Rifamato

AVVERTIMENTO

L'epatite grave e talvolta fatale associata alla terapia di isoniazide può verificarsi e può svilupparsi anche dopo molti mesi di trattamento. Il rischio di sviluppare l'epatite è correlato all'età. Le tariffe approssimative dei casi per età sono: 0 per 1000 per le persone di età inferiore ai 20 anni per 1000 per le persone nella fascia di età compresa tra 20 e 34 anni 12 per 1000 per le persone nella fascia di età da 35 a 49 anni 23 per 1000 per le persone nella fascia di età compresa tra 50 e 64 anni e 8 per 1000 per persone di età superiore ai 65 anni. Il rischio di epatite è aumentato con il consumo giornaliero di alcol. Dati precisi per fornire un tasso di mortalità per l'epatite correlata all'isoniazide non sono disponibili; Tuttavia, in uno studio di sorveglianza dei servizi sanitari pubblici statunitensi su 13838 persone che hanno assunto l'isoniazide ci sono stati 8 morti tra 174 casi di epatite.

Pertanto i pazienti somministrati isoniazide devono essere attentamente monitorati e intervistati a intervalli mensili. La concentrazione sierica di transaminasi viene elevata in circa il 10% al 20% dei pazienti di solito durante i primi mesi di terapia, ma può verificarsi in qualsiasi momento. Di solito i livelli enzimatici tornano alla normalità nonostante la continuazione del farmaco, ma in alcuni casi si verifica una progressiva disfunzione epatica. I pazienti devono essere istruiti a segnalare immediatamente uno qualsiasi dei sintomi prodromici dell'epatite come la debolezza della fatica malessere anoressia nausea o vomito. Se questi sintomi compaiono o se vengono rilevati segni che suggeriscono un danno epatico, l'isoniazide dovrebbe essere sospeso prontamente poiché è stato riportato che l'uso continuo del farmaco in questi casi provoca una forma più grave di danno epatico.

I pazienti con tubercolosi devono essere somministrati un trattamento adeguato con farmaci alternativi. Se l'isoniazide deve essere ripristinato, deve essere ripristinato solo dopo che i sintomi e le anomalie di laboratorio sono state eliminate. Il farmaco dovrebbe essere riavviato in dosi molto piccole e gradualmente in aumento e dovrebbe essere ritirato immediatamente in caso di indicazione del coinvolgimento epatico ricorrente. Il trattamento deve essere differito nelle persone con malattie epatiche acute.

Descrizione per Rifamato

Il Rifamato è una capsula combinata contenente 300 mg di rifampina e 150 mg di isoniazide. Le capsule contengono anche ingredienti inattivi: biossido di silicio colloidale FD

Rifampin

Rifampin is a semisynthetic antibiotico Derivato di Rifamicina SV. Il rifampina è una polvere cristallina marrone-rosso leggermente solubile in acqua a pH neutro liberamente solubile in cloroformio solubile in acetato di etile e metanolo. Il suo peso molecolare è 822,95 e la sua formula chimica è C ₄₃ H ₅₈ N ₄ O ₁₂ . Il nome chimico per Rifampin è:
3-[[(4-metil-1-piperazinil) imino] -metil] -rifamicina;
O
569171921-hexaidrossi-23metossi-241216182022 Eptametil-8- [n- (4-metil-1-piPerazinil) formimidoyl] -27- (epoxypentadeca [11113] trienimino) naphtho [21-b] soran-11 (2h) -acitate. La sua formula strutturale è:

Isoniazide

Isoniazide is the hydrazide of isonicotinic acid. It is a colOless O white crystalline powder O white crystals. It is odOless and slowly affected by exposure to air and light. It is freely soluble in water sparingly soluble in alcohol and slightly soluble in chlOofOm and in ether. Its molecular weight is 137.14 and its chemical fOmula is C ₆ H ₇ N ₃ IL.

Il nome chimico per l'isoniazide è idrazide di acido 4-piridinecarbossilico e la sua formula strutturale è:

Effetti collaterali di Singulair nei bambini piccoli

Usi per il Rifamato

Nel trattamento della tubercolosi il piccolo numero di cellule resistenti presenti all'interno di grandi popolazioni di cellule sensibili può diventare rapidamente il tipo predominante. Poiché la resistenza può emergere test in rapido suscettibilità dovrebbe essere eseguito in caso di colture positive persistenti nel corso del trattamento. Gli strisci o le colture batteriologiche dovrebbero essere ottenuti prima dell'inizio della terapia per confermare la suscettibilità dell'organismo a rifampina e isoniazide e dovrebbero essere ripetute durante la terapia per monitorare la risposta al trattamento. Se i risultati dei test mostrano resistenza a uno qualsiasi dei componenti del Rifamato e il paziente non risponde alla terapia, il regime farmacologico dovrebbe essere modificato.

Il rifamato è indicato per la tubercolosi polmonare in cui gli organismi sono sensibili e quando il paziente è stato titolato sui singoli componenti ed è stato quindi stabilito che questo dosaggio fisso è terapeuticamente efficace.

Questo farmaco combinato a dosaggio a fissaggio non è raccomandato per la terapia iniziale della tubercolosi o per la terapia preventiva.

Un regime a tre farmaci composto da Rifampin Isoniazid e Pyrazinamide (ad esempio Rifater ^® ) è raccomandato nella fase iniziale della terapia a breve durata che di solito è continuata per 2 mesi. Il Consiglio consultivo per l'eliminazione della tubercolosi, l'American Thoracic Society e i Centers for Disease Control and Prevention raccomandano di aggiungere streptomicina o etambutolo come un quarto farmaco in un regime contenente isoniazide (INH) Rifampin e pirazinamide per il trattamento iniziale della tuberculosi a meno che la simpatia della resistenza in difficoltà. La necessità di un quarto farmaco dovrebbe essere rivalutata quando sono noti i risultati dei test di suscettibilità. Se i tassi di resistenza della comunità sono attualmente inferiori al 4%, può essere preso in considerazione un regime di trattamento iniziale con meno di quattro farmaci.

A seguito del trattamento della fase iniziale dovrebbe essere continuato con il rifato per almeno 4 mesi. Il trattamento deve essere continuato più a lungo se il paziente è ancora espettorato o coltura positivo se sono presenti organismi resistenti o se il paziente è sieropositivo.

Questo farmaco non è indicato per il trattamento delle infezioni meningococciche o dei portatori asintomatici di Neisseria Meningitidis per eliminare i meningococchi dal rinofaringe.

Dosaggio per il rifamato

Un regime a tre farmaci composto da Rifampin Isoniazid e Pyrazinamide (ad esempio Rifater ^® ) è raccomandato nella fase iniziale della terapia a breve durata che di solito è continuata per 2 mesi. Il Consiglio consultivo per l'eliminazione della tubercolosi, l'American Thoracic Society e i Centri per il controllo e la prevenzione delle malattie raccomandano che la streptomicina o l'etambutolo siano aggiunte come quarto farmaco in un regime contenente isoniazide (Inh) Rifampin e pirazinamide per il trattamento iniziale della tuberculosi a meno che la simpatia di in -in -in -resfampina sia una resistenza alla rifampina. La necessità di un quarto farmaco dovrebbe essere rivalutata quando sono noti i risultati dei test di suscettibilità. Se i tassi di resistenza della comunità sono attualmente inferiori al 4%, può essere preso in considerazione un regime di trattamento iniziale con meno di quattro farmaci.

A seguito del trattamento della fase iniziale dovrebbe essere continuato con il rifato per almeno 4 mesi. Il trattamento deve essere continuato più a lungo se il paziente è ancora espettorato o coltura positivo se sono presenti organismi resistenti o se il paziente è sieropositivo.

Somministrazione concomitante di piridossina (B ₆ ) è raccomandato nei malnutriti in coloro che hanno predisposto alla neuropatia (ad esempio alcolisti e diabetici) e negli adolescenti.

Vedere Farmacologia clinica Generale Per le informazioni sul dosaggio in pazienti con insufficienza renale.

Adulti

Due capsule USP) di Rifamato (Rifampin e Isoniazid Capsules (600 mg di Rifampin 300 mg di isoniazide) una volta somministrati al giorno un'ora prima o due ore dopo un pasto.

Pazienti pediatrici

Il rapporto tra i farmaci nel Rifamato potrebbe non essere appropriato nei pazienti pediatrici di età inferiore ai 15 anni (ad esempio dosi Mg/kg più elevate di isoniazide sono generalmente somministrate in pazienti pediatrici rispetto agli adulti).

Come fornito

Capsule (rosso opaco) Rifamato impresso su entrambe le estremità della capsula contenente 300 mg di rifampina e 150 mg di isoniazide; bottiglie di 60 ( Ndc 0068-0509-60).

Magazzinaggio

Conservare a 25 ° C (77 ° F); Escursioni consentite a 15-30 ° C (59–86 ° F) [vedi temperatura ambiente controllata da USP]. Proteggere dall'umidità eccessiva.

Prodotto per: una società Sanofi Sanofi-Aventis U.S. LLC Bridgewater NJ 08807. Revisionato: ottobre 2016

Effetti collaterali fO Rifamate

Rifampin

Gastrointestinale: bruciore di stomaco vomito di nausea anoressia di angoscia epigastrica ittero In alcuni pazienti sono stati notati crampi di flatulenza e diarrea. Sebbene Clostridium difficile è stato mostrato in vitro Per essere sensibili alla colite pseudomembrana di rifampina è stato riportato con l'uso di rifampina (e altri antibiotici a spettro ampio). Pertanto è importante considerare questa diagnosi nei pazienti che sviluppano diarrea in associazione con l'uso di antibiotici.

Epatico: Sono state osservate anomalie transitorie nei test di funzionalità epatica (ad es. Elevazioni nelle transaminasi sieriche sieriche di bilirubina alcalina fosfatasi). Raramente epatite o a shock -Mike Sindrome con coinvolgimento epatico e test epatici anormali è stata riportata.

Ematologico: La trombocitopenia si è verificata principalmente con terapia intermittente ad alta dose, ma è stata anche notata dopo la ripresa del trattamento interrotto. Si verifica raramente durante la terapia quotidiana ben supervisionata. Questo effetto è reversibile se il farmaco viene interrotto non appena si verifica la purpura. L'emorragia cerebrale e le vittime sono state segnalate quando la somministrazione di rifampina è stata continuata o ripresa dopo la comparsa di Purpura. Sono state osservate rare segnalazioni di coagulazione intravascolare disseminata. Anemia emolitica di leucopenia e diminuita emoglobina sono stati osservati.

Agranulococitisi è stato segnalato raramente.

Sistema nervoso centrale: mal di testa febbre drowsiness fatigue ataxia dizziness inability to concentrate mental confusione behaviOal changes muscular debolezza pains in extremities and generalized numbness sono stati osservati.

Le psicosi sono state raramente segnalate.

Sono stati osservati anche rari rapporti di miopatia.

Oculare: Sono stati osservati disturbi visivi.

Endocrino: Sono stati osservati disturbi mestruali.

Sono state osservate rare segnalazioni di insufficienza surrenale in pazienti con funzione surrenale compromessa.

Renale: Sono stati riportati elevazioni nel BUN e nell'acido urico sierico. Raramente emolisi emoglobinuria ematuria nefrite interstiziale di nefrite tubolare necrosi insufficienza renale e insufficienza renale acuta sono stati notati. Queste sono generalmente considerate reazioni di ipersensibilità. Di solito si verificano durante la terapia intermittente o quando viene ripreso il trattamento a seguito di interruzione intenzionale o accidentale di un regime di dosaggio giornaliero e sono reversibili quando la rifampina viene interrotta e la terapia appropriata istituita.

Dermatologico: Le reazioni cutanee sono lievi e auto-limitanti e non sembrano essere reazioni di ipersensibilità. In genere sono costituiti da arrossamento e prurito con o senza un'eruzione cutanea. Le reazioni cutanee più gravi che possono essere dovute all'ipersensibilità si verificano ma sono rare.

Reazioni di ipersensibilità: occasionalmente prurito orticaria eruzione cutanea reazione pemfigoide Eritema multiforme incluso la sindrome di Stevens-Johnson Sindrome tossica della necrolisi epidermica Reazione Eosinofilia e sindrome dei sintomi sistemici (vedi AVVERTIMENTOS ) Vasculite eosinofilia sono stati osservati la lingua e la congiuntivite della bocca dolorante.

L'anafilassi è stata segnalata raramente.

Varie: È stato riportato l'edema del viso e delle estremità. Altre reazioni che si sono verificate con regimi di dosaggio intermittente includono la sindrome da influenza (come episodi di brividi di febbre vertigini del mal di testa e dolore osseo) Amparezza del respiro sibilante della pressione sanguigna e dello shock. La sindrome di influenza può anche apparire se la rifampina viene presa in modo irregolare dal paziente o se la somministrazione giornaliera viene ripresa dopo un intervallo libero di farmaco.

Isoniazide

Le reazioni più frequenti sono quelle che colpiscono il sistema nervoso e il fegato. (Vedere Avvertenza della scatola ).

Sistema nervoso: La neuropatia periferica è l'effetto tossico più comune. È doserelato si verifica più spesso nei malnutriti e in quelli predisposti alla neurite (ad esempio alcolisti e diabetici) ed è generalmente preceduto dalla parestesia dei piedi e delle mani. L'incidenza è più alta negli inattivatori lenti.

Altri effetti neurotossici che sono insoliti con dosi convenzionali sono convulsioni tossiche encefalopatia neurite ottica e compromissione della memoria dell'atrofia e tossico psicosi .

Gastrointestinale: pancreatite nausea vomito e angoscia epigastrica.

Epatico: Transaminasi sieriche elevate (SGOT; SGPT) bilirubinemia bilirubinuria ittero e occasionalmente epatite a talvolta e talvolta fatale. I sintomi prodromici comuni sono l'anoressia nausea che vomita fatica malessere e debolezza. L'elevazione lieve e transitoria dei livelli sierici di transaminasi si verifica nel 10-20% delle persone che assumono l'isoniazide. L'anomalia si verifica di solito nei primi 4-6 mesi di trattamento, ma può verificarsi in qualsiasi momento durante la terapia. Nella maggior parte dei casi i livelli enzimatici tornano alla normalità senza necessità di interrompere i farmaci. In casi occasionali il danno epatico progressivo si verifica con sintomi di accompagnamento. In questi casi il farmaco dovrebbe essere interrotto immediatamente. La frequenza del danno epatico progressivo aumenta con l'età. È raro nelle persone di età inferiore ai 20 anni, ma si verifica fino al 2,3% di quelli di età superiore ai 50 anni.

Ematologico: Agranulocitosi anemia emolitica sideroblastica o aplastica trombocitopenia ed eosinofilia.

Reazioni di ipersensibilità: febbre skin eruptions (mObillifOm maculopapular purpuric O exfoliative) lymphadenopathy anaphylactic reactions Stevens-Johnson syndrome toxic epidermal necrolysis (Vedere AVVERTIMENTOS Isoniazide ) Reazione farmacologica con eosinofilia e sindrome dei sintomi sistemici (vedi AVVERTIMENTOS ) e vasculite.

Metabolico e endocrino: piridossina carenza pellagra Iperglicemia acidosi metabolica e ginecomastia.

Varie: sindrome reumatica e sistemica lupus Sindrome da eritematoso simile all'eritematoso.

Interazioni farmacologiche fO Rifamate

Rifampin

Soggetti sani che hanno ricevuto Rifampin 600 mg una volta al giorno in concomitanza con Saqinavir 1000 mg/Ritonavir 100 mg due volte al giorno (saqinavir con impulso di Ritonavir) ha sviluppato una grave tossicità epatocellulare. Pertanto l'uso concomitante di questi farmaci è controindicato. (Vedere Controindicazioni .

Induzione enzimatica

Rifampin is known to induce certain cytochrome P-450 enzymes. Coadministration of RIFAMATE because it contains rifampin with drugs that undergo biotransfOmation through these metabolic pathways may accelerate elimination. To maintain optimum therapeutic blood levels dosages of drugs metabolized by these enzymes may require adjustment when starting O stopping concomitantly administered rifampin. Rifampin has been repOted to substantially decrease the plasma concentrations of the following antivirale Droghe: atazanavir darunavir fosamprenavir saqinavir e tipranavir. Questi farmaci antivirali non devono essere amministrati con rifampina. (Vedere Controindicazioni .

Rifampin has been repOted to accelerate the metabolism of the following drugs: anticonvulsants (e.g. phenytoin) digitoxin antiarrhythmics (e.g. disopyramide mexiletine quinidine tocainide) Oal anticoagulants antifungals (e.g. fluconazole itraconazole ketoconazole) barbiturates beta-blockers calcium channel blockers (e.g. diltiazem nifedipine verapamil) chlOamphenicol clarithromycin cOticosteroids cyclospOine cardiac glycoside preparations clofibrate Oal O other systemic hOmonal contraceptives dapsone diazepam doxycycline fluOoquinolones (e.g. ciprofloxacin) haloperidol Oal hypoglycemic agents (sulfonylureas) levothyroxine methadone narcotic analgesics progestins chinino tacrolimus teofillina triciclica antidepressivi (ad es. Nortriptilina amitriptilina) e zidovudina. Potrebbe essere necessario regolare i dosaggi di questi farmaci se vengono somministrati contemporaneamente al rifato poiché contiene Rifampin.

I pazienti che utilizzano contraccettivi ormonali orali o sistemici dovrebbero essere consigliati di passare a metodi non ormonali di controllo delle nascite durante la terapia con rifampina.

Rifampin has been observed to increase the requirements fO anticoagulant drugs of the coumarin type. In patients receiving anticoagulants and RIFAMATE concurrently it is recommended that the prothrombin time be perfOmed daily O as frequently as necessary to establish and maintain the required dose of anticoagulant.

Quando i due farmaci sono stati presi in concomitanza di concentrazioni di Atovaquone e sono state osservate aumentate concentrazioni di rifampina.

L'uso concomitante di ketoconazolo e rifampin ha comportato una riduzione del concentrazione sierica di entrambi i farmaci. L'uso concomitante di rifampina ed enalapril ha comportato una riduzione delle concentrazioni di enalaprilat il metabolita attivo di enalapril. Poiché il rifamato contiene regolamenti di dosaggio di rifampina dovrebbe essere apportato se il rifamato viene somministrato contemporaneamente con ketoconazolo o enalapril se indicato dalla condizione clinica del paziente.

Altre interazioni

La somministrazione di anticidi concomitanti può ridurre l'assorbimento di rifampina. Le dosi giornaliere di Rifamato perché contiene Rifampin dovrebbero essere somministrate almeno 1 ora prima dell'ingestione di antiacidi.

È stato riportato che la probenecide e il cotrimoxazolo aumentano il livello ematico di rifampina. Quando a Rifampin viene somministrato in concomitanza con l'alotano o l'isoniazide, il potenziale di epatotossicità aumenta. L'uso concomitante di Rifamato perché contiene sia rifampin che isoniazide e alotano dovrebbe essere evitato. I pazienti che ricevono sia rifampina che isoniazide come nel rifamato devono essere monitorati da vicino per l'epatotossicità. (Vedere Avvertenza della scatola ).

Le concentrazioni plasmatiche di sulfapiridina possono essere ridotte in seguito alla concomitante somministrazione di sulfasalazina e del rifato perché contiene rifampina. Questa scoperta può essere il risultato dell'alterazione dei batteri del colon responsabile della riduzione della sulfasalazina in sulfapiridina e della mesalamina.

Isoniazide

Inibizione enzimatica:

Isoniazide is known to inhibit certain cytochrome P-450 enzymes. Coadministration of isoniazid with drugs that undergo biotransfOmation through these metabolic pathways may decrease elimination. Consequently dosages of drugs metabolized by these enzymes may require adjustment when starting O stopping concomitantly administered RIFAMATE because it contains isoniazid to maintain optimum therapeutic blood levels.

Isoniazide has been repOted to inhibit the metabolism of the following drugs: anticonvulsants (e.g. carbamazepine phenytoin primidone valproic acid) benzodiazepines (e.g. diazepam) haloperidol ketoconazole theophylline and warfarin. It may be necessary to adjust the dosages of these drugs if they are given concurrently with RIFAMATE because it contains isoniazid. The impact of the competing effects of rifampin and isoniazid on the metabolism of these drugs is unknown.

Altre interazioni

La somministrazione di anticidi concomitanti può ridurre l'assorbimento di isoniazide. L'ingestione con il cibo può anche ridurre l'assorbimento di isoniazide. Le dosi giornaliere di Rifamato perché contiene l'isoniazide dovrebbero essere somministrate su stomaco vuoto almeno 1 ora prima dell'ingestione di antiacidi o cibo.

I corticosteroidi (ad esempio prednisolone) possono ridurre la concentrazione sierica di isoniazide aumentando il tasso di acetilazione e/o la clearance renale. L'acido para-aminosalicilico può aumentare la concentrazione plasmatica e l'emivita di eliminazione dell'isoniazide mediante la concorrenza degli enzimi acetilanti.

Interazioni farmacodinamiche

L'ingestione giornaliera di alcol può essere associata a una maggiore incidenza di epatite isoniazide. È stato riferito che l'isoniazide se somministrato in concomitanza con Rifampin aumenta l'epatotossicità di entrambi i farmaci. I pazienti che ricevono sia rifampina che isoniazide come nel rifamato devono essere monitorati da vicino per l'epatotossicità.

Gli effetti del SNC della meperidina (sonnolenza) cicloserina (sonnolenza delle vertigini) e disulfiram (cambiamenti comportamentali e di coordinamento acuti) possono essere esagerati quando viene dato il rifamato concomitante perché contiene l'isoniazide. Rifamato concomitante perché contiene la somministrazione di isoniazide e levodopa può produrre sintomi di eccesso catecolamina Stimolazione (palpitazioni di arrossamento dell'agitazione) o mancanza di effetto levodopa.

Isoniazide may produce hyperglycemia and lead to loss of glucose control in patients on Oal hypoglycemics.

L'acetilazione rapida dell'isoniazide può produrre alte concentrazioni di idrazina che facilitano la defluorinazione dell'enflurano. La funzione renale deve essere monitorata in pazienti che ricevono sia il rifamato che l'enflurano.

Interazioni alimentari

Poiché l'isoniazide ha una certa attività di inibizione della monoamina ossidasi, può verificarsi un'interazione con cibi contenenti tiramina (vino rosso del formaggio). La diammina ossidasi può anche essere inibita causando una risposta esagerata (ad es. Palpitazioni sudate del mal di testa. ipotensione ) agli alimenti contenenti istamina (ad es. tonno skipjack altro pesce tropicale). Gli alimenti contenenti tiramina e istamina dovrebbero essere evitati dai pazienti che ricevono il rifamato.

Avvertimenti fO Rifamate

Le capsule di Rifamato (Rifampin e Isoniazide USP) è una combinazione di due farmaci ciascuno dei quali è stato associato alla disfunzione epatica.

Reazioni di ipersensibilità sistemica gravi, inclusi casi fatali come la reazione del farmaco con eosinofilia e sindrome di sintomi sistemici (Abito) durante il trattamento con ani- tubercolosi terapia. (Vedere Reazioni avverse . Early manifestations of hypersensitivity such as febbre lymphadenopathy O biological abnOmalities (including eosinophilia liver abnOmalities) may be present even though eruzione cutanea is not evident. If such signs O symptoms are present the patient should be advised to consult their physician immediately. RIFAMATE should be discontinued if an alternative etiology fO the signs and symptoms cannot be established.

Rifampin

Rifampin è stato mostrato to produce liver dysfunction. There have been fatalities associated with ittero in patients with malattia epatica O receiving rifampin concomitantly with other hepatotoxic agents. Because RIFAMATE contains both rifampin and isoniazid it should only be given with caution and under strict medical supervision to patients with impaired liver function. In these patients careful monitOing of liver function especially serum glutamic pyruvic transaminase (SGPT) and serum glutamic oxaloacetic transaminase (SGOT) should be carried out priO to therapy and then every 2 to 4 weeks during therapy. If signs of hepatocellular damage occur RIFAMATE should be withdrawn.

In alcuni casi l'iperbilirubinemia derivante dalla competizione tra rifampina e bilirubina per le vie escretorie del fegato a livello di cellule può verificarsi nei primi giorni del trattamento. Un rapporto isolato che mostra un moderato aumento del livello di bilirubina e/o transaminasi non è di per sé un'indicazione per l'interruzione del trattamento; Piuttosto la decisione dovrebbe essere presa dopo aver ripetuto i test rilevando le tendenze nei livelli e considerandole in combinazione con la condizione clinica del paziente.

Rifampin has enzyme-inducing properties including induction of delta amino levulinic acid synthetase. Isolated repOts have associated pOphyria exacerbation with rifampin administration.

Isoniazide

(Vedere Avvertenza della scatola ).

Poiché il Rifamato contiene esami oftalmologici isoniazidi (inclusa l'oftalmoscopia) dovrebbe essere eseguito prima dell'inizio del trattamento e periodicamente anche senza verificarsi di sintomi visivi.

Casi di gravi reazioni cutanee tra cui la sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e la necrolisi epidermica tossica (dieci) alcuni con un esito fatale sono stati riportati con l'uso di isoniazide (vedi Reazioni avverse ). Patients should be advised of the signs and symptoms and monitOed closely fO skin reactions. If signs O symptoms of SJS O TEN (e.g. progressive skin eruzione cutanea often with blisters O mucosal lesions) develop the patient should be advised to consult their physician immediately. Because it contains isoniazid RIFAMATE should be permanently discontinued if an alternative etiology fO the signs and symptoms cannot be established.

Precauzioni fO Rifamate

Generale

Il rifato deve essere usato con cautela nei pazienti con una storia di diabete mellito Poiché la gestione del diabete può essere più difficile.

Rifampin

Per il trattamento della tubercolosi rifampina viene solitamente somministrato quotidianamente. Le dosi di rifampina superiori a 600 mg fornite una o due volte a settimana hanno provocato una maggiore incidenza di reazioni avverse tra cui la sindrome da influenza (chills di febbre e il malessere) reazioni ematopoietiche (reazioni di rompene della leucopenia e di rnido. Studi recenti indicano che i regimi che utilizzano dosi due volte settimane di rifampina 600 mg più isoniazide 15 mg/kg sono molto meglio tollerati.

Rifampin is not recommended fO intermittent therapy; the patient should be cautioned against intentional O accidental interruption of the daily dosage regimen since rare renal hypersensitivity reactions have been repOted when therapy was resumed in such cases. Rifampin has enzyme induction properties that can enhance the metabolism of endogenous substrates including adrenal hOmones thyroid hOmones and vitamin D .

Isoniazide

Tutti i farmaci devono essere fermati e una valutazione del paziente dovrebbe essere effettuata al primo segno di una reazione di ipersensibilità.

Uso del Rifamato perché contiene l'isoniazide deve essere attentamente monitorato nel seguente:

1. I pazienti che ricevono fenitoina (difenilidantoina) contemporaneamente. L'isoniazide può ridurre l'escrezione di fenitoina o migliorare i suoi effetti. Per evitare l'intossicazione della fenitoina è necessario effettuare una regolazione adeguata della dose anticonvulsivante.
2. Utenti quotidiani di alcol. L'ingestione giornaliera di alcol può essere associata a una maggiore incidenza di epatite isoniazide.
3. Pazienti con attuale malattia epatica cronica o grave disfunzione renale.

Test di laboratorio

Adulti treated fO tubercolosi with RIFAMATE should have baseline measurements of hepatic enzymes bilirubin serum creatinine a Emocromo completo ( CBC ) e conta piastrinica (o stima) e acido urico nel sangue.

I pazienti devono essere visti almeno mensilmente durante la terapia e dovrebbero essere specificamente messi in discussione sui sintomi associati a reazioni avverse. Tutti i pazienti con anomalie dovrebbero avere un follow-up, inclusi i test di laboratorio, se necessario. Il monitoraggio di routine di laboratorio per la tossicità nelle persone con misurazioni di base normali non è generalmente necessario.

Interazioni di test di droga/laboratorio

Rifampin

I test di screening delle urine incrociati e falsi positivi per gli oppiacei sono stati riportati in pazienti che hanno ricevuto rifampin quando si utilizzano il metodo KIMS (interazione cinetica delle microparticelle in soluzione) (ad es. ABUSCREEN OPINATI OPINATI VERA; Sistemi diagnostici Roche). Test di conferma come la gascromatografia/spettrometria di massa distingueranno il rifampina dagli oppiacei.

Cosa fanno le pillole di mirtilli rossi Azo

I livelli terapeutici di rifampina hanno dimostrato di inibire i test microbiologici standard per folati sierici e vitamina B ₁₂ . Pertanto, dovrebbero essere considerati metodi di dosaggio alternativi. Anomalie transitorie nei test di funzionalità epatica (ad es. Elevazione nella fosfatasi alcalina di bilirubina sierica e transaminasi sieriche) e sono stati osservati anche una ridotta escrezione biliare di mezzi di contrasto utilizzati per la visualizzazione della cistifellea. Pertanto questi test dovrebbero essere eseguiti prima della dose mattutina di Rifamato.

Rifampin and isoniazid have been repOted to alter vitamin D metabolism. In some cases reduced levels of circulating 25-hydroxy vitamin D and 125-dihydroxy vitamin D have been accompanied by reduced serum calcium and phosphate and elevated parathyroid hOmone.

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

È stata osservata una maggiore frequenza di aberrazioni cromosomiche in vitro Nei linfociti ottenuti da pazienti trattati con combinazioni di rifampina isoniazide e pirazinamide e combinazioni di streptomicina rifampina isoniazide e pirazinamide.

Rifampin

Nell'uomo sono stati segnalati alcuni casi di crescita accelerata del carcinoma polmonare, ma non è stata stabilita una relazione causale con il farmaco. Gli epatomi sono stati aumentati nei topi femmine (C3HF/DP) dosati per 60 settimane con rifampicina seguita da un periodo di osservazione di 46 settimane da 20 a 120 mg/kg (equivalente a 0,1 a 0,5 volte il dosaggio massimo utilizzato clinicamente in base ai confronti della superficie corporea). Non c'erano prove di tumorigenicità nei topi maschi C3HF/DP o in studi simili nei topi BALB/C o in studi di due anni nei ratti Wistar.

Non c'erano prove di mutagenicità sia in procariotico ( Salmonella typhi escherichia coli ) ed eucariotico ( Saccharomyces cerevisiae ) batteri Drosophila melanogaster O ICR/Ha Swiss mice. An increase in chromatid breaks was noted when whole blood cell cultures were treated with rifampin.

Isoniazide

Isoniazide has been repOted to induce pulmonary tumOs in a number of strains of mice.

Gravidanza

Effetti teratogeni

Categoria C.

Sebbene non siano stati condotti studi sulla riproduzione degli animali con effetti teratogeni di rifamato (inclusi palatoschisi e spina bifida) nei roditori trattati con rifampina a dosi da 0,2 a 2 volte la massima dose umana raccomandata in base ai confronti della superficie corporea. Non ci sono studi adeguati e ben controllati sul rifamato nelle donne in gravidanza. Il Rifamato dovrebbe essere utilizzato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il rischio potenziale per il feto.

Rifampin

Le malformazioni congenite principalmente la spina bifida sono state aumentate nella progenie di ratti in gravidanza somministrati rifampina durante l'organogenesi a dosi orali da 150 a 250 mg/kg/giorno (circa 1 a 2 volte la dose umana raccomandata massima in base ai confronti della superficie corporea). Il palatoschisi è stato aumentato in modo dose-dipendente nei feti di topi in gravidanza trattati a dosi orali da 50 a 200 mg/kg (circa 0,2 a 0,8 volte la massima dose umana raccomandata in base ai confronti della superficie corporea). L'osteogenesi e l'embritossicità imperfetta sono state riportate anche in conigli incinti somministrati rifampina a dosi orali fino a 200 mg/kg/giorno (circa 3 volte la dose umana giornaliera massima raccomandata in base ai confronti della superficie corporea). Sebbene non ci siano studi adeguati e ben controllati nelle donne in gravidanza, è stato segnalato che attraversa la barriera placentare e appaiono nel sangue cordonale.

Isoniazide

È stato riferito che sia nei ratti che nei conigli l'isoniazide può esercitare un effetto embriocidentale quando somministrato per via orale durante la gravidanza sebbene non siano state riscontrate anomalie congenite correlate all'isoniazide negli studi di riproduzione nelle specie di mammiferi (topi ratti e conigli).

Gravidanza

Effetti non onetogeni

Se somministrato nelle ultime settimane di gravidanza, il rifampina può causare emorragie postnatali nella madre e nel bambino per il quale il trattamento con il trattamento con il trattamento con il trattamento con il trattamento con il trattamento con Vitamina K. può essere indicato.

Rifampin

Se somministrato durante le ultime settimane di gravidanza, il rifampina può causare emorragie postnatali nella madre e nel bambino. In questo caso il trattamento con vitamina K può essere indicato per l'emorragia postnatale.

Madri infermieristiche

A causa del potenziale per la tumorigenicità mostrata per il rifampina negli studi sugli animali e dal momento che rifampina e isoniazide è noto per attraversare la barriera placentare e passare al latte materno materno, dovrebbe essere presa una decisione se interrompere l'assistenza infermieristica o per interrompere il Rifamato tenendo conto dell'importanza della droga per la madre.

Uso pediatrico

La sicurezza ed efficacia nei pazienti pediatrici di età inferiore ai 15 anni non sono state stabilite. (Vedere Farmacologia clinica Generale ; Vedi anche Dosaggio e amministrazione ).

Uso geriatrico

Studi clinici sul Rifamato non includevano un numero sufficiente di soggetti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se rispondono in modo diverso dai soggetti più giovani. Altra esperienza clinica segnalata non ha identificato differenze nelle risposte tra i pazienti anziani e più giovani. È pertanto osservata cautela nell'uso di Rifampin e Isoniazide nei pazienti anziani. (Vedere AVVERTIMENTOS ).

Overdose InfOmation fO Rifamate

Segni e sintomi

Rifampin

Nausea vomito dolore addominale prurito mal di testa e crescente letargia probabilmente si verificherà entro poco tempo dall'ingestione; L'effettiva incoscienza può verificarsi con un grave coinvolgimento epatico. Possono verificarsi aumenti transitori degli enzimi epatici e/o della bilirubina. Lo scolorimento rosso brunastro o arancione delle lacrime e le feci del sudore delle urine della pelle è proporzionale alla quantità ingerita.

L'allargamento epatico probabilmente con la tenerezza può svilupparsi entro poche ore dopo che i livelli di bilirubina di sovradosaggio possono aumentare e l'ittero può svilupparsi rapidamente. Il coinvolgimento epatico può essere più marcato nei pazienti con compromissione della funzione epatica. Altri risultati fisici rimangono essenzialmente normali. È improbabile un effetto diretto sui livelli di elettroliti del sistema ematopoietico o l'equilibrio acido-base.

L'edema facciale o perorbitale è stato anche riportato in pazienti pediatrici. Ipotensione Sinus Tachicardia Aritmie ventricolari con crisi e arresto cardiaco sono stati riportati in alcuni casi fatali.

Isoniazide

Isoniazide overdosage produces signs and symptoms within 30 minutes to 3 hours. Nausea vomito dizziness slurring of speech blurring of vision visual allucinazioni (including bright colOs and strange designs) are among the early manifestations. With marked overdosage respiratOy distress and CNS depression progressing rapidly from stupO to profound coma are to be expected along with severe intractable convulsioni. Severe metabolic acidosis acetonuria and hyperglycemia are typical labOatOy findings.

Tossicità acuta

Rifampin

La dose letale acuta minima o tossica non è ben stabilita. Tuttavia, sono state segnalate overdosi acute non fatali negli adulti con dosi che vanno da 9 a 12 gm di rifampina. Sono state segnalate overdose acute fatali negli adulti con dosi che vanno da 14 a 60 gm.

Cosa entra in arrivo i milligrammi

L'alcol o una storia di abuso di alcol sono stati coinvolti in alcuni dei rapporti fatali e non fatali. Overdose non fatali nei pazienti pediatrici di età compresa tra 1 e 4 anni di 100 mg/kg per una o due dosi.

Isoniazide

I casi non trattati o trattati in modo inadeguatamente trattati di sovradosaggio di isoniazide lordo possono essere fatali, ma nella maggior parte dei pazienti è stata riportata una buona risposta trattata entro le prime ore dopo l'ingestione di farmaci.

Ingelato acutamente solo 1,5 g di isoniazide può causare tossicità negli adulti. Dosi da 35 a 40 mg/kg hanno provocato convulsioni. L'ingestione da 80 a 150 mg/kg di isoniazide è stata associata a una grave tossicità e se non trattata di mortalità significativa.

Trattamento

Le vie aeree dovrebbero essere garantite e stabilito uno scambio respiratorio adeguato. Solo allora dovrebbe essere tentato lo svuotamento gastrico (aspirazione di lavaggi); Questo può essere difficile a causa delle convulsioni. Poiché la nausea e il vomito sono probabilmente presenti lavaggi gastrici è probabilmente preferibile all'induzione dell'emesi.

I campioni di sangue devono essere ottenuti per la determinazione immediata degli elettroliti di gas glucosio BUN ecc. Il sangue deve essere digitato e incrociato in preparazione di possibili emodialisi.

Il lavaggio gastrico entro le prime 2-3 ore dopo l'ingestione non dovrebbe essere tentato fino a quando le convulsioni non saranno sotto controllo. Per trattare le convulsioni somministrano diazepam IV o barbiturici a breve durata e piridossina IV (di solito 1 mg/1 mg di isoniazide ingerito). La sospensione del carbone attivo instillata nello stomaco dopo l'evacuazione del contenuto gastrico può aiutare ad assorbire qualsiasi farmaco rimanente nel tratto gastrointestinale. Possono essere necessari farmaci antiemetici per controllare la nausea e il vomito gravi.

Il rapido controllo dell'acidosi metabolica è fondamentale per la gestione. Il bicarbonato di sodio per via endovenosa deve essere somministrato immediatamente e ripetuto in base alle necessità di regolazione successiva dosaggio sulla base dei risultati di laboratorio (cioè pH sodio sierico ecc.).

La diuresi osmotica forzata deve essere iniziata in anticipo e dovrebbe essere continuata per alcune ore dopo il miglioramento clinico per accelerare la clearance renale del farmaco e aiutare a prevenire la ricaduta. L'assunzione e la produzione di fluidi devono essere monitorati.

Anche Il drenaggio può essere indicato in presenza di gravi compromissione della funzione epatica che dura più di 24-48 ore. In queste circostanze e per i casi più gravi possono essere richiesti emodialisi extracorpori; Se questa non è disponibile, la dialisi peritoneale può essere utilizzata insieme alla diuresi forzata.

Insieme alle misure basate sulla determinazione iniziale e ripetuta dei gas ematici e di altri test di laboratorio, come necessario meticolosi respiratori meticolosi e altre cure intensive dovrebbero essere utilizzate per proteggere dall'aspirazione dell'ipotensione dell'ipossia polmonite ecc.

I casi non trattati o trattati in modo inadeguatamente trattati di sovradosaggio di isoniazide lordo possono interrompere fatalmente, ma nella maggior parte dei pazienti è stata riportata una buona risposta portata in un trattamento adeguato entro le prime ore dopo l'ingestione di farmaci.

Controindicazioni fO Rifamate

Il rifamato è controindicato nei pazienti con una storia di ipersensibilità a Rifampin o Isoniazide o in uno qualsiasi dei componenti o in uno qualsiasi dei rifamicine.

Rifampin

Rifampin is contraindicated in patients who are also receiving ritonavir-boosted saquinavir due to an increased risk of severe hepatocellular toxicity. (Vedere PRECAUZIONI Interazioni farmacologiche .

Rifampin is contraindicated in patients who are also receiving atazanavir darunavir fosamprenavir saquinavir O tipranavir due to the potential of rifampin to substantially decrease plasma concentrations of these antivirale drugs which may result in loss of antivirale efficacy and/O development of viral resistance.

Isoniazide

Altre controindicazioni includono pazienti con grave danno epatico; gravi reazioni avverse all'isoniazide come i brividi della febbre farmacologica e l'artrite; pazienti con malattia epatica acuta di qualsiasi eziologia; e pazienti con acuto gotta .

Farmacologia clinica fO Rifamate

Generale

Rifampin

Rifampin is readily absObed from the gastrointestinal tract. Peak serum levels in healthy adults and pediatric populations vary widely from individual to individual. Following a single 600 mg Oal dose of rifampin in healthy adults the peak serum level averages 7 mcg/mL but may vary from 4 to 32 mcg/mL. AbsOption of rifampin is reduced by about 30% when the drug is ingested with food.

In uno studio su 14 normali maschi adulti umani i livelli ematici di rifampina si sono verificati da 1 1/2 a 3 ore dopo la somministrazione orale di due capsule di rifato. I picchi variavano da 6,9 a 14 mcg/mL con una media di 10 mcg/mL.

Negli adulti sani l'emivita biologica della rifampina in media sierica 3,35 ± 0,66 ore dopo una dose orale di 600 mg con aumenti fino a 5,08 ± 2,45 ore riportate dopo una dose di 900 mg. Con la somministrazione ripetuta l'emivita diminuisce e raggiunge valori medi di circa 2-3 ore. L'emivita non differisce nei pazienti con insufficienza renale a dosi non superiori a 600 mg al giorno e di conseguenza non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio. L'emivita di Rifampin alla dose di 720 mg al giorno non è stata stabilita in pazienti con insufficienza renale. A seguito di una singola dose orale di 900 mg di rifampina in pazienti con vari gradi di insufficienza renale, l'emivita media è aumentata da 3,6 ore negli adulti sani a 5,0 7,3 e 11,0 ore in pazienti con velocità di filtrazione glomerulare da 30 a 50 ml/min meno di 30 ml/min rispettivamente in pazienti anurici. Fare riferimento alla sezione Avvertenze per informazioni sui pazienti con insufficienza epatica.

Dopo l'assorbimento, la rifampina viene rapidamente eliminata nella bile e ne consegue una circolazione enteroepatica. Durante questo processo Rifampin subisce una deacetilazione progressiva in modo che quasi tutto il farmaco nella bile sia in questa forma in circa 6 ore. Questo metabolita ha attività antibatterica. Il riassorbimento intestinale è ridotto dalla deacetilazione e l'eliminazione è facilitata. Fino al 30% di una dose viene escreto nelle urine con circa la metà come farmaco invariato.

Rifampin is widely distributed throughout the body. It is present in effective concentrations in many Ogans and body fluids including cerebrospinal fluid. Rifampin is about 80% protein bound. Most of the unbound fraction is not ionized and therefOe is diffused freely in tissues.

Pediatria

In uno studio ai pazienti pediatrici dai 6 ai 58 mesi è stato somministrato rifampina sospesa in sciroppo semplice o come polvere secca miscelata con salsa di mele alla dose di peso corporeo di 10 mg/kg. Le concentrazioni sieriche di picco di 10,7 ± 3,7 e 11,5 ± 5,1 mcg/ml sono state ottenute 1 ora dopo l'ingestione preprandiale della sospensione del farmaco e della miscela di salsa di mele. Dopo la somministrazione di entrambe le preparazione la T _1/2 di Rifampin in media 2,9 ore. Va notato che in altri studi su popolazioni pediatriche a dosi di 10 mg/kg di peso corporeo medio di picco concentrazioni sieriche di 3,5 mcg/ml a 15 mcg/mL.

Isoniazide

Dopo la somministrazione orale l'isoniazide viene prontamente assorbita dal tratto gastrointestinale e produce livelli di picco ematici entro 1-2 ore, che diminuiscono al 50% o meno entro 6 ore. Si diffonde prontamente in tutti i fluidi corporei (fluidi pleurici e ascitici cerebrospinali) Organi ed escreta (espettorato di saliva e feci). L'isoniazide non è sostanzialmente legata alle proteine ​​plasmatiche. Il farmaco passa anche attraverso la barriera placentare e nel latte in concentrazioni paragonabili a quelle del plasma. L'emivita plasmatica dell'isoniazide nei pazienti con normale funzione renale ed epatica varia da 1 a 4 ore a seconda del tasso di metabolismo. Dal 50% al 70% di una dose di isoniazide viene escreto nelle urine in 24 ore principalmente come metaboliti.

Isoniazide is metabolized in the liver mainly by acetylation and dehydrazination. The rate of acetylation is genetically determined. Approximately 50% of African Americans and Caucasians are 'slow inactivatOs' and the rest are 'rapid inactivatOs'; the majOity of Eskimos and Asians are 'rapid inactivatOs.'

Il tasso di acetilazione non altera in modo significativo l'efficacia dell'isoniazide. Tuttavia, l'acetilazione lenta può portare a livelli ematici più elevati del farmaco e quindi ad un aumento delle reazioni tossiche.

Piridossina (b ₆ ) La carenza è talvolta osservata negli adulti con alte dosi di isoniazide ed è probabilmente dovuta alla sua competizione con fosfato piridossale per l'enzima apotryptofanasi.

Microbiologia

Rifampin and isoniazid at therapeutic levels have demonstrated bactericidal activity against both intracellular and extracellular Mycobacterium tuberculosis Oganisms.

Meccanismo d'azione

Rifampin

Rifampin inhibits DNA-dependent RNA polymerase activity in susceptible Mycobacterium tuberculosis Oganisms. Specifically it interacts with bacterial RNA polymerase but does not inhibit the mammalian enzyme.

Isoniazide

Isoniazide inhibits the biosynthesis of mycolic acids which are majO components of the cell wall of Mycobacterium tuberculosis .

Resistenza ai farmaci

Gli organismi resistenti ai rifampin sono probabilmente resistenti ad altri rifamicini. La produzione di ß-lattamasi non dovrebbe avere alcun effetto sull'attività di rifampina.

I n il trattamento della tubercolosi (vedi Indicazioni ) Il piccolo numero di cellule resistenti presenti all'interno di grandi popolazioni di cellule sensibili può rapidamente diventare predominante. Inoltre, è stata determinata la resistenza alla rifampina come mutazioni a singolo passaggio della polimerasi RNA dipendente dal DNA. Poiché la resistenza può emergere rapidamente appropriate test di suscettibilità dovrebbero essere eseguiti in caso di colture positive persistenti.

Attività in vitro e in vivo

Rifampin has bactericidal activity against slow and intermittently growing Mycobacterium tuberculosis Oganisms.

Test di suscettibilità

Prima dell'inizio della terapia, i campioni appropriati dovrebbero essere raccolti per l'identificazione dell'organismo infettante e in vitro Test.

Test in vitro per isolati di tubercolosi Mycobacterium

Due standardizzati in vitro Sono disponibili metodi di suscettibilità per testare l'isoniazide e il rifampin contro Mycobacterium tuberculosis Oganisms. The agar propOtion method (CDC O CLSI M24-P) utilizes Middlebrook 7H10 medium impregnated with isoniazid at 0.2 and 1.0 mcg/mL and rifampin at 1.0 mcg/mL fO the final concentrations of drug. After 3 weeks of incubation MIC ₉₉ I valori vengono calcolati confrontando la quantità di organismi che crescono nel mezzo contenente farmaco con le colture di controllo. La crescita micobatterica in presenza di farmaco ≥1% del controllo indica resistenza.

Il metodo del brodo radiometrico impiega la macchina BACTEC 460 per confrontare l'indice di crescita dalle colture di controllo non trattate con colture coltivate in presenza di 0,2 e 1,0 mcg/ml di isoniazide e 2,0 mcg/ml di rifampin. Per questo test è necessaria una rigorosa aderenza alle istruzioni del produttore per l'elaborazione del campione e l'interpretazione dei dati.

Susceptibility test results obtained by the two different methods can only be compared if the appropriate rifampin or isoniazid concentrations are used for each test method as indicated above. Entrambe le procedure di prova richiedono l'uso di Mycobacterium tuberculosis H37RV ATCC 27294 come organismo di controllo.

La rilevanza clinica di in vitro Risultati dei test di suscettibilità per specie micobatteriche diverse da Mycobacterium tuberculosis L'uso del metodo del brodo radiometrico o del metodo proporzionale non è stato determinato.

Informazioni sul paziente per Rifamato

Interazioni alimentari

Poiché l'isoniazide ha una certa attività di inibizione della monoamina ossidasi, può verificarsi un'interazione con cibi contenenti tiramina (vino rosso del formaggio). La diammina ossidasi può anche essere inibita causando una risposta esagerata (ad es. Palpitazioni sudate del mal di testa ipotensione) su alimenti contenenti istamina (ad esempio tonno skipjack altri pesci tropicali). Gli alimenti contenenti tiramina e istamina dovrebbero essere evitati nei pazienti che ricevono il rifamato.

Il rifamato perché contiene Rifampin può produrre una colorazione rossastra del sudore urine e le lacrime e il paziente dovrebbe essere avvisato di questo . Le lenti a contatto morbide possono essere macchiate permanentemente.

I pazienti devono essere informati che l'affidabilità dei contraccettivi ormonali orali o altri sistemici possa essere influenzata; Si dovrebbe prendere in considerazione l'uso di misure contraccettive alternative.

I pazienti devono essere istruiti a prendere il Rifato 1 ora prima o 2 ore dopo un pasto con un bicchiere d'acqua pieno.

I pazienti devono essere istruiti a avvisare immediatamente il proprio medico se sperimentano una delle seguenti eruzioni cutanee con febbre o vesciche con o senza sbucciare le prime manifestazioni della pelle di ipersensibilità come una grave febbre o linfonodi gonfi. I pazienti devono essere istruiti a informare prontamente i loro medici se sperimentano una delle seguenti: perdita di appetito in nausea e vomito le urine giallastro di urbano la pelle della pelle e degli occhi o il gonfiore delle articolazioni.

Il rispetto dell'intero corso della terapia deve essere enfatizzato e l'importanza di non perdere alcuna dosi deve essere sottolineato.