Kepivance

Descrizione per kepivance

Kepivance (Palifermin) è un KGF umano troncato prodotto dalla tecnologia del DNA ricombinante in E coli . Kepivance è una proteina di aminoacidi solubile in acqua con un peso molecolare di 16,3 kilodalton. Si differenzia dal KGF umano endogeno in quanto i primi amminoacidi terminali da 23 N sono stati eliminati per migliorare la stabilità delle proteine.

Kepivance viene fornito come polvere liofilizzata senza conservante bianco sterile per iniezione endovenosa dopo la ricostituzione con 1,2 ml di acqua sterile per l'iniezione USP. La ricostituzione produce una chiara soluzione incolore di kepivance (5 mg/mL) con un pH di 6,5. Ogni fiala a dose a dosaggio di kepivanza contiene palifermin (NULL,25 mg) con l di lisorbato 20 (NULL,94 mg) di mannitolo (50 mg) (NULL,13 mg o 0,01% W/V) e saccarosio (25 mg).

Usi per kepivance

Indicazioni

Il kepivanza è indicato per ridurre l'incidenza e la durata della grave mucosite orale in pazienti con neoplasie ematologiche che ricevono terapia mielotossica nel contesto del supporto autologo di cellule staminali ematopoietiche. Kepivance è indicato come cure di supporto per i regimi preparativi previsti per causare ≥ mucosite di grado 3 nella maggior parte dei pazienti. Il kepivanza è un fattore di crescita epiteliale epiteliale mucocutanea indicato per ridurre l'incidenza e la durata della grave mucosite orale nei pazienti con neoplasie ematologiche che ricevono terapia mielotossica nel contesto del sostegno autologo delle cellule staminali ematopoietiche. Kepivance è indicato come cure di supporto per i regimi preparativi previsti per causare ≥ mucosite di grado 3 nella maggior parte dei pazienti.

Limiti di utilizzo

La sicurezza e l'efficacia del kepivance non sono state stabilite in pazienti con neoplasie non ematologiche)]. La sicurezza e l'efficacia del kepivance non sono state stabilite in pazienti con neoplasie non ematologiche [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Kepivance non è stato efficace nel ridurre l'incidenza della mucosite grave nei pazienti con neoplasie ematologiche che hanno ricevuto terapia mielotossica in ambito del supporto alle cellule staminali ematopoietiche allogeniche. Kepivance non è stato efficace nel ridurre l'incidenza della mucosite grave in pazienti con neoplasie ematologiche che hanno ricevuto terapia mielotossica in ambito del supporto alle cellule staminali ematopoietiche allogeniche [vedi Studi clinici ].

Kepivance non è raccomandato per l'uso con Melphalan 200 mg/m come regime di condizionamento. Kepivance non è raccomandato per l'uso con Melphalan 200 mg/m ² come regime di condizionamento [vedi Studi clinici ].

Dosaggio per kepivance

Regime di dosaggio consigliato

La dose raccomandata di kepivance è di 60 mcg/kg/giorno somministrata come iniezione di bolo endovenosa per 3 giorni consecutivi prima e 3 giorni consecutivi dopo la terapia mielotossica per un totale di 6 dosi. La dose raccomandata di kepivance è di 60 mcg/kg/giorno somministrata come iniezione di bolo endovenosa per 3 giorni consecutivi prima e 3 giorni consecutivi dopo la terapia mielotossica per un totale di 6 dosi.

Somministrare le prime 3 dosi prima della terapia mielotossica. Somministrare la terza dose da 24 a 48 ore prima dell'inizio della terapia mielotossica somministrare le prime 3 dosi prima della terapia mielotossica. Somministrare la terza dose da 24 a 48 ore prima di iniziare la terapia mielotossica [vedi Interazioni farmacologiche ].

Somministrare le ultime 3 dosi dopo la terapia mielotossica è completa; Somministrare la prima di queste dosi nel giorno dell'infusione di cellule staminali ematopoietiche dopo che l'infusione è stata completata e almeno 7 giorni dopo la più recente somministrazione di kepivance [vedi Interazioni farmacologiche ].

Preparazione e amministrazione

Preparazione

Preparare la soluzione per l'infusione usando la tecnica asettica come segue:

• Ricostituire polvere liofilizzata Kepivance con acqua sterile per l'iniezione USP (non fornita) iniettando lentamente 1,2 ml di acqua sterile per l'iniezione USP per produrre una concentrazione finale di 5 mg/mL.
• Fai girare delicatamente il contenuto durante lo scioglimento. Non agitare o agitare vigorosamente la fiala. La dissoluzione di kepivance può richiedere fino a 3 minuti.
• Ispezionare visivamente la soluzione per lo scolorimento e il particolato prima della somministrazione. La soluzione ricostituita dovrebbe essere chiara e incolore. Non somministrare Kepivance se si osservano scolorimento o particolato. Non filtrare la soluzione ricostituita durante la preparazione o la somministrazione. Non congelare la soluzione ricostituita. Proteggere dalla luce.

Amministrazione

• Somministrare kepivanza mediante iniezione di bolo endovenoso. Se l'eparina viene utilizzata per mantenere una linea endovenosa, sciacquare la linea con la soluzione salina prima e dopo la somministrazione di kepivance [vedi Interazioni farmacologiche ].
• La soluzione ricostituita non contiene conservanti ed è destinata solo a uso unico. Scartare qualsiasi porzione inutilizzata.
• Dopo la ricostituzione si consiglia di utilizzare immediatamente il prodotto. Se non utilizzata immediatamente, la soluzione ricostituita di kepivanza può essere immagazzinata refrigerata nel suo cartone da 2 ° a 8 ° C (da 36 ° a 46 ° F) per un massimo di 24 ore.
• Prima dell'iniezione consentire a Kepivance di raggiungere la temperatura ambiente per un massimo di 1 ora protetto dalla luce. Scartare il kepivance a sinistra a temperatura ambiente per più di 1 ora.

Come fornito

Dosaggio Forms And Strengths

Per iniezione : 6,25 mg di polvere liofilizzata in fiale monodose.

Archiviazione e maneggevolezza

Kepivance viene fornito come polvere liofilizzata in fiale monodose contenenti 6,25 mg di palifermin.

Kepivance Le fiale sono fornite in:

• Un pacchetto di erogazione contenente 3 fiale ( Ndc 66658-112-03)
• un pacchetto di erogazione contenente 6 fiale ( Ndc 66658-112-06)

Conservare le fiale di kepivance nel pacchetto di erogazione nel suo cartone refrigerato da 2 ° a 8 ° C (da 36 ° a 46 ° F) fino al momento d'uso. Proteggere dalla luce.

Prodotto da: Biovitrum orfano svedese AB (Publ) SE-112 76 Stoccolma Svezia. Revisionato: aprile 2020

Effetti collaterali per kepivance

Esperienza di sperimentazione clinica

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avverse ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere confrontati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica clinica.

I dati descritti nella Tabella 1 e la discussione di seguito riflettono l'esposizione a Kepivance in 409 pazienti con neoplasie ematologiche che sono stati arruolati in 3 studi clinici randomizzati controllati con placebo e uno studio farmacocinetico. I pazienti hanno ricevuto kepivanza prima o prima e dopo i regimi mielotossici chemioterapia con o senza irradiazione del corpo totale (TBI) seguita dal supporto delle cellule staminali ematopoietiche. Kepivance è stato somministrato a dosi giornaliere che vanno da 5 a 80 mcg/kg/die. La dose totale di kepivance variava da 15 a 480 mcg/kg con una mediana di 360 mcg/kg. La popolazione aveva un'età media di 48 anni (intervallo: da 41 a 60 anni) il 62 % era maschio e l'83 % era bianco con il 7,4 % nero e il 6,2 % ispanico. Il linfoma non di Hodgkin (NHL) era la malignità più comune seguita dal mieloma multiplo e la leucemia di Hodgkin.

Le reazioni avverse più comuni attribuite alla tossicità della pelle sono state tossicità orali (disestesia Discolorazione della lingua della lingua di eretema eredema eritema. Il tempo mediano per l'inizio della tossicità cutanea è stato di 6 giorni dopo la prima delle 3 dosi consecutive giornaliere di kepivanza con una durata mediana di 5 giorni. Nei pazienti che ricevevano disestesia di kepivanza (compresa l'iponesia e la parestesia iperestesia) era generalmente localizzata nella regione perorarale, mentre nei pazienti che ricevevano disestesia da placebo avevano maggiori probabilità di verificarsi nelle estremità.

La reazione avversa grave più comune attribuita al kepivanza è stata un'eruzione cutanea riportata in meno dell'1% (3/409) dei pazienti trattati. Le eruzioni cutanee di grado 3 si sono verificate nel 3% dei pazienti (9/409) in ricezione di kepivanza e 2% (5/241) che ricevono placebo.

Tabella 1. Incidenza di reazioni avverse che si verificano con una differenza tra i gruppi di ≥ 5%

Cataratta

In uno studio di sicurezza post -marketing, l'incidenza della cataratta era numericamente più alta tra i pazienti che ricevevano kepivanza rispetto alla popolazione di controllo. (Vedere Studi clinici ).

Infezione

In uno studio post-approvazione randomizzato in doppio cieco controllato con placebo progettato per determinare l'efficacia del kepivanza con un regime preparativo melfalan ad alte dosi, l'incidenza di infezioni da trattamento del trattamento è stata significativamente maggiore nei pazienti trattati con kepivanza rispetto al placebo. Un totale di 281 pazienti sono stati randomizzati a 3 bracci: kepivance prima di Melphalan nei giorni -6 -5 -4 e dopo Melfalan nei giorni 0 1 e 2 (pre -post) (n = 115); Kepivance prima di melphalan nei giorni -6 -5 -4 (pre) (n = 109); o placebo (n = 57). L'incidenza delle infezioni segnalate era pre -post - 50%; Pre - 47%; e placebo - 25% [vedi Studi clinici ].

Risultati dei test di laboratorio: aumenti reversibili della lipasi sierica e dell'amilasi che non richiedevano un trattamento sono stati riportati nel 28% e il 62% dei pazienti che hanno ricevuto kepivanza e il 23% e il 54% dei pazienti che hanno ricevuto placebo. In generale sono stati osservati aumenti di picco durante il periodo della terapia citotossica e sono tornati al basale entro il giorno dell'infusione di cellule staminali ematopoietiche. L'amilasi era principalmente di origine salivare.

Immunogenicità

Come per tutte le proteine ​​terapeutiche, c'è un potenziale per l'immunogenicità. Il significato clinico degli anticorpi per Kepivance è sconosciuto ma può includere una ridotta attività e/o reattività incrociata con altri membri della famiglia FGF di fattori di crescita.

Negli studi clinici campioni sierici di pazienti trattati con kepivanza sono stati testati per gli anticorpi a Kepivance usando un test di legame basato su elettrochemiluminescenza. Dodici su 645 pazienti (2%) sono risultati positivi; Nessuno aveva prove di attività di neutralizzazione in un test a base di cellule.

L'incidenza della positività degli anticorpi dipende fortemente dal test specifico e dalla sua sensibilità.

Inoltre, l'incidenza osservata della positività degli anticorpi in un test può essere influenzata da diversi fattori tra cui i tempi di gestione del campione dei farmaci concomitanti di raccolta del campione e della malattia sottostante.

Per questi motivi il confronto dell'incidenza di anticorpi con Kepivance con l'incidenza di anticorpi ad altri prodotti può essere fuorviante.

Esperienza post -marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post -approvazione del kepivanza nell'impostazione del trapianto di cellule staminali. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione ai farmaci.

• Edema vaginale ed eritema;
• Sindrome di Eritrodisesestesia Palmar-Plantar (nota anche come sindrome del piede manuale)

Interazioni farmacologiche per kepivance

In vitro E in vivo I dati hanno mostrato che Palifermin interagisce con eparine non frazionate e a basso peso molecolare senza alcun effetto evidente sulla farmacodinamica di entrambi i farmaci. Se l'eparina viene utilizzata per mantenere una linea endovenosa, sciacquare la linea con la soluzione salina prima e dopo la somministrazione di kepivance [vedi Farmacologia clinica ].

Non somministrare Kepivance entro 24 ore prima durante l'infusione o entro 24 ore dalla somministrazione di chemioterapia mielotossica [vedi Dosaggio e amministrazione E Studi clinici ]. In a clinical trial administration of Kepivance within 24 hours of chemioterapia resulted in increased severity E duration of oral mucositis.

Avvertimenti per kepivance

Incluso come parte del 'PRECAUZIONI' Sezione

Precauzioni per kepivance

Potenziale per la stimolazione della crescita del tumore

La sicurezza e l'efficacia del kepivanza non sono state stabilite in pazienti con neoplasie non ematologiche. Non sono noti gli effetti della kepivanza sulla stimolazione dei tumori non ematopoietici che esprimono il recettore KGF nei pazienti. Kepivance ha dimostrato di migliorare la crescita delle linee cellulari tumorali epiteliali umane in vitro E to increase the rate of tumor cell line growth in a human carcinoma xenograft model [see Farmacologia clinica ].

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Palifermin non era cancerogeno in uno studio di 26 settimane nei topi transgenici RAS H2 a dosi endovenose di 0,1 1 o 10 mg/kg/dose.

Palifermin non era genotossico nel test citogenico del test batterico (AMES) di test o test del micronucleo del ratto.

In uno studio di sviluppo embrionale precoce e lo studio embrionale, Palifermin è stato somministrato per via endovenosa ai ratti maschi e femmine a dosi di 100 300 o 1000 μg/kg/giorno. I maschi sono stati dosati 28 giorni prima dell'accoppiamento attraverso la convivenza e le femmine sono state dosate 14 giorni prima dell'accoppiamento attraverso il giorno della gestazione 7. Sono state osservate una riduzione dei conteggi degli spermatozoi epididimali e una maggiore perdita post-impianto è stata osservata a dosi ≥ 300 μg/kg/giorno (5 volte la dose umana raccomandata in base al peso corporeo). Sono stati osservati un aumento della perdita di pre-impianto e una ridotta indice di fertilità a una dose di palifermin di 1000 μg/kg/die.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riepilogo del rischio

Sulla base dei risultati degli studi sugli animali, il kepivance può causare danni fetali quando somministrati alle donne in gravidanza. Non ci sono dati disponibili sull'uso di kepivance nelle donne in gravidanza per informare un rischio associato al farmaco di importanti difetti alla nascita e aborto spontaneo o risultati materni o fetali avversi. Negli studi sulla riproduzione degli animali La somministrazione endovenosa di palifermin a conigli e ratti in gravidanza durante il periodo di organogenesi ha provocato la mortalità embrione-fetale e le alterazioni della crescita [vedi Dati ].

Non è noto il rischio di background stimato di principali difetti alla nascita e aborto per le popolazioni indicate. Tutte le gravidanze hanno un rischio di fondo di perdita di difetti alla nascita o altri risultati avversi. Nella popolazione generale degli Stati Uniti il ​​rischio di background stimato di gravi difetti alla nascita e aborto in gravidanza clinicamente riconosciuta è rispettivamente del 2-4% e del 15-20%.

Dati

Dati sugli animali

Negli studi sullo sviluppo embrionale del Fetale, la palifermin è stata somministrata per via endovenosa a conigli e ratti in gravidanza durante il perid dell'organogenesi. Le dosi erano 5 60 e 150 μg/kg/giorno nei conigli (giorni di gestazione 6-18) e 100 300 e 1000 μg/kg/giorno nei ratti (giorni di gestazione da 6 a 17). L'aumento della perdita post-impianto e la riduzione dei pesi corporei fetali si sono verificati insieme alla tossicità materna (segni clinici e riduzioni dell'aumento di peso corporeo e del consumo di cibo) a dosi di 150 μg/kg/giorno in conigli e 1000 μg/kg/giorno nei ratti. Le variazioni scheletriche aumentate sono state osservate nei ratti a 1000 μg/kg/giorno. Le dosi di 150 μg/kg/giorno in conigli e 1000 μg/kg/giorno nei ratti sono circa 5 volte (conigli) e 35 volte (ratti) l'esposizione (AUC) in pazienti che hanno ricevuto la dose raccomandata di 60 μg/kg/giorno.

Lattazione

Riepilogo del rischio

Non ci sono dati sulla presenza di kepivance nel latte umano l'effetto sul bambino allattato al seno o l'effetto sulla produzione di latte. Poiché molti farmaci vengono secreti nel latte umano e a causa del potenziale per gravi reazioni avverse in un bambino che allatta l'allattamento al seno dovrebbe essere sospeso durante il trattamento e per almeno 2 settimane dopo l'ultima dose.

Femmine e maschi di potenziale riproduttivo

Infertilità

Sulla base dei risultati degli studi sugli animali, Palifermin può compromettere la fertilità nelle femmine e nei maschi di potenziale riproduttivo [vedi Tossicologia non clinica ]. The reversibility of the effects on fertility is unknown.

Uso pediatrico

Le informazioni sul dosaggio e sulla sicurezza del kepivance nella popolazione pediatrica sono limitate. Tuttavia, l'uso di kepivance nei pazienti pediatrici di età compresa tra 1 e 16 anni è supportato da prove da studi adeguati e ben controllati su kepivanza negli adulti e uno studio di fase 1 che includeva 27 pazienti pediatrici con leucemia acuta sottoposta a trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Sono state studiate tre fasce di età: età da 1 a 2 (n = 9) di età da 3 a 11 (n = 9) e dalle età da 12 a 16 (n = 9); Il 56% era maschio il 26% era caucasico il 63% ispanico; 81% All 19% AML. I pazienti hanno ricevuto terapia citotossica ad alte dosi costituita da etoposide ad alta dose (12 Gy dose totale dose (12 Gy) (1500 mg/m (1500 mg/m ² ) e ciclofosfamide ad alta dose (120 mg/kg) seguita dal supporto alle cellule staminali ematopoietiche allogeniche. L'intensità della dose di questo regime preparativo è paragonabile all'intensità della dose del regime preparativo dello studio 1. Vedere Studi clinici . Kepivance è stato somministrato come iniezione endovenosa quotidiana per 3 giorni consecutivi prima dell'inizio della terapia citotossica e per 3 giorni consecutivi dopo l'infusione di cellule staminali ematopoietiche. Sono stati valutati tre livelli di dose 40 60 e 80 mcg/kg/dose. Non è stata identificata la tossicità limitante per la dose a qualsiasi livello di dose. Gli eventi avversi erano simili a quelli riportati negli studi per adulti. L'incidenza di eventi avversi correlati a Palifermin è stata più alta nella coorte 80 μg/kg. L'incidenza complessiva della mucosite orale di grado 3 e 4 dell'OMS era 10/27 (37%).

La farmacocinetica di kepivance è stata valutata nello studio di fase 1. L'età (da 1 a 16 anni) non ha influito sulla farmacocinetica di Palifermin nella gamma di dose (da 40 a 80 mcg/kg). Le concentrazioni di palifermin sono diminuite nei primi 30 minuti dopo il dosaggio. Un aumento delle concentrazioni di palifermin si è verificato a circa 2-4 ore dopo la dose per alcuni soggetti che è stato seguito da una seconda fase di declino lento. Una tendenza simile è stata osservata nei pazienti adulti. La gamma media di emivita era da 2,6 a 5,6 ore nei pazienti pediatrici dopo la prima dose di kepivanza di 60 mcg/kg. Non è stato osservato alcun accumulo a seguito di 3 dosi consecutive di kepivance. L'esposizione di Palifermin non ha aumentato linearmente con le dosi in aumento. La prima dose AUC 0-INF (media) di kepivance 60 mcg/kg/giorno in pazienti adulti (18-63 anni) era di 38,2 ng*HR/mL rispetto a 46,1 ng*HR/mL (intervallo di mezzi: da 22,8 a 81,6) per i pazienti pediatrici (1 a 16 anni). Il gioco medio era di 1730 ml/ora/kg per adulti e 2481 ml/ora/kg (intervallo di mezzi: da 1700 a 3460) nei pazienti pediatrici.

Uso geriatrico

Gli studi clinici di kepivance non includevano un numero sufficiente di soggetti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se hanno risposto in modo diverso dai soggetti più giovani [vedi Farmacologia clinica ].

Informazioni per overdose per kepivance

Nessuna informazione fornita

Controindicazioni per kepivance

Nessuno

Farmacologia clinica for Kepivance

Meccanismo d'azione

KGF è una proteina endogena nella famiglia del fattore di crescita dei fibroblasti (FGF) che si lega al recettore KGF. È stato riportato che il legame di KGF al suo recettore provoca la differenziazione della proliferazione e la migrazione delle cellule epiteliali. È stato segnalato che il recettore KGF Uno di quattro recettori della famiglia FGF è presente sulle cellule epiteliali in molti tessuti esaminati tra cui la pelle di macosa buccosa esofago intestino salivare la ghiandola del epatico poligreo dell'occhio. È stato segnalato che il recettore KGF non è presente sulle cellule del lignaggio ematopoietico. Il KGF endogeno è prodotto dalle cellule mesenchimali ed è sovraregolato in risposta alla lesione dei tessuti epiteliali.

Nei topi e nei ratti Kepivance ha migliorato la proliferazione di cellule epiteliali (misurata dalla colorazione immunoistochimica Ki67 e dalla consumo di BrdU) e ha dimostrato un aumento dello spessore tissutale della mucosa buccale della lingua e del tratto gastropiello. Kepivance è stato studiato in modelli murini di chemioterapia e lesioni gastrointestinali indotte da radiazioni. In tali modelli la somministrazione di kepivance prima e/o dopo l'insulto citotossico ha migliorato la sopravvivenza e una perdita di peso ridotta rispetto agli animali di controllo.

Kepivance has been shown to enhance the growth of human epithelial tumor cell lines in vitro a concentrazioni ≥ 10 mcg/mL (> 15 volte superiore alla media concentrazioni terapeutiche nell'uomo). Nei modelli di xenotrapianto di topo nudo tre trattamenti quotidiani consecutivi di kepivance a dosi di 1500 e 4000 mcg/kg (25 e 67 volte più in alto rispetto alla dose umana raccomandata rispettivamente settimanalmente ripetute per 4-6 settimane sono state associate a un aumento dose-dipendente del tasso di crescita di 1 su 7 kgf recettori di celle tumori umane.

Farmacodinamica

La proliferazione delle cellule epiteliali è stata valutata dalla colorazione immunoistochimica KI67 in soggetti sani. Un aumento di 3 volte o maggiore nella colorazione Ki67 è stato osservato nelle biopsie buccali da 3 su 6 soggetti sani somministrati kepivance a 40 mcg/kg/giorno per via endovenosa per 3 giorni quando misurato 24 ore dopo la terza dose. La proliferazione delle cellule epiteliali dospedenti è stata osservata in soggetti sani dati singole dosi endovenose da 120 a 250 mcg/kg 48 ore dopo la dosaggio.

Farmacocinetica

La farmacocinetica del kepivanza è stata studiata in soggetti sani e pazienti con neoplasie ematologiche. Dopo singole dosi endovenose da 20 a 250 mcg/kg in soggetti sani e 60 mcg/kg nei pazienti con cancro le concentrazioni di kepivanza sono diminuite di oltre il 95% nei primi 30 minuti dopo la dose. Un leggero aumento o un plateau in concentrazione si è verificato a circa 1-4 ore, seguito da una fase di declino terminale. Kepivance ha mostrato farmacocinetica lineare con distribuzione extravascolare. Nei pazienti con cancro rispetto ai soggetti sani dopo una singola dose di kepivanza di 60 mcg/kg, la clearance media del corpo totale (CL) era superiore da 2 a 4 volte e il volume di distribuzione allo stato stazionario (VSS) era 2 volte superiore.

L'emivita di eliminazione era simile tra soggetti sani e pazienti con cancro (media 4,5 ore con un intervallo da 3,3 a 5,7 ore). Nessun accumulo di kepivanza si è verificato dopo 3 dosi consecutive giornaliere di 20 e 40 mcg/kg in soggetti sani o 60 mcg/kg in pazienti con cancro. L'età (da 1 a 16 anni) non ha influenzato la farmacocinetica di Palifermin nella gamma di dose da 40 a 80 mcg/kg [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Interazioni farmacologiche

Co-somministrazione con eparina

La potenziale interazione farmacocinetica tra palifermin ed eparina è stata valutata in uno studio monodosaggio in 27 soggetti sani che ricevono palifermin (60 mcg/kg) somministrati con e senza livelli terapeutici di eparina non frazionata. Questa co-somministrazione ha comportato un aumento di 5 volte dell'AUC di Palifermin e una riduzione dell'80% del CL medio. Non vi è stato alcun effetto significativo di palifermin sull'attività dell'eparina rispetto al tempo parziale di tromboplastina parziale attivato (APTT). Un secondo studio è stato condotto in 31 soggetti sani valutabili che ricevono palifermin (40 mcg/kg/giorno per 3 giorni) somministrati con e senza livelli terapeutici di eparina non frazionata. In questo studio la somministrazione di co-somministrazione di eparina e palifermin ha comportato un aumento del 425% dell'AUC di Palifermin e una riduzione del 76,5 73,1 e del 38,8% nel volume di distribuzione e di emivita di Palifermin Cl rispettivamente. Questi cambiamenti in Palifermin PK non hanno avuto un effetto evidente sull'espressione di Ki67 nelle biopsie buccali utilizzate come marker di proliferazione delle cellule epiteliali.

Farmacocinetica In Specific Populations

Compromissione renale

I risultati di uno studio di farmacocinetica in 24 soggetti con vari gradi di compromissione renale hanno dimostrato che la compromissione renale ha poca o nessuna influenza sulla farmacocinetica del kepivance.

Compromissione epatica

Il profilo farmacocinetico dei pazienti con insufficienza epatica non è stato valutato.

Anziano

In uno studio monodose i soggetti hanno ricevuto una dose di palifermin di 180 mcg/kg o 90 mcg/kg somministrata mediante iniezione di bolo endovenoso. I soggetti di età superiore ai 65 anni (n = 8) avevano un tasso inferiore di circa il 30% di CL in media rispetto a quelli e più giovani (n = 19). Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose per la popolazione geriatrica [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Studi clinici

Regimi preparativi del trapianto autologo che includono l'irradiazione del corpo totale

The safety and efficacy of Kepivance in decreasing the incidence and duration of severe oral mucositis in patients with hematologic malignancies (NHL Hodgkin's disease acute myeloid leukemia acute lymphoblastic leukemia chronic myeloid leukemia chronic lymphocytic leukemia or multiple myeloma) receiving myelotoxic therapy requiring hematopoietic stem cell support were Istituito in uno studio clinico randomizzato controllato con placebo su 212 pazienti (Studio 1) e uno studio clinico randomizzato per il placebocontrollato di 169 pazienti (Studio 2).

Nello studio 1 i pazienti hanno ricevuto una terapia citotossica ad alte dosi costituita da irradiazione frazionata per il corpo totale (TBI) (12 Gy dose totale) etoposide ad alte dosi (60 mg/kg) e ciclofosfamide ad alte dosi (100 mg/kg) seguita dal sostegno delle cellule staminali ematopoietiche. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere kepiVance (n = 106) o placebo (n = 106). Kepivance 60 mcg/kg è stato somministrato come iniezione endovenosa quotidiana per 3 giorni consecutivi prima dell'inizio della terapia citotossica e per 3 giorni consecutivi dopo l'infusione di cellule staminali ematopoietiche. Il principale risultato di efficacia è stato il numero di giorni durante i quali i pazienti hanno avuto una grave mucosite orale (grado 3/4 sulla scala dell'OMS [Organizzazione mondiale della sanità]) 1. Altre analisi includevano la durata dell'incidenza e la gravità della mucosite orale e l'uso di analgesia oppiacei. Non vi è stata prove di un ritardo nel tempo per il recupero ematopoietico nei pazienti che hanno ricevuto kepivance rispetto ai pazienti che hanno ricevuto il placebo. I risultati dello studio 1 sono presentati nella Tabella 2 e nella Figura 1.

Tabella 2: Studio 1 Risultati di efficacia

Figura 1: Studio 1 Incidenza della mucosite orale da parte della scala della mucosite orale di grado massimo

Lo studio 2 è stato controllato da placebo multicentrico randomizzato Trial Confronto di pianificazioni variabili di kepivance. Tutti i pazienti hanno ricevuto una terapia citotossica ad alte dosi costituita da etoposide ad alte dosi di TBI frazionata (12cgy) ad alte dosi (60 mg/kg) e ciclofosfamide ad alte dosi (75-100 mg/kg) seguita da supporto staminale ematopoietico. I risultati per lo studio 1 sono stati supportati dai risultati osservati nel sottogruppo di pazienti nello Studio 2 che hanno ricevuto la stessa dose e il programma di kepivanza somministrati nello Studio 1.

Un braccio di studio 2 che includeva pazienti che hanno ricevuto kepivance per 3 giorni consecutivi prima dell'inizio della terapia citotossica Una dose somministrata nell'ultimo giorno di TBI prima dell'etoposide e per 3 giorni consecutivi dopo l'infusione di midosi ematopoietici era prematuramente chiusa dal comitato di sicurezza per la mancanza di efficacia e una trend per una maggiore grave e durata della mortaio rispetto al luogo di macosi. Il comitato per la sicurezza ha attribuito la scoperta di sicurezza a Kepivance essendo stata somministrata entro 24 ore dalla chemioterapia, il che ha comportato una maggiore sensibilità delle cellule epiteliali in rapida divisione nell'immediato periodo post-chemioterapia [vedi Dosaggio e amministrazione E Interazioni farmacologiche ].

Scala della mucosite orale: grado 1 = dolore/eritema; Grado 2 = ulcere eritema può mangiare solidi; Grado 3 = Ulcere richiede solo una dieta liquida; Grado 4 = Alimentazione non possibile.

Mancanza di efficacia

Regime preparativo trapianto autologo mediante melfalan ad alta dose

In uno studio di studio post di approvazione 3 progettato per determinare l'efficacia del kepivanza con un regime preparativo melfalan ad alta dose con mieloma multiplo sono stati valutati in uno studio controllato da placebo in doppio cieco randomizzato multicentrico. Il regime di condizionamento era melfalan (200 mg/m ² ) il giorno -2 seguito dal supporto autologo di cellule staminali ematopoietiche. Un totale di 281 pazienti sono stati randomizzati a 3 bracci: kepivance prima di Melphalan nei giorni -6 -5 -4 e dopo Melphalan nei giorni 0 1 e 2 (preparatore) (n = 115); Kepivance prima di melphalan nei giorni -6 -5 -4 (pre) (n = 109); o placebo (n = 57).

Il risultato principale dello studio era la massima gravità della mucosite orale. L'età media dei pazienti arruolati era di 57 anni (intervallo 32-69) e il 55% era maschio. I risultati sono presentati nella Figura 2. L'analisi primaria prespecificata è stata un confronto tra il pre-post kepivance e il pre-armi al placebo.

L'incidenza di Grado 3 e 4 dell'OMS nel braccio pre-post Kepivance era del 38% rispetto al 37% nel braccio placebo. Non ci sono state differenze significative tra nessuno dei regimi di kepivance e il braccio placebo nell'incidenza di una grave mucosite orale.

Figura 2: incidenza della mucosite orale da parte della scala di mucosite orale di grado massimo in dose elevata

Malattia della pelle che assomiglia a nido d'ape

Un sottoinsieme di soggetti iscritti allo studio di mieloma multiplo è stato incluso in una valutazione per il rischio di sviluppo della cataratta nei pazienti che ricevono il trattamento di kepivanza. Gli esami oftalmologici sono stati eseguiti su 101 pazienti iscritti a uno studio randomizzato in doppio cieco controllato con placebo su due diversi programmi di kepivanza (pre e post chemioterapia e solo chemioterapia pre-chemioterapia) per la riduzione della gravità della mucosite orale nei soggetti con mieloma multiplo che riceve melfalan ad alta dose seguita dalla perdita di sangue autologa per la permanenza del sangue. Per l'endpoint di cataratta primaria dell'incidenza dello sviluppo della cataratta o della progressione della cataratta al mese 12 c'era una percentuale maggiore di soggetti che hanno avuto uno sviluppo della cataratta nel gruppo Kepivance: 48% (25/52) rispetto al gruppo placebo: 29% (4/14) (differenza di 17 [95% IC: -11 46]) [vedi Reazione avversaS ].

Mancanza di efficacia

Trapianto allogenico

In uno studio post di approvazione progettato per determinare l'efficacia del kepivanza nel ridurre l'incidenza dell'innesto acuto grave rispetto alla malattia dell'ospite (AGVHD) nei pazienti con neoplasie ematologiche sottoposte a trapianto allogenico. È stata anche misurata la durata dell'incidenza e la gravità della mucosite orale. Sono stati utilizzati regimi di condizionamento multipli. I pazienti sono stati randomizzati al placebo (n = 78) o a kepivanza (n = 77) 60 microgrammi/kg per 3 dosi prima del regime di condizionamento e 180 microgrammi/kg di almeno 24 ore dall'ultima dose di chemioterapia e almeno 24 ore prima della prima dose di metotrexato post trapianto. Non vi era alcuna differenza nell'incidenza di grave kepivance AGVHD (16%) rispetto al placebo (17%). Oltre alla mancanza di efficacia nella prevenzione di grave AGVHD, l'incidenza della mucosite di grado 3 e 4 dell'OMS era nominalmente più alta nei pazienti trattati con kepivanza (81%) rispetto al placebo (73%).

Informazioni sul paziente per kepivance

Consiglia ai pazienti di segnalare quanto segue ai fornitori di assistenza sanitaria:

• Eruzioni cutanee e arrossamento della pelle [vedi Reazione avversaS ]
• Prurito [vedi Reazione avversaS ]
• Gonfiore della lingua [vedi Reazione avversaS ]
• Cambiamenti nella sensazione di bocca e lingua [vedi Reazione avversaS ]
• Alterazione del gusto [vedi Reazione avversaS ]

Informare i pazienti:

• Che la sicurezza e l'efficacia del kepivance non sono state stabilite in pazienti con neoplasie non ematologiche [vedi Indicazioni E Avvertimenti e precauzioni ]
• Dell'evidenza della crescita e della stimolazione del tumore nella coltura cellulare e nei modelli animali di tumori umani non ematopoietici [vedi Avvertimenti e precauzioni E Farmacologia clinica ]