Ultiva

AVVERTIMENTO

Abuso e uso improprio della dipendenza

Abuso e uso improprio della dipendenza

Ultiva espone pazienti e altri utenti ai rischi di abusi e abusi sulla dipendenza da oppiacei che possono portare al sovradosaggio e alla morte. Valutare il rischio di ogni paziente prima di prescrivere Ultiva [vedi avvisi e PRECAUZIONI ].

Descrizione per ultivi

Ultiva (remifentanil cloridrato) per iniezione è un agonista oppioide. Il nome chimico è 3- [4- metossicarbonil-4-[(1-oxopropil) fenilammino] -1-piperidina] acido propanoico metil estere idrocloruro di sale. Il peso molecolare è 412,91. La sua formula molecolare è C ₂₀ H ₂₈ N ₂ O ₅ • HCl e ha la seguente struttura chimica.

Ultiva è una polvere liofilizzata da bianca a bianco e bianco privo di conservanti non popolatori per la somministrazione endovenosa (IV) dopo la ricostituzione e la diluizione. Ogni fiala contiene 1 mg 2 mg o 5 mg di base di remifentanil; 15 mg di glicina; e acido cloridrico per tamponare le soluzioni a un pH nominale di 3 dopo la ricostituzione. Se ricostituite come soluzioni dirette di Ultiva sono chiare e incolore e contengono remifentanil cloridrato (HCl) equivalenti a 1 mg/ml di base di remifentanil. Il pH delle soluzioni ricostituite di Ultiva varia da 2,5 a 3,5. Remifentanil cloridrato ha un PKA di 7.07. Il remifentanil cloridrato ha un n-ottanolo: coefficiente di partizione d'acqua di 17,9 a pH 7,3.

Usi per ultivi

Ultiva è indicato per la somministrazione endovenosa (iv):

• Come agente analgesico per l'uso durante l'induzione e il mantenimento dell'anestesia generale per le procedure ambulatoriali e ambulatoriali.
• Per la continuazione come analgesico nell'immediato periodo postoperatorio nei pazienti adulti sotto la diretta supervisione di un praticante di anestesia in un'unità di assistenza di anestesia postoperatoria o in un ambiente di terapia intensiva.
• Come componente analgesico delle cure di anestesia monitorata nei pazienti adulti.

Dosaggio per Ultiva

Importanti istruzioni di dosaggio e amministrazione

Monitorare i pazienti strettamente per la depressione respiratoria quando si avvia la terapia e dopo il dosaggio aumenta con ultiva e regola il dosaggio di conseguenza [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Ultiva è solo per uso IV. Le infusioni continue di Ultiva dovrebbero essere somministrate solo da un dispositivo di infusione. Il sito di iniezione dovrebbe essere vicino alla cannula venosa e tutti i tubi IV dovrebbero essere eliminati al momento della sospensione dell'infusione.

Ultiva non deve essere somministrato senza diluizione.

Prendi in considerazione un'alternativa a Ultiva per i pazienti che assumono analgesici oppioidi a agonista/antagonista e parziale agonista a causa della riduzione dell'effetto analgesico o dei potenziali sintomi di astinenza. Se l'uso concomitante è garantito, osservare attentamente il paziente in particolare durante l'inizio del trattamento e l'aggiustamento della dose. Interrompere l'ultiva se il paziente non risponde in modo appropriato al trattamento.

Scartare la parte inutilizzata.

Anestesia generale

Ultiva non è raccomandato come unico agente in anestesia generale perché la perdita di coscienza non può essere assicurata e a causa di un'alta incidenza di rigidità muscolare dell'apnea e tachicardia. Ultiva è sinergica con altri anestetici; Pertanto, i medici potrebbero dover ridurre le dosi di isoflurano e midazolam tiopentale fino al 75% con la somministrazione di co -somministrazione di Ultiva. La somministrazione di Ultiva deve essere individualizzata in base alla risposta del paziente.

Induzione dell'anestesia

Ultiva dovrebbe essere somministrato a una velocità di infusione da 0,5 a 1 mcg/kg/min con un agente ipnotico o volatile per l'induzione dell'anestesia. Se si verifica l'intubazione endotracheale meno di 8 minuti dopo l'inizio dell'infusione di Ultiva, una dose iniziale di 1 mcg/kg può essere somministrata oltre 30-60 secondi.

Ultiva non dovrebbe essere usato come unico agente per l'induzione dell'anestesia perché la perdita di coscienza non può essere assicurata e a causa di un'alta incidenza di rigidità muscolare dell'apnea e tachicardia.

Manutenzione dell'anestesia

Dopo l'intubazione endotracheale, il tasso di infusione di Ultiva dovrebbe essere ridotto in conformità con le linee guida di dosaggio nelle tabelle 1 (adulti prevalentemente ASA Stato fisico I II o III) e 2 (pazienti pediatrici).

• A causa dell'insorgenza rapida e della breve durata dell'azione di Ultiva, il tasso di somministrazione durante l'anestesia può essere titolato verso l'alto con incrementi del 25% al ​​100% nei pazienti adulti o fino al 50% di incrementi nei pazienti pediatrici o al ribasso nel 25% al ​​50% di decrementi ogni 2-5 minuti per raggiungere il livello desiderato dell'effetto μ-opioide.
• In risposta all'anestesia della luce o agli episodi transitori di intense dosi di bolo supplementari di stress chirurgico di 1 mcg/kg possono essere somministrate ogni 2-5 minuti.
• Ai tassi di infusione> 1 mcg/kg/min aumenti degli agenti anestetici concomitanti dovrebbero essere considerati per aumentare la profondità dell'anestesia. [Vedere Farmacologia clinica : Popolazioni specifiche: popolazione pediatrica E Anestesia generale Tabella 2.]

Tabella 1: Linee guida per il dosaggio negli adulti - Anestesia generale e continuando come analgesico nell'unità di cure postoperatoria o in ambito di terapia intensiva ^a

La tabella 2 riassume le dosi raccomandate nei pazienti pediatrici prevalentemente ASA Stato fisico I II o III. Nei pazienti pediatrici è stato somministrato la remifentanil con ossido di azoto o protossido di azoto in combinazione con sevoflurano alootano o isoflurano. L'uso di atropina può smussarsi il potenziale per la bradicardia che può verificarsi alla somministrazione di ultivi.

Tabella 2: linee guida per il dosaggio nei pazienti pediatrici - mantenimento dell'anestesia

Continuazione come analgesico nell'immediato periodo postoperatorio sotto la diretta supervisione di un praticante di anestesia

Le infusioni di Ultiva possono essere proseguite nell'immediato periodo postoperatorio per i pazienti selezionati per i quali può essere desiderata una successiva transizione verso analgesici azionisti più lunghi.

• Ultiva non è stato studiato in pazienti pediatrici per l'uso nell'immediato periodo postoperatorio.
• Non è raccomandato l'uso di iniezioni di bolo di ultiva per curare il dolore durante il periodo postoperatorio.
• Se usato come analgesico IV nell'immediato periodo postoperatorio, l'ultiva deve essere inizialmente somministrato mediante infusione continua ad una velocità di 0,1 mcg/kg/min.
• La velocità di infusione può essere regolata ogni 5 minuti in incrementi di 0,025 mcg/kg/min per bilanciare il livello di analgesia e frequenza respiratoria del paziente.
• I tassi di infusione superiori a 0,2 mcg/kg/min sono associati alla depressione respiratoria (velocità respiratoria inferiore a 8 respiri/min).

A causa del rapido offset di azione di Ultiva, nessuna attività analgesica residua sarà presente entro 5-10 minuti dopo l'interruzione. Per i pazienti sottoposti a procedure chirurgiche in cui il dolore postoperatorio è generalmente previsto analgesici alternativi devono essere somministrati prima della sospensione di Ultiva. La scelta dell'analgesico dovrebbe essere appropriata per la procedura chirurgica del paziente e il livello di assistenza di follow-up [vedi Studi clinici ].

Componente analgesico delle cure di anestesia monitorata

Si raccomanda fortemente di fornire ossigeno supplementare al paziente ogni volta che viene somministrato Ultiva.

• Ultiva non è stato studiato per l'uso nei bambini in cure di anestesia monitorata.

Dose singola

Una singola dose IV da 0,5 a 1 mcg/kg su 30-60 secondi di ultiva può essere somministrata 90 secondi prima del posizionamento del blocco anestetico locale o regionale [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Infusione continua

Se usato da solo come componente analgesico IV di cure di anestesia monitorata Ultiva dovrebbe essere inizialmente somministrato mediante infusione continua ad una velocità di 0,1 mcg/kg/min a partire da 5 minuti prima del posizionamento del blocco anestetico locale o regionale.

• A causa del rischio di ipoventilazione, il tasso di infusione di Ultiva dovrebbe essere ridotto a 0,05 mcg/kg/min dopo il posizionamento del blocco.
• Successivamente le regolazioni della velocità di 0,025 mcg/kg/min a intervalli di 5 minuti possono essere utilizzate per bilanciare il livello di analgesia e frequenza respiratoria del paziente.
• I tassi superiori a 0,2 mcg/kg/min sono generalmente associati alla depressione respiratoria (velocità respiratorie inferiori a 8 respiri/min).
• Non sono raccomandate dosi di bolo di Ultiva somministrate contemporaneamente con un'infusione continua di ultiva per respirare spontaneamente i pazienti che respirano.

La tabella 3 riassume le dosi raccomandate per l'assistenza di anestesia monitorata nei pazienti adulti prevalentemente ASA Fishy Stato II o III.

Tabella 3: Linee guida per il dosaggio negli adulti - Care di anestesia monitorata

Interruzione

Dopo l'interruzione di Ultiva, il tubo IV dovrebbe essere eliminato per impedire la somministrazione involontaria di Ultiva in un secondo momento.

Per i pazienti sottoposti a procedure chirurgiche in cui il dolore postoperatorio è generalmente previsto analgesici alternativi devono essere somministrati prima della sospensione di Ultiva. La scelta dell'analgesico dovrebbe essere appropriata per la procedura chirurgica del paziente e il livello di assistenza di follow-up [vedi Studi clinici ].

Modifiche al dosaggio nei pazienti geriatrici

Le dosi iniziali di Ultiva dovrebbero essere ridotte del 50% nei pazienti anziani (> 65 anni). Ultiva dovrebbe quindi essere cautamente titolato per effettuare [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Modifica del dosaggio nei pazienti pediatrici

Vedere la Tabella 2 per le raccomandazioni di dosaggio per l'uso di Ultiva nei pazienti pediatrici dalla nascita a 12 anni di età per il mantenimento dell'anestesia. [Vedere Farmacologia clinica : Popolazioni specifiche: popolazione pediatrica E Anestesia generale Tabella 2 e Manutenzione dell'anestesia .

Ultiva non è stato studiato in pazienti pediatrici per l'uso nell'immediato periodo postoperatorio o per l'uso come componente delle cure di anestesia monitorata.

Modifiche al dosaggio nella chirurgia di bypass dell'arteria coronarica

La tabella 4 riassume le dosi raccomandate per la manutenzione e la continuazione dell'induzione come analgesico nell'ICU nei pazienti adulti prevalentemente ASA Stato fisico III o IV. Per evitare ipotensione durante la fase di induzione è importante considerare i regimi di farmaci concomitanti. [Vedere Studi clinici : Chirurgia di bypass dell'arteria coronarica .

Tabella 4: raccomandazioni sul dosaggio ^a - Chirurgia di bypass dell'arteria coronarica

Modifiche al dosaggio nei pazienti obesi

Le dosi iniziali di Ultiva dovrebbero essere basate sul peso corporeo ideale (IBW) nei pazienti obesi (maggiore del 30% rispetto al loro IBW) [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Modifiche al dosaggio nei farmaci preanestetici

La necessità di premedicazione e la scelta degli agenti anestetici deve essere individualizzata. Negli studi clinici i pazienti che hanno ricevuto Ultiva hanno spesso ricevuto una premedicazione della benzodiazepina.

Preparazione per l'amministrazione

Per ricostituire la soluzione aggiungere 1 ml di diluente per mg di remifentanil. Agitare bene per dissolversi. Se ricostituita come diretta, la soluzione contiene circa 1 mg di attività di remifentanil per 1 ml.

• Ultiva deve essere diluito a una concentrazione finale raccomandata di 20 25 50 50 o 250 mcg/mL prima della somministrazione (vedere la Tabella 5). Ultiva non deve essere somministrato senza diluizione.

Tabella 5: ricostituzione e diluizione di ultiva

Le infusioni IV continue di Ultiva dovrebbero essere somministrate solo da un dispositivo di infusione. I tassi di infusione di Ultiva possono essere individualizzati per ciascun paziente usando la Tabella 6:

Tabella 6: velocità di infusione IV di UlTIVA (ML/kg/h)

Quando l'ultiva viene utilizzata come componente analgesico delle cure di analgesia monitorata, si raccomanda una concentrazione finale di 25 mcg/ml. Quando l'ultiva viene utilizzata per i pazienti pediatrici di età pari o superiore a 1 anno di età, si raccomanda una concentrazione finale di 20 o 25 mcg/mL. La tabella 7 è una linea guida per la consegna di millilitro all'ora per una soluzione di 20 mcg/mL con un dispositivo di infusione.

Tabella 7: velocità di infusione IV di Ultiva (ml/h) per una soluzione da 20 mcg/ml

La tabella 8 è una linea guida per la consegna di millilitro all'ora per una soluzione di 25 mcg/mL con un dispositivo di infusione.

Tabella 8: velocità di infusione IV di Ultiva (ml/h) per una soluzione da 25 mcg/ml

La tabella 9 è una linea guida per la consegna di millilitro all'ora per una soluzione di 50 mcg/mL con un dispositivo di infusione.

Tabella 9: velocità di infusione IV di Ultiva (ml/h) per una soluzione da 50 mcg/ml

La tabella 10 è una linea guida per la consegna di millilitro per ora per una soluzione di 250 mcg/mL con un dispositivo di infusione.

Tabella 10: velocità di infusione IV di Ultiva (ml/h) per una soluzione da 250 mcg/ml

Compatibilità e stabilità

Ricostituzione e diluizione prima dell'amministrazione

Ultiva è stabile per 24 ore a temperatura ambiente dopo la ricostituzione e un'ulteriore diluizione a concentrazioni da 20 a 250 mcg/mL con i fluidi IV elencati di seguito.

Acqua sterile per iniezione USP
5% di iniezione di destrosio USP
5% di destrosio e iniezione di cloruro di sodio 0,9% USP
Iniezione di cloruro di sodio 0,9% USP
Iniezione di cloruro di sodio 0,45% USP
Ringer lattato e iniezione di destrosio al 5% USP

Ultiva è stabile per 4 ore a temperatura ambiente dopo la ricostituzione e ulteriore diluizione a concentrazioni da 20 a 250 mcg/mL con iniezione di suoneria lattata USP.

Ultiva ha dimostrato di essere compatibile con questi fluidi IV quando somministrato in un set di somministrazione IV in esecuzione.

Compatibilità con altri agenti terapeutici

Ultiva ha dimostrato di essere compatibile con Diprivan ^® (propofol) Iniezione quando si è amministrato in un set di somministrazione IV in esecuzione. La compatibilità di Ultiva con altri agenti terapeutici non è stata valutata.

Incompatibilità

Le esterasi non specifiche nei prodotti ematici possono portare all'idrolisi del remifentanil al suo metabolita dell'acido carbossilico. Pertanto non è raccomandata la somministrazione di Ultiva nello stesso tubo IV con sangue.

Nota: i prodotti farmaceutici parenterale devono essere ispezionati visivamente per il particolato e lo scolorimento prima della somministrazione ogni volta che la soluzione e il permesso del contenitore. Il prodotto dovrebbe essere un liquido chiaro incolore dopo la ricostituzione e privo di particolato visibili.

Ultiva non contiene alcun conservante antimicrobico e quindi si deve prestare attenzione per garantire la sterilità delle soluzioni preparate.

Come fornito

Forme di dosaggio e punti di forza

Per iniezione : 1 mg 2 mg e 5 mg:

Archiviazione e maneggevolezza

ULTIVA (remifentanil cloridrato) per l'iniezione per uso endovenoso viene fornito come segue:

ULTIVA should be stored at 2° to 25°C (36° to 77°F).

Scartare la parte inutilizzata.

Prodotto da: Mylan Institutional Galway Irlanda. Revisionato: dicembre 2023.

Effetti collaterali for Ultiva

Le seguenti gravi reazioni avverse sono descritte o descritte in modo più dettagliato in altre sezioni:

• Abuso e uso improprio della dipendenza [Vedere AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Depressione respiratoria potenzialmente letale [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Interazioni con benzodiazepine o altri depressivi del SNC [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Iperalgesia e allodinia indotta da oppioidi [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Sindrome di Seroton [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Rigidità del muscolo scheletrico [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Bradicardia [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Ipotensione [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Malattia del tratto biliare [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Convulsioni [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avverse ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere paragonati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.

Le informazioni sugli eventi avversi sono derivate da studi clinici controllati che sono stati condotti in una varietà di procedure chirurgiche di durata variabile utilizzando una varietà di premedicazioni e altri anestetici e nelle popolazioni di pazienti con caratteristiche diverse tra cui la malattia sottostante.

Adulti

Circa 2770 pazienti adulti sono stati esposti a Ultiva in studi clinici controllati. Le frequenze degli eventi avversi durante l'anestesia generale con le dosi raccomandate di Ultiva sono riportate nella Tabella 11. Ogni paziente è stato conteggiato una volta per ciascun tipo di evento avverso.

Tabella 11: eventi avversi riportati in ≥ 1% dei pazienti adulti in studi di anestesia generale ^a Alle dosi raccomandate ^b di Ultiva

Nella popolazione anziana (> 65 anni) l'incidenza dell'ipotensione è più alta mentre l'incidenza di nausea e vomito è inferiore.

Tabella 12: Incidenza (%) degli eventi avversi più comuni da parte del genere negli studi di anestesia generale ^a Alle dosi raccomandate ^b di Ultiva

Le frequenze degli eventi avversi dagli studi clinici alle dosi raccomandate di Ultiva nelle cure di anestesia monitorate sono riportate nella Tabella 13.

Tabella 13: eventi avversi riportati in ≥ 1% dei pazienti adulti in studi di assistenza di anestesia monitorati alle dosi raccomandate ^a di Ultiva

Altri eventi avversi nei pazienti adulti

Le frequenze di eventi clinici avversi meno comunemente riportati da tutte le anestesia generali controllate e studi di assistenza di anestesia monitorati sono presentate di seguito.

Le frequenze degli eventi sono calcolate come il numero di pazienti che sono stati somministrati Ultiva e hanno riportato un evento diviso per il numero totale di pazienti esposti a Ultiva in tutti gli studi controllati, tra cui studi di dose cardiaca e neurochirurgia (n = 1883 anestesia generale n = 609 cure di anestesia monitorate).

Incidenza inferiore all'1%

Digestivo: stipsi abdominal discomfort xerostomia gastro-esophageal reflux dysphagia diarrea ileus.

Cardiovascolare: Varie aritmie atriale e ventricolare Blocco cardiaco ECG cambiano coerente con l'ischemia miocardica elevata a livello di CPK-MB.

Muscoloscheletrico: rigidità muscolare musculoskeletal chest pain.

Respiratorio: tosse dyspnea bronchospasm laryngospasm rhonchi stridor nasal congestion pharyngitis pleural effusion hiccup(s) pulmonary edema rales bronchitis rhinorrhea.

Nervoso: Il movimento involontario di ansia ha prolungato l'emergenza dalla consapevolezza della confusione dell'anestesia sotto anestesia senza dolore rapido risveglio da anestesia tremori disorientati Disforia Nightmare (S) Hallucinations parestesia Nystagmus contrazione di conversazione Amnesia.

Effetti collaterali delle pillole contraccettive di emergenza

Corpo nel suo insieme: Riduzione della reazione anafilattica della temperatura corporea ha ritardato il recupero dal blocco neuromuscolare. Skin: orticaria eruzione cutanea. Urogenital: ritenzione di urina Oliguria Disuria Incontinenza. Reazione del sito di infusione: erytema prurito eruzione cutanea. Metabolico e nutrizione: funzionalità epatica anormale Iperglicemia Disturbi degli elettroliti aumentano il livello di CPK.

Ematologico e linfatico: anemia linfopenia leucocitosi trombocitopenia. Le frequenze degli eventi avversi dagli studi clinici alle dosi raccomandate di Ultiva nella chirurgia cardiaca sono riportate nelle tabelle 14 15 e 16. Queste tabelle rappresentano eventi avversi raccolti durante le fasi discrete della chirurgia cardiaca. Qualsiasi evento dovrebbe essere considerato temporalmente associato alla somministrazione di farmaci e la fase indicata non dovrebbe essere percepita come l'unica volta in cui potrebbe verificarsi l'evento.

Tabella 14: eventi avversi riportati in ≥ 1% dei pazienti nelle fasi di induzione/intubazione e mantenimento degli studi di chirurgia cardiaca a dosi raccomandate ^a di Ultiva

Tabella 15: eventi avversi riportati in ≥ 1% dei pazienti nella fase ICU degli studi di chirurgia cardiaca alle dosi raccomandate ^a di Ultiva

Tabella 16: eventi avversi riportati in ≥ 1% dei pazienti nella fase farmacologica post-studio degli studi di chirurgia cardiaca alle dosi raccomandate ^a di Ultiva

Pediatria

ULTIVA has been studied in 342 pediatric patients in controlled clinical studies for maintenance of general anesthesia. In the pediatric population (birth to 12 years) the most commonly reported events were nausea vomito e rabbrividire.

Le frequenze degli eventi avversi durante l'anestesia generale con le dosi raccomandate di Ultiva sono riportate nella Tabella 17. Ogni paziente è stato conteggiato una volta per ciascun tipo di evento avverso.

Non ci sono stati eventi avversi ≥ 1% per qualsiasi gruppo di trattamento durante il periodo di mantenimento negli studi di anestesia generale del paziente pediatrico.

Tabella 17: eventi avversi riportati in ≥ 1% dei pazienti pediatrici che hanno ricevuto Ultiva in studi di anestesia generale alle dosi raccomandate ^a di Ultiva

Esperienza post -marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post approvazione di Remifentanil. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione ai farmaci.

Cardiovascolare: Asysole

Sindrome di Seroton: Casi di sindrome della serotonina è stata segnalata una condizione potenzialmente letale durante l'uso concomitante di oppioidi con farmaci serotonergici.

Anafilassi: L'anafilassi è stata segnalata con ingredienti contenuti in Ultiva.

Iperalgesia e allodinia: Casi di iperalgesia e allodinia sono stati riportati con terapia oppiacei di qualsiasi durata [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Ipoglicemia: Casi di ipoglicemia sono stati riportati in pazienti che assumono oppioidi. La maggior parte dei rapporti era in pazienti con almeno un fattore di rischio predisponente (ad es. Diabete).

Interazioni farmacologiche for Ultiva

La tabella 18 include interazioni farmacologiche clinicamente significative con Ultiva.

Tabella 18: interazioni farmacologiche clinicamente significative con Ultiva

Abuso e dipendenza da droghe

Sostanza controllata

ULTIVA contains remifentanil a Schedule II controlled substance.

Abuso

ULTIVA contains remifentanil a substance with high potential for misuse E abuse which can lead to the development of substance use disorder including addiction [Vedere AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

L'abuso è l'uso intenzionale per scopi terapeutici di un farmaco da parte di un individuo in un modo diverso da quello prescritto da un operatore sanitario o per il quale non è stato prescritto.

Abuso is the intentional non-therapeutic use of a drug even once for its desirable psychological or physiological effects.

La tossicodipendenza è un cluster di fenomeni cognitivi e fisiologici comportamentali che possono includere un forte desiderio di assumere le difficoltà della droga nel controllo dell'uso di droghe (ad esempio il consumo di droghe continue nonostante le conseguenze dannose che danno una priorità maggiore all'uso di droghe rispetto ad altre attività e obblighi) e possibili tolleranza o dipendenza fisica.

L'abuso e l'abuso di Ultiva aumentano il rischio di sovradosaggio che può portare al sistema nervoso centrale e alla depressione respiratoria ipotensione confiscas E death. The risk is increased with concurrent abuse di Ultiva with alcohol E/or other CNS depressants. Abuso of E addiction to opioids in some individuals may not be accompanied by concurrent tolerance E symptoms of physical dependence. In addition abuse of opioids can occur in the absence of addiction.

Tutti i pazienti trattati con oppioidi richiedono un'attenta e frequente rivalutazione per i segni di abuso di uso improprio e la dipendenza perché l'uso di prodotti analgesici oppioidi comporta il rischio di dipendenza anche a causa di un adeguato uso medico. I pazienti ad alto rischio di abuso di Ultiva includono quelli con una storia di uso prolungato di qualsiasi oppioide, compresi prodotti contenenti remifentanil quelli con una storia di abuso di droghe o alcol o coloro che usano Ultiva in combinazione con altri farmaci abusati.

Il comportamento in cerca di farmaci è molto comune nelle persone con disturbi da uso di sostanze. Le tattiche in cerca di droghe includono chiamate di emergenza o visite verso la fine delle ore di ufficio, il rifiuto di sottoporsi a test di esame adeguati o di referral ripetuta perdita di prescrizioni manomissione delle prescrizioni e della riluttanza per fornire precedenti cartelle cliniche o informazioni di contatto per altri operatori sanitari del trattamento. Lo shopping medico (visitare più prescrittori per ottenere ulteriori prescrizioni) è comune tra le persone che abusano di droghe e persone con disturbo da uso di sostanze. La preoccupazione per il raggiungimento di un adeguato sollievo dal dolore può essere un comportamento appropriato in un paziente con controllo del dolore inadeguato.

ULTIVA like other opioids can be diverted for nonmedical use into illicit channels of distribution. Careful record-keeping of prescribing information including quantity frequency E renewal requests as required by state E federal law is strongly advised.

Una corretta valutazione del paziente adeguate pratiche di prescrizione di rivalutazione periodica della terapia e adeguata distribuzione e conservazione sono misure appropriate che aiutano a limitare l'abuso di farmaci da oppiacei.

Rischi specifici per l'abuso di ultivi

Abuso di Ultiva poses a risk of overdose E death. The risk is increased with concurrent use di Ultiva with alcohol E/or other CNS depressants.

L'abuso di droghe parentali è comunemente associato alla trasmissione di malattie infettive come l'epatite e l'HIV.

Dipendenza

Sia la tolleranza che la dipendenza fisica possono svilupparsi durante l'uso della terapia con oppioidi.

La tolleranza è uno stato fisiologico caratterizzato da una risposta ridotta a un farmaco dopo una somministrazione ripetuta (cioè è necessaria una dose più elevata di un farmaco per produrre lo stesso effetto che una volta è stato ottenuto a una dose più bassa).

La dipendenza fisica è uno stato che si sviluppa a seguito di un adattamento fisiologico in risposta al ripetuto uso di droghe manifestato da segni di astinenza e sintomi dopo una brusca sospensione o una significativa riduzione del dosaggio di un farmaco.

Il ritiro può essere precipitato attraverso la somministrazione di farmaci con attività antagonista oppioide (ad esempio naloxone) analgesici agonisti/antagonisti misti (ad es. Pentazocina butorfanolo nalbufina) o agonisti parziali (ad esempio buprenorfina). La dipendenza fisica potrebbe non verificarsi in misura clinicamente significativa fino a dopo diversi giorni o settimane di uso continuato.

ULTIVA should not be abruptly discontinued in a physically-dependent patient [Vedere Dosaggio e amministrazione ]. If ULTIVA is abruptly discontinued in a physically-dependent patient a withdrawal syndrome may occur typically characterized by restlessness lacrimation rhinorrhea perspiration brividi myalgia E mydriasis. Other signs E symptoms also may develop including irritability anxiety backache joint pain weakness abdominal cramps insomnia nausea anorexia vomito diarrea or increased blood pressure respiratory rate or heart rate.

Anche i bambini nati da madri dipendenti fisicamente dagli oppioidi saranno fisicamente dipendenti e possono mostrare difficoltà respiratorie e segni di astinenza [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Avvertimenti per Ultiva

Incluso come parte del 'PRECAUZIONI' Sezione

Precauzioni per Ultiva

Abuso e uso improprio della dipendenza

ULTIVA contains remifentanil a Schedule II controlled substance. As an opioid ULTIVA exposes users to the risks of addiction abuse E misuse [Vedere Abuso e dipendenza da droghe ].

Gli oppioidi sono ricercati per uso non medico e sono soggetti a diversione dall'uso legittimo prescritto. Considera questi rischi durante la gestione di Ultiva. Le strategie per ridurre questi rischi includono le pratiche adeguate di stoccaggio e controllo dei prodotti per un farmaco C-II. Contattare il consiglio di licenza professionale dello stato locale o l'autorità di sostanze controllate dallo stato per informazioni su come prevenire e rilevare abusi o diversione di questo prodotto.

Depressione respiratoria potenzialmente letale

È stata segnalata una grave depressione respiratoria potenzialmente letale o fatale con l'uso di oppioidi anche se usato come raccomandato. La depressione respiratoria se non immediatamente riconosciuta e trattata può portare a arresti respiratoria e morte.

ULTIVA should be administered only by persons specifically trained in the use of anesthetic droghe E the management of the respiratory effects of potent opioids including respiration E cardiac resuscitation of patients in the age group being treated. Such training must include the establishment E maintenance of a patent airway E assisted ventilation. Resuscitative E intubation equipment oxygen E opioid antagonists must be readily available.

Depressione respiratoria in spontaneously breathing patients is generally managed by decreasing the rate of the infusion di Ultiva by 50% or by temporarily discontinuing the infusion [Vedere OVERDOSE ].

Anidride carbonica (co ₂ ) La ritenzione dalla depressione respiratoria indotta da oppioidi può esacerbare gli effetti sedanti degli oppioidi. Mentre la depressione respiratoria mortale o fatale pericolosa per la vita può verificarsi in qualsiasi momento durante l'uso di Ultiva, il rischio è maggiore durante l'inizio della terapia o a seguito di un aumento del dosaggio. Monitorare attentamente i pazienti per la depressione respiratoria, specialmente quando si avvia la terapia con e a seguito di aumenti di dosaggio di Ultiva.

ULTIVA should not be used in diagnostic or therapeutic procedures outside the monitored anesthesia care setting. Patients receiving monitored anesthesia care should be continuously monitored by persons not involved in the conduct of the surgical or diagnostic procedure. Oxygen saturation should be monitored on a continuous basis.

I pazienti con significativa malattia polmonare ostruttiva cronica o Pulmonale COR e quelli con una riduzione sostanzialmente ridotta dell'ipossia di ipercapnia o la depressione respiratoria preesistente sono ad aumentato rischio di una riduzione dell'unità respiratoria, compresa l'apnea anche a dosaggi raccomandati di Ultiva. I pazienti anziani cachettici o debilitati possono aver alterato la farmacocinetica o alterazioni alterate rispetto ai pazienti più giovani più sani con conseguente maggiore rischio di depressione respiratoria. Monitorare da vicino tali pazienti, inclusi segni vitali, in particolare quando si inizia e titola l'ultiva e quando Ultiva viene somministrato in concomitanza con altri farmaci che preminano la respirazione. Per ridurre il rischio di depressione respiratoria è essenziale il dosaggio adeguato e la titolazione di Ultiva [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Rischi dall'uso come analgesia postoperatoria con benzodiazepine concomitanti o altri depressivi del SNC

Quando vengono utilizzate benzodiazepine o altri depressivi del SNC con la pressione arteriosa polmonare Ultiva può essere ridotta. Questo fatto dovrebbe essere considerato da coloro che conducono procedure diagnostiche e chirurgiche in cui l'interpretazione delle misurazioni della pressione arteriosa polmonare potrebbe determinare la gestione finale del paziente. Quando sono impiegati dosaggi elevati o anestetici di Ultiva, anche dosaggi relativamente piccoli di diazepam possono causare depressione cardiovascolare.

Quando l'ultiva viene utilizzata con l'ipotensione depressivi del SNC. Se si verifica, considerare la possibilità di ipovolemia e gestire con un'adeguata terapia del fluido parenterale. Quando le condizioni operative consentono, considera di riposizionare il paziente per migliorare il ritorno venoso al cuore. Esercizio fisico nel movimento e nel riposizionamento dei pazienti a causa della possibilità di ipotensione ortostatica. Se l'espansione del volume con fluidi più altre contromisure non corregge l'ipotensione, considerare la somministrazione di agenti a pressione diversi dall'epinefrina. L'epinefrina può ridurre paradossalmente la pressione arteriosa nei pazienti trattati con un neurolettico che blocca l'attività alfa adrenergica.

Ipotensione profound sedation respiratory depression coma E death may result from the concomitant use di Ultiva with benzodiazepines E/or other CNS depressants including alcohol (e.g. non-benzodiazepine sedativi/hypnotics anxiolytics tranquillanti muscle relaxants general anesthetics antipsychotics other opioids). Patients should be advised to avoid alcohol for 24 hours after surgery [Vedere Interazioni farmacologiche ].

Studi osservazionali hanno dimostrato che l'uso concomitante di analgesici oppioidi e benzodiazepine aumenta il rischio di mortalità correlata al farmaco rispetto all'uso di analgesici oppioidi da soli. A causa di proprietà farmacologiche simili, è ragionevole aspettarsi un rischio simile con l'uso concomitante di altri farmaci depressivi del SNC con analgesici oppioidi [vedi Interazioni farmacologiche ].

Se viene presa la decisione di gestire il dolore postoperatorio con Ultiva in concomitanza con una benzodiazepina o altri depressivi del SNC inizia a dosarsi con il dosaggio e il titolato più basso basati sulla risposta clinica. Monitorare attentamente i pazienti per segni e sintomi della sedazione della depressione respiratoria e dell'ipotensione. Dovrebbero essere disponibili fluidi o altre misure per contrastare l'ipotensione [vedi Interazioni farmacologiche ].

Iperalgesia e allodinia indotta da oppioidi

L'iperalgesia indotta da oppioidi (OIH) si verifica quando un analgesico oppioide paradossalmente provoca un aumento del dolore o un aumento della sensibilità al dolore. Questa condizione differisce dalla tolleranza che è la necessità di aumentare le dosi di oppioidi per mantenere un effetto definito [vedi Dipendenza ]. Symptoms of OIH include (but may not be limited to) increased levels of pain upon opioid dosage increase decreased levels of pain upon opioid dosage decrease or pain from ordinarily non-painful stimuli (allodynia). These symptoms may suggest OIH only if there is no evidence of underlying disease progression opioid tolerance opioid withdrawal or addictive behavior.

Casi di OIH sono stati segnalati sia con uso a breve che a lungo termine di analgesici oppioidi. Sebbene il meccanismo di OIH non sia completamente compreso multiplo Biochimico I percorsi sono stati implicati. La letteratura medica suggerisce una forte plausibilità biologica tra analgesici oppioidi e OIH e allodinia. Se si sospetta che un paziente stia vivendo con cura, prendi in considerazione la riduzione in modo appropriato della dose dell'attuale rotazione analgesica o oppioide degli oppiacei (passando in modo sicuro il paziente a una diversa porzione di oppiacei) [vedi Dosaggio e amministrazione E Depressione respiratoria potenzialmente letale ].

Sindrome serotonina con uso concomitante di farmaci serotonergici

Casi di sindrome della serotonina è stata segnalata una condizione potenzialmente letale durante l'uso concomitante di Ultiva con farmaci serotonergici. I farmaci serotonergici includono serotonina selettiva Reuppake inibitori (SSRIS) serotonina e reuptake noradrenalina inibitori (SNRI) triciclici antidepressivi (TCAS) Triptans antagonisti del recettore 5-HT3 farmaci che colpiscono il sistema di neurotrasmettitore serotonergico (ad esempio la mirtazapina trazodone tramadolo) alcuni rilassanti muscolari (cioè i disturbi ciclobenzaprini) e blu endovenoso di metilene) [vedi Interazioni farmacologiche ]. This may occur within the recommended dosage range.

I sintomi della sindrome della serotonina possono includere cambiamenti sullo stato mentale (ad esempio allucinazioni di agitazione coma) Instabilità autonomica (ad esempio la pressione arteriosa labile di tachicardia ipertermia neuromuscolare) aberrazioni neuromuscolari (ad es. Iperreflessia incoordinazione) L'inizio dei sintomi si verifica generalmente entro diverse ore a pochi giorni di uso concomitante, ma può verificarsi più tardi di quello. Interrompere l'ultiva se si sospetta la sindrome della serotonina.

Amministrazione

Le infusioni continue di ultiva dovrebbero essere somministrate solo da un dispositivo di infusione . La somministrazione di bolo IV di Ultiva dovrebbe essere utilizzata solo durante il mantenimento dell'anestesia generale. Nei pazienti non inintubati dosi singole di Ultiva devono essere somministrate oltre 30-60 secondi.

L'interruzione di un'infusione di Ultiva comporterà un rapido offset di effetto. La rapida clearance e la mancanza di accumulo di farmaci provocano una rapida dissipazione degli effetti depressivi respiratori e analgesici sulla sospensione dell'ultiva a dosi raccomandate. L'interruzione di un'infusione di Ultiva dovrebbe essere preceduta dall'istituzione di un'adeguata analgesia postoperatoria.

Le iniezioni di ultiva dovrebbero essere trasformate in tubi IV in o vicino alla cannula venosa. Dopo l'interruzione di Ultiva, il tubo IV dovrebbe essere eliminato per impedire la somministrazione involontaria di Ultiva in un momento successivo. La mancata eliminazione adeguata del tubo IV per rimuovere l'ultiva residua è stata associata alla comparsa dell'apnea della depressione respiratoria e alla rigidità muscolare alla somministrazione di fluidi o farmaci aggiuntivi attraverso lo stesso tubo IV.

Rigidità muscolare scheletrica

La rigidità del muscolo scheletrico può essere causata da Ultiva ed è correlata alla dose e alla velocità di somministrazione. Ultiva può causare rigidità della parete toracica (incapacità di ventilare) dopo singole dosi di> 1 mcg/kg somministrate da 30 a 60 secondi o dopo velocità di infusione> 0,1 mcg/kg/min. Dosi singole <1 mcg/kg may cause chest wall rigidity when given concurrently with a continuous infusion di Ultiva.

Rigidità muscolare induced by ULTIVA should be managed in the context of the patient's clinical condition. Rigidità muscolare occurring during the induction of anesthesia should be treated by the administration of a neuromuscular blocking agent E the concurrent induction medications E can be treated by decreasing the rate or discontinuing the infusion di Ultiva or by administering a neuromuscular blocking agent. The neuromuscular blocking agents used should be compatible with the patient's cardiovascular status.

Rigidità muscolare seen during the use di Ultiva in spontaneously breathing patients may be treated by stopping or decreasing the rate of administration di Ultiva. Resolution of muscle rigidity after discontinuing the infusion di Ultiva occurs within minutes. In the case of life-threatening muscle rigidity a rapid onset neuromuscular blocker or naloxone may be administered.

Potenziale inattivazione da esterasi non specifiche nei prodotti sanguigni

ULTIVA should not be administered into the same IV tubing with blood due to potential inactivation by nonspecific esterases in blood products.

Bradicardia

Bradicardia has been reported with ULTIVA E is responsive to ephedrine or anticholinergic droghe such as atropine E glycopyrrolate.

Ipotensione

Ipotensione has been reported with ULTIVA E is responsive to decreases in the administration di Ultiva or to IV fluids or catecolamina (Efedrina epinefrina noradrenalina ecc.).

Consapevolezza intraoperatoria

La consapevolezza intraoperatoria è stata riportata in pazienti di età inferiore ai 55 anni quando Ultiva è stata somministrata con tassi di infusione di propofol di ≤ 75 mcg/kg/min.

Rischi di utilizzo nella respirazione spontaneamente pazienti con aumento dei tumori del cervello della pressione intracranica o coscienza compromessa

Nei pazienti che possono essere suscettibili agli effetti intracranici di CO ₂ La ritenzione (ad esempio quelli con evidenza di un aumento della pressione intracranica o dei tumori cerebrali) l'ultiva può ridurre la guida respiratoria e il CO risultante ₂ La ritenzione può aumentare ulteriormente la pressione intracranica nei pazienti che respirano spontaneamente. Monitorare tali pazienti per segni di sedazione e depressione respiratoria, in particolare quando si inizia la terapia con Ultiva.

Gli oppioidi possono anche oscurare il percorso clinico in un paziente con un lesione alla testa.

Rischi di utilizzo nei pazienti con malattia del tratto biliare

Il remifentanil di Ultiva può causare spasmo dello sfintere di Oddi. Gli oppioidi possono causare aumenti della sierica amilasi. Monitorare i pazienti con malattia del tratto biliare, incluso pancreatite acuta per il peggioramento dei sintomi.

Aumento del rischio di convulsioni nei pazienti con disturbi convulsivi

Il remifentanil in Ultiva può aumentare la frequenza delle convulsioni nei pazienti con disturbi convulsivi e può aumentare il rischio di convulsioni che si verificano in altri contesti clinici associati alle convulsioni. Monitorare i pazienti con una storia di disturbi convulsivi per il peggioramento del controllo delle crisi durante la terapia Ultiva.

Rapido offset di azione

L'attività analgesica diminuirà entro 5-10 minuti dopo l'interruzione della somministrazione di Ultiva. Tuttavia, la depressione respiratoria può continuare in alcuni pazienti fino a 30 minuti dopo l'interruzione dell'infusione a causa degli effetti residui di anestetici concomitanti. Il monitoraggio standard deve essere mantenuto nel periodo postoperatorio per garantire un adeguato recupero senza stimolazione. Per i pazienti sottoposti a procedure chirurgiche in cui è generalmente previsto il dolore postoperatorio, altri analgesici devono essere somministrati prima della sospensione di Ultiva.

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Carcinogenesi

Non sono stati condotti studi a lungo termine sugli animali per valutare il potenziale cancerogeno di remifentanil.

Mutagenesi

La mutagenicità è stata osservata con remifentanil nel in vitro Dosaggio del linfoma del topo in presenza ma non assenza di attivazione metabolica. Remifentanil non ha induce la mutazione genica nel in vitro Saggio di mutazione inversa batterica (test AMES) e non era genotossico nel in vivo test di sintesi del DNA non programmato da epatociti di ratto. Nessun effetto clastogenico è stato osservato nelle cellule di ovaio del criceto cinese in coltura o in in vivo Test del micronucleo del topo.

Compromissione della fertilità

È stato dimostrato che il remifentanil riduce la fertilità nei ratti maschi se testato dopo 70 giorni di somministrazione giornaliera di IV di 0,5 mg/kg che è circa 0,2 volte un'infusione endovenosa umana di una dose di induzione di 1 mcg/kg con una dose di mantenimento di 2 mcg/kg/min in termini di mg/m ² della superficie corporea per una procedura chirurgica della durata di 3 ore o 40 volte una singola dose umana a bolo di 2 mcg/kg in termini di mg/m ² della superficie corporea.

La fertilità dei ratti femmine non è stata influenzata a dosi IV fino a 1 mg/kg, che è 0,4 volte un'infusione endovenosa umana di una dose di induzione di 1 mcg/kg con una dose di mantenimento di 2 mcg/kg/min in termini di mg/m ² della superficie corporea per una procedura chirurgica della durata di 3 ore o circa 80 volte una singola dose umana a bolo di 2 mcg/kg in termini di mg/m ² della superficie corporea quando somministrata per almeno 15 giorni prima dell'accoppiamento.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riepilogo del rischio

L'uso di analgesici oppioidi per un lungo periodo di tempo durante la gravidanza può causare sindrome da astinenza da oppiacei neonatali. I dati disponibili con remifentanil cloridrato nelle donne in gravidanza sono insufficienti per informare un rischio associato al farmaco per importanti difetti alla nascita e aborto spontaneo. Negli studi sulla riproduzione degli animali ha ridotto il peso corporeo del ratto fetale e i pesi del cucciolo sono stati riportati a 2,2 volte un'infusione endovenosa umana di una dose di induzione di 1 mcg/kg con una dose di mantenimento di 2 mcg/kg/min per una procedura chirurgica della durata di 3 ore. Non sono state rilevate malformazioni quando il remifentanil è stato somministrato tramite iniezione di bolo a ratti o conigli in gravidanza durante l'organogenesi a dosi circa 5 volte e approssimativamente uguale rispettivamente a un'infusione endovenosa umana di 3 ore che si vede [vedere inducimento [vedi inducimento [vedere induzione Dati ]. The estimated background risk of major Difetto alla nascitas E miscarriage for the indicated population is unknown. All pregnancies have a background risk of Difetto alla nascita perdita o altri risultati avversi. Nella popolazione generale degli Stati Uniti il ​​rischio di background stimato di gravi difetti alla nascita e aborto in gravidanza clinicamente riconosciuta è rispettivamente del 2-4% e del 15-20%.

Considerazioni cliniche

Manodopera o parto

Gli oppioidi attraversano la placenta e possono produrre depressione respiratoria e effetti psico-fisiologici nei neonati. Un antagonista oppioide come il naloxone deve essere disponibile per l'inversione della depressione respiratoria indotta da oppioidi nel neonato. Ultiva non è raccomandato per l'uso nelle donne in gravidanza durante o immediatamente prima del travaglio quando altre tecniche analgesiche sono più appropriate. Gli analgesici degli oppioidi tra cui Ultiva possono prolungare il lavoro attraverso azioni che riducono temporaneamente la durata della forza e la frequenza delle contrazioni uterine. Tuttavia, questo effetto non è coerente e può essere compensato da un aumento del tasso di dilatazione cervicale che tende ad accorciare il lavoro. Monitorare i neonati esposti a analgesici oppioidi durante il travaglio per segni di eccesso di sedazione e depressione respiratoria.

Dati

Dati umani

In uno studio clinico umano le concentrazioni medie di remifentanil materno erano circa il doppio di quelle osservate nel feto. In alcuni casi, tuttavia, le concentrazioni fetali erano simili a quelle della madre. Il rapporto ombelicale artero -venoso delle concentrazioni di remifentanil era di circa il 30% suggerendo il metabolismo del remifentanil nel neonato.

Dati sugli animali

I ratti in gravidanza sono stati trattati dal giorno di gestazione 6 a 15 con dosi di remifentanil endovenose di 0,5 1,6 o 5 mg/kg/giorno (NULL,2 0,7 o 2,2 volte un'infusione endovenosa umana di una dose di induzione di 1 mcg/kg con una dose di mantenimento rispettivamente. I pesi fetali ridotti sono stati riportati nel gruppo ad alte dose; Tuttavia, non sono state riportate malformazioni nei feti sopravvissuti nonostante un aumento non dipendente dalla mortalità materna.

I conigli incinti sono stati trattati dal Giorno della Gestazione 6 a 18 con dosi di remifentanil endovenose di 0,1 0,5 o 0,8 mg/kg/giorno (NULL,09 0,4 o 0,7 volte a un'infusione endovenosa umana di una dose di induzione di 1 mcg/kg con una dose di mantenimento rispettivamente con una superficie di manutenzione rispettivamente. Non sono state riportate malformazioni nei feti sopravvissuti nonostante la chiara tossicità materna (riduzione del consumo di cibo e pesi corporei e aumento della mortalità in tutti i gruppi di trattamento).

Pregnant rats were treated from Gestation Day 6 to Lactation Day 21 with intravenous boluses of remifentanil 0.5 1.6 or 5 mg/kg/day (0.2 0.7 or 2.2 times a human intravenous infusion of an induction dose of 1 mcg/kg with a maintenance dose of 2 mcg/kg/min based on body surface area for a surgical procedure lasting 3 hours based on body surface area respectively). I pesi alla nascita ridotti sono stati osservati nei gruppi ad alte dosi in presenza di tossicità materna (aumento della mortalità in tutti i gruppi).

Lattazione

Riepilogo del rischio

Non è noto se il remifentanil sia escreto nel latte umano. Dopo aver ricevuto il remifentanil marcato con radioattivo, la radioattività era presente nel latte di ratti in allattamento. Poiché gli analoghi di fentanil sono escreti nel latte umano, è necessario esercitare quando l'ultiva viene somministrata a una donna di cura.

I benefici per lo sviluppo e la salute dell'allattamento dovrebbero essere considerati insieme alla necessità clinica della madre di Ultiva e a potenziali effetti avversi sul bambino allattato al seno da Ultiva o dalla condizione materna sottostante.

Considerazioni cliniche

I bambini esposti a ultiva attraverso il latte materno devono essere monitorati per l'eccesso di sedazione e depressione respiratoria. I sintomi di astinenza possono verificarsi nei neonati allattati quando viene arrestata la somministrazione materna di un analgesico oppiaceo o quando l'allattamento al seno viene interrotto.

Uso pediatrico

L'efficacia e la sicurezza di Ultiva come agente analgesico per l'uso nel mantenimento dell'anestesia generale nella chirurgia pediatrica ambulatoriale e ospedaliera è stata stabilita in studi clinici controllati in pazienti pediatrici dalla nascita a 12 anni [vedi Studi clinici ].

Il regime di infusione di mantenimento iniziale di Ultiva valutato in pazienti pediatrici dalla nascita a 2 mesi di età era di 0,4 mcg/kg/min il regime adulto approvato per l'uso con n ₂ O. Il tasso di gioco osservato nei neonati era molto variabile e in media era 2 volte superiore rispetto alla giovane popolazione adulta sana. Pertanto, mentre un tasso di infusione iniziale di 0,4 mcg/kg/min può essere appropriato per alcuni neonati, potrebbe essere necessario un aumento del tasso di infusione per mantenere un'adeguata anestesia chirurgica e potrebbero essere necessarie dosi di bolo aggiuntive. La dose individuale per ciascun paziente deve essere attentamente titolata. [Vedere Farmacologia clinica : Popolazioni specifiche: popolazione pediatrica E Dosaggio e amministrazione Tabella 2 e Manutenzione dell'anestesia .

ULTIVA has not been studied in pediatric patients for use as a postoperative analgesic or as an analgesic component of monitored anesthesia care.

Uso geriatrico

Depressione respiratoria is the chief risk for elderly patients treated with opioids E has occurred after large initial doses were administered to patients who were not opioid-tolerant or when opioids were co-administered with other agents that depress respiration. Titrate the dosage di Ultiva slowly in geriatric patients E frequently reevaluate the patient for signs of central nervous system E respiratory depression [Vedere AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]

Del numero totale di soggetti negli studi clinici di Ultiva 486 erano 65 anni (fascia di età da 66 a 90 anni). Mentre l'emivita biologica efficace di remifentanil è invariata che i pazienti anziani hanno dimostrato di essere due volte più sensibili alla popolazione più giovane agli effetti farmacodinamici del remifentanil. La dose iniziale raccomandata di Ultiva dovrebbe essere ridotta del 50% nei pazienti di età superiore ai 65 anni [vedi Farmacologia clinica E Dosaggio e amministrazione ]. Titrate the dosage di Ultiva slowly in geriatric patients. [Vedere AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI .

La clearance del remifentanil è ridotta (circa il 25%) negli anziani (> 65 anni) rispetto ai giovani adulti (mediocri di età). Tuttavia, le concentrazioni ematiche di remifentanil diminuiscono così rapidamente dopo la fine della somministrazione negli anziani come nei giovani adulti.

È noto che questo farmaco è sostanzialmente escreto dal rene e il rischio di reazioni avverse a questo farmaco può essere maggiore nei pazienti con funzionalità renale alterata. Poiché è più probabile che i pazienti anziani abbiano una riduzione delle cure di funzione renale nella selezione della dose e può essere utile monitorare la funzione renale.

Usa in pazienti patologici obesi

Per quanto riguarda tutti i potenti oppioidi, è necessaria una cautela con morbosamente obeso pazienti a causa di alterazioni nella fisiologia cardiovascolare e respiratoria [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Uso a lungo termine in terapia intensiva

Non sono disponibili dati sull'uso a lungo termine (più lungo di 16 ore) di Ultiva come analgesico nei pazienti in terapia intensiva.

Informazioni per overdose per Ultiva

Presentazione clinica

Il sovradosaggio acuto con remifentanil può manifestarsi dalla sonnolenza della depressione respiratoria che progredisce allo stupore o al coma flaccidità del muscolo scheletrico freddo e la pelle umida con le pupille restritte e in alcuni casi edema polmonare bradicardia ipotensione ipoglicemia ostruzione delle vie aeree parziali o di russare atipico e morte. La midriasi marcata piuttosto che la miosi può essere vista con ipossia in situazioni di overdose [vedi Farmacologia clinica ].

Trattamento del sovradosaggio

In caso di priorità di overdose sono il ristabilimento di un brevetto e le vie aeree protette e l'istituzione di ventilazione assistita o controllata, se necessario. Impiegare altre misure di supporto (tra cui ossigeno e vasopressori) nella gestione delle circolazione shock E pulmonary edema as indicated. Cardiac arrest or arrhythmias will require advanced life-support measures.

Gli antagonisti degli oppiacei naloxone o nalmefene sono antidoti specifici alla depressione respiratoria risultante dal sovradosaggio di oppioidi. Per la depressione respiratoria o circolatoria clinicamente significativa secondaria per il sovradosaggio di remifentanil fermare l'infusione o somministrare un antagonista oppioide. Gli antagonisti degli oppioidi non devono essere somministrati in assenza di depressione respiratoria o circolatoria clinicamente significativa secondaria al sovradosaggio di remifentanil.

In un individuo dipendente fisicamente dalla somministrazione di oppioidi del solito dosaggio raccomandato dell'antagonista precipiterà una sindrome da astinenza acuta. La gravità dei sintomi di astinenza sperimentati dipenderà dal grado di dipendenza fisica e dalla dose dell'antagonista somministrato. Se viene presa la decisione di trattare una grave depressione respiratoria nella somministrazione fisica del paziente dell'antagonista, dovrebbe essere iniziata con cura e per titolazione con dosi più piccole del solito dell'antagonista.

Controindicazioni per Ultiva

ULTIVA is contraindicated:

• Per la somministrazione epidurale o intratecale a causa della presenza di glicina nella formulazione [vedi Tossicologia non clinica ].
• Nei pazienti con ipersensibilità a remifentanil (ad esempio anafilassi) [vedi Reazioni avverse ].

Farmacologia clinica for Ultiva

Meccanismo d'azione

ULTIVA is a μ-opioid agonist with rapid onset E peak effect E short duration of action. The μ-opioid activity di Ultiva is antagonized by opioid antagonists such as naloxone.

A differenza di altri oppioidi, Ultiva è rapidamente metabolizzato mediante idrolisi del legame propanoico acido-metile estere mediante esterasi di sangue e tessuto non specifiche. Ultiva non è un substrato per la colinesterasi plasmatica (pseudocolinesterasi) e quindi i pazienti con colinesterasi atipica dovrebbero avere una durata di azione normale.

Farmacodinamica

Gli effetti analgesici di Ultiva sono rapidi nell'insorgenza e nell'offset. I suoi effetti e gli effetti collaterali dipendono dalla dose e simili ad altri μ-oppioidi. Ultiva nell'uomo ha una rapida equilibrazione emato-encefalica a metà tempo di 1 ± 1 minuti (media ± DS) e un rapido inizio di azione. Gli effetti farmacodinamici di Ultiva seguono da vicino le concentrazioni ematiche misurate che consentono la correlazione diretta tra livelli ematici dose e risposta. La concentrazione di sangue diminuisce il 50% in 3-6 minuti dopo un'infusione di 1 minuto o dopo un'infusione continua prolungata a causa della rapida distribuzione e processi di eliminazione ed è indipendente dalla durata della somministrazione dei farmaci. Il recupero dagli effetti di Ultiva si verifica rapidamente (entro 5-10 minuti). Nuove concentrazioni di stato stazionario si verificano entro 5-10 minuti dopo le variazioni della velocità di infusione. Se usato come componente di una tecnica anestetica Ultiva può essere rapidamente titolato alla profondità desiderata di anestesia/analgesia (ad esempio, come richiesto da vari livelli di intraoperatoria stress ) modificando la velocità di infusione continua o somministrando un'iniezione di bolo IV.

Effetti sul sistema nervoso centrale

Il remifentanil produce depressione respiratoria mediante azione diretta sui centri respiratorie della gamma cerebrale. La depressione respiratoria prevede sia una riduzione della reattività dei centri respiratori della gamma cerebrale agli aumenti della tensione di anidride carbonica che della stimolazione elettrica.

Il remifentanil provoca miosi anche nell'oscurità totale. Gli alunni individuali sono un segno di sovradosaggio di oppiacei ma non sono patognomonici (ad esempio lesioni pontine di origini emorragiche o ischemiche possono produrre risultati simili). La midriasi marcata piuttosto che la miosi può essere osservata a causa dell'ipossia in situazioni di overdose.

Effetti sul tratto gastrointestinale e altri muscoli lisci

Il remifentanil provoca una riduzione della motilità associata ad un aumento del tono della muscolatura liscia nell'antro dello stomaco e del duodeno. La digestione del cibo nell'intestino tenue è ritardata e le contrazioni propulsive sono ridotte. Le onde peristaltiche propulsive nel colon sono ridotte mentre il tono può essere aumentato al punto di spasmo con conseguente costipazione. Altri effetti indotti da oppioidi possono includere una riduzione delle secrezioni biliare e del pancreas spasmo di sfintere di Oddi e elevazioni transitorie nell'amilasi sierica.

Effetti sul sistema cardiovascolare

Il remifentanil produce vasodilatazione periferica che può provocare ipotensione ortostatica o sincope. Le manifestazioni del rilascio di istamina e/o della vasodilatazione periferica possono includere gli occhi rossi e la sudorazione e/o ipotensione ortostatica. È necessario usare cautela in pazienti ipovolemici come quelli che soffrono di infarto miocardico acuto perché il remifentanil può causare o aggravare ulteriormente la loro ipotensione. È necessario utilizzare anche cautela in pazienti con COR Pulmonale che hanno ricevuto dosi terapeutiche di oppioidi.

Effetti sul sistema endocrino

Gli oppioidi inibiscono la secrezione dell'ormone adrenocorticotropico (ACTH) cortisolo e ormone luteinizzante (LH) nell'uomo. Stimolano anche la prolattina ormone della crescita (GH) Secrezione e secrezione pancreatica di insulina e glucagone.

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Effetti sul sistema immunitario

È stato dimostrato che gli oppioidi hanno una varietà di effetti sui componenti del sistema immunitario in in vitro E animal models. The clinical significance of these findings is unknown. Overall the effects of opioids appear to be modestly immunosuppressive.

Concentrazione–Efficacy Relationships

La concentrazione analgesica minima efficace varierà ampiamente tra i pazienti, specialmente tra i pazienti che sono stati precedentemente trattati con agonisti degli oppioidi [vedi Dosaggio e amministrazione ]. The minimum effective analgesic concentration of remifentanil for any individual patient may increase over time due to an increase in pain the development of a new pain syndrome E/or the development of analgesic tolerance.

Concentrazione–Adverse Reaction Relationships

Esiste una relazione tra l'aumento della concentrazione plasmatica di remifentanil e l'aumento della frequenza delle reazioni avverse oppioidi dose-correlate come gli effetti del SNC di nausea e la depressione respiratoria. Nei pazienti tolleranti agli oppiacei la situazione può essere modificata dallo sviluppo della tolleranza alle reazioni avverse legate agli oppioidi [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Emodinamica

In pazienti premedicati sottoposti a anestesia di infusioni di 1 minuto di <2 mcg/kg of ULTIVA cause dose-dependent hypotension and bradycardia. While additional doses> 2 mcg/kg (fino a 30 mcg/kg) non producono ulteriori diminuzioni della frequenza cardiaca o della pressione sanguigna La durata della variazione emodinamica è aumentata in proporzione alle concentrazioni ematiche raggiunte. Gli effetti emodinamici di picco si verificano entro 3-5 minuti da una singola dose di Ultiva o un aumento della velocità di infusione. Gli agenti bloccanti atropina e bloccante neuromuscolare vagolitico di glicopirrolato attenuano gli effetti emodinamici associati all'ultiva. Se appropriato la bradicardia e l'ipotensione possono essere invertite dalla riduzione del tasso di infusione di ultiva o dalla dose di anestetici simultanei o dalla somministrazione di fluidi o vasopressori.

Respirazione

ULTIVA depresses respiration in a dose-related fashion. Unlike other fentanyl analogs the duration of action di Ultiva at a given dose does not increase with increasing duration of administration due to lack of drug Time (minutes) accumulation. When ULTIVA E alfentanil were dosed to equal levels of respiratory depression recovery of respiratory drive after 3-hour infusions was more rapid E less variable with ULTIVA (see Figure 1).

Figura 1: recupero dell'unità respiratoria dopo dosi equipotenti* di ultiva e alfentanil usando CO ₂ Ventilazione minima stimolata nei volontari adulti (± 1,5 SEM)

La respirazione spontanea si verifica a concentrazioni ematiche da 4 a 5 ng/ml in assenza di altri agenti anestetici; Ad esempio, dopo l'interruzione di un'infusione di 0,25 mcg/kg/min di remifentanil, queste concentrazioni di sangue sarebbero raggiunte in 2-4 minuti. Nei pazienti sottoposti a anestesia generale il tasso di recupero respiratorio dipende dall'anestetico simultaneo; N ₂ O Studi clinici : Recupero ].

Rigidità muscolare

La rigidità del muscolo scheletrico può essere causata da Ultiva ed è correlata alla dose e alla velocità di somministrazione. Ultiva può causare rigidità della parete toracica (incapacità di ventilare) dopo singole dosi di> 1 mcg/kg somministrate da 30 a 60 secondi o velocità di infusione> 0,1 mcg/kg/min; La rigidità muscolare periferica può verificarsi a dosi più basse. Somministrazione di dosi <1 mcg/kg may cause chest wall rigidity when given concurrently with a continuous infusion di Ultiva.

Rilascio di istamina

I test di istamina nei pazienti e nei normali volontari non hanno mostrato aumento dei livelli plasmatici di istamina dopo la somministrazione di Ultiva in dosi fino a 30 mcg/kg in 60 secondi.

Analgesia

Le infusioni da 0,05 a 0,1 mcg/kg/min che producono concentrazioni ematiche da 1 a 3 ng/ml sono in genere associate all'analgesia con una riduzione minima della frequenza respiratoria. Dosi supplementari da 0,5 a 1 mcg/kg aumentano di aumenti della velocità di infusione> 0,05 mcg/kg/min e le concentrazioni ematiche superano i 5 ng/mL (generalmente prodotte da infusioni di 0,2 mcg/kg/min) sono state associate a apnea e rigidità della depressione respiratoria transitoria e reversibile.

Anestesia

ULTIVA is synergistic with the activity of hypnotics (propofol E thiopental) inhaled anesthetics E benzodiazepines [Vedere Studi clinici AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI E Dosaggio e amministrazione ].

Età

L'attività farmacodinamica di Ultiva (misurata dalla CE ₅₀ Per lo sviluppo delle onde delta sull'EEG) aumenta con l'aumentare dell'età. La EC ₅₀ di remifentanil per questa misura era del 50% in meno nei pazienti di età superiore ai 65 anni rispetto ai volontari sani (25 anni) [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Sesso

Non sono state dimostrate differenze nell'attività farmacodinamica (misurata dall'EEG) di Ultiva tra uomini e donne.

Interazioni farmacologiche

Negli animali la durata della paralisi muscolare dalla succinilcolina non è prolungata da remifentanil.

Pressione intraoculare

Non vi è stato alcun cambiamento nella pressione intraoculare dopo la somministrazione di Ultiva prima della chirurgia oftalmica in cure di anestesia monitorate.

Cerebrodinamica

Sotto l'anestesia dell'ossido di isoflurano-nitro (Paco ₂ <30 mmHg) a 1-minute infusion di Ultiva (0.5 or 1.0 mcg/kg) produced no change in intracranial pressure. Mean arterial pressure E cerebral perfusion decreased as expected with opioids. In patients receiving ULTIVA E nitrous oxide anesthesia cerebrovascular reactivity to carbon dioxide remained intact. In humans no epileptiform activity was seen on the EEG (n = 44) at remifentanil doses up to 8 mcg/kg/min.

Disfunzione renale

La farmacodinamica dell'ultiva (risposta ventilatoria all'ipercarbia) è inalterata nei pazienti con malattia renale allo stadio finale (clearance della creatinina <10 mL/min).

Disfunzione epatica

La farmacodinamica dell'ultiva (risposta ventilatoria all'ipercarbia) è inalterata in pazienti con grave disfunzione epatica in attesa di trapianto di fegato.

Farmacocinetica

Dopo le dosi IV somministrate per oltre 60 secondi, la farmacocinetica di remifentanil si adattava a un modello a tre compartimenti con un'emivita di distribuzione rapida di un minuto una emivita di distribuzione più lenta di 6 minuti e un'emivita di eliminazione terminale di 10-20 minuti. Poiché la componente di eliminazione terminale contribuisce meno del 10% dell'area complessiva sotto la concentrazione rispetto alla curva temporale (AUC) l'emivita biologica effettiva di Ultiva è da 3 a 10 minuti. Questo è simile all'emivita di 3-10 minuti misurata dopo la cessazione di infusioni prolungate (fino a 4 ore; vedere la Figura 2) e si correla con i tempi di recupero osservati in ambito clinico dopo infusioni fino a 12 ore. Le concentrazioni di remifentanil sono proporzionali alla dose somministrata in tutta la gamma di dose raccomandata. La farmacocinetica di remifentanil non è influenzata dalla presenza di compromissione renale o epatica.

Distribuzione

Il volume iniziale di distribuzione (VD) di remifentanil è di circa 100 ml/kg e rappresenta la distribuzione in tutto il sangue e i tessuti rapidamente perfusi. Remifentanil si distribuisce successivamente nei tessuti periferici con un volume di distribuzione stazionario di circa 350 ml/kg. Questi due volumi di distribuzione sono generalmente correlati al peso corporeo totale (tranne nei pazienti gravemente obesi quando sono meglio con il peso corporeo ideale [IBW]). Il remifentanil è circa il 70% legato alle proteine ​​plasmatiche di cui due terzi si legano all'alfa-1-acido-glicoproteina.

Eliminazione

La clearance del remifentanil nei giovani adulti sani è di circa 40 ml/min/kg. La clearance è generalmente correlata al peso corporeo totale (tranne nei pazienti gravemente obesi quando si correla meglio con IBW). L'elevata clearance di remifentanil combinato con un volume relativamente piccolo di distribuzione produce una breve emivita di eliminazione di circa 3-10 minuti (vedi Figura 2). Questo valore è coerente con il tempo impiegato affinché le concentrazioni di sangue o di effetto diminuiscono del 50% (mezze volte sensibili al contesto) che è di circa 3-6 minuti. A differenza di altri analoghi del fentanil, la durata dell'azione non aumenta con la somministrazione prolungata.

Figura 2: concentrazione media (DS) rispetto al tempo

Titolazione per effettuare

La rapida eliminazione del remifentanil consente la titolazione del tasso di infusione senza preoccupazione per una durata prolungata. In generale, ogni cambiamento di 0,1 mcg/kg/min nella velocità di infusione IV porterà a una corrispondente variazione di 2,5 ng/ml della concentrazione di remifentanil nel sangue entro 5-10 minuti. Nei pazienti intubati solo un aumento più rapido (entro 3-5 minuti) a un nuovo stato stazionario può essere ottenuto con una dose di bolo di 1,0 mcg/kg in combinazione con un aumento della velocità di infusione.

Metabolismo

Remifentanil è un oppioide metabolizzato con esterasi. Un collegamento estere labile rende questo composto suscettibile all'idrolisi da esterasi non specifiche nel sangue e nei tessuti. Questa idrolisi provoca la produzione del metabolita dell'acido carbossilico (3- [4-metossicarbonil-4-[(1-ossopropil) fenilammino] -1-piperidina] acido propanoico) e rappresenta la principale via metabolica per il remifentanile (> 95%). Il metabolita dell'acido carbossilico è essenzialmente inattivo (1/4600 potente quanto il remifentanil nei cani). Il remifentanil non è metabolizzato dalla colinesterasi plasmatica (pseudocolinesterasi) e non è in modo apprezzabile dal fegato o dal polmone.

Escrezione

Il metabolita dell'acido carbossilico viene escreto dai reni con un'emivita di eliminazione di circa 90 minuti.

Popolazioni specifiche

Età: Geriatric Population

La clearance del remifentanil è ridotta (circa il 25%) negli anziani (> 65 anni) rispetto ai giovani adulti (mediocri di età). Tuttavia, le concentrazioni ematiche di remifentanil diminuiscono così rapidamente dopo la fine della somministrazione negli anziani come nei giovani adulti.

Età: Pediatric Population

Nei pazienti pediatrici da 5 giorni a 17 anni (n = 47) la clearance e il volume di distribuzione di remifentanil sono stati aumentati nei bambini più piccoli e sono diminuiti a giovani valori di adulti sani all'età di 17 anni. La clearance media di remifentanil nei neonati (meno di 2 mesi di età) era di circa 90,5 ± 36,8 ml/min/kg (medio ± SD) mentre era di 57 anni) ± 21,1 ml/min/kg. Il volume totale (stato stazionario) di distribuzione nei neonati era di 452 ± 144 ml/kg contro 223 ± 30,6 ml/kg negli adolescenti. L'emivita di remifentanil era la stessa nei neonati e negli adolescenti. L'autorizzazione di remifentanil è stata mantenuta a valori adulti o al di sopra dei normali in pazienti da 5 giorni a 17 anni.

Sesso

Non vi è alcuna differenza significativa nella farmacocinetica del remifentanil nei pazienti maschi e femmine dopo aver corretto le differenze di peso.

Compromissione epatica

La farmacocinetica di remifentanil e il suo metabolita dell'acido carbossilico sono invariati in pazienti con grave compromissione epatica.

Compromissione renale

Il profilo farmacocinetico di Ultiva non è cambiato nei pazienti con malattia renale allo stadio finale (clearance della creatinina <10 mL/min). In anephric patients the half-life of the carboxylic acid metabolite increases from 90 minutes to 30 hours. The metabolite is removed by hemodialysis with a dialysis extraction ratio of approximately 30%.

Obesità

Non vi è alcuna differenza nella farmacocinetica di remifentanil in pazienti non obesi rispetto a obesi (maggiore del 30% rispetto a IBW) quando normalizzato in IBW.

Bypass cardiopolmonare (CPB)

La clearance di remifentanil è ridotta di circa il 20% durante il CPB ipotermico.

Studi sull'interazione farmacologica

La clearance di remifentanil non è alterata dalla concomitante somministrazione di propofol di isoflurano tiopentale o temazepam durante l'anestesia. In vitro Gli studi con atracurium mivacurium esmolol ecotifato neostigmina fisostigmina e midazolam hanno rivelato alcuna inibizione dell'idrolisi del remifentanile nel sangue umano intero da parte di questi farmaci.

Studi clinici

ULTIVA was evaluated in 3341 patients undergoing general anesthesia (n = 2706) E monitored anesthesia care (n = 639). These patients were evaluated in the following settings: inpatient (n = 2079) which included cardiovascular (n = 426) E neurosurgical (n = 61) E outpatient (n = 1349). Four-hundred E eighty-six (486) elderly patients (age range 66 to 90 years) E 410 pediatric patients (age range birth to 12 years) received ULTIVA. Of the general anesthesia patients 682 also received ULTIVA as an IV analgesic agent during the immediate postoperative period.

Induzione e mantenimento dell'anestesia generale - ambulatoriale/ambulatoriale

L'efficacia di Ultiva è stata studiata in 1562 pazienti in 15 studi randomizzati controllati come componente analgesico per l'induzione e il mantenimento dell'anestesia generale. Otto di questi studi hanno confrontato l'ultiva con l'alfentanil e due studi hanno confrontato l'ultiva e il fentanil. In questi studi dosi di ultiva fino all'ED ₉₀ sono state confrontate con le dosi raccomandate (circa ED50) di alfentanil o fentanil.

Induzione dell'anestesia

ULTIVA was administered with isoflurane propofol or thiopental for the induction of anesthesia (n = 1562). The majority of patients (80%) received propofol as the concurrent agent. ULTIVA reduced the propofol E thiopental requirements for loss of consciousness. Compared to alfentanil E fentanyl a higher relative dose di Ultiva resulted in fewer responses to intubation (see Table 19). Overall ipotensione occurred in 5% of patients receiving ULTIVA compared to 2% of patients receiving the other opioids.

ULTIVA has been used as a primary agent for the induction of anesthesia; however it should not be used as a sole agent because loss of consciousness cannot be assured E because of a high incidence of apnea muscle rigidity E tachycardia. The administration of an induction dose of propofol or thiopental or a paralyzing dose of a muscle relaxant prior to or concurrently with ULTIVA during the induction of anesthesia markedly decreased the incidence of muscle rigidity from 20% to <1%.

Tabella 19: Risposta all'intubazione (propofol/oppiace ^a )

Utilizzare durante la manutenzione dell'anestesia

ULTIVA was investigated in 929 patients in seven well controlled general surgery studies in conjunction with nitrous oxide isoflurane or propofol in both inpatient E outpatient settings. These studies demonstrated that ULTIVA could be dosed to high levels of opioid effect E rapidly titrated to optimize analgesia intraoperatively without delaying or prolonging recovery.

Rispetto ad alfentanil e fentanil queste dosi relative più elevate (ed ₉₀ ) di Ultiva ha comportato un minor numero di risposte agli stimoli intraoperatori (vedere la Tabella 20) e una frequenza di ipotensione più elevata (16% rispetto al 5% per gli altri oppioidi). Ultiva è stato infuso fino alla fine dell'intervento mentre Alfentanil è stato interrotto da 5 a 30 minuti prima della fine dell'intervento come raccomandato. I tassi medi di infusione finale di Ultiva erano compresi tra 0,25 e 0,48 mcg/kg/min.

Tabella 20: risposte intraoperatorie ^a

In tre studi randomizzati controllati (n = 407) durante l'anestesia generale Ultiva hanno attenuato i segni dell'anestesia della luce entro un tempo mediano da 3 a 6 minuti dopo dosi di bolo di 1 mcg/kg con o senza aumenti della frequenza di infusione dal 50% al 100% (fino a un tasso massimo di 2 mcg/kg/min).

In un ulteriore studio randomizzato in doppio cieco (n = 103) una velocità costante (NULL,25 mcg/kg/min) di Ultiva è stata confrontata per raddoppiare il tasso a 0,5 mcg/kg/min circa 5 minuti prima dell'inizio del principale evento di stress chirurgico. Il raddoppio del tasso ha ridotto l'incidenza di segni di anestesia della luce dal 67% all'8% nei pazienti sottoposti a isterectomia addominale e dal 19% al 10% nei pazienti sottoposti a prostatectomia radicale. Nei pazienti sottoposti a laminectomia la dose inferiore era adeguata.

Recupero

In 2169 pazienti che ricevevano Ultiva per periodi fino a 16 ore di recupero dall'anestesia era rapido prevedibile e indipendente dalla durata dell'infusione di Ultiva. Nei sette studi di chirurgia generale controllati si è verificata in una mediana di 5 minuti (intervallo: da -3 a 17 minuti nel 95% dei pazienti) in anestesia ambulatoriale e 10 minuti (intervallo: da 0 a 32 minuti nel 95% dei pazienti) in anestesia ospedaliera. Il recupero negli studi che utilizzava ossido di azoto o propofol era più veloce rispetto a quelli che utilizzavano isoflurano come anestetico simultaneo. Non vi è stato alcun caso di depressione respiratoria ritardata indotta da remifentanil che si verifica più di 30 minuti dopo l'interruzione del remifentanil [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

In una somministrazione di studio randomizzata in doppio cieco di morfina solfato (NULL,15 mg/kg) per via endovenosa 20 minuti prima dell'estremità anticipata dell'intervento chirurgico a 98 pazienti non ha ritardato il recupero dell'unità respiratoria nei pazienti sottoposti a chirurgia importante con anestesia totale IV totale-Propofol.

Anestesia di ventilazione spontanea

Due studi randomizzati per range dose (n = 127) hanno esaminato la somministrazione di Ultiva a pazienti ambulatoriali sottoposti a anestesia generale con una maschera laringea. Tassi di infusione iniziale di ultiva di ≤ 0,05 mcg/kg/min fornito analgesia supplementare consentendo ventilazione spontanea con propofol o isoflurano. Le dosi di bolo di Ultiva durante la ventilazione spontanea portano a periodi transitori di depressione respiratoria dell'apnea e rigidità muscolare.

Anestesia pediatrica

ULTIVA has been evaluated for maintenance of general anesthesia in 410 pediatric patients from birth to 12 years undergoing inpatient E outpatient procedures. Four clinical studies have been performed.

Studio 1 Una sperimentazione clinica controllata randomizzata in aperto (n = 129) ha confrontato l'ultiva (n = 68) con alfentanil (n = 19) isoflurano (n = 22) o propofol (n = 20) nei bambini da 2 a 12 anni di età sottoposti a chirurgia di strabismo. Dopo l'induzione dell'anestesia che includeva la somministrazione di atropina ultiva è stata somministrata come infusione iniziale di 1 mcg/kg/min con ossido di azoto al 70%. La velocità di infusione richiesta durante il mantenimento dell'anestesia era da 0,73 a 1,95 mcg/kg/min. Il tempo all'estubazione e al movimento intenzionale era una mediana di 10 minuti (intervallo da 1 a 24 minuti).

Studio 2 Uno studio controllato randomizzato in doppio cieco (n = 222) ha confrontato l'ultiva (n = 119) a fentanil (n = 103) nei bambini da 2 a 12 anni sottoposti a tonsillectomia con o senza adenoidectomia. Dopo l'induzione dei pazienti con anestesia ha ricevuto un'infusione di 0,25 mcg/kg/min di ultiva o fentanil mediante bolo IV con protossido di azoto/ossigeno (2: 1) e alotano o sevoflurano per il mantenimento dell'anestesia. La velocità media di infusione richiesta durante il mantenimento dell'anestesia era di 0,3 mcg/kg/min (intervallo da 0,2 a 1,3 mcg/kg/min). La velocità di infusione continua è stata ridotta a 0,05 mcg/kg/min circa 10 minuti prima della fine dell'intervento. Il tempo per il movimento intenzionale intenzionale era una mediana di 8 minuti (intervallo da 1 a 19 minuti). Il tempo di estubazione era una mediana di 9 minuti (range da 2 a 19 minuti).

Studio 3 Uno studio randomizzato randomizzato in aperto (n = 271) ha confrontato l'ultiva (n = 185) con una tecnica anestetica regionale (n = 86) nei bambini da 1 a 12 anni sottoposti a gravi chirurgia urologica o ortopedica addominale. I pazienti hanno ricevuto un'infusione di 0,25 mcg/kg/min di ulTIVA a seguito di un bolo di 1,0 mcg/kg o bupivacaina mediante infusione epidurale insieme a isoflurano e ossido di azoto dopo l'induzione dell'anestesia. La velocità media di infusione richiesta durante il mantenimento dell'anestesia era di 0,25 mcg/kg/min (intervallo da 0 a 0,75 mcg/kg/min). Entrambi i trattamenti sono stati efficaci nell'attenuare le risposte all'incisione cutanea durante l'intervento chirurgico. Il profilo emodinamico del gruppo Ultiva era coerente con una tecnica anestetica generale a base di oppiacei. Il tempo del movimento intenzionale intenzionale era una mediana di 15 minuti (intervallo da 2 a 75 minuti) nel gruppo di remifentanil. Il tempo di estubazione era una mediana di 13 minuti (intervallo da 4 a 31 minuti) nel gruppo di remifentanil.

Studio 4 Uno studio controllato randomizzato in aperto (n = 60) ha confrontato Ultiva (n = 38) con alotano (n = 22) in ASA 1 o 2 neonati a termine e neonati ≤ 8 settimane di età pesava almeno 2500 grammi che erano sottoposti a piloromyotomia. Dopo l'induzione dell'anestesia che includeva la somministrazione di pazienti atropina ha ricevuto 0,4 mcg/kg/min di ultiva o lo 0,4% di alotano con 70% di ossido di azoto per il mantenimento iniziale dell'anestesia e quindi entrambi gli agenti sono stati regolati in base alla risposta clinica. Le dosi di bolo di 1 mcg/kg somministrate oltre 30-60 secondi sono state utilizzate per trattare brevi episodi di ipertensione e tachicardia e i tassi di infusione sono stati aumentati del 50% per trattare l'ipertensione e la tachicardia prolungate. La gamma di tassi di infusione di Ultiva richiesti durante il mantenimento dell'anestesia era da 0,4 a 1 mcg/kg/min.

Il settantuno per cento (71%) dei pazienti Ultiva ha richiesto boli supplementari o aumenti della velocità dalla dose iniziale di 0,4 mcg/kg/min per trattare il movimento della tachicardia ipertensione o segni somatici di anestesia della luce. Il ventiquattro per cento dei pazienti ha richiesto un aumento del tasso iniziale di 0,4 mcg/kg/min prima dell'incisione e il 26% dei pazienti ha richiesto un tasso di infusione tra 0,8 e 1,0 mcg/kg/min più spesso durante la manipolazione gastrica. La velocità di infusione continua è stata ridotta a 0,05 mcg/kg/min circa 10 minuti prima della fine dell'intervento.

Nel gruppo Ultiva Il tempo mediano dall'interruzione dell'anestesia al movimento intenzionale spontaneo era di 6,5 minuti (intervallo da 1 a 13 minuti) e il tempo mediano all'estubazione era di 8,5 minuti (intervallo da 1 a 14 minuti).

Il regime di infusione di mantenimento iniziale di Ultiva valutato in pazienti pediatrici dalla nascita a 2 mesi di età era di 0,4 mcg/kg/min il regime adulto approvato per l'uso con n ₂ O. Il tasso di gioco osservato nella popolazione neonatale era molto variabile e in media era due volte superiore rispetto alla giovane popolazione adulta sana. [Vedere Farmacologia clinica : Popolazioni specifiche: popolazione pediatrica E Dosaggio e amministrazione Tabella 2.]

Nessun paziente pediatrico che riceveva Ultiva richiedeva naloxone durante il periodo di recupero postoperatorio immediato.

Chirurgia di bypass dell'arteria coronarica

ULTIVA was originally administered to 225 subjects undergoing elective CABG surgery in two dose-ranging studies without active comparators. Subsequently two double-blind double-dummy clinical studies (N = 426) evaluated ULTIVA (n = 236) at recommended doses versus active comparators (n = 190).

Il primo studio di comparatore uno studio di gruppo parallelo a doppio cieco randomizzato multi-center (n = 369) ha confrontato l'ultiva (n = 201) con il fentanil (n = 168) nei pazienti adulti sottoposti a chirurgia elettiva CABG. I soggetti hanno ricevuto da 1 a 3 mg di midazolam e 0,05 mg/kg di morfina IV come premedicazione. L'anestesia è stata indotta con propofol 0,5 mg/kg (dosi più elevate somministrate con Ultiva sono state associate a ipotensione eccessiva) per un minuto più 10 mg di boli ogni 10 secondi fino a quando perdita di coscienza seguita da uno entrambi i cisatracurium 0,2 mg/kg o vecuronium 0,15 mg/kg. I pazienti randomizzati a Ultiva hanno ricevuto un'infusione di 1 mcg/kg/min di Ultiva seguita da un bolo placebo somministrato per 3 minuti. Nel gruppo di controllo attivo è stata avviata un'infusione IV placebo e un fentanil bolo 10 mcg/kg è stato somministrato per 3 minuti. Tutti i soggetti ricevuti inizialmente isoflurano titolavano per la concentrazione di marea dello 0,5%. Durante la manutenzione il gruppo randomizzato a Ultiva ha ricevuto se necessario, aumentando la velocità di 0,5-1 mcg/kg/min IV (fino a un massimo di 4 mcg/kg/min) di boli Ultiva e 1 mcg/kg IV di Ultiva. Il gruppo di controllo attivo ha ricevuto 2 boli IV MCG/kg di fentanil e aumenta nella frequenza di infusione IV placebo.

Il secondo studio di comparatore uno studio di gruppo parallelo randomizzato in doppio cieco multicentrico (n = 57) ha confrontato l'ultiva (n = 35) a fentanil (n = 22) in pazienti adulti sottoposti a chirurgia elettiva CABG con scarsa funzione ventricolare sinistra (frazione di eiezione <0.35). Subjects received oral lorazepam 40 mcg/kg as premedication. Anestesia was induced using etomidate until loss of consciousness followed by a low-dose propofol infusion (3 mg/kg/hr) E pancuronium 0.15 mg/kg. Subjects in the group administered ULTIVA received a placebo bolus dose E a continuous infusion di Ultiva 1 mcg/kg/min E subjects in the fentanyl group received a bolus loading dose of 15 mcg/kg E placebo continuous infusion. During maintenance supplemental bolus doses di Ultiva (0.5 mcg/kg) E infusion rate increases of 0,5 a 1 mcg/kg/min (maximum rate allowed was 4 mcg/kg/min) di Ultiva were administered to one group; while the fentanyl group was given intermittent maintenance bolus doses of 2 mcg/kg E increases in the placebo infusion rate.

In questi due studi che utilizzano una tecnica di oppiacei ad alta dose con Ultiva come componente di un regime anestetico endovenoso bilanciato o totale il regime di remifentanil attenuato efficacemente la risposta alla massima diffusione sternale generalmente migliore della dose e del regime studiato per il controllo attivo (fentanil). Mentre ciò fornisce prove dell'efficacia del remifentanil come analgesico in questa impostazione deve essere esercitata nell'interpretazione di questi risultati come prova della superiorità del remifentanil sul controllo attivo poiché questi studi non hanno fatto alcun tentativo di valutare e confrontare le dosi analgesiche ottimali di entrambi i farmaci in questo ambientazione.

Neurochirurgia

ULTIVA was administered to 61 patients undergoing craniotomy for removal of a supratentorial mass lesion. In these studies ventilation was controlled to maintain a predicted PaCO ₂ di circa 28 mmHg. In uno studio (n = 30) con ultiva e 66% di ossido di azoto il tempo mediano all'estubazione e alla risposta del paziente ai comandi verbali era di 5 minuti (intervallo da -1 a 19 minuti). La pressione intracranica e la reattività cerebrovascolare all'anidride carbonica erano normali [vedi Farmacologia clinica ].

Uno studio controllato randomizzato ha confrontato l'ultiva (n = 31) a fentanil (n = 32). Ultiva (1 mcg/kg/min) e fentanil (2 mcg/kg/min) sono stati somministrati dopo l'induzione con tiopentale e pancuronio. Un numero simile di pazienti (6%) che riceveva Ultiva e fentanil aveva ipotensione durante l'induzione. L'anestesia è stata mantenuta con protossido di azoto e ultivi a una velocità di infusione media di 0,23 mcg/kg/min (intervallo da 0,1 a 0,4) rispetto a una velocità di infusione media di fentanil di 0,04 mcg/kg/min (intervallo da 0,02 a 0,07). L'isoflurano supplementare è stato somministrato secondo necessità. I pazienti che ricevevano Ultiva hanno richiesto una dose media di isoflurano media (NULL,07 ore di Mac) rispetto a 0,64 ore di Mac per i pazienti con fentanil (P = 0,04). Ultiva è stato sospeso alla fine dell'anestesia, mentre il fentanil è stato interrotto al momento della sostituzione del lembo osseo (un tempo mediano di 44 minuti prima della fine dell'intervento). Il tempo mediano all'estubazione era simile (rispettivamente 5 e 3,5 minuti con Ultiva e fentanil). Nessuno dei pazienti che riceveva Ultiva richiedeva naloxone rispetto a sette dei pazienti con fentanil (P = 0,01). L'ottantuno per cento (81%) dei pazienti che hanno ricevuto Ultiva recuperati (avviso sveglio e orientato) entro 30 minuti dall'intervento rispetto al 59% dei pazienti con fentanil ( P = 0,06). A 45 minuti i tassi di recupero erano simili (rispettivamente 81% e 69% per Ultiva e Fentanil P = 0,27). I pazienti che ricevevano Ultiva hanno richiesto un analgesico per il mal di testa prima dei pazienti con fentanil (mediana di 35 minuti rispetto a 136 minuti rispettivamente [ P = 0,04]). Non sono stati osservati effetti cerebrovascolari avversi in questo studio [vedi Farmacologia clinica ].

Continuazione dell'uso analgesico nel periodo postoperatorio immediato

Analgesia with ULTIVA in the immediate postoperative period (until approximately 30 minutes after extubation) was studied in 401 patients in four dose-finding studies E in 281 patients in two efficacy studies. In the dose-finding studies the use of bolus doses di Ultiva E incremental infusion rate increases ≥ 0,05 mcg/kg/min led to respiratory depression E muscle rigidity.

In due studi di efficacia Ultiva 0,1 mcg/kg/min è stato avviato immediatamente dopo aver interrotto l'anestesia. Sono stati somministrati aumenti della velocità di infusione incrementale di 0,025 mcg/kg/min ogni 5 minuti per il trattamento del dolore postoperatorio da moderato a grave. Nello studio è stato effettuato 1 50% di riduzione del tasso di infusione se la frequenza respiratoria è diminuita al di sotto di 12 respiri/min e nello studio 2 sono state fatte le stesse diminuzioni se la frequenza respiratoria era inferiore a 8 respiri/min. Con questa differenza nei criteri per il tasso di infusione, la riduzione dell'incidenza della depressione respiratoria era inferiore nello studio 1 (4%) rispetto allo studio 2 (12%). In entrambi gli studi l'ULTIVA ha fornito un'analgesia efficace (NO o lieve dolore con frequenza respiratoria ≥ 8 respiri/min) in circa il 60% dei pazienti a tassi medi di infusione finale da 0,1 a 0,125 mcg/kg/min.

Lo studio 2 è stato uno studio controllato randomizzato in doppio cieco in cui i pazienti hanno ricevuto la morfina solfato (NULL,15 mg/kg somministrati 20 minuti prima dell'estremità prevista per l'intervento più dosi di bolo 2 mg per l'analgesia supplementare) o Ultiva (come descritto sopra). L'emergenza dall'anestesia era simile tra i gruppi; Il tempo mediano all'estubazione è stato da 5 a 6 minuti per entrambi. Ultiva ha fornito un'analgesia efficace nel 58% dei pazienti rispetto al 33% dei pazienti che hanno ricevuto morfina. La depressione respiratoria si è verificata nel 12% dei pazienti che hanno ricevuto Ultiva rispetto al 4% dei pazienti con morfina. Per i pazienti che hanno ricevuto la morfina solfato di ultiva (NULL,15 mg/kg) è stato somministrato a dosi divise 5 e 10 minuti prima di interrompere l'ultiva. Entro 30 minuti dopo l'interruzione di Ultiva la percentuale di pazienti con analgesia efficace è diminuita al 34%.

Care di anestesia monitorata

Ultiva è stato studiato nell'impostazione di cure di anestesia monitorata in 609 pazienti in otto studi clinici. Quasi tutti i pazienti hanno ricevuto ossigeno supplementare in questi studi. Due primi studi sulla ricerca della dose hanno dimostrato che l'uso della sedazione come endpoint per la titolazione di Ultiva ha portato a un'alta incidenza di rigidità muscolare (69%) e depressione respiratoria. Studi successivi hanno titolato Ultiva a specifici endpoint clinici dell'analgesia del comfort del paziente e un'adeguata respirazione (velocità respiratoria> 8 respiri/min) con una corrispondente incidenza inferiore di rigidità muscolare (3%) e depressione respiratoria. Con dosi di midazolam> 2 mg (da 4 a 8 mg) la dose di Ultiva potrebbe essere ridotta del 50% ma l'incidenza della depressione respiratoria è salita al 32%.

L'efficacia di una singola dose di Ultiva (NULL,0 mcg/kg in 30 secondi) è stata confrontata con l'alfentanil (7 mcg/kg in 30 secondi) in pazienti sottoposti a chirurgia oftalmica. Più pazienti che ricevevano Ultiva erano senza dolore al momento del blocco nervoso (77% contro 44% P = 0,02) e nausea più esperta (12% contro 4%) rispetto a quelli che ricevono alfentanil.

In uno studio controllato randomizzato (n = 118) Ultiva 0,5 mcg/kg su 30-60 secondi seguiti da un'infusione continua di 0,1 mcg/kg/min è stata confrontata con un bolo propofol (500 mcg/kg) seguito da un'infusione continua (50 mcg/kg/min) in pazienti che hanno ricevuto un blocco di nervo anestetico locale o regionale in seguito. L'incidenza di dolore moderato o grave durante il posizionamento del blocco era simile tra i gruppi (2% con ultiva e l'8% con propofol P = 0,2) e più pazienti che hanno ricevuto Ultiva hanno sperimentato nausea (26% contro 2% P <0.001). The final mean infusion rate di Ultiva was 0.08 mcg/kg/min.

In uno studio randomizzato in doppio cieco Ultiva con o senza midazolam è stato valutato in 159 pazienti sottoposti a procedure chirurgiche superficiali in anestesia locale. Ultiva è stato somministrato senza midazolam come dose di 1 mcg/kg in 30 secondi seguita da un'infusione continua di 0,1 mcg/kg/min. Nel gruppo di pazienti che hanno ricevuto midazolam ultiva è stato somministrato come dose di 0,5 mcg/kg per oltre 30 secondi seguiti da un'infusione continua di 0,05 mcg/kg/min e midazolam 2 mg è stata somministrata 5 minuti dopo. Il verificarsi di dolore moderato o grave durante l'iniezione anestetica locale era simile tra i gruppi (16% e 20%). Altri effetti per Ultiva da solo e Ultiva/Midazolam sono stati: depressione respiratoria con desaturazione dell'ossigeno (SPO2 <90%) 5% E 2%; nausea 8% E 2%; E pruritus 23% E 12%. Titration di Ultiva resulted in prompt resolution of respiratory depression (median 3 minutes range 0 to 6 minutes). The final mean infusion rate di Ultiva was 0.12 mcg/kg/min (range 0.03 to 0.3) for the group receiving ULTIVA alone E 0.07 mcg/kg/min (range 0.02 to 0.2) for the group receiving ULTIVA/midazolam.

Informazioni sul paziente per Ultiva

Abuso e uso improprio della dipendenza

Informare i pazienti che l'uso di Ultiva anche se considerato come raccomandato può comportare abusi e uso improprio che possono portare a sovradosaggio e morte [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Depressione respiratoria potenzialmente letale

Informare i pazienti del rischio di depressione respiratoria potenzialmente letale, comprese le informazioni secondo cui il rischio è maggiore quando si inizia l'ultiva o quando il dosaggio è aumentato e che può verificarsi anche a dosaggi raccomandati.

Iperalgesia e allodinia

Consiglia ai pazienti di informare il proprio operatore sanitario se si verificano sintomi di iperalgesia, incluso il peggioramento del dolore aumentato la sensibilità al dolore o al nuovo dolore [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI E Reazioni avverse ].

Sindrome di Seroton

Informare i pazienti che gli oppioidi potrebbero causare una condizione rara ma potenzialmente potenzialmente letale chiamata sindrome serotoninica derivante dalla concomitante somministrazione di farmaci serotoninergici. Avvertire i pazienti dei sintomi della sindrome della serotonina e di considerare immediatamente un medico se si sviluppano i sintomi dopo la dimissione dall'ospedale. Istruire i pazienti a informare il proprio operatore sanitario se stanno assumendo o pianificano di assumere farmaci serotoninergici [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI E Interazioni farmacologiche ].

Stipsi

Consiglia ai pazienti il ​​potenziale per una grave costipazione, comprese le istruzioni di gestione e quando consultare cure mediche [vedi Reazioni avverse E Farmacologia clinica ].