Tikosyn

AVVERTIMENTO

Per ridurre al minimo il rischio di pazienti con aritmia indotta avviati o re-iniziosi su Tikosyn dovrebbero essere collocati per un minimo di 3 giorni in una struttura in grado di fornire calcoli del monitoraggio elettrocardiografico continuo e della rianimazione cardiaca. Per istruzioni dettagliate sulla selezione della dose vedere Dosaggio e amministrazione .

Descrizione per Tikosyn

Tikosyn ^® (dofetilide) è un farmaco antiaritmico con proprietà di classe III (durata del potenziale di azione cardiaca). La sua formula empirica è C ₁₉ H ₂₇ N ₃ O ₅ S ₂ e ha un peso molecolare di 441,6. La formula strutturale è

Il nome chimico per dofetilide è:

N- [4- [2- [metil [2- [4-[(metilsulfonil) amino] fenossi] etil] amino] etil] fenil] -metanesulfonamide.

Il dofetilide è una polvere bianca a bianca. È leggermente solubile in acqua e propan-2-olo ed è solubile in acetone idrossido di sodio acquoso 0,1 m e acido cloridrico acquoso 0,1 m.

Tikosyn capsules contain the following inactive ingredients: microcrystalline cellulose corn starch colloidal silicon dioxide E magnesium stearate. Tikosyn is supplied for oral administration in three dosage strengths: 125 mcg (NULL,125 mg) orange E white capsules 250 mcg (NULL,25 mg) peach capsules E 500 mcg (NULL,5 mg) peach E white capsules.

Usi per Tikosyn

Mantenimento del normale ritmo del seno (ritardo nella ricorrenza AF/AFL)

Tikosyn is indicated for the maintenance of normal sinus rhythm (delay in time to recurrence of fibrillazione atriale/atrial flutter [AF/AFl]) in patients with fibrillazione atriale/atrial flutter of greater than one week duration who have been converted to normal sinus rhythm. Because Tikosyn can cause life threatening ventricular arrhythmias it should be reserved for patients in whom fibrillazione atriale/atrial flutter is highly symptomatic.

In generale la terapia antiaritmica per la fibrillazione atriale/flutter atriale mira a prolungare il tempo nel normale ritmo del seno. La ricorrenza è prevista in alcuni pazienti (vedi Studi clinici ).

Conversione della fibrillazione atriale/flutter

Tikosyn is indicated for the conversion of fibrillazione atriale E atrial flutter to normal sinus rhythm.

Tikosyn has not been shown to be effective in patients with paroxysmal fibrillazione atriale.

Dosaggio per Tikosyn

• La terapia con Tikosyn deve essere avviata (e, se necessario, nuovamente, in un contesto che fornisce un monitoraggio elettrocardiografico (ECG) continuo e in presenza di personale addestrato nella gestione di gravi aritmie ventricolari. I pazienti dovrebbero continuare a essere monitorati in questo modo per un minimo di tre giorni. Inoltre, i pazienti non devono essere scaricati entro 12 ore dalla conversione elettrica o farmacologica al ritmo del seno normale.
• La dose di Tikosyn deve essere individualizzata in base alla clearance della creatinina calcolata e al QTC. (L'intervallo QT dovrebbe essere usato se la frequenza cardiaca è <60 beats per minute. There are no data on use of Tikosyn when the heart rate is <50 beats per minute.) La solita dose raccomandata di Tikosyn è di 500 mcg come modificata dall'algoritmo di dosaggio descritto di seguito. Per considerazione di una dose inferiore, vedere le considerazioni speciali di seguito.
• Il potassio sierico deve essere mantenuto all'interno dell'intervallo normale prima dell'inizio del trattamento Tikosyn e deve essere mantenuto all'interno dell'intervallo normale mentre il paziente rimane in terapia tikosyn. (Vedere AVVERTIMENTOS Diuretici per implementazione dell'iprokalemia e del potassio ). In clinical trials potassium levels were generally maintained above 3.6â€4.0 mEq/L.
• I pazienti con fibrillazione atriale devono essere anticoagulati in base alle normali pratiche mediche prima della cardioversione elettrica o farmacologica. La terapia anticoagulante può essere continuata dopo la cardioversione secondo la solita pratica medica per il trattamento delle persone con AF. L'ipokalemia dovrebbe essere corretta prima dell'inizio della terapia tikosyn (vedi AVVERTIMENTOS Aritmia ventricolare ).
• I pazienti da scaricare in terapia tikosyn da un ambiente ospedaliero come descritto sopra deve avere un'adeguata fornitura di tikosyn nella dose individualizzata del paziente per consentire un dosaggio ininterrotto fino a quando il paziente non può riempire una prescrizione di Tikosyn.

Istruzioni per l'inizio della dose individualizzata

Iniziazione della terapia tikosyn

Passaggio 1. Valutazione elettrocardiografica: prima della somministrazione della prima dose, il QTC o il QT deve essere verificato utilizzando una media di 5 battiti. Se QTC o QT è maggiore di 440 msec (500 msec nei pazienti con anomalie di conduzione ventricolare) Tikosyn è controindicato. Se la frequenza cardiaca è inferiore a 60 battiti al minuto l'intervallo QT è necessario utilizzare. Procedere al passaggio 2 se QTC o QT è 440 msec. Pazienti con frequenza cardiaca <50 beats per minute have not been studied.

Passaggio 2. Calcolo della clearance della creatinina: prima della somministrazione della prima dose, la clearance della creatinina del paziente deve essere calcolata usando la seguente formula:

Quando la creatinina sierica è somministrata in μmol/L dividere il valore di 88,4 (1 mg/dl = 88,4 μmol/L).

Passaggio 3. Dose iniziale: la dose iniziale di Tikosyn è determinata come segue:

Passaggio 4. Somministrare la dose di Tikosyn regolata e iniziare il monitoraggio ECG continuo.

Passaggio 5. A 2 ore 3 ore dopo aver somministrato la prima dose di Tikosyn determinare il QTC o QT (se la frequenza cardiaca è inferiore a 60 battiti al minuto). Se il QTC o il QT è aumentato di maggiore del 15% rispetto alla base stabilita nel passaggio 1 o se il QTC o il QT è maggiore di 500 msec (550 msec nei pazienti con anomalie di conduzione ventricolare) deve essere regolato come segue: come segue:

Passaggio 6. A 2 ore 3 ore dopo ogni dose successiva di Tikosyn determina il QTC o QT (se la frequenza cardiaca è inferiore a 60 battiti al minuto) (per dosi in ospedale 2 € 5). Non si consiglia ulteriormente la titolazione di Tikosyn basata su QTC o QT.

NOTA: se in qualsiasi momento dopo la seconda dose di Tikosyn viene somministrata QTC o QT è maggiore di 500 msec (550 msec nei pazienti con anomalie di conduzione ventricolare) Tikosyn deve essere sospeso.

Passaggio 7. I pazienti devono essere monitorati continuamente dall'ECG per un minimo di tre giorni o per un minimo di 12 ore dopo la conversione elettrica o farmacologica al ritmo del seno normale a seconda di quale sia maggiore.

I passaggi sopra descritti sono riassunti nel diagramma seguente:

Mantenimento della terapia tikosyn

Funzione renale e QTC o QT (se la frequenza cardiaca è inferiore a 60 battiti al minuto) devono essere rivalutati ogni tre mesi o come garantito dal punto di vista medico. Se QTC o QT supera i 500 millisecondi (550 msec nei pazienti con anomalie di conduzione ventricolare) la terapia tikosyn deve essere interrotta e i pazienti devono essere attentamente monitorati fino a quando QTC o QT non tornano a livelli di base. Se la funzione renale deteriora, regolare la dose come descritto nell'inizio della fase di terapia tikosyn 3.

Considerazioni speciali

Considerazione di una dose inferiore a quella determinata dall'algoritmo

L'algoritmo di dosaggio mostrato sopra dovrebbe essere usato per determinare la dose individualizzata di Tikosyn. Negli studi clinici (vedi Studi clinici ) La dose più alta di 500 mcg di tikosyn, come modificata dall'algoritmo di dosaggio, ha portato a una maggiore efficacia rispetto alle dosi più basse di 125 o 250 mcg come modificate dall'algoritmo di dosaggio. Il rischio di torsade de poines è tuttavia correlato alla dose e alle caratteristiche del paziente (vedi AVVERTIMENTOS ). Physicians in consultation with their patients may therefore in some cases choose doses lower than determined by the algorithm. It is critically important that if at any time this lower dose is increased the patient needs to be rehospitalized for three days. Previous toleration of higher doses does not eliminate the need for rehospitalization.

La dose massima raccomandata nei pazienti con un gioco di creatinina calcolato superiore a 60 ml/min è di 500 mcg di offerta; Dosi superiori a 500 mcg sono state associate ad una maggiore incidenza di Torsade de Pointes.

Un paziente a cui manca una dose non dovrebbe raddoppiare la dose successiva. La dose successiva dovrebbe essere presa al solito.

Cardioversione

Se i pazienti non si convertono al ritmo del seno normale entro 24 ore dall'inizio della conversione elettrica di terapia tikosyn. I pazienti che continuano a Tikosyn dopo una cardioversione elettrica di successo dovrebbero continuare a essere monitorati mediante elettrocardiografia per 12 ore dopo la cardioversione o un minimo di 3 giorni dall'inizio della terapia Tikosyn a seconda di quale sia maggiore.

Passa a Tikosyn dalla terapia antiaritmica di classe I o altra classe III

Prima di iniziare la terapia tikosyn precedente la terapia antiaritmica deve essere ritirata in base a un attento monitoraggio per un minimo di tre (3) emivite plasmatiche. A causa dell'imprevedibile farmacocinetica dell'amiodarone tikosyn non deve essere avviato dopo la terapia dell'amiodarone fino a quando i livelli plasmatici di amiodarone sono inferiori a 0,3 mcg/mL o fino a quando l'amiodarone non è stato ritirato per almeno tre mesi.

Fermare Tikosyn prima della somministrazione di farmaci potenzialmente interagenti

Se Tikosyn deve essere interrotto per consentire il dosaggio di altri farmaci potenzialmente interagenti, è necessario seguire un periodo di lavaggio di almeno due giorni prima di iniziare gli altri farmaci.

Come fornito

Tikosyn® 125 mcg (NULL,125 mg) capsules are supplied as No. 4 capsules with a light orange cap E white body printed with TKN 125 Pfizer E are available in:

Tikosyn® 250 mcg (NULL,25 mg) capsules are supplied as No. 4 capsules peach cap E body printed with TKN 250 Pfizer E are available in:

Tikosyn® 500 mcg (NULL,5 mg) capsules are supplied as No. 2 capsules peach cap E white body printed with TKN 500 Pfizer E are available in:

Conservare a temperatura ambiente controllata da 15 ° a 30 ° C (da 59 ° a 86 ° F).

Proteggere dall'umidità e dall'umidità.

Dispensare in contenitori attillati (USP).

Distribuito da: Pfizer Labs Division di Pfizer Inc. NY NY 10017. Revisionato: â

Effetti collaterali for Tikosyn

Il programma clinico Tikosyn ha coinvolto circa 8600 pazienti in 130 studi clinici su volontari normali e pazienti con aritmie sopraventricolari e ventricolari. Tikosyn è stato somministrato a 5194 pazienti tra cui due grandi studi di mortalità controllati con placebo (Diamond CHF e Diamond MI) in cui 1511 pazienti hanno ricevuto Tikosyn per un massimo di tre anni.

Nella sezione seguente i dati di reazione avversa per le aritmie cardiache e le reazioni avverse non cardiache sono presentati separatamente per i pazienti inclusi nel programma di sviluppo dell'aritmia sopraventricolare e per i pazienti inclusi negli studi di mortalità Diamond CHF e MI (vedi Studi clinici Sicurezza nei pazienti con malattia cardiaca strutturale Studi sui diamanti Per una descrizione di queste prove ).

Negli studi su pazienti con aritmie sopraventricolari, un totale di 1346 e 677 pazienti sono stati esposti a Tikosyn e placebo rispettivamente per 551 e 207 anni. Un totale dell'8,7% dei pazienti nei gruppi di dofetilide è stato sospeso dagli studi clinici a causa di eventi avversi rispetto all'8,0% nei gruppi placebo. Il motivo più frequente per l'interruzione (> 1%) è stata la tachicardia ventricolare (NULL,0% su dofetilide vs. 1,3% su placebo). Gli eventi avversi più frequenti sono stati il ​​dolore al torace e le vertigini.

Gravi aritmie e disturbi della conduzione

Torsade de Pointes è l'unica aritmia che ha mostrato una relazione dose-risposta al trattamento Tikosyn. Non si è verificato nei pazienti trattati con placebo. L'incidenza di Torsade de Pointes nei pazienti con aritmie sopraventricolari era dello 0,8% (11/1346) (vedi AVVERTIMENTOS ). The incidence of Mancia in patients who were dosed according to the recommended dosing regimen (Vedere Dosaggio e amministrazione ) era 0,8% (4/525). La tabella 6 mostra la frequenza mediante dose randomizzata di gravi aritmie e disturbi della conduzione riportati come eventi avversi in pazienti con aritmie sopraventricolari.

Tabella 6: incidenza di gravi aritmie e disturbi della conduzione in pazienti con aritmie sopraventricolari

Negli studi di diamanti un totale di 1511 pazienti sono stati esposti a Tikosyn per 1757 anni di pazienti. L'incidenza di Torsade de Pointes è stata del 3,3% nei pazienti con CHF e dello 0,9% nei pazienti con un IM recente.

La tabella 7 mostra l'incidenza di gravi aritmie e disturbi di conduzione riportati come eventi avversi nella sottopopolazione di diamanti che avevano AF all'entrata in queste prove.

Tabella 7: incidenza di gravi aritmie e disturbi della conduzione in pazienti con AF all'ingresso agli studi di diamanti

Altre reazioni avverse

La tabella 8 presenta altri eventi avversi riportati con una frequenza di> 2% su Tikosyn e riportate numericamente più frequentemente su Tikosyn che sul placebo negli studi di pazienti con aritmie sopraventricolari.

Tabella 8: frequenza di eventi avversi che si verificano a> 2% su tikosyn e numericamente più frequentemente su tikosyn rispetto al placebo in pazienti con aritmie sopraventricolari

Gli eventi avversi segnalati a un tasso> 2% ma non più frequentemente su Tikosyn erano: Angina pectoris Ansia Artralgia Asthenia Complicanze di fibrillazione atriale (inserzione di incisione per incisione per la tachicardia per la tachicardia per il tachicardia per la grazia del tratto di trattamento per la tachicardia.

I seguenti eventi avversi sono stati riportati con una frequenza di <2% E numerically more frequently with Tikosyn than placebo in patients with supraventricular arrhythmias: angioedema bradycardia cerebral ischemia Incidente cerebrovascolare Paralisi del viso edema Paralisi flaccida arresto cardiaco Aumento del danno epatico della tosse Emicrania della paralisi miocardica parestesia Morte e sincope improvvisa.

Le incidenze di anomalie di test di laboratorio clinicamente significative nei pazienti con aritmie sopraventricolari erano simili per i pazienti su Tikosyn e quelli sul placebo. Non sono stati rilevati effetti clinicamente rilevanti negli elettroliti sierici sierici sierici alcalini fosfatasi GGT LDH ATT alla bilirubina totale di bilirubina azoto di urea di creatinina (glururo di calcio glucosio di potassio sodio di potassio) o creatina chinasi. Allo stesso modo non sono stati osservati effetti clinicamente rilevanti nei parametri ematologici.

Negli eventi avversi della popolazione di diamanti diversi da quelli legati alla popolazione di pazienti post-infarto e insufficienza cardiaca erano generalmente simili a quelli osservati nei gruppi di aritmia sopraventricolare.

Interazioni farmacologiche for Tikosyn

Interazioni di test di droga/laboratorio

Nessuno noto.

Interazioni farmaco-farmaco

Cimetidina

(Vedere AVVERTIMENTOS Controindicazioni ) L'uso concomitante di cimetidina è controindicato. La cimetidina a 400 mg di offerta (la solita dose di prescrizione) somministrata con Tikosyn (500 mcg bid) per 7 giorni ha dimostrato di aumentare i livelli plasmatici del dofetilide del 58%. La cimetidina a dosi di 100 mg di offerta (dose OTC) ha comportato un aumento del 13% dei livelli plasmatici di dofetilide (500 mcg single dose). Non sono stati condotti studi a dosi intermedie di cimetidina. Se un paziente richiede tikosyn e terapia anti-ulcera, si suggerisce che l'omeprazolo ranitidina o antiacidi (alluminio e idrossidi di magnesio) vengano usati come alternative alla cimetidina poiché questi agenti non hanno alcun effetto sul profilo farmacocinetico di Tikosyn.

Verapamil

(Vedere Controindicazioni ) L'uso concomitante del verapamil è controindicato. La co-somministrazione di Tikosyn con verapamil ha comportato un aumento dei livelli plasmatici di picco del dofetilide del 42%, sebbene l'esposizione complessiva al dofetilide non sia stata significativamente aumentata. In un'analisi delle popolazioni di aritmia sopraventricolare e dei pazienti con diamanti, la somministrazione concomitante di verapamil con dofetilide è stata associata a una maggiore occorrenza di torsade de poines.

Ketoconazolo

(Vedere AVVERTIMENTOS Controindicazioni ) L'uso concomitante di ketoconazolo è controindicato. Il ketoconazolo a 400 mg al giorno (la dose di prescrizione massima approvata) somministrato con Tikosyn (500 mcg bid) per 7 giorni ha dimostrato di aumentare il dofetilide CMAX del 53% nei maschi e il 97% nelle femmine e AUC del 41% nei maschi e il 69% nelle femmine.

Trimetoprim da solo o in combinazione con sulfametossazolo

(Vedere AVVERTIMENTOS Controindicazioni ) L'uso concomitante del solo trimetoprim o in combinazione con il sulfametossazolo è controindicato. Timethoprim 160 mg in combinazione con 800 mg di Sulfamethaxazolo CO-somministrato BID con Tikosyn (500 mcg Bid) per 4 giorni ha dimostrato di aumentare il dofetilide AUC del 103% e CMAX del 93%.

Idroclorotiazide (HCTZ) da solo o in combinazione con il triamterene

(Vedere Controindicazioni ) L'uso concomitante di HCTZ da solo o in combinazione con il triamtene è controindicato. HCTZ 50 mg QD o HCTZ/TRIAMTERENE 50/100 mg QD è stato somministrato con Tikosyn (500 mcg di offerta) per 5 giorni (dopo 2 giorni di uso diuretico a mezza dose). Nei pazienti con HCTZ da solo il dofetilide AUC è aumentato del 27% e CMAX del 21%. Tuttavia, l'effetto farmacodinamico è aumentato del 197% (aumento del QTC nel tempo) e del 95% (aumento massimo QTC). Nei pazienti che hanno ricevuto HCTZ in combinazione con il triamterene dofetilide AUC sono aumentati del 30% e CMAX del 16%. Tuttavia, l'effetto farmacodinamico è aumentato del 190% (aumento del QTC nel tempo) e dell'84% (aumento massimo QTC). Gli effetti farmacodinamici possono essere spiegati da una combinazione dell'aumento dell'esposizione al dofetilide e delle riduzioni del potassio sierico. Negli studi di diamanti 1252 pazienti sono stati trattati con tikosyn e diuretici in concomitanza di cui 493 sono morti rispetto ai 508 decessi tra i 1248 pazienti che hanno ricevuto placebo e diuretici. Dei 229 pazienti che avevano i diuretici che esauriscono il potassio aggiunti ai loro farmaci concomitanti negli studi di diamanti, i pazienti su Tikosyn avevano un rischio relativo non significativamente ridotto di morte di 0,68 (IC 95%: 0,376 1.230).

Potenziali interazioni farmacologiche

Il dofetilide viene eliminato nel rene dalla secrezione cationica. Gli inibitori della secrezione cationica renale sono controindicati con Tikosyn. Inoltre, i farmaci che vengono attivamente secreti attraverso questa rotta (ad esempio la metformina del triamterene e l'amiloride) dovrebbero essere somministrati con cura in quanto potrebbero aumentare i livelli di dofetilide.

Il dofetilide è metabolizzato in piccola parte dall'isoenzima del CYP3A4 del sistema del citocromo P450. Gli inibitori dell'isoenzima CYP3A4 potrebbero aumentare l'esposizione sistemica del dofetilide. Inibitori di questo isoenzima (ad esempio antibiotici macrolidi azolo agenti antifungini proteasi Inibitori della serotonina Reuppake Inibitori Amidarone Cannabinoidi Diltiazem Il coltubifruit di Potantalmente è in grado di aumentare il tikosyn alimentato a causa di un tikosyn alimentato a causa di un tikosyn alimentato a causa di un tikosyn alimentato a causa di un tikosyn alimentato a causa di un tikosyn alimentato in modo che si possa aumentare il tikosyn alimentato a causa di un tikosyn alimentato a causa di un tikosyn alimentato a causa di un tikosyn alimentato a causa di un pouice in grado di potalizzare. livelli. Il dofetilide non è un inibitore di CYP3A4 né di altri isoenzimi di citocromo P450 (ad esempio CYP2C9 CYP2D6) e non si prevede che aumenti i livelli di farmaci metabolizzati dal CYP3A4.

Altre informazioni sull'interazione dei farmaci

Digossina

Studi su volontari sani hanno dimostrato che Tikosyn non influisce sulla farmacocinetica della digossina. Nei pazienti la somministrazione concomitante di digossina con dofetilide è stata associata a una maggiore presenza di torsade de pointes. Non è chiaro se ciò rappresenti un'interazione con Tikosyn o la presenza di cardiopatia strutturale più grave nei pazienti con digossina; La cardiopatia strutturale è un fattore di rischio noto per l'aritmia. Non è stato osservato alcun aumento della mortalità nei pazienti che assumono digossina come farmaci concomitanti.

Altre droghe

In volontari sani amlodipina fenitoina glyburide ranitidina omeprazolo terapia di sostituzione dell'ormone (una combinazione di estrogeni coniugati e medroxyprogesterone) antidre (alluminio e idrossidi di magnesio) e la teofillina non ha influenzato la farmacocinetica del tikosyn. Inoltre, studi su volontari sani hanno dimostrato che Tikosyn non influisce sulla farmacocinetica o la farmacodinamica di warfarin o la farmacocinetica del propranololo (40 mg due volte al giorno) teofillina o contraccettivi orali.

Sono state condotte analisi farmacocinetiche di popolazione su dati di concentrazione plasmatica di 1445 pazienti negli studi clinici per esaminare gli effetti dei farmaci concomitanti sulla clearance o sul volume di distribuzione del dofetilide. Concomitant medications were grouped as ACE inhibitors oral anticoagulants calcium channel blockers beta blockers cardiac glycosides inducers of CYP3A4 substrates and inhibitors of CYP3A4 substrates and inhibitors of P-glycoprotein nitrates sulphonylureas loop diuretics potassium sparing diuretics thiazide diuretics substrates and inhibitors of Trasporto di cationi organici tubolari e farmaci che prolungano QTC. Le differenze nella clearance tra i pazienti su questi farmaci (in ogni occasione dello studio) e quelli fuori dai farmaci variavano tra il -16% e il 3%. Le autorizzazioni medie del dofetilide erano inferiori del 16% e del 15% nei pazienti con i diuretici tiazidici e gli inibitori del trasporto di cationi organici tubulari.

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Il dofetilide non ha avuto effetti genotossici con o senza attivazione metabolica basata sul test di mutazione batterica e test di aberrazioni citogenetiche in vivo nel midollo osseo di topo e in vitro nei linfociti umani. Ratti e topi trattati con dofetilide nella dieta per due anni non hanno mostrato evidenza di una maggiore incidenza di tumori rispetto ai controlli. La dose di dofetilide più alta somministrata per 24 mesi era di 10 mg/kg/giorno di ratti e 20 mg/kg/giorno a topi. AUCS dofetilide medi (0-24HR) a queste dosi erano rispettivamente circa 26 e 10 volte il massimo di AUC umano.

Non vi è stato alcun effetto sull'accoppiamento o sulla fertilità quando il dofetilide veniva somministrato a ratti maschi e femmine a dosi fino a 1,0 mg/kg/giorno a dose che ci si aspetterebbe che fornisca una dofetilide AUC (0-24HR) media circa 3 volte la massima probabile AUC umana. In altri studi sono stati comunque osservati aumentati incidenze di atrofia testicolare e oligospermia epididimale e una riduzione del peso testicolare. La ridotta peso testicolare e la maggiore incidenza dell'atrofia testicolare sono stati anche risultati coerenti in cani e topi. Le dosi di non effetto per questi risultati negli studi di somministrazione cronica in queste 3 specie (3 0,1 e 6 mg/kg/giorno) erano associate a AUC dofetilidiche medie che erano circa 4 1,3 e 3 volte la massima probabile AUC umana rispettivamente.

Gravidanza

Il dofetilide ha dimostrato di influenzare negativamente nella crescita degli utero e nella sopravvivenza di ratti e topi quando somministrato oralmente durante l'organogenesi a dosi di 2 o più mg/kg/giorno. Oltre a una maggiore incidenza del 5 ° metacarpale non indificato e al verificarsi di idroureter e idronefrosi a dosi fino a 1 mg/kg/giorno nelle anomalie strutturali di ratto associate al trattamento farmacologico non sono stati osservati in entrambe le specie a dosi inferiori a 2 mg/kg/giorno. Le più chiare associazioni di effetto droga erano per anomalie sternebrali e vertebrali in entrambe le specie; palato fessuramente la dilatazione della levocardia dei ventricoli cerebrali idronefrosti e metacarpali non inossificati nel ratto; e aumento dell'incidenza di calcagno non ossificato nel topo. La dose di effetti avversi osservati in entrambe le specie era di 0,5 mg/kg/die. Si stima che le AUC dofetilidiche medie (0- 24 ore) a questa dose nel ratto e nel topo siano circa uguali al massimo di AUC umano massimo e circa la metà dell'AUC umana probabile. Non ci sono studi adeguati e ben controllati nelle donne in gravidanza. Pertanto il dofetilide dovrebbe essere somministrato solo alle donne in gravidanza in cui il beneficio per il paziente giustifica il potenziale rischio per il feto.

Madri infermieristiche

Non ci sono informazioni sulla presenza di dofetilide nel latte materno. I pazienti dovrebbero essere consigliati di non allattare un bambino se stanno assumendo Tikosyn.

Uso geriatrico

Del numero totale di pazienti in studi clinici di Tikosyn, il 46% aveva 65 e 89 anni. Non sono state osservate differenze complessive nell'effetto di sicurezza su QTC o efficacia tra i pazienti anziani e più giovani. Poiché i pazienti anziani hanno maggiori probabilità di avere una riduzione della funzione renale con una ridotta cure di autorizzazione della creatinina deve essere presa nella selezione della dose (vedi Dosaggio e amministrazione ).

Usa nelle donne

Le pazienti femminili costituivano il 32% dei pazienti negli studi controllati con placebo su Tikosyn. Come con altri farmaci che causano torsade de punta Tikosyn era associato a un maggior rischio di torsade de pointes nei pazienti femminili che nei pazienti di sesso maschile. Durante il programma di sviluppo clinico di Tikosyn il rischio di Torsade de Pointes nelle femmine era circa 3 volte il rischio nei maschi. A differenza di Torsade de Pointes, l'incidenza di altre aritmie ventricolari era simile nei pazienti femminili che ricevevano tikosyn e pazienti che ricevevano placebo. Sebbene nessuno studio abbia studiato specificamente questo rischio nelle analisi post-hoc non è stato osservato una maggiore mortalità nelle femmine su Tikosyn rispetto alle femmine sul placebo.

Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia di Tikosyn nei bambini ( <18 years old) has not been established.

Avvertimenti for Tikosyn

Aritmia ventricolare: Tikosyn (dofetiles) can cause serious ventricular arrhythmias primarily Mancia (TdP) type ventricular tachycardia a polymorphic ventricular tachycardia associated with QT interval prolongation. QT interval prolongation is directly related to dofetiles plasma concentration. Factors such as reduced creatinine clearance or certain dofetiles drug interactions will increase dofetiles plasma concentration. The risk of TdP can be reduced by controlling the plasma concentration through adjustment of the initial dofetiles dose according to creatinine clearance E by monitoring the ECG for excessive increases in the QT interval.

Il trattamento con dofetilide deve quindi essere avviato solo nei pazienti collocati per un minimo di tre giorni in una struttura in grado di fornire un monitoraggio elettrocardiografico e in presenza di personale addestrato nella gestione di gravi aritmie ventricolari. Il calcolo della clearance della creatinina per tutti i pazienti deve precedere la somministrazione della prima dose di dofetilide. Per istruzioni dettagliate sulla selezione della dose, consultare il dosaggio e la somministrazione.

Il rischio di aritmia ventricolare indotta da dofetilide è stato valutato in tre modi negli studi clinici: 1) per descrizione dell'intervallo QT e la sua relazione con la dose e la concentrazione plasmatica di dofetilide; 2) osservando la frequenza del TDP nei pazienti trattati con Tikosyn in base alla dose; 3) Osservando il tasso di mortalità complessivo nei pazienti con fibrillazione atriale e nei pazienti con cardiopatia strutturale.

Relazione tra intervallo QT e dose

L'intervallo QT aumenta linearmente con l'aumentare della dose di Tikosyn (vedere le figure 1 e 2 in Farmacologia clinica E Risposta dose-risposta e concentrazione per l'aumento dell'intervallo QT ).

Frequenza di torsade de pointe

Nella popolazione di aritmia sopraventricolare (pazienti con AF e altre aritmie sopraventricolari) l'incidenza complessiva di Torsade de Pointes era dello 0,8%. La frequenza di TDP per dose è mostrata nella Tabella 4. Non c'erano casi di TDP sul placebo.

Tabella 4: Riepilogo di Torsade de Pointes in pazienti randomizzati a dofetilide per dose; Pazienti con aritmie sopraventricolari

Come mostrato nella Tabella 5, il tasso di TDP è stato ridotto quando i pazienti sono stati dosati in base alla loro funzione renale (vedi Farmacologia clinica Farmacocinetica in popolazioni speciali Compromissione renale E Dosaggio e amministrazione ).

Tabella 5: Incidenza di Torsade de Pointes prima e dopo l'introduzione del dosaggio secondo la funzione renale

La maggior parte degli episodi di TDP si è verificata nei primi tre giorni della terapia di Tikosyn (eventi 10/11 negli studi su pazienti con aritmie sopraventricolari; rispettivamente eventi 19/25 e 4/7 in Diamond CHF e Diamond MI rispettivamente; eventi 2/4 nella sottopopolazione Diamond AF).

Mortalità

In un'analisi di sopravvivenza aggregata dei pazienti nella popolazione di aritmia sopraventricolare (bassa prevalenza di malattie cardiache strutturali) si sono verificate nello 0,9% (12/1346) dei pazienti che hanno ricevuto tikosyn e 0,4% (3/677) nel gruppo placebo. Adattata per la durata della terapia Diagnosi primaria Age Sesso e prevalenza della cardiopatia strutturale La stima puntuale del rapporto di rischio per gli studi aggregati (Tikosyn/placebo) era 1,1 (IC 95%: 0,3 4,3). Gli studi Diamond CHF e MI hanno esaminato la mortalità in pazienti con cardiopatia strutturale (frazione di eiezione ≤35%). In questi grandi studi in doppio cieco si sono verificati nel 36% (541/1511) dei pazienti Tikosyn e il 37% (560/1517) dei pazienti con placebo. In un'analisi di 506 pazienti con diamanti con fibrillazione atriale/flutter alla mortalità di un anno di base su Tikosyn era del 31% contro il 32% su placebo (vedi Studi clinici ).

A causa del piccolo numero di eventi, una mortalità in eccesso a causa di Tikosyn non può essere esclusa con fiducia nell'analisi della sopravvivenza raggruppata degli studi controllati da placebo in pazienti con aritmie sopraventricolari. Tuttavia è rassicurante che in due grandi studi sulla mortalità controllati con placebo in pazienti con malattie cardiache significative (Diamond CHF/MI) non ci sono stati più decessi nei pazienti trattati con Tikosyn che nei pazienti dati il ​​placebo (vedi Studi clinici ).

Interazioni farmaco-farmaco

(Vedere Controindicazioni )

Poiché esiste una relazione lineare tra la concentrazione plasmatica di dofetilide e i farmaci concomitanti QTC che interferiscono con il metabolismo o l'eliminazione renale del dofetilide possono aumentare il rischio di aritmia (Torsade de Pointes). Il dofetilide viene metabolizzato in piccolo grado dall'isoenzima del CYP3A4 del sistema del citocromo P450 e un inibitore di questo sistema potrebbe aumentare l'esposizione sistemica del dofetilide. Il dofetilide più importante viene eliminato dalla secrezione renale cationica e tre inibitori di questo processo hanno dimostrato di aumentare l'esposizione sistemica del dofetilide. L'entità dell'effetto sull'eliminazione renale da parte della cimetidina trimetoprim e del ketoconazolo (tutti gli usi concomitanti controindicati con dofetilide) suggerisce che tutti gli inibitori del trasporto di cationi renali dovrebbero essere controindicati.

Diuretici per implementazione dell'iprokalemia e del potassio

L'iprokalemia o l'ipomagnesemia possono verificarsi con la somministrazione di diuretici che riducono il potassio che aumentano il potenziale per i punti di torsade. I livelli di potassio dovrebbero rientrare nell'intervallo normale prima della somministrazione di tikosyn e mantenuti nell'intervallo normale durante la somministrazione di tikosyn (vedi Dosaggio e amministrazione ).

Usa con farmaci che prolungano l'intervallo QT e gli agenti antiaritmici

L'uso di Tikosyn in combinazione con altri farmaci che prolungano l'intervallo QT non è stato studiato e non è raccomandato. Tali farmaci includono antidepressivi triciclici di fenotiazine cisapride essere antidepressivi triciclici alcuni macrolidi orali e alcuni fluorochinoloni. Gli agenti antiaritmici di Classe I o Classe III dovrebbero essere trattenuti per almeno tre emivite prima di dosare con Tikosyn. Negli studi clinici Tikosyn è stato somministrato a pazienti precedentemente trattati con amiodarone orale solo se i livelli sierici di amiodarone erano inferiori a 0,3 mg/L o l'amiodarone erano stati ritirati per almeno tre mesi.

Precauzioni for Tikosyn

Compromissione renale

La clearance sistemica complessiva del dofetilide è ridotta e la concentrazione plasmatica è aumentata con la riduzione della clearance della creatinina. La dose di Tikosyn deve essere regolata in base alla clearance della creatinina (vedi Dosaggio e amministrazione ). Patients undergoing dialysis were not included in clinical studies E appropriate dosing recommendations for these patients are unknown. There is no information about the effectiveness of hemodialysis in removing dofetiles from plasma.

Compromissione epatica

Dopo adjustment for creatinine clearance no additional dose adjustment is required for patients with mild or moderate hepatic impairment. Patients with severe hepatic impairment have not been studied. Tikosyn should be used with particular caution in these patients.

Disturbi della conduzione cardiaca

Studi su animali e umani non hanno mostrato effetti avversi del dofetilide sulla velocità di conduzione. Nessun effetto sulla conduzione nodale AV dopo il trattamento con Tikosyn è stato notato nei normali volontari e nei pazienti con blocco cardiaco di 1 ° grado. I pazienti con sindrome del seno malato o con blocco cardiaco di 2 ° o 3 ° grado non sono stati inclusi negli studi clinici di fase 3 a meno che un funzionamento pacemaker era presente. Tikosyn è stato utilizzato in modo sicuro in combinazione con i pacemaker (53 pazienti negli studi di diamanti 136 negli studi su pazienti con aritmie ventricolari e sopraventricolari).

Informazioni per i pazienti

Si prega di fare riferimento al paziente al file Guida ai farmaci .

Prima dell'inizio della terapia Tikosyn, il paziente dovrebbe essere consigliato di leggere la guida ai farmaci e rileggerla ogni volta che la terapia viene rinnovata nel caso in cui lo stato del paziente sia cambiato. Il paziente deve essere completamente istruito sulla necessità di conformità al dosaggio raccomandato di Tikosyn e al potenziale per le interazioni farmacologiche e alla necessità di un monitoraggio periodico del QTC e della funzione renale per ridurre al minimo il rischio di ritmi anormali gravi.

Farmaci e integratori

La valutazione della storia dei farmaci dei pazienti dovrebbe includere tutte le prescrizioni da banco e preparazioni a base di erbe/naturali con enfasi sui preparativi che possono influire sulla farmacocinetica di Tikosyn come la cimetidina (vedi Controindicazioni ) trimetoprim da solo o in combinazione con il sulfametossazolo (vedi AVVERTIMENTOS Controindicazioni ) Prochlorperazina (vedi AVVERTIMENTOS Controindicazioni ) megestrol (vedi AVVERTIMENTOS Controindicazioni ) ketoconazolo (vedi AVVERTIMENTOS Controindicazioni ) Dolutegravir (vedi Controindicazioni ) idroclorotiazide (da sola o in combinazioni come con il triamterene) (vedi Controindicazioni ) altri farmaci cardiovascolari (in particolare verapamil - vedi Controindicazioni ) fenotiazine e antidepressivi triciclici (vedi AVVERTIMENTOS ). If a patient is taking Tikosyn E requires anti-ulcer therapy omeprazole ranitidine or antacids (aluminum E magnesium hydroxides) should be used as alternatives to cimetidine as these agents have no effect on the pharmacokinetics of Tikosyn. Patients should be instructed to notify their health care providers of any change in over-the-counter prescription or supplement use. If a patient is hospitalized or is prescribed a new medication for any condition the patient must inform the health care provider of ongoing Tikosyn therapy. Patients should also check with their health care provider E/or pharmacist prior to taking a new over-the­counter preparation.

Squilibrio elettrolitico

Se i pazienti presentano sintomi che possono essere associati a un equilibrio elettrolitico alterato come sudorazione eccessiva o prolungata di diarrea o vomito o perdita di appetito o sete, queste condizioni dovrebbero essere immediatamente segnalate al proprio operatore sanitario.

Programma di dosaggio

I pazienti devono essere istruiti a non raddoppiare la dose successiva se viene persa una dose. La dose successiva dovrebbe essere presa al solito.

Overdose Information for Tikosyn

Non esiste un antidoto noto a Tikosyn; Il trattamento del sovradosaggio dovrebbe quindi essere sintomatico e di supporto. La manifestazione più importante del sovradosaggio è probabilmente un eccessivo prolungamento dell'intervallo QT.

In caso di monitoraggio cardiaco per overdose dovrebbe essere avviato. La sospensione del carbone può essere somministrata subito dopo il sovradosaggio, ma è stato utile solo se somministrato entro 15 minuti dalla somministrazione di Tikosyn. Il trattamento di torsade de punta o sovradosaggio può includere la somministrazione di infusione di isoproterenolo con o senza stimolazione cardiaca. La somministrazione di solfato di magnesio per via endovenosa può essere efficace nella gestione di Torsade de Pointes. Chiudere il monitoraggio e la supervisione medica dovrebbero continuare fino a quando l'intervallo QT non ritorna a livelli normali.

L'infusione di isoproterenolo in cani anestetizzati con ritmo cardiaco attenua rapidamente il prolungamento indotto dal dofetilide di periodi refrattari atriali e ventricolari in modo dose-dipendente. Il solfato di magnesio somministrato in modo profilatticamente per via endovenosa o per via orale in un modello di cane era efficace nella prevenzione della tachicardia ventricolare di Torsade de Pointes indotta da dofetilide. Analogamente nell'uomo il solfato di magnesio per via endovenosa può interrompere i punti di torsade indipendentemente dalla causa.

Tikosyn overdose was rare in clinical studies; there were two reported cases of Tikosyn overdose in the oral clinical program. One patient received very high multiples of the recommended dose (28 capsules) was treated with gastric aspiration 30 minutes later E experienced no events. One patient inadvertently received two 500 mcg doses one hour apart E experienced ventricular fibrillation E cardiac arrest 2 hours after the second dose.

Nella popolazione di aritmia sopraventricolare solo 38 pazienti hanno ricevuto dosi superiori a 500 mcg di cui hanno ricevuto 750 mcg, indipendentemente dalla clearance della creatinina. In questa popolazione di pazienti molto piccola l'incidenza di Torsade de Pointes era del 10,5% (4/38 pazienti) e l'incidenza di una nuova fibrillazione ventricolare era del 2,6% (1/38 pazienti).

Controindicazioni for Tikosyn

Tikosyn è controindicato nei pazienti con sindromi QT lunghe congenite o acquisite. Tikosyn non deve essere utilizzato in pazienti con intervallo QT basale o QTC> 440 msec (500 msec in pazienti con anomalie di conduzione ventricolare). Tikosyn è anche controindicato nei pazienti con grave compromissione renale (clearance calcolata della creatinina <20 mL/min).

L'uso concomitante del verapamil o degli inibitori del sistema di trasporto cationico cimetidina trimetoprim (da solo o in combinazione con sulfametossazolo) o chetoconazolo con tikosyn è controindicato (vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI Interazioni farmaco-farmaco ) poiché ciascuno di questi farmaci provoca un sostanziale aumento delle concentrazioni plasmatiche di dofetilide. Inoltre, altri inibitori noti del sistema di trasporto di cationi renali come la proclorperazina dolutegravir e il megestrolo non devono essere utilizzati nei pazienti su Tikosyn.

L'uso concomitante di idroclorotiazide (da solo o in combinazioni come il triamtene) con Tikosyn è controindicato (vedi PRECAUZIONI Interazioni farmaco-farmaco ) perché ciò ha dimostrato di aumentare significativamente le concentrazioni plasmatiche del dofetilide e il prolungamento dell'intervallo QT.

Tikosyn is also contraindicated in patients with a known hypersensitivity to the drug.

Farmacologia clinica for Tikosyn

Meccanismo d'azione

Il dofetilide mostra l'attività antiaritmica di Vaughan Williams Classe III. Il meccanismo d'azione è il blocco del canale ionico cardiaco che trasporta il componente rapido della corrente di potassio ritardata IKR. A concentrazioni che coprono diversi ordini di magnitudo blocchi di dofetilide solo IKR senza blocco rilevante delle altre correnti di potassio ripolarizzanti (ad esempio IK1 IK1). A concentrazioni clinicamente rilevanti, il dofetilide non ha alcun effetto sui canali di sodio (associati all'effetto di classe I) alfa-recettori adrenergici o beta-recettori adrenergici.

Elettrofisiologia

Il dofetilide aumenta la durata del potenziale di azione monofasica in modo prevedibile dipendente dalla concentrazione principalmente dovuta a una ripolarizzazione ritardata. Questo effetto e il relativo aumento del periodo refrattario efficace si osservano negli atri e nei ventricoli sia negli studi di elettrofisiologia a riposo che a quello. L'aumento dell'intervallo QT osservato sull'ECG superficiale è il risultato del prolungamento di periodi refrattari efficaci e funzionali nel sistema His-Purkinje e sui ventricoli.

Il dofetilide non ha influenzato la velocità di conduzione cardiaca e la funzione del nodo del seno in una varietà di studi su pazienti con o senza materie cardiache strutturali. Ciò è coerente con una mancanza di effetto del dofetilide sull'intervallo di PR e nella larghezza dei QR nei pazienti con blocco cardiaco preesistente e/o sindrome del seno malato.

Nei pazienti la dofetilide termina tachyritmie rientranti indotte (ad es. Fibrillazione atriale/flutter e tachicardia ventricolare) e impedisce la loro reinduzione. Il dofetilide non aumenta l'energia elettrica necessaria per convertire la fibrillazione ventricolare indotta elettricamente e riduce significativamente la soglia di defibrillazione nei pazienti con tachicardia ventricolare e fibrillazione ventricolare sottoposta a impiantamento di un dispositivo di definizione del cardioverter.

Effetti emodinamici

Negli studi emodinamici il dofetilide non ha avuto alcun effetto sull'indice del volume dell'ictus di indice cardiaco cardiaco o la resistenza vascolare sistemica in pazienti con tachicardia ventricolare da lieve a moderata insufficienza cardiaca congestizia o angina e frazione di eiezione ventricolare normale o bassa sinistra. Non c'erano prove di un effetto inotropico negativo correlato alla terapia con dofetilide in pazienti con fibrillazione atriale. Non vi è stato alcun aumento dell'insufficienza cardiaca nei pazienti con significativa disfunzione ventricolare sinistra (vedi Studi clinici Sicurezza nei pazienti con malattia cardiaca strutturale Studi sui diamanti ). In the overall clinical program dofetiles did not affect blood pressure. Heart rate was decreased by 4â€6 bpm in studies in patients.

Farmacocinetica generale

Assorbimento e distribuzione

La biodisponibilità orale del dofetilide è> 90% con concentrazioni plasmatiche massime che si verificano a circa 2 ore 3 ore nello stato a digiuno. La biodisponibilità orale non è influenzata dal cibo o dall'antacido. L'emivita terminale del dofetilide è di circa 10 ore; Le concentrazioni plasmatiche dello stato stazionario sono raggiunte entro 2 giorni con un indice di accumulo da 1,5 a 2,0. Le concentrazioni plasmatiche sono proporzionali. Il legame plasmatico delle proteine ​​del dofetilide è del 60 € 70% è indipendente dalla concentrazione plasmatica ed non è influenzato dalla compromissione renale. Il volume di distribuzione è di 3 L/kg.

Metabolismo ed escrezione

Circa l'80% di una singola dose di dofetilide viene escreto nelle urine di cui circa l'80% viene escreto come dofetilide invariato con il restante 20% costituito da metaboliti inattivi o minimamente attivi. L'eliminazione renale comporta sia la filtrazione glomerulare che la secrezione tubulare attiva (tramite il sistema di trasporto cationico un processo che può essere inibito dalla cimetidina trimethoprim Prochlorperazina megestrol ketoconazolo e Dolutegravir). Studi in vitro con microsomi epatici umani mostrano che il dofetilide può essere metabolizzato dal CYP3A4 ma ha una bassa affinità per questo isoenzima. I metaboliti sono formati da N-dealkilazione e ossidazione N. Non ci sono metaboliti quantificabili che circolano nel plasma ma 5 metaboliti sono stati identificati nelle urine.

Farmacocinetica in popolazioni speciali

Compromissione renale

In volontari con vari gradi di compromissione renale e pazienti con aritmie, la clearance del dofetilide diminuisce con la riduzione della clearance della creatinina. Di conseguenza e come si vede negli studi clinici, l'emivita di dofetilide è più lunga nei pazienti con autorizzazioni di creatinina più basse. Poiché l'aumento dell'intervallo QT e il rischio di aritmie ventricolari sono direttamente correlati alle concentrazioni plasmatiche di regolazione del dosaggio del dofetilide in base alla clearance calcolata della creatinina è di fondamentale importanza importante (Vedere Dosaggio e amministrazione ). Patients with severe renal impairment (creatinine clearance <20 mL/min) were not included in clinical or pharmacokinetic studies (Vedere Controindicazioni ).

Compromissione epatica

Non vi è stata alcuna alterazione clinicamente significativa nella farmacocinetica del dofetilide in volontari con compromissione epatica da lieve a moderata (Classe A e B di Child-Pugh) rispetto ai volontari sani a livello di peso e pesi. I pazienti con grave compromissione epatica non sono stati studiati.

Pazienti con malattie cardiache

Le analisi farmacocinetiche di popolazione indicano che la concentrazione plasmatica di dofetilide in pazienti con aritmie sopraventricolari e ventricolari ischemiche di cardiopatia ischemica o insufficienza cardiaca congestizia sono simili a quelle dei volontari sani dopo essersi adattati alla funzione renale.

Anziano

Dopo correction for renal function clearance of dofetiles is not related to age.

Donne

Un'analisi farmacocinetica della popolazione ha mostrato che le donne hanno eliminazioni orali di dofetilide inferiore di circa 12 € 18% rispetto agli uomini (livelli di dofetilide plasmatica più elevati del 22%) dopo la correzione per il peso e la clearance della creatinina. Nelle femmine come nella funzione renale dei maschi era il singolo fattore più importante che influenzava la clearance del dofetilide. Nelle normali donne volontarie di terapia di sostituzione dell'ormone (una combinazione di estrogeni coniugati e medroxyprogesterone) non ha aumentato l'esposizione al dofetilide.

Interazioni farmaco-farmaco

(Vedere PRECAUZIONI )

Risposta dose-risposta e concentrazione per l'aumento dell'intervallo QT

L'aumento dell'intervallo QT è direttamente correlato alla dose di dofetilide e alla concentrazione plasmatica. La Figura 1 mostra che la relazione nei normali volontari tra le concentrazioni plasmatiche di dofetilide e il cambiamento in QTC è lineare con una pendenza positiva di circa 15 € 25 msec/(ng/ml) dopo la prima dose e circa 10 € 15 msec/(ng/ml) al giorno 23 (riflettendo uno stato stazionario di dosaggio). Una relazione lineare tra aumento medio di QTC e dose di dofetilide è stata osservata anche in pazienti con compromissione renale in pazienti con cardiopatia ischemica e in pazienti con aritmie sopraventricolari e ventricolari.

Figura 1: relazione media di concentrato QTC nei giovani volontari per 24 giorni

Nota: l'intervallo delle concentrazioni plasmatiche di dofetilide ottenute con la dose di offerta da 500 mcg adeguata per la clearance della creatinina è di 1 € 3,5 ng/ml.

La relazione tra l'efficacia della dose e l'aumento del QTC dal basale allo stato stazionario per i due studi randomizzati controllati con placebo (descritti più avanti) è mostrato nella Figura 2. Gli studi hanno esaminato l'efficacia di Tikosyn nella conversione al ritmo del seno e nel mantenimento del ritmo del seno normale dopo la conversione in pazienti con fibrillazione atriale/fluttuazione della durata> 1 settimana. Come mostrato sia la probabilità che sia rimasto nel ritmo del seno a sei mesi e il cambiamento di QTC dal basale allo stato stazionario di dosaggio è aumentata in modo approssimativamente lineare con una dose crescente di Tikosyn. Si noti che in questi studi le dosi sono state modificate dai risultati della misurazione della clearance della creatinina e del prolungamento del QTC in ospedale.

Figura 2: relazione tra dose di tikosyn QTC Aumento e mantenimento di NSR

Studi clinici

Fibrillazione atriale cronica e/o flutter atriale

Due studi randomizzati a doppio cieco parallelo a blind-blinding hanno valutato la capacità di Tikosyn 1) di convertire i pazienti con fibrillazione atriale o flutter atriale (AF/AFL) di più di 1 settimana di ritmo del seno (NSR) e NSR) e 2) per mantenere NSR (tempo di ritardo di recitazione di AF/AFL). Sono stati arruolati un totale di 996 pazienti con una storia da una settimana a due anni di fibrillazione atriale/fluttuazione atriale. Entrambi gli studi hanno randomizzato i pazienti al placebo o alle dosi di tikosyn 125 mcg 250 mcg 500 mcg o in uno studio un farmaco comparatore somministrato due volte al giorno (queste dosi sono state ridotte in base alla clearance calcolata della creatinina e in uno degli studi per l'intervallo QT o QTC). Tutti i pazienti sono stati avviati in terapia in un ospedale in cui è stato monitorato il loro ECG (vedi Dosaggio e amministrazione ).

I pazienti sono stati esclusi dalla partecipazione se avevano avuto sincope negli ultimi 6 mesi a blocco AV maggiore rispetto all'IMI di primo grado o all'angina instabile entro una chirurgia cardiaca di 1 mese entro 2 mesi di storia di intervallo di QT o tachicardia ventricolare polimorfica> 2,5 mg/mg di dispersione di assistenza per l'organi di sterricola> 2,5 mg/mg di dispersione di stericoltura> 2,5 mg/mg. cimetidina usata; o usati farmaci noti per prolungare l'intervallo QT.

Entrambi gli studi si sono arruolati per lo più caucasici (oltre il 90%) maschi (oltre il 70%) e pazienti di età ≥65 anni (oltre il 50%). La maggior parte (> 90%) era di classe I o II funzionale NYHA. Circa la metà aveva una malattia cardiaca strutturale (comprese le cardiomiopatie della cardiopatia ischemica e la malattia valvolare) e circa la metà erano ipertesi. Una parte sostanziale di pazienti era in terapia concomitante tra cui la digossina (oltre il 60%) diuretici (oltre il 20%) e gli ACE -inibitori (oltre il 30%). Circa il 90% era su anticoagulanti.

I tassi di conversione acuta sono mostrati nella Tabella 1 per dosi randomizzate (le dosi sono state regolate per la clearance della creatinina calcolata e nello Studio 1 per l'intervallo QT o QTC). Dei pazienti che hanno convertito farmacologicamente circa il 70% convertito entro 24 ore 36.

Tabella 1: conversione della fibrillazione atriale/flutter al normale ritmo del seno

I pazienti che non si sono convertiti in NSR con terapia randomizzata entro 48 ore di 72 ore avevano una cardioversione elettrica. Quei pazienti che rimangono nella NSR dopo la conversione in ospedale sono stati continuati in terapia randomizzata come pazienti ambulatoriali (periodo di mantenimento) per un massimo di un anno a meno che non abbiano avuto una recidiva di fibrillazione atriale/fluttuazione atriale o ritirato per altri motivi.

La tabella 2 mostra mediante dose randomizzata la percentuale di pazienti a 6 e 12 mesi in entrambi gli studi che sono rimasti in trattamento in NSR e la percentuale di pazienti che si sono ritirati a causa della ricorrenza di AF/AFL o eventi avversi.

Tabella 2: stato del paziente a 6 e 12 mesi dopo la randomizzazione

Si noti che le colonne non si aggiungono fino al 100% a causa di interruzioni per altri motivi.

La tabella 3 e le figure 3 e 4 mostrano dose randomizzata l'efficacia di Tikosyn nel mantenere NSR usando l'analisi Kaplan Meier che mostra i pazienti che rimangono in trattamento.

Tabella 3: valori p e tempo mediano (giorni) alla ricorrenza di AF/AFL

Figura 3: mantenimento del normale regime tikosyn ritmo sinusale vs. placebo (Studio 1)

Le stime dei punti delle probabilità di rimanere in NSR a 6 e 12 mesi erano rispettivamente del 62% e del 58% per l'offerta Tikosyn 500 mcg; 50% e 37% rispettivamente per l'offerta Tikosyn 250 MCG; e il 37% e il 25% rispettivamente per il placebo.

Figura 4: mantenimento del normale regime tikosyn ritmo sinusale vs. placebo (Studio 2)

Le stime dei punti delle probabilità di rimanere in NSR a 6 e 12 mesi erano rispettivamente del 71% e del 66% per l'offerta Tikosyn 500 mcg; 56% e 51% rispettivamente per l'offerta Tikosyn 250 MCG; e il 26% e il 21% rispettivamente per il placebo.

In entrambi gli studi Tikosyn ha comportato un aumento dose-correlato del numero di pazienti mantenuti in NSR in tutti i periodi di tempo e ha ritardato il tempo di recidiva di AF sostenuto. I dati raccolti da entrambi gli studi mostrano che esiste una relazione positiva tra la probabilità di rimanere nella dose di tikosyn NSR e l'aumento di QTC (vedi Figura 2 in Farmacologia clinica Risposta dose-risposta e concentrazione per l'aumento dell'intervallo QT ).

L'analisi dei dati aggregati per i pazienti randomizzati a una dose di Tikosyn di 500 mcg due volte al giorno ha mostrato che il mantenimento della NSR era simile sia nei maschi che nelle femmine in entrambi i pazienti <65 years E patients ≥65 years of age E in both patients with atrial flutter as a primary diagnosis E those with a primary diagnosis of fibrillazione atriale.

Durante il periodo di iniziazione in ospedale del dosaggio del 23% dei pazienti negli studi 1 e 2 ha avuto la loro dose adeguata verso il basso sulla base della clearance della creatinina calcolata e il 3% ha avuto la loro dose a causa dell'aumento dell'intervallo di QT o del QTC. L'aumento dell'intervallo di QT o del QTC ha portato alla sospensione della terapia nel 3% dei pazienti.

Sicurezza nei pazienti con cardiopatia strutturale: studi di diamanti (le indagini danesi di aritmia e mortalità su dofetilide)

I due studi sui diamanti sono stati studi di 3 anni che hanno confrontato gli effetti di Tikosyn e placebo sulla mortalità e sulla morbilità nei pazienti con funzionalità ventricolare sinistra alterata (frazione di eiezione ≤ 35%). I pazienti sono stati trattati per almeno un anno. Uno studio era in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia da moderata a grave (60% di NYHA o IV) (Diamond CHF) e l'altro era in pazienti con recente infarto miocardico (Diamond MI) (di cui il 40% aveva insufficienza cardiaca di classe III o IV NYHA). Entrambi i gruppi avevano un rischio relativamente alto di morte improvvisa. Le prove di diamanti avevano lo scopo di determinare se Tikosyn potesse ridurre tale rischio. Gli studi non hanno dimostrato una riduzione della mortalità; Tuttavia, forniscono rassicurazione sul fatto che, quando inizialmente avviato in un ospedale o in un ambiente equivalente, Tikosyn non ha aumentato la mortalità in pazienti con materia cardiaca strutturale una scoperta importante perché altri antiaritmici [in particolare l'antiarritmica di classe IC ha aumentato la mortalità per la mortalità. Gli studi sui diamanti forniscono quindi prove di un metodo di uso sicuro di Tikosyn in una popolazione suscettibile alle aritmie ventricolari. Inoltre, il sottoinsieme di pazienti con AF negli studi di diamanti fornisce ulteriori prove di sicurezza in una popolazione di pazienti con cardiopatia strutturale che accompagnano l'AF. Si noti tuttavia che questa popolazione AF è stata somministrata una dose inferiore (250 mcg) (vedi Studi clinici Pazienti con diamanti con fibrillazione atriale ).

In entrambi gli studi di diamanti i pazienti sono stati randomizzati a 500 mcg di offerta di tikosyn, ma ciò è stato ridotto a 250 mcg di offerta se la clearance della creatinina calcolata era di 40 € 60 ml/min se i pazienti avevano AF o se il prolungamento dell'intervallo QT (> 550 msec o> 20% rispetto al basale) si è verificato dopo la dosaggio. Le riduzioni della dose per la clearance della creatinina calcolata ridotta si sono verificate rispettivamente nel 47% e nel 45% dei pazienti con diamante CHF e MI. Le riduzioni della dose per un aumento dell'intervallo di QT o del QTC si sono verificati rispettivamente nel 5% e nel 7% dei pazienti con CHF di diamante e MI. L'aumento dell'intervallo di QT o il QTC (aumento> 550 msec o> 20% rispetto al basale) ha comportato l'interruzione dell'1,8% dei pazienti in Diamond CHF e del 2,5% dei pazienti in Diamond MI.

Negli studi di diamanti tutti i pazienti sono stati ricoverati in ospedale per almeno 3 giorni dopo l'inizio e il monitoraggio del trattamento dalla telemetria. Pazienti con QTC superiore a 460 msec di secondo o terzo grado Blocco AV (a meno che con pacemaker) Frequenza cardiaca a riposo <50 bpm or prior history of polymorphic ventricular tachycardia were excluded.

Diamond Chf hanno studiato 1518 pazienti ricoverati in ospedale con CHF grave che avevano confermato la funzione ventricolare sinistra compromessa (frazione di eiezione ≤35%). I pazienti hanno ricevuto una durata mediana di terapia superiore a un anno. Ci sono stati 311 decessi per tutte le cause nei pazienti randomizzati a Tikosyn (n = 762) e 317 decessi in pazienti randomizzati al placebo (n = 756). La probabilità di sopravvivenza a un anno era del 73% (IC 95%: 70% € 76%) nel gruppo Tikosyn e 72% (IC 95%: 69% € 75%) nel gruppo placebo. Risultati simili sono stati osservati per decessi cardiaci e morti aritmiche. Torsade de Pointes si è verificato in 25/762 pazienti (NULL,3%) in ricezione di Tikosyn. La maggior parte dei casi (76%) si è verificata entro i primi 3 giorni di dosaggio. In tutti i 437/762 (57%) dei pazienti su Tikosyn e 459/756 (61%) sul placebo richiesto in ospedale. Di questi 229/762 (30%) dei pazienti su Tikosyn e 290/756 (38%) sul placebo richiesto in ospedale a causa del peggioramento dell'insufficienza cardiaca.

Diamond noi hanno studiato 1510 pazienti ricoverati in ospedale con recente infarto del miocardio (2 giorni di 7 giorni) che avevano confermato la funzione ventricolare sinistra alterata (frazione di eiezione ≤35%). I pazienti hanno ricevuto una durata mediana di terapia superiore a un anno. Ci sono stati 230 decessi in pazienti randomizzati a Tikosyn (n = 749) e 243 decessi in pazienti randomizzati al placebo (n = 761). La probabilità di sopravvivenza a un anno era del 79% (IC 95%: 76% € 82%) nel gruppo Tikosyn e 77% (IC 95%: 74% € 80%) nel gruppo placebo. La mortalità cardiaca e aritmica ha mostrato un risultato simile. Torsade de Pointes si è verificato in 7/749 pazienti (NULL,9%) in ricezione di Tikosyn. Di questi 4 casi si sono verificati entro i primi 3 giorni di dosaggio e 3 casi tra il giorno 4 e la conclusione dello studio. In tutti i 371/749 (50%) dei pazienti su Tikosyn e 419/761 (55%) sul placebo richiesto in ospedale. Di questi 200/749 (27%) dei pazienti su Tikosyn e 205/761 (27%) sul placebo richiesto in ospedale a causa del peggioramento dell'insufficienza cardiaca.

Pazienti con diamanti con fibrillazione atriale (la sottopopolazione Diamond AF). C'erano 506 pazienti nei due studi di diamanti che avevano fibrillazione atriale (AF) all'ingresso agli studi (249 randomizzati a Tikosyn e 257 randomizzati al placebo). I pazienti con Diamond AF randomizzati a Tikosyn hanno ricevuto 250 MCG BID; Il 65% di questi pazienti aveva una funzione renale alterata in modo che 250 MCG BID rappresenti la dose che avrebbe ricevuto negli studi AF che avrebbero dato un'esposizione ai farmaci simile a una persona con normale funzione renale data 500 mcg. Nella sottopopolazione Diamond AF ci sono stati 111 decessi (45%) nei 249 pazienti nel gruppo Tikosyn e 116 decessi (45%) nei 257 pazienti nel gruppo placebo. I tassi di riammissione dell'ospedale per qualsiasi motivo erano 125/249 o 50% su Tikosyn e 156/257 o 61% per il placebo. Di questi tassi di riammissione per il peggioramento dell'insufficienza cardiaca erano 73/249 o 29% su Tikosyn e 102/257 o 40% per il placebo.

Dei 506 pazienti negli studi di diamanti che avevano fibrillazione atriale o flutter al basale del 12% dei pazienti nel gruppo Tikosyn e del 2% dei pazienti nel gruppo placebo si erano convertiti al normale ritmo del seno dopo un mese. In quei pazienti convertiti al normale ritmo del seno il 79% del gruppo Tikosyn e il 42% del gruppo placebo è rimasto nel ritmo del seno normale per un anno.

Negli studi di diamanti sebbene Torsade de Pointes si sia verificato più frequentemente nei pazienti trattati con Tikosyn (vedi Reazioni avverse ) Tikosyn somministrato con un ricovero iniziale di 3 giorni e con una dose modificata per una ridotta clearance della creatinina e un aumento dell'intervallo QT non è stato associato a un rischio in eccesso di mortalità in queste popolazioni con malattie cardiache strutturali nei singoli studi o in un'analisi degli studi combinati. La presenza di fibrillazione atriale non ha influenzato il risultato.

Informazioni sul paziente per Tikosyn

Tikosyn®
(Do 'ko sin)
(dofetilide) Capsule

Leggi la guida ai farmaci prima di iniziare a prendere Tikosyn e ogni volta che ricevi una ricarica. Queste informazioni non prendono il posto di parlare con il medico delle condizioni o del trattamento.

Quali sono le informazioni più importanti che dovrei sapere su Tikosyn?

Tikosyn can cause serious side effects including a type of abnormal heartbeat called Mancia which can lead to death.

Per stabilire la giusta dose di trattamento Tikosyn con Tikosyn deve essere avviata in un ospedale in cui la frequenza cardiaca e la funzione renale saranno controllate per i primi 3 giorni di trattamento. È importante che quando torni a casa prendi la dose esatta di Tikosyn che il medico ha prescritto per te.

Mentre prendi Tikosyn, guardi sempre i segni del battito cardiaco anormale.

Chiama il tuo medico e vai in ospedale subito se tu:

• sentirsi svenire
• diventare vertigini o
• avere un battito cardiaco veloce

Cos'è Tikosyn?

Tikosyn is a prescription medicine that is used to treat an irregular heartbeat (fibrillazione atriale or atrial flutter).

Non è noto se Tikosyn è sicuro ed efficace nei bambini di età inferiore ai 18 anni.

Chi non dovrebbe prendere Tikosyn?

Non prendere tikosyn se tu:

• avere un battito cardiaco irregolare chiamato sindrome di QT lungo
• avere problemi ai reni o sono in dialisi renale
• Prendi una di queste medicine:
  • Cimetidina (tagamet tagamet hb) ¹
  • Verapamil (calan calan sr copertina isoptin isoptin sr verelan pm tarka) ¹
  • ketoconazolo (Nizoral Xolegel Extina) ¹
  • Trimetoprim da solo (proloprim trimpex) o la combinazione di trimethoprim e sulfametossazolo (Bactrim septrafatrim) ¹
  • Prochlorperazina (Compazine Compo) ¹
  • Megestrol (Megace) ¹
  • Dolutegravir (Tivicay) ¹
  • idroclorotiazide da solo o in combinazione con altri medicinali (come l'esidrix ezide idrodiuril idro-parzide o oretico) ¹

Chiedi al tuo medico se non sei sicuro che uno qualsiasi dei tuoi medicinali sia il tipo sopra elencato.

• sono allergici al dofetilide in Tikosyn. Vedi la fine di questo opuscolo per un elenco completo di ingredienti in Tikosyn.

Cosa dovrei dire al mio medico prima di prendere Tikosyn?

Prima taking Tikosyn tell your doctor about all of your medical conditions including if you:

• avere problemi cardiaci
• avere problemi renali o epatici
• sono incinta o prevedono di rimanere incinta. Non è noto se Tikosyn danneggerà il tuo bambino non ancora nato.
• sono all'allattamento o pianificano di allattare al seno. Non è noto se Tikosyn passa nel latte materno. Tu e il tuo medico dovreste decidere se prendi Tikosyn o all'allattamento al seno. Non dovresti fare entrambe le cose.

Soprattutto dì al tuo medico se prendi medicinali per il trattamento:

• problemi cardiaci
• ipertensione
• depressione o altri problemi mentali
• asma
• allergie o febbre da fieno
• Problemi della pelle
• infezioni

Chiedi al tuo medico se non sei sicuro delle medicine che prendi. Racconta al tuo medico tutti i medicinali prescritti e non prescription per gli integratori dietetici e tutti i rimedi naturali o a base di erbe. Tikosyn e altri medicinali possono influenzare reciprocamente causando gravi effetti collaterali. Se prendi Tikosyn con determinati medicinali avrai maggiori probabilità di avere un diverso tipo di battito cardiaco anormale. Vedi chi non dovrebbe prendere Tikosyn?

Conosci le medicine che prendi. Tieni un elenco delle tue medicine e mostralo al tuo medico e al farmacista quando ottieni un nuovo medicinale.

Come dovrei prendere Tikosyn?

• Prendi Tikosyn esattamente come ti dice il medico.
• Non cambiare la tua dose di Tikosyn a meno che il tuo medico non te lo dica.
• Il medico farà test prima di iniziare e mentre prendi Tikosyn.
• Non smettere di prendere Tikosyn fino a quando il medico non ti dice di smettere. Se perdi una dose, prendi la dose successiva al momento normale. Non assumere 2 dosi di Tikosyn contemporaneamente.
• Tikosyn can be taken with or without food.
• Se prendi troppo tikosyn chiama il tuo medico o vai subito al pronto soccorso dell'ospedale più vicino. Porta con te le tue capsule Tikosyn per mostrarti al dottore.

Quali sono i possibili effetti collaterali di Tikosyn?

Tikosyn can cause serious side effects including a type of abnormal heartbeat called Mancia which can lead to death. See Quali sono le informazioni più importanti che dovrei sapere su Tikosyn?

Gli effetti collaterali più comuni di Tikosyn includono:

Santa Marta

• mal di testa
• dolore al petto
• vertigini

Chiama subito il tuo medico se hai segni di squilibrio elettrolita:

• grave diarrea
• sudorazione insolita
• vomito
• non affamato (perdita di appetito)
• Sete aumentata (bere più del normale)

Di 'al tuo medico se hai effetti collaterali che ti danno fastidio o non vai via.

Questi non sono tutti i possibili effetti collaterali di Tikosyn. Per ulteriori informazioni chiedi al medico o al farmacista. Chiama il medico per consigli medici sugli effetti collaterali. È possibile segnalare gli effetti collaterali alla FDA al numero 1-800-FDA-1088.

Come dovrei archiviare Tikosyn?

• Conservare Tikosyn da 59 ° a 86 ° F (da 15 ° a 30 ° C).
• Tieni Tikosyn lontano dall'umidità e dall'umidità.
• Mantieni Tikosyn in un contenitore strettamente chiuso.
• Mantieni Tikosyn e tutti i medicinali fuori dalla portata dei bambini.

Informazioni generali su Tikosyn

Le medicine sono talvolta prescritte a fini diversi da quelli elencati in una guida ai farmaci. Non utilizzare Tikosyn per una condizione per la quale non è stata prescritta. Non dare Tikosyn ad altre persone anche se hanno gli stessi sintomi che hai. Potrebbe danneggiare loro.

Questa guida ai farmaci sintetizza le informazioni più importanti su Tikosyn. Se desideri più informazioni, parla con il tuo medico. Puoi chiedere al tuo medico o al farmacista informazioni su Tikosyn che è scritto per gli operatori sanitari.

Per ulteriori informazioni su Tikosyn, visitare www.tikosyn.com o chiamare il numero 1-877-tikosyn (1-877-845-6796).

Quali sono gli ingredienti di Tikosyn?

Ingrediente attivo: dofetiles

Ingredienti inattivi:

Pieno della capsula: microcristallino cellulosa di mais amido di biossido di silicio colloidale e magnesio stearato

Capsule shell: Diossido di gelatina in titanio e FD

Imprinting Ink: Ossido di ferro Shelling Nero ShellAc N-butil alcool isopropil-propilenico glicole e idrossido di ammonio

Riferimenti

¹ I marchi quotati sono di proprietà dei rispettivi proprietari.

Questa guida ai farmaci è stata approvata dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti