Spinraza

Descrizione per la soluzione Spinraza

Nusinersen è un oligonucleotide antisenso modificato in cui i gruppi 2'-idrossi degli anelli ribofuranosilici sono sostituiti con gruppi 2'-O-2-metossietil e i collegamenti fosfato sono sostituiti con collegamenti fosforotioati. Nusinersen si lega a una sequenza specifica nell'introne a valle dell'esone 7 del SMN2 trascrizione. La formula strutturale è:

Spinraza viene fornita come soluzione incolore senza conservanti sterili per l'uso intratecale in una fiala di vetro a dose. Ogni soluzione da 1 ml contiene 2,4 mg di nusinersen (equivalente a 2,53 mg di sale di sodio nusinersen). Ogni 1 ml contiene anche cloruro di calcio diidrato (NULL,21 mg) cloruro di magnesio USP esaidrato (NULL,16 mg) cloruro di potassio USP (NULL,22 mg) cloruro di sodio USP di sodio USP (NULL,77 mg) USP Fosfato di sodio USP di sodio (NULL,10 mg) monobi di sodio di sodio (NULL,77 mg) USP di sodio di sodio (NULL,10 mg) Manob di sodio (NULL,77 mg) e acqua per l'iniezione USP. Il prodotto può contenere acido cloridrico o idrossido di sodio per regolare il pH. Il pH è ~ 7,2.

La formula molecolare di Spinraza è C ₂₃₄ H ₃₂₃ N ₆₁ O ₁₂₈ P ₁₇ S ₁₇ N / a ₁₇ E the molecular weight is 7501.0 daltons.

Usi per la soluzione Spinraza

Spinraza è indicato per il trattamento dell'atrofia muscolare spinale (SMA) nei pazienti pediatrici e adulti.

Dosaggio per Spinraza Solution

Informazioni sul dosaggio

Spinraza è somministrato intratecale da o sotto la direzione dei professionisti sanitari vissuti nell'esecuzione di forature lombari.

Dosaggio consigliato

Il dosaggio raccomandato è di 12 mg (5 mL) per somministrazione.

Iniziare il trattamento Spinraza con 4 dosi di carico. Le prime tre dosi di caricamento devono essere somministrate a intervalli di 14 giorni. La 4a dose di carico deve essere somministrata 30 giorni dopo la 3a dose. Una dose di mantenimento deve essere somministrata una volta ogni 4 mesi dopo.

Dose persa

Dose di caricamento mancato

Se una dose di caricamento (una delle 4 dosi di caricamento) viene mancata somministrare la dose di caricamento mancata il più presto possibile; Regola la data per le dosi successive per mantenere l'intervallo raccomandato tra le dosi.

Dose di manutenzione mancata

Ultimate Flora 50 miliardi di effetti collaterali

Meno di 8 mesi dall'ultima dose

Amministrare la dose di mantenimento mancata il prima possibile; Quindi somministrare la successiva dose di manutenzione per la data originariamente programmata fintanto che queste due dosi vengono somministrate ad almeno 14 giorni di distanza.

Almeno 8 mesi ma meno di 16 mesi dall'ultima dose

Somministrare la dose di mantenimento mancata il prima possibile, seguita da una dose aggiuntiva 14 giorni dopo e quindi somministrare la successiva dose di mantenimento 4 mesi dopo.

Almeno 16 mesi ma meno di 40 mesi dall'ultima dose

Somministrare la dose di mantenimento mancata al più presto, seguita da due dosi aggiuntive a distanza di 14 giorni e quindi somministrare la successiva dose di mantenimento 4 mesi dopo.

Almeno 40 mesi dall'ultima dose

Riavvia il dosaggio come descritto nel dosaggio raccomandato.

Importanti istruzioni di preparazione e amministrazione

Spinraza è solo per uso intratecale.

Preparare e utilizzare Spinraza secondo i seguenti passaggi usando la tecnica asettica. Ogni fiala è destinata solo alla dose singola.

Preparazione

• Conservare Spinraza nel cartone in frigorifero fino al momento di utilizzo.
• Consentire alla fiala di spinraza di riscaldarsi a temperatura ambiente (25 ° C/77 ° F) prima della somministrazione. Non utilizzare fonti di calore esterne.
• Ispezionare la fiala spinraza per il particolato e lo scolorimento prima della somministrazione. Non somministrare Spinraza se si osservano particolati visibili o se il liquido nella fiala è scolorito. L'uso di filtri esterni non è richiesto.
• Prelevare 12 mg (5 mL) di Spinraza dalla fiala monodose in una siringa e scartare il contenuto inutilizzato della fiala.
• Somministrare Spinraza entro 4 ore dalla rimozione da Fial.

Amministrazione

• Considerare la sedazione come indicato dalla condizione clinica del paziente.
• Considera gli ultrasuoni o altre tecniche di imaging per guidare la somministrazione intratecale di Spinraza, in particolare nei pazienti più giovani.
• Prima della somministrazione rimuovere 5 ml di liquido cerebrospinale.
• Somministrare Spinraza come iniezione di bolo intratecale per 1-3 minuti usando un ago di anestesia spinale [vedi Informazioni sul dosaggio ]. Non somministrare Spinraza in aree della pelle in cui ci sono segni di infezione o infiammazione [vedi Reazioni avverse ].

Test di laboratorio e monitoraggio per valutare la sicurezza

Condurre i seguenti test di laboratorio al basale e prima di ogni dose di spinraza e come clinicamente necessario [vedi Avvertimenti e precauzioni ]:

• Conta piastrinica
• Tempo di protrombina; Tempo di tromboplastina parziale attivato
• Test di proteine ​​delle urine in spot quantitativo

Come fornito

Forme di dosaggio e punti di forza

Iniezione : 12 mg/5 ml (NULL,4 mg/mL) Nusinersen come soluzione chiara e incolore in una fiala a dose singola.

L'iniezione di Spinraza è una soluzione sterile e chiara e incolore fornita come soluzione da 12 mg/5 ml (NULL,4 mg/mL) in una fiala di vetro a dose singola libera da conservanti. IL Ndc è 64406-058-01.

Archiviazione e maneggevolezza

Conservare in frigorifero tra 2 ° C e 8 ° C (da 36 ° F a 46 ° F) nel cartone originale per proteggere dalla luce. Non congelare.

Spinraza dovrebbe essere protetto dalla luce e mantenuta nel cartone originale fino al momento d'uso. Se non è disponibile alcuna refrigerazione che spingraza può essere immagazzinata nel suo cartone originale protetto dalla luce a 86 ° F) per un massimo di 14 giorni.

Prima della somministrazione di fiale non aperte di spinraza possono essere rimosse da e, se necessario, restituiti al frigorifero. Se rimosso dal cartone originale, il tempo combinato totale dalla refrigerazione non deve superare le 30 ore a una temperatura che non supera i 25 ° C (77 ° F).

Prodotto per: Biogen Cambridge MA 02142. Revisionato: aprile 2024.

Effetti collaterali per la soluzione Spinraza

Le seguenti gravi reazioni avverse sono descritte in dettaglio in altre sezioni dell'etichettatura:

• Trombocitopenia e anomalie della coagulazione [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Tossicità renale [vedi Avvertimenti e precauzioni ]

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avversa ampiamente variabili osservate negli studi clinici di Spinraza non possono essere paragonati direttamente ai tassi negli studi clinici di altri farmaci e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.

Negli studi clinici 346 pazienti (47% maschio 76% caucasico) sono stati trattati con spinraza, tra cui 314 esposti per almeno 6 mesi 258 esposti per almeno 1 anno e 138 esposti per almeno 2 anni. La sicurezza di Spinraza è stata studiata nei neonati presintomatici con SMA; pazienti pediatrici (circa 3 giorni a 16 anni alla prima dose) con SMA sintomatica; in una sperimentazione controllata da sham nei neonati con SMA sintomatica (studio 1; n = 80 per spinraza n = 41 per il controllo); In una sperimentazione controllata da sham nei bambini con SMA sintomatica (studio 2; n = 84 per spinraza n = 42 per il controllo); In uno studio in aperto sui neonati presintomatici (studio 3 n = 25) e altri studi sui neonati sintomatici (n = 54) e pazienti ad insorgenza successiva (n = 103). Nello studio 1 58 pazienti sono stati esposti per almeno 6 mesi e 28 pazienti sono stati esposti per almeno 12 mesi. Nello studio 2 84 pazienti sono stati esposti per almeno 6 mesi e 82 pazienti sono stati esposti per almeno 12 mesi.

Studio clinico in SMA ad esordio infantile (Studio 1)

Nello studio 1 le caratteristiche della malattia basale erano in gran parte simili nei pazienti trattati con Spinraza e nei pazienti di controllo sham, tranne per il fatto che i pazienti trattati con spinraza al basale avevano una percentuale più elevata rispetto ai pazienti di controllo sham di respirazione paradossale (89% vs 66%) Pneumonia o sintomi del 35% vs 22%). Supporto respiratorio (26% vs 15%).

Le reazioni avverse più comuni che si sono verificate in almeno il 20% dei pazienti trattati con Spinraza e si sono verificate almeno il 5% in più rispetto ai pazienti di controllo erano infezioni respiratorie più basse e costipazione. Le reazioni avverse gravi di atelectasie erano più frequenti nei pazienti trattati con spinraza (18%) rispetto ai pazienti di controllo (10%). Poiché i pazienti nello studio 1 erano reazioni avverse ai bambini che vengono riportati verbalmente non potevano essere valutate in questo studio.

Tabella 1. Reazioni avverse che si sono verificate in almeno il 5% dei pazienti con Spinraza e si sono verificate almeno il 5% più frequentemente o almeno 2 volte più frequentemente rispetto ai pazienti di controllo con SMA ad esordio infantile (Studio 1)

In uno studio clinico in aperto nei neonati con SMA sintomatica grave iponatriemia è stata riportata in un paziente trattato con spinraza che richiede l'integrazione di sale per 14 mesi.

Casi di eruzione cutanea sono stati riportati in pazienti trattati con Spinraza. Un paziente 8 mesi dopo l'avvio del trattamento Spinraza ha sviluppato lesioni maculari rosso indolore sulla gamba e sul piede dell'avambraccio per un periodo di 8 settimane. Le lesioni ulcerate e scottate entro 4 settimane e si sono risolte per diversi mesi. Un secondo paziente ha sviluppato lesioni cutanee maculari rosse sulla guancia e la mano dieci mesi dopo l'inizio del trattamento Spinraza che si è risolto per 3 mesi. Entrambi i casi hanno continuato a ricevere Spinraza e hanno avuto una risoluzione spontanea dell'eruzione cutanea. Spinraza può causare una riduzione della crescita misurata per altezza quando somministrato ai bambini come suggerito dalle osservazioni dello studio controllato. Non è noto se qualsiasi effetto di Spinraza sulla crescita sarebbe reversibile con la cessazione del trattamento.

Studio clinico in SMA ad esordio successivo (Studio 2)

Nello studio 2 le caratteristiche della malattia basale erano in gran parte simili nei pazienti trattati con Spinraza e ai pazienti di controllo sham, tranne per la proporzione di pazienti trattati con spinraza che avevano mai raggiunto la capacità di resistere senza supporto (13% vs 29%) o di camminare con supporto (24% vs 33%).

Le reazioni avverse più comuni che si sono verificate in almeno il 20% dei pazienti trattati con Spinraza e si sono verificate almeno il 5% più frequentemente rispetto ai pazienti di controllo erano vomito di mal di testa piressia e mal di schiena.

Tabella 2. Reazioni avverse che si sono verificate in almeno il 5% dei pazienti con Spinraza e si sono verificate almeno il 5% più frequentemente o almeno 2 volte più frequentemente rispetto ai pazienti di controllo con SMA ad esordio successivo (Studio 2)

Bloccanti di istamina

La sindrome da puntura post-lumbar è stata anche osservata dopo la somministrazione di Spinraza.

Immunogenicità

Come per tutti gli oligonucleotidi, c'è potenziale per l'immunogenicità. Il rilevamento della formazione di anticorpi dipende fortemente dalla sensibilità e dalla specificità del dosaggio. Inoltre, l'incidenza osservata dell'anticorpo (compresa l'anticorpo neutralizzante) in un test può essere influenzata da diversi fattori tra cui la metodologia del test, i tempi di gestione dei campioni dei farmaci concomitanti di raccolta del campione e la malattia sottostante. Per questi motivi il confronto dell'incidenza di anticorpi con Nusinersen negli studi descritti di seguito con l'incidenza di anticorpi in altri studi o con altri prodotti può essere fuorviante.

La risposta immunogenica a Nusinersen è stata valutata in 294 pazienti con campioni di plasma post-base per anticorpi anti-farmaci (ADA). Diciassette pazienti (6%) hanno sviluppato ADA emergenti per il trattamento di cui 5 erano transitori 12 erano considerati persistenti. Il persistente è stato definito come avere un test positivo seguito da un altro più di 100 giorni dopo il primo test positivo. Inoltre, persistente è anche definito come uno o più campioni positivi e nessun campione più di 100 giorni dopo il primo campione positivo. Il transitorio è stato definito come avere uno o più risultati positivi e non confermato per essere persistente. Non ci sono dati insufficienti per valutare un effetto dell'ADAS sugli eventi avversi della risposta clinica o sul profilo farmacocinetico di Nusinersen.

Esperienza post -marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione di Spinraza. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione ai farmaci.

Sono state riportate gravi infezioni associate alla puntura lombare come la meningite. Sono state inoltre riportate reazioni di ipersensibilità alla meningite asettica dell'idrocefalo (ad es. Angiedema orticaria eruzione cutanea) e aracnoidite.

Interazioni farmacologiche per la soluzione Spinraza

Nessuna informazione fornita

Avvertenze per la soluzione Spinraza

Incluso come parte del 'PRECAUZIONI' Sezione

Precauzioni per la soluzione Spinraza

Trombocitopenia e anomalie della coagulazione

Anomalie di coagulazione e trombocitopenia, compresa la trombocitopenia acuta grave, sono state osservate dopo la somministrazione di alcuni oligonucleotidi antisenso.

Negli studi controllati da sham per pazienti con SMA di ad insorgenza infantile e ad esordio successivo 24 di 146 (16%) pazienti trattati con spinraza con un alto numero piastrinico normale o sconosciuto al basale ha sviluppato un livello piastrino inferiore al limite inferiore del normale rispetto a 10 su 72 (14%) pazienti con controllo sham.

Nello studio controllato sham su pazienti con SMA ad esordio successivo (Studio 2) due pazienti trattati con spinraza hanno sviluppato conta piastriniche inferiori a 50000 cellule per microlitro con un livello più basso di 10000 cellule per microlitro registrato il giorno dello studio 28.

A causa del rischio di trombocitopenia e anomalie della coagulazione da parte dei pazienti con spinraza possono essere ad aumentato rischio di complicanze sanguinanti.

Eseguire un test di laboratorio di conta piastrinica e coagulazione al basale e prima di ogni somministrazione di Spinraza e come clinicamente necessario.

Tossicità renale

La tossicità renale, compresa la glomerulonefrite potenzialmente fatale, è stata osservata dopo la somministrazione di alcuni oligonucleotidi antisenso.

Spinraza è presente e escreto dal rene [vedi Farmacologia clinica ]. In the sham-controlled studies for patients with infantile-onset E later-onset SMA 71 of 123 (58%) of SPINRAZA-treated patients had elevated urine protein compared to 22 of 65 (34%) sham-controlled patients. Conduct quantitative spot urine protein testing (preferably using a first morning urine specimen) at baseline E prior to each dose of SPINRAZA. For urinary protein concentration greater than 0.2 g/L consider repeat testing E further evaluation.

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Carcinogenesi

Amministrazione of nusinersen (0 5 15 or 50 mg/kg) to male E female mice by subcutaneous injection once every two weeks for 2 years resulted in an increase in the incidence of vascular tumors (combined hemangioma E hemangiosarcoma) at the highest dose tested.

Mutagenesi

Nusinersen non ha dimostrato alcuna prova di genotossicità in in vitro (Ames e aberrazione cromosomica nelle cellule CHO) e in vivo (Micronucleo del topo) saggi.

Compromissione della fertilità

Quando Nusinersen (0 3 10 o 25 mg/kg) è stato somministrato mediante iniezione sottocutanea ai topi a giorni alterni prima e durante l'accoppiamento e continuando nelle femmine durante l'organogenesi non sono stati osservati effetti avversi sulla fertilità maschile o femminile.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riepilogo del rischio

Non ci sono dati adeguati sul rischio di sviluppo associato all'uso di Spinraza nelle donne in gravidanza. Quando Nusinersen è stato somministrato mediante iniezione sottocutanea ai topi durante la gravidanza e la tossicità dello sviluppo dell'allattamento (compromissione neurocomportamentale a lungo termine) in tutte le dosi testate (vedi Dati ). Nella popolazione generale degli Stati Uniti il ​​rischio di background stimato di gravi difetti alla nascita e aborto in gravidanza clinicamente riconosciuta è rispettivamente dal 2 al 4% e dal 15 al 20%. Il rischio di background di importanti difetti alla nascita e aborto spontaneo per la popolazione indicata non è noto.

Dati

Dati sugli animali

Quando Nusinersen (0 3 10 o 25 mg/kg) veniva somministrato sottocutaneamente a topi maschi e femmine a giorni alterni prima e durante l'accoppiamento e il proseguimento nelle femmine durante l'organogenesi non sono stati osservati effetti avversi sullo sviluppo embriofetale. La somministrazione sottocutanea di Nusinersen (0 6 12,6 o 25 mg/kg) a conigli incinta a volte in tutta l'organogenesi non ha prodotto prove di tossicità da sviluppo embriofetale.

Quando Nusinersen (NULL,4 5,8 o 17,2 mg/kg) veniva somministrato a topi femmine in gravidanza mediante iniezione sottocutanea a giorni alterni durante l'organogenesi e continuando una volta ogni sei giorni durante il periodo di lattazione effetti neurocomportamentali avversi (come adulti. Non è stato stabilito un livello senza effetto per la compromissione neurocomportamentale.

Lattazione

Riepilogo del rischio

Non ci sono dati sulla presenza di nusinersen nel latte umano Gli effetti sul bambino allattato al seno o sugli effetti del farmaco sulla produzione di latte. Nusinersen è stato rilevato nel latte dei topi in allattamento quando somministrato mediante iniezione sottocutanea. I benefici per lo sviluppo e la salute dell'allattamento dovrebbero essere considerati insieme alla necessità clinica della madre di Spinraza e a potenziali effetti avversi sul bambino allattato al seno da Spinraza o dalla condizione materna sottostante.

Uso pediatrico

Sono state stabilite la sicurezza e l'efficacia di Spinraza nei pazienti pediatrici dal neonato a 17 anni [vedi Studi clinici ].

Dati di tossicità per animali giovanili

Negli studi di tossicità intratecale nella somministrazione di scimmie giovanili di nusinersen (0 0,3 1 o 3 mg/dose per 14 settimane e 0 0,3 1 o 4 mg/dose per 53 settimane) ha provocato istopatologia cerebrale e neuronali a metà del dosio a medio dispexi a medio dosato a medio dispexi a medio distintivo a medio distintivo a medio distintiva a medio distintiva a medio distintiva a medio distintivo a medio distintivo a medio distintivo a medio distintivi a medio trazione cerebrale. ogni studio. Inoltre, sono stati osservati possibili deficit neurocomportamentali in un test di apprendimento e memoria alle alte dose nello studio delle scimmie a 53 settimane. La dose senza effetto per la neuroistopatologia nelle scimmie (NULL,3 mg/dose) è approssimativamente equivalente alla dose umana quando calcolata su base annuale e corretta per la differenza di specie nel volume del CSF.

Uso geriatrico

Studi clinici su Spinraza non includevano un numero sufficiente di soggetti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se rispondono in modo diverso dai soggetti più giovani.

gocce di orecchie otiche neo hc

Informazioni per overdose per la soluzione Spinraza

Nessuna informazione fornita

Controindicazioni per la soluzione Spinraza

Nessuno.

Farmacologia clinica for Spinraza Solution

Meccanismo d'azione

Spinraza è un oligonucleotide antisenso (ASO) progettato per trattare la SMA causata da mutazioni nel cromosoma 5Q che portano a carenza di proteine ​​SMN. Usando in vitro I test e gli studi su modelli animali transgenici di SMA spinraza hanno dimostrato di aumentare l'inclusione dell'esone 7 nelle trascrizioni di acido ribonucleico di messaggero SMN2 (mRNA) e la produzione di proteina SMN a lunghezza intera.

Farmacodinamica

I campioni di autopsia da pazienti (n = 3) avevano livelli più alti di SMN2 L'acido ribonucleico di messaggero (mRNA) contenente l'esone 7 nel midollo spinale toracico rispetto ai neonati SMA non trattati.

Elettrofisiologia cardiaca

Attraverso gli studi controllati da sham in 247 pazienti con atrofia muscolare spinale che hanno ricevuto i valori QTCF di Spinraza o Sham-Control> 500 ms e la variazione dai valori basali> 60 ms sono stati osservati in 4 (NULL,4%) pazienti in tratta di spinraza. Rispetto al controllo sham non vi è stato alcun aumento dell'incidenza di reazioni avverse cardiache associate alla ripolarizzazione ventricolare ritardata nei pazienti trattati con Spinraza.

Farmacocinetica

Assorbimento

L'iniezione intratecale di Spinraza nel liquido cerebrospinale (CSF) consente di distribuire Nusinersen dal CSF ai tessuti del sistema nervoso centrale (SNC) bersaglio. In seguito alla somministrazione intratecale, le concentrazioni plasmatiche di nusinersen erano relativamente basse rispetto alla concentrazione di CSF della depressione. I valori mediani del plasma TMAX variavano da 1,7 a 6,0 ore. I valori medi del plasma CMAX e AUC sono aumentati approssimativamente dose-proporzionalmente fino a una dose di 12 mg.

Distribuzione

I dati di autopsia dei pazienti (n = 3) hanno mostrato che Spinraza somministrato intratecale era distribuito all'interno del sistema nervoso centrale e dei tessuti periferici come il fegato di muscoli scheletrici e il rene.

Eliminazione

Metabolismo

Nusinersen viene metabolizzato tramite idrolisi mediata da esonucleasi (3 e 5) e non è un substrato o inibitore o induttore degli enzimi CYP450.

Escrezione

L'emivita di eliminazione terminale media è stimata in 135 a 177 giorni in CSF e da 63 a 87 giorni nel plasma. La via primaria di eliminazione è probabile per l'escrezione urinaria per Nusinersen e i suoi metaboliti abbreviati a catena. A 24 ore solo lo 0,5% della dose somministrata è stato recuperato nelle urine.

Studi clinici

L'efficacia di Spinraza è stata dimostrata in due studi clinici controllati in doppio cieco controllati in fase di procedura in pazienti con SMA ad esordio infantile e successivo (Studio 1 e Studio 2) ed è stato supportato da studi clinici in aperto condotti su pazienti SMA presintomatici e sintomatici. I risultati complessivi di questi studi supportano l'efficacia di Spinraza in tutta la gamma di pazienti con SMA e sembrano supportare l'inizio precoce del trattamento con Spinraza.

SMA ad esordio infantile

Lo studio 1 (NCT02193074) è stato uno studio controllato contro il doppio cieco randomizzato in doppio cieco in 121 neonati sintomatici ≤ 7 mesi di età al momento della prima dose con diagnosi di SMA (insorgenza dei sintomi prima di 6 mesi di età). I pazienti sono stati randomizzati 2: 1 per ricevere 12 mg di iniezione di spinraza o sham come serie di dosi di carico somministrate intratecale seguite da dosi di mantenimento somministrate ogni 4 mesi. I pazienti in questo studio sono stati considerati più probabili sviluppare SMA di tipo 1.

È stata condotta un'analisi di efficacia ad interim pianificata sulla base di pazienti deceduti ritirati o completati almeno 183 giorni di trattamento. Degli 82 pazienti inclusi nell'analisi provvisoria (52 pazienti nel gruppo trattato con Spinraza e 30 nel gruppo di controllo sham) il 44% erano maschi l'87% erano il 2% caucasico erano neri e il 4% erano asiatici. L'età al primo trattamento variava da 30 a 262 giorni (mediana 181). La durata del trattamento variava da 6 a 442 giorni (mediana 261 giorni). I dati demografici di base sono stati bilanciati tra i gruppi di spinraza e di controllo ad eccezione dell'età al primo trattamento (rispettivamente età media 175 contro 206 giorni). I gruppi di spinraza e di controllo erano bilanciati rispetto alla durata della malattia del peso alla nascita dell'età gestazionale e al numero di copie SMN2. La durata della malattia mediana è stata di 14 settimane. C'è stato un certo squilibrio nell'età all'inizio dei sintomi con l'88% dei soggetti nel gruppo Spinraza e il 77% nel gruppo di controllo che hanno avuto sintomi nelle prime 12 settimane di vita.

L'endpoint primario valutato al momento dell'analisi provvisoria era la percentuale di soccorritori: pazienti con un miglioramento delle pietre miliari motorie secondo la sezione 2 dell'esame neurologico infantile Hammersmith (HINE). Questo endpoint valuta sette diverse aree di sviluppo della pietra miliare motoria con un punteggio massimo tra 2-4 punti per ciascuno a seconda della pietra miliare e un punteggio massimo totale di 26. Un risponditore per il trattamento è stato definito come qualsiasi paziente con almeno un aumento di 2 punti (o alimentare il calcio di calcio (che si limita a camminare con il calcio (che si limitano a camminare (al comando di calci in piedi (in piedi con il calcio di calcio (che si limitano a fare il calcio di calci (che si limitano Miglioramento di almeno 1 traguardo). Per essere classificati come pazienti sociali necessari per mostrare un miglioramento in più categorie di traguardi motori rispetto al peggioramento. Dei 82 pazienti che avevano diritto all'analisi provvisoria una percentuale statisticamente significativamente maggiore di pazienti ha raggiunto la definizione di un soccorritore per la pietra miliare nel gruppo Spinraza (40%) rispetto al gruppo di controllo sham (0%). I risultati dell'analisi finale erano coerenti con quelli dell'analisi provvisoria (Tabella 3). Il cinquantuno per cento dei pazienti nel gruppo Spinraza ha raggiunto la definizione di un soccorritore per la pietra miliare motoria rispetto allo 0% dei pazienti nel gruppo di controllo sham. La Figura 1 è una visualizzazione descrittiva della distribuzione della variazione netta dal basale nel punteggio totale della pietra miliare per la sezione 2 dell'Hine per i pazienti nel set di efficacia finale che non sono morti o si ritirano dallo studio.

L'endpoint primario valutato all'analisi finale era il tempo di morte o ventilazione permanente (≥ 16 ore di ventilazione/giorno continuamente per> 21 giorni in assenza di un evento reversibile acuto o tracheostomia). Effetti statisticamente significativi sulla sopravvivenza libera da eventi e sulla sopravvivenza globale sono stati osservati nei pazienti nel gruppo Spinraza rispetto a quelli del gruppo di controllo sham (Tabella 4). Nel gruppo Spinraza è stata osservata una riduzione del 47% del rischio di morte o ventilazione permanente (P = 0,005) (Figura 2). Il tempo mediano a morte o la ventilazione permanente non è stato raggiunto nel gruppo Spinraza ed era 22,6 settimane nel gruppo di controllo sham. È stata anche osservata una riduzione statisticamente significativa del 63% del rischio di morte (p = 0,004).

All'analisi finale lo studio ha anche valutato gli effetti del trattamento sull'ospedale pediatrico di Filadelfia test infantili di disturbi neuromuscolari (Chop-Intend) che è una valutazione delle capacità motorie nei pazienti con SMA ad esordio infantile. I risultati di Chop-Intend sono visualizzati nella Tabella 3.

Tabella 3. Risposta della pietra miliare motoria e risultati di integrazione delle chop dell'analisi finale dei pazienti con SMA ad esordio infantile (Studio 1)

Tabella 4. Risultati di sopravvivenza di pazienti con SMA ad esordio infantile (Studio 1)

Figura 1. Per cento dei pazienti che sono morti e variazione netta dal basale nel punteggio totale della pietra miliare (HINE) tra i pazienti vivi nel set di efficacia finale dello studio 1*

Figura 2. Sopravvivenza libera da eventi nell'intenzione di trattare il set

SMA ad esordio successivo

Lo studio 2 (NCT02292537) è stato uno studio controllato contro il doppio cieco randomizzato in doppio cieco in 126 bambini sintomatici con SMA ad esordio successivo (insorgenza dei sintomi dopo 6 mesi di età). I pazienti sono stati randomizzati 2: 1 a Spinraza 12 mg o iniezione sham come una serie di dosi di carico somministrate intratecale seguite da dosi di mantenimento somministrate ogni 6 mesi.

L'era mediana allo screening era di 3 anni (intervallo di 2-9 anni) e l'età media di insorgenza di segni clinici e sintomi della SMA era di 11 mesi (intervallo 6-20 mesi). Dei 126 pazienti inclusi nello studio il 47% erano maschi che il 75% era il 2% caucasico era nero e il 18% era asiatico. La durata del trattamento variava da 324 a 482 giorni (mediana 450 giorni). Nella linea di base i pazienti avevano un punteggio medio del motore funzionale di Hammersmith - Expanded (HFMSE) di 21,6 tutti avevano raggiunto una seduta indipendente e nessun paziente aveva raggiunto una camminata indipendente. I pazienti in questo studio sono stati considerati più probabili sviluppare SMA di tipo 2 o 3.

L'endpoint primario valutato era la variazione del punteggio di base al mese 15 dell'HFMSE. L'HFMSE valuta la funzione motoria in pazienti con SMA che hanno una deambulazione limitata comprendente 33 attività con punteggio che forniscono informazioni oggettive sulla capacità motoria e sulla progressione clinica come la capacità di sedersi stand o camminare senza assistenza. Ogni elemento viene valutato da 0-2 con un punteggio totale massimo di 66. I punteggi più alti indicano una migliore funzione motoria. L'analisi primaria è stata condotta nell'intenzione di trattare la popolazione (ITT) che includeva tutti i soggetti che sono stati randomizzati e hanno ricevuto almeno 1 dose di Spinraza o almeno una procedura sham. All'analisi finale è stato osservato un miglioramento statisticamente significativo dei punteggi HFMSE dal basale al mese 15 nel gruppo trattato con Spinraza rispetto al gruppo di controllo sham (Tabella 5).

Tabella 5. HFMSE si traduce in pazienti con SMA ad esordio successivo (Studio 2)

Figura 3. Modifica media dal basale nel punteggio HFMSE nel tempo nell'intenzione di trattare il set ^{1 2} (Studio 2)

SMA presintomatica

I risultati della sperimentazione controllata sham in insorgenza infantile (studio 1) (NCT02193074) e ad insorgenza successiva (studio 2) (NCT02292537) I pazienti SMA sono stati supportati da uno studio non controllato in aperto condotto in 25 pazienti con SMA presimtomatica che avevano una diagnosi genetica di 5q e da 2 o 3 accoppiamenti di SMN2) (NCT02386553). Nello studio 3 15 pazienti (60%) che avevano 2 copie SMN2 e 10 pazienti (40%) che avevano 3 copie SMN2; Il 48% era maschio che il 56% era il 12% caucasico era asiatico il 4% era indiano americano o nativo dell'Alaska e il 28% era di un'altra gara o non aveva una gara segnalata. I pazienti variavano di età da 3 giorni a 42 giorni (mediana 22 giorni) al momento della prima dose. I pazienti hanno ricevuto 12 mg di spinraza come serie di dosi di carico somministrate intratecale seguite da dosi di mantenimento somministrate ogni 4 mesi. I pazienti sono stati valutati con l'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) pietre miliari motori Una serie di 6 pietre miliari nello sviluppo motorio che ci si aspetta che vengano raggiunti entro 24 mesi di età in bambini sani. È stata eseguita un'analisi provvisoria dopo che tutti i pazienti avevano ricevuto Spinraza per almeno 14 mesi (intervallo mediano di 25 mesi da 14 a 34 mesi). I pazienti variavano di età compresa tra 14 e 34 mesi (età media di 26 mesi) al momento dell'analisi. Al momento dell'analisi provvisoria (taglio dei dati maggio 2018) tutti i pazienti che ricevono Spinraza prima dell'inizio dei sintomi di SMA sopravvissero senza richiedere la ventilazione permanente e oltre ciò che ci si aspetterebbe in base al loro numero di copie SMN2. Tutti e 25 i pazienti (100%) avevano raggiunto il traguardo motorio dell'OMS di sedersi senza supporto e 22 pazienti (88%) avevano raggiunto la pietra miliare del camminare con assistenza. Dei 22 pazienti che erano più vecchi dell'età che si aspettava di aver raggiunto la capacità di camminare in modo indipendente (come definito dal 95 ° percentile dell'OMS Età del raggiungimento) 17 (77%) ha raggiunto la pietra miliare del camminare da solo (cioè camminare in modo indipendente).

Informazioni sul paziente per la soluzione Spinraza

Trombocitopenia e anomalie della coagulazione

Informare i pazienti e gli operatori sanitari che Spinraza potrebbe aumentare il rischio di sanguinamento. Informare i pazienti e gli operatori sanitari dell'importanza di ottenere test di laboratorio di sangue al basale e prima di ogni dose per monitorare i segni di maggiore potenziale di sanguinamento. Istruire i pazienti e gli operatori sanitari a considerare cure mediche se si verifica un sanguinamento inaspettato [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Tossicità renale

Informare i pazienti e gli operatori sanitari che Spinraza potrebbe causare tossicità renale. Informare i pazienti e gli operatori sanitari dell'importanza di ottenere test delle urine al basale e prima di ogni dose per monitorare i segni di potenziale tossicità renale [vedi Avvertimenti e precauzioni ].