana massima raccomandata basata rispettivamente sulla superficie corporea (mg/m ² )) sono stati usati. Nello studio di carcinogenicità del ratto di 2 anni dosi di lubiprostone di 20 100 100 e 400 mcg/kg/giorno (circa 3 17 e 68 volte la dose umana massima raccomandata basata rispettivamente sulla superficie corporea (mg/m ² )) sono stati usati. Nello studio di cancerogenicità del topo non vi è stato un aumento significativo in qualsiasi incidenza tumorale. C'è stato un aumento significativo dell'incidenza dell'adenoma a cellule interstiziali dei testicoli nei ratti maschi alla dose di 400 mcg/kg/giorno. Nel trattamento con ratti femmine con lubiprostone ha prodotto adenoma epatocellulare alla dose di 400 mcg/kg/giorno.

Mutagenesi

La lubiprostone non era genotossica nel in vitro Saggio di mutazione inversa ames il in vitro Linfoma del topo (TK L5178Y ^{/ -} ) test di mutazione in avanti il in vitro Saggio di aberrazione cromosomica del polmone di criceto cinese (Chl/IU) e il in vivo Tosaggio di micronucleo del midollo osseo del topo.

Compromissione della fertilità

La lubiprostone a dosi orali fino a 1000 mcg/kg/giorno non ha avuto alcun effetto sulla fertilità e sulla funzione riproduttiva dei ratti maschi e femmine. Tuttavia, il numero di siti di impianto e embrioni vivi sono stati significativamente ridotti nei ratti alla dose di 1000 mcg/kg/giorno rispetto al controllo. Il numero di embrioni morti o riassorbiti nel gruppo da 1000 mcg/kg/giorno era più alto rispetto al gruppo di controllo ma non era statisticamente significativo. La dose di 1000 mcg/kg/giorno nei ratti è di circa 169 volte la dose umana massima raccomandata di 48 mcg/giorno in base alla superficie corporea (mg/m).

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riepilogo del rischio

Le seguenti concentrazioni di somministrazione orale di lubiprostone nel plasma sono al di sotto del livello di quantificazione; Tuttavia, uno dei metaboliti M3 ha concentrazioni sistemiche misurabili [vedi Farmacologia clinica ]. Limited available data with lubiprostone use in pregnant women are insufficient to infOm a drug associated risk of adverse developmental outcomes. Animal reproduction studies did not show an increase in structural malfOmations. Although a dose dependent increase in fetal loss was observed in pregnant guinea pigs that received lubiprostone (doses equivalent to 0.2 to 6 times the maximum recommended human dose (MRHD) based on body surface area (mg/m ² )) Questi effetti erano probabilmente secondari alla tossicità materna e si sono verificati dopo il periodo di organogenesi (vedi Dati ).

Il rischio di background di importanti difetti alla nascita e aborto spontaneo per la popolazione indicata non è noto. Tutte le gravidanze hanno un rischio di fondo di perdita di difetti alla nascita o altri risultati avversi. Nella popolazione generale degli Stati Uniti il ​​rischio di background stimato di gravi difetti alla nascita e abortificazione nelle gravidanze clinicamente riconosciute è rispettivamente dal 2 al 4% e dal 15 al 20%.

Dati

Dati sugli animali

Negli studi sulla tossicità dello sviluppo ratti in gravidanza e conigli hanno ricevuto lubiprostone orale durante l'organogenesi a dosi fino a circa 338 volte (ratti) e circa 34 volte (conigli) la dose umana massima raccomandata in base alla superficie corporea (Mg/m ² ). Maximal animal doses were 2000 mcg/kg/day (rats) E 100 mcg/kg/day (rabbits). In rats there were increased incidences of early resOptions E soft tissue malfOmations ( siti inverser palatoscata) alla dose del 2000 MCG/kg/giorno; Tuttavia, questi effetti erano probabilmente secondari alla tossicità materna. Un aumento dose-dipendente della perdita fetale si è verificato quando le cavie hanno ricevuto lubiprostone dopo il periodo di organogenesi nei giorni da 40 a 53 di gestazione a dosi orali giornaliere di 1 10 e 25 mcg/kg/giorno (circa 0,2 2 e 6 volte l'MRHD in base alla superficie corporea (MG/M ² )); Tuttavia, questi effetti erano probabilmente secondari alla tossicità materna. Il potenziale della lubiprostone per causare la perdita fetale è stato anche esaminato nelle scimmie rhesus incinta. Le scimmie hanno ricevuto lubiprostone post-organogenesi nei giorni di gestazione da 110 a 130 a dosi orali giornaliere di 10 e 30 mcg/kg/giorno (circa 3 e 10 volte l'MRHD in base alla superficie corporea (MG/M ² )). La perdita fetale è stata osservata in una scimmia dal gruppo di dose di 10 mcg/kg che rientra nei tassi storici normali per questa specie. Non vi è stato alcun effetto avverso correlato alla droga nelle scimmie.

Lattazione

Riepilogo del rischio

Non ci sono dati disponibili sulla presenza di lubiprostone nel latte umano o sull'effetto della lubiprostone sulla produzione di latte. Ci sono dati limitati disponibili sull'effetto della lubiprostone sul bambino allattato al seno. Né la lubiprostone né il suo metabolita attivo (M3) erano presenti nel latte di ratti in allattamento. Quando un farmaco non è presente nel latte animale, è probabile che il farmaco non sia presente nel latte umano. Se la lubiprostone presente può causare diarrea nel bambino allattato al seno (vedi Considerazioni cliniche ). The developmental E health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother's clinical need fO Ammita E any potential adverse effects on the breastfed infant from Ammita O from the underlying maternal condition.

Considerazioni cliniche

I bambini delle madri infermieristiche trattati con amitiza dovrebbero essere monitorati per la diarrea.

Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia non sono state stabilite in pazienti pediatrici con costipazione funzionale pediatrica IBS-C (PFC) e OIC.

L'efficacia non è stata dimostrata per il trattamento del PFC in pazienti di età pari o superiore a 6 anni in uno studio randomizzato in doppio cieco a doppio cieco condotto in 606 pazienti da 6 a 17 anni con PFC che confronta l'amitiza con il placebo. L'endpoint di efficacia primaria era una risposta complessiva basata sulla frequenza spontanea dell'intestino intestinale per la durata della sperimentazione; La differenza di trattamento dal placebo non era statisticamente significativa. In questa fascia di età le reazioni avverse ad Amitiza erano simili a quelle riportate negli adulti. In una prova di estensione di sicurezza a lungo termine di 36 settimane dopo circa 9 mesi di trattamento con Amitiza un singolo caso di elevazione reversibile di alt (17 volte il limite superiore di normale [Uln]) AST (13 volte ULN) e GGT (9 volte [Uln]) è stato osservato in un bambino con valori basali elevati (meno o pari a 2,5 volte ULN).

Dati di tossicità per animali giovanili

In uno studio di tossicità orale di 13 settimane nei ratti giovanili è stata osservata una riduzione significativa della densità minerale ossea totale nei cuccioli di femmine a 0,5 mg/kg/giorno; Nei cuccioli maschi è stato osservato uno spessore corticale significativamente più basso nella diafisi tibiale a 0,5 mg/kg. La dose di 0,5 mg/kg/giorno è di circa 101 volte la dose per adulti consigliata massima di 48 mcg/giorno in base alla superficie corporea (mg/m ² ).

Uso geriatrico

Costipazione idiopatica cronica

L'efficacia di Amitiza 24 mcg due volte al giorno negli anziani (almeno 65 anni di età) la sottopopolazione con CIC era coerente con l'efficacia nella popolazione generale dello studio. Del numero totale di pazienti trattati nell'efficacia della dose e gli studi a lungo termine di Amitiza il 16% avevano almeno 65 anni e il 4% avevano almeno 75 anni. I pazienti anziani che assumono Amitiza hanno sperimentato un tasso inferiore di nausea associata rispetto alla popolazione complessiva dello studio che assume amitiza (rispettivamente 19% contro 29%).

Costipazione indotta da oppioidi

Il profilo di sicurezza di Amitiza negli anziani (almeno 65 anni) la sottopopolazione con OIC (il 9% aveva almeno 65 anni e il 2% aveva almeno 75 anni) era coerente con il profilo di sicurezza nella popolazione complessiva dello studio. Gli studi clinici di Amitiza non includevano un numero sufficiente di pazienti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se rispondono in modo diverso dai pazienti più giovani.

Sindrome dell'intestino irritabile con costipazione

Il profilo di sicurezza di Amitiza negli anziani (almeno 65 anni) la sottopopolazione con IBS-C (l'8% aveva almeno 65 anni e il 2% aveva almeno 75 anni) era coerente con il profilo di sicurezza nella popolazione complessiva dello studio. Gli studi clinici di Amitiza non includevano un numero sufficiente di pazienti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se rispondono in modo diverso dai pazienti più giovani.

Compromissione epatica

I pazienti con compromissione epatica moderata (Classe B Child-Pugh) e grave compromissione epatica (Classe C di Child-Pugh) hanno sperimentato un'esposizione sistemica marcatamente più elevata di Metabolite attivo della lubiprostone M3 rispetto ai soggetti con funzione epatica normale [vedi Farmacologia clinica ]. Clinical safety results demonstrated an increased incidence E severity of adverse events in subjects with greater severity of hepatic impairment.

Regolare il dosaggio di Amitiza in pazienti con grave compromissione epatica per tutte le indicazioni. È anche necessario un aggiustamento del dosaggio per i pazienti con compromissione epatica moderata trattata per CIC e OIC [vedi Dosaggio e amministrazione ]. No dosing adjustment is required in patients with mild hepatic impairment (Child-Pugh Class A).

Informazioni per overdose per Amitiza

Ci sono stati sei segnalazioni di sovradosaggio con Amitiza durante lo sviluppo clinico. Di questi sei casi solo due soggetti hanno riportato eventi avversi: uno ha riferito di vomito diarrea e mal di stomaco dopo aver assunto da 168 a 192 mcg di Amitiza e un altro ha riferito di diarrea e una lesione articolare il giorno dell'overdose dopo aver preso 36 mcg di Amitiza. Le reazioni avverse che si sono verificate in almeno l'1%dei soggetti sani somministrati una singola dose orale di 144 mcg di Amitiza (6 volte la dose più alta raccomandata) in uno studio di ripolarizzazione cardiaca includeva nausea (45%) diarrea (35%) vomito (27%) vertigini (14%) mal di testa (12%. Dispnea (4%) Pallore (4%) Disagio allo stomaco (4%) Anoressia (2%) astenia (2%) Disagio toracico (2%) secco foce (2%) iperidrosi (2%) e sincope (2%).

Controindicazioni per Amitiza

Ammita is contraindicated in patients with known O suspected mechanical gastrointestinal obstruction [see Avvertimenti e precauzioni ].

Farmacologia clinica fO Ammita

Meccanismo d'azione

La lubiprostone è un attivatore del canale di cloruro che agisce localmente che migliora una secrezione di liquido intestinale ricco di cloruro senza alterare le concentrazioni di sodio e potassio nel siero. La lubiprostone agisce attivando specificamente CLC-2 che è un componente normale della membrana apicale dell'intestino umano in modo indipendente dalla proteina chinasi A.

Aumentando la secrezione di liquido intestinale lubiprostone aumenta la motilità nell'intestino, facilitando così il passaggio delle feci e alleviando i sintomi associati alla costipazione idiopatica cronica. Gli studi sulle cellule del morsetto patch nelle linee cellulari umane hanno indicato che la maggior parte dell'attività biologica benefica della lubiprostone e dei suoi metaboliti è osservata solo sulla porzione apicale (luminale) dell'epitelio gastrointestinale.

Lubiprostone attraverso l'attivazione dei canali apicali CLC-2 nelle cellule epiteliali intestinali bypassa l'azione antisecretoria degli oppiacei che derivano dalla soppressione dell'eccitabilità del neurone segreto.

È stato anche dimostrato che l'attivazione di CLC-2 da parte della lubiprostone stimola il recupero della funzione della barriera mucosa e riduce la permeabilità intestinale attraverso il ripristino di complessi proteici a giunzione stretta in ex vita Studi sull'intestino suino ischemico.

Farmacodinamica

Sebbene gli effetti farmacologici della lubiprostone nell'uomo non siano stati completamente valutati studi sugli animali hanno dimostrato che la somministrazione orale di lubiprostone aumenta il trasporto di ioni di cloruro nel lume intestinale migliora la secrezione di liquidi nelle viscere e migliora il transito fecale.

Farmacocinetica

Le seguenti concentrazioni di somministrazione orale di lubiprostone nel plasma sono al di sotto del livello di quantificazione (10 pg/mL). Pertanto, parametri farmacocinetici standard come l'area sotto la curva (AUC) massima concentrazione (CMAX) e l'emivita (T (T _1/2 ) non può essere calcolato in modo affidabile. Tuttavia, sono stati caratterizzati i parametri farmacocinetici di M3 (solo metabolita attivo misurabile di lubiprostone).

Assorbimento

Le concentrazioni plasmatiche di picco di M3 dopo una singola dose orale di 24 mcg di lubiprostone si sono verificate a circa 1,1 ore. Il CMAX era di 41,5 pg/mL e l'AUC0-T media era 57,1 pg · hR/mL. L'AUC0-T di M3 aumenta la dose proporzionalmente dopo singole dosi di lubiprostone da 24 mcg e 144-mcg (6 volte la dose massima raccomandata 24 mcg).

Effetto alimentare

È stato condotto uno studio con una singola dose di 72 mcg di ³ Lubiprostone marcato con H (3 volte la massima dose di 24 mcg raccomandata) per valutare il potenziale di un effetto alimentare sul metabolismo e l'escrezione dell'assorbimento di lubiprostone. I parametri farmacocinetici della radioattività totale hanno dimostrato che CMAX è diminuito del 55% mentre AUC0 --∞ era invariato quando la lubiprostone veniva somministrata con un pasto ricco di grassi. La rilevanza clinica dell'effetto del cibo sulla farmacocinetica della lubiprostone non è chiara. Tuttavia, la lubiprostone è stata somministrata con cibo e acqua nella maggior parte degli studi clinici.

Distribuzione

In vitro Gli studi di legame delle proteine ​​indicano che la lubiprostone è circa il 94% legata alle proteine ​​plasmatiche umane.

Eliminazione

Metabolismo

La lubiprostone viene metabolizzata rapidamente ed ampiamente mediante β-ossidazione a catena α-catena a 15 posizioni e ossidazione ω a catena ω. In vitro Studi che utilizzano microsomi epatici umani indicano che gli isoenzimi del citocromo P450 non sono coinvolti nel metabolismo della lubiprostone. Ulteriore in vitro Gli studi indicano che M3 un metabolita di lubiprostone è formato dalla riduzione della porzione di 15 carbonile a una porzione idrossi mediante carbonil reduttasi microsomiale. M3 costituisce meno del 10% della dose di lubiprostone radiomarcata. Studi sugli animali hanno dimostrato che il metabolismo della lubiprostone si verifica rapidamente all'interno dello stomaco e del digiuno molto probabilmente in assenza di qualsiasi assorbimento sistemico.

Escrezione

La lubiprostone non può essere rilevata nel plasma; Tuttavia M3 ha una T che varia da 0,9 a 1,4 ore. Dopo una singola dose orale di 72 mcg di lubiprostone marcata con H, il 60% della radioattività somministrata totale è stato recuperato nelle urine entro 24 ore e il 30% della radioattività somministrata totale è stato recuperato nelle feci di 168 ore. Lubiprostone e M3 sono rilevati solo in tracce nelle feci umane.

Popolazioni specifiche

Pazienti maschi e femmine

La farmacocinetica di M3 era simile tra soggetti maschi e femmine.

Pazienti con compromissione renale

Sedici soggetti da 34 a 47 anni (8 soggetti gravi alterati renamente [clearance della creatinina (CRCL) inferiore a 20 ml/min] che richiedevano emodialisi e 8 soggetti di controllo con normale funzione renale [CRCL sopra 80 ml/min]) hanno ricevuto una singola dose orale di Amitiza. Dopo la somministrazione di concentrazioni plasmatiche di lubiprostone erano al di sotto del limite di quantificazione (10 pg/mL). Le concentrazioni plasmatiche di M3 erano nel raggio di esposizione rispetto alla precedente esperienza clinica con Amitiza.

Pazienti con compromissione epatica

Venticinque soggetti da 38 a 78 anni (9 con grave compromissione epatica [Classe Child-Pugh C] 8 con compromissione moderata [classe-Pugh di classe B] e 8 con normale funzione epatica) hanno ricevuto 12 mcg o 24 mcg di Amitiza in condizioni di digiuno. Dopo la somministrazione di concentrazioni plasmatiche di lubiprostone erano al di sotto del limite di quantificazione (10 pg/mL) ad eccezione di due soggetti. In soggetti moderatamente e gravemente compromessi il CMAX e l'AUC0-T del metabolita Lubiprostone attivo sono stati aumentati, come mostrato nella Tabella 5.

Tabella 5. Parametri farmacocinetici del metabolita M3 per soggetti con funzione epatica normale o compromessa a seguito di dosaggio con amitiza

Questi risultati dimostrano che esiste una correlazione tra aumento dell'esposizione di M3 e gravità della compromissione epatica. [Vedere Utilizzare in popolazioni specifiche ]

Studi sull'interazione farmacologica

In base ai risultati di in vitro Studi sul microsoma umano Vi è una bassa probabilità di interazioni farmacocinetiche farmaco -farmaco con lubiprostone. Inoltre in vitro Gli studi sui microsomi epatici umani dimostrano che la lubiprostone non inibisce le isoforme del citocromo p450 3a4 2d6 1a2 2a6 2b6 2c9 2c19 o 2e1 e in vitro Gli studi sulle colture primarie di epatociti umani non mostrano alcuna induzione delle isoforme del citocromo P450 1A2 2B6 2C9 e 3A4 di Lubiprostone. Sulla base delle informazioni disponibili, non sono previste interazioni farmacologiche mediate dal legame proteico della significatività clinica.

Studi clinici

Costipazione idiopatica cronica negli adulti

Sono stati condotti due studi controllati da placebo in doppio cieco su progetti identici in pazienti con CIC. CIC è stato definito come in media meno di 3 SBM a settimana (un SBM è un movimento intestinale che si verifica in assenza di uso lassativo) insieme a uno o più dei seguenti sintomi di costipazione per almeno 6 mesi prima della randomizzazione: 1) feci molto dure per almeno un quarto di tutti i movimenti intestinali; 2) sensazione di evacuazione incompleta dopo almeno un quarto di tutti i movimenti intestinali; e 3) sforzo con defecazione almeno un quarto del tempo.

Dopo un periodo di base/washout di 2 settimane, un totale di 479 pazienti (età media 47 [intervallo da 20 a 81] anni; 89% femmine; 81% caucasico al 10% afroamericano 7% ispanico 2% asiatico 11% almeno 65 anni di età) sono stati randomizzati e hanno ricevuto Amitiza 24 mcg due volte al giorno o placebo due volte al giorno per 4 settimane. L'endpoint primario degli studi era la frequenza SBM. Gli studi hanno dimostrato che i pazienti trattati con Amitiza avevano una frequenza più elevata di SBMS durante la settimana 1 rispetto ai pazienti con placebo. In entrambi i risultati degli studi simili a quelli della settimana 1 sono stati osservati anche nelle settimane 2 3 e 4 di terapia (Tabella 6).

Tabella 6. Tassi di frequenza del movimento intestinale spontaneo per adulti* (Studi di efficacia)

In entrambi gli studi Amitiza ha dimostrato aumenti della percentuale di pazienti che hanno avuto SBM entro le prime 24 ore dopo la somministrazione rispetto al placebo (57% vs. 37% nello studio 1 e 63% vs. 32% rispettivamente nello studio 2). Allo stesso modo il tempo per la prima SBM era più breve per i pazienti che ricevevano amitiza rispetto a quelli che ricevevano placebo.

in tournée a Nashville

Segni e sintomi correlati alla costipazione, incluso la consistenza delle feci di disagio addominale addominale e la tensione, nonché i rating di gravità della costipazione sono stati migliorati con Amitiza rispetto al placebo. I risultati sono stati coerenti nelle analisi della sottopopolazione per la razza di genere e i pazienti anziani di almeno 65 anni.

Durante uno studio di astinenza randomizzato di 7 settimane, i pazienti che hanno ricevuto Amitiza durante un periodo di trattamento di 4 settimane sono stati quindi randomizzati a ricevere il placebo o per continuare il trattamento con Amitiza. Nei pazienti trattati con amitiza randomizzati ai tassi di frequenza SBM placebo sono tornati al basale entro 1 settimana e non hanno comportato un peggioramento rispetto al basale. I pazienti che hanno continuato con Amitiza hanno mantenuto la loro risposta alla terapia per ulteriori 3 settimane di trattamento.

Costipazione indotta da oppioidi In Adults With Chronic Non-Cancer Pain

L'efficacia di Amitiza nel trattamento dell'OIC nei pazienti che ricevevano terapia con oppioidi per il dolore cronico non correlato al cancro è stata valutata in tre studi randomizzati controllati da placebo in doppio cieco. Nello studio 1 l'età media era di 52 anni (intervallo da 20 a 82) e il 63% era femmina. Nello studio 2 L'età media era di 50 anni (range da 21 a 77) e il 64% era femmina. Nello studio 3 l'era mediana era di 50 anni (range da 21 a 89) e il 60% erano donne. I pazienti hanno ricevuto una terapia di oppiacei stabili per almeno 30 giorni prima dello screening che doveva continuare per tutto il periodo di trattamento di 12 settimane. Al basale dosi giornaliere equivalenti alla morfina orale (MEDDS) erano 99 mg e 130 mg per i pazienti trattati con placebo e trattati con amitiza rispettivamente nello studio 1. I Meds medi di base medi erano 237 mg e 265 mg per i pazienti trattati con placebo e pazienti trattati da amitiza rispettivamente rispettivamente nei pazienti trainati da amitiza e 373 mg per 373 mg e 373 mg per il placebo e 373 mg rispettivamente per i pazienti trattati con placebo e per placebo e i pazienti trattati da amitiza rispettivamente nei pazienti trattati con placebo e per placebo e 373 Rispettivamente pazienti trattati con amitiza. Il breve questionario su Forma di inventario del dolore (BPI-SF) è stato somministrato ai pazienti al basale e mensile durante il periodo di trattamento per valutare il controllo del dolore. I pazienti avevano documentato la costipazione indotta da oppioidi al basale definito con meno di 3 movimenti intestinali spontanei (SBM) a settimana con almeno il 25% degli SBM associati a una o più delle seguenti condizioni: (1) coerenza delle feci molto dura a molto dura; (2) tensione da moderata a molto grave; e/o (3) avere una sensazione di evacuazione incompleta. L'uso lassativo è stato sospeso all'inizio del periodo di screening e durante lo studio. Con l'eccezione del periodo di 48 ore prima della prima dose e per almeno 72 ore (studio 1) o 1 settimana (studio 2 e studio 3) dopo l'uso della prima dose di farmaci per il salvataggio è stato consentito nei casi in cui non si è verificato alcun movimento intestinale in un periodo di 3 giorni. Le frequenze SBM settimanali mediane al basale erano 1,5 per i pazienti con placebo e 1,0 per i pazienti con Amitiza nello Studio 1 e sia per le frequenze SBM settimanali mediane dello studio 2 che per lo studio 3 al basale erano 1,5 per entrambi i gruppi di trattamento.

Nello studio 1 I pazienti che hanno ricevuto oppioidi non difenilheptano (ad esempio non methadone) (n = 431) sono stati randomizzati a ricevere placebo (n = 217) o Amitiza 24 mcg due volte al giorno (n = 214) per 12 settimane. L'analisi di efficacia primaria era un confronto tra la proporzione di responder in ciascun braccio di trattamento. Un paziente è stato considerato un risponditore complessivo se sono stati riportati ≥1 miglioramento SBM rispetto al basale per tutte le settimane di trattamento per le quali erano disponibili i dati E ≥3 SBM/settimana sono stati riportati per almeno 9 su 12 settimane di trattamento. La percentuale di pazienti nello Studio 1 che si qualifica come risponditore complessivo era del 27,1% nel gruppo che riceveva Amitiza 24 mcg due volte al giorno rispetto al 18,9% dei pazienti che ricevevano placebo due volte al giorno (differenza di trattamento = 8,2%; valore p = 0,03). L'esame dei sottogruppi di genere e razza non ha identificato le differenze in risposta ad Amitiza tra questi sottogruppi. C'erano troppo pochi pazienti anziani (≥ 65 anni di età) per valutare adeguatamente le differenze negli effetti in quella popolazione.

Nello studio 2 pazienti che ricevono oppioidi (n = 418) sono stati randomizzati a ricevere placebo (n = 208) o amitiza 24 mcg due volte al giorno (n = 210) per 12 settimane. Lo studio 2 non ha escluso i pazienti che ricevono oppioidi difenilheptano (ad es. Metadone). L'endpoint di efficacia primaria era la variazione media rispetto al basale nella frequenza SBM alla settimana 8; 3.3 contro 2,4 rispettivamente per i pazienti con amitiza e trattati con placebo; differenza di trattamento = 0,9; Value p = 0,004. La percentuale di pazienti nello Studio 2 che si qualifica come risponditore complessivo come prespecificato nello Studio 1 era del 24% nel gruppo che riceveva Amitiza rispetto al 15% dei pazienti che ricevevano placebo. Nel sottogruppo di pazienti nello studio 2 che assumono oppioidi di difenilheptano (media di base [mediana] Meds di 691 [403] mg e 672 [450] mg per i pazienti con placebo e amitiza rispettivamente la proporzione di pazienti che si qualificava come responder complessiva era il 20,5% (8/39) nel gruppo che riceveva Amitiza rispetto a 6.3% (2/32). L'esame dei sottogruppi di genere e razza non ha identificato le differenze in risposta ad Amitiza tra questi sottogruppi. C'erano troppo pochi pazienti anziani (≥ 65 anni di età) per valutare adeguatamente le differenze negli effetti in quella popolazione.

Nello studio 3 pazienti che ricevono oppioidi (n = 451) sono stati randomizzati al placebo (n = 216) o Amitiza 24 mcg due volte al giorno (n = 235) per 12 settimane. Lo studio 3 non ha escluso i pazienti che ricevono oppioidi difenilheptano (ad es. Metadone). L'endpoint di efficacia primaria era la variazione rispetto al basale nella frequenza SBM alla settimana 8. Lo studio non ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo dei tassi di frequenza SBM alla settimana 8 (variazione media rispetto al basale di 2,7 contro 2,5 per i pazienti con amitiza e trattato con placebo; differenza di trattamento = 0,2; valore p = 0,76). La percentuale di pazienti nello Studio 3 che si qualifica come risponditore complessivo come prespecificato nello Studio 1 era del 15% nei pazienti che ricevevano amitiza rispetto al 13% dei pazienti che ricevevano placebo. Nel sottogruppo di pazienti nello Studio 3 che assumono oppioidi difenilheptano (media di base [mediana] MEDD di 730 [518] mg e 992 [480] mg per placebo e amitiza pazienti rispettivamente (5/41) di pazienti che si qualificavano come un responder complessivo era il 2% (1/47) nel gruppo Amitiza rispetto al 12% (5/41) di pazienti che si qualificavano come Responder in generale.

Sindrome dell'intestino irritabile con costipazione

Due studi controllati da placebo in doppio cieco sono stati condotti in pazienti adulti con IBS-C. IBS è stato definito come dolore addominale o disagio che si verifica per almeno 6 mesi con due o più dei seguenti: 1) sollevato dalla defecazione; 2) insorgenza associata a una variazione della frequenza delle feci; e 3) insorgenza associata a una modifica della forma delle feci. I pazienti sono stati sottoposti a sotto-tipiti come IBS-C se hanno anche sperimentato due dei tre dei seguenti: 1) <3 spontaneous bowel movements (SBMs) per week 2)> 25% sgabelli duri e 3)> 25% SBMS associato allo sforzo.

Dopo un periodo di base/washout di 4 settimane, un totale di 1154 pazienti (età media 47 [intervallo da 18 a 85] anni; 92% femmine; 77% caucasico 13% afroamericano al 9% ispanico 0,4% asiatico; 8% almeno 65 anni di età) sono stati randomizzati e hanno ricevuto Amitiza 8 mcg due volte al giorno (16 mcg/giorno) o place al giorno per 12 settimane. L'endpoint di efficacia primaria è stato valutato settimanalmente utilizzando la risposta del paziente a una domanda di soccorso dei sintomi globali basata su una scala bilanciata a 7 punti (significativamente peggio a significativamente alleviato): Come avresti valutato il tuo sollievo dai sintomi di IBS (disagio addominale (le abitudini intestinali del dolore e altri sintomi dell'IBS) durante la scorsa settimana rispetto a come ti sentivi prima di inserire lo studio?

L'analisi di efficacia primaria era un confronto tra la proporzione di responder in ciascun braccio. Un paziente è stato considerato un risponditore generale se i criteri per essere designati un soccorritore mensile sono stati soddisfatti in almeno 2 dei 3 mesi di studio. Un risponditore mensile è stato definito come un paziente che aveva riferito significativamente sollevato per almeno 2 settimane del mese o almeno moderatamente sollevato in tutte e 4 le settimane di quel mese. Durante ogni periodo di valutazione mensile i pazienti che segnalano un sollievo moderatamente peggio o significativamente peggiore un aumento dell'uso dei farmaci di salvataggio o di coloro che hanno interrotto a causa della mancanza di efficacia sono stati considerati non responder.

La percentuale di pazienti nello Studio 1 che si qualifica come risponditore complessivo era del 14% nel gruppo che riceveva Amitiza 8 MCG due volte al giorno rispetto all'8% dei pazienti che ricevevano placebo due volte al giorno. Nello studio 2 il 12% dei pazienti nel gruppo Amitiza 8 MCG era soccorritori complessivi rispetto al 6% dei pazienti nel gruppo placebo. In entrambi gli studi le differenze di trattamento tra i gruppi di placebo e amitiza erano statisticamente significative.

Risultati negli uomini: I due studi in doppio cieco controllati da placebo randomizzati comprendono 97 (8%) pazienti di sesso maschile che non sono sufficienti per determinare se gli uomini con IBS-C rispondono in modo diverso ad Amitiza dalle donne.

Durante un periodo di prelievo randomizzato di 4 settimane dopo lo studio 1 pazienti che hanno ricevuto Amitiza durante il periodo di trattamento di 12 settimane sono stati randomizzati per ricevere il placebo o per continuare il trattamento con Amitiza. Nei pazienti trattati con amitiza che erano soccorritori complessivi durante lo studio 1 e che sono stati randomizzati nei tassi di frequenza SBM placebo non hanno comportato un peggioramento rispetto al basale.

Informazioni sul paziente per Amitiza

Istruzioni di amministrazione

• Istruire i pazienti a prendere Amitiza per via orale con cibo e acqua per ridurre il verificarsi di nausea [vedi Avvertimenti e precauzioni ].
• Swallow Capsule intere e non rompere o masticare.
• I medici e i pazienti dovrebbero valutare periodicamente la necessità di una terapia continua.

Diarrea

Informare i pazienti che possono sperimentare diarrea durante il trattamento con Amitiza. Istruire i pazienti a interrompere l'amitiza e contattare il proprio operatore sanitario se si verifica una diarrea grave [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Sincope e ipotensione

Informare i pazienti che possono sperimentare la sincope e ipotensione Dopo aver assunto la prima dose o le successive dosi di Amitiza. UN Avvertimenti e precauzioni ]. InfOm patients that other adverse reactions may increase the risk of syncope E ipotensione such as diarrea O vomito.

Dispnea

Informare i pazienti che possono sperimentare dispnea entro un'ora dalla prima dose. La dispnea si risolve generalmente entro 3 ore, ma può ripresentarsi con un dosaggio ripetuto. Istruire i pazienti a informare il proprio operatore sanitario se si verifica la dispnea [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Lattazione

Consiglia alle donne in allattamento di monitorare i loro neonati alimentati al latte umano per la diarrea durante l'assunzione di Amitiza [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].