SIMCOR

Descrizione per SimCor

Le compresse SimCor contengono niacina estesa a rilascio (NIASPAN) e simvastatina in combinazione. La simvastatina Un inibitore di HMG-CoA reduttasi e niacina sono entrambi agenti alterali lipidici.

Niacina estesa a rilascio

La niacina è acido nicotinico o acido 3-piridinecarbossilico. La niacina è una polvere cristallina non idroscopica bianca che è molto solubile in etanolo bollente e glicole propilenico. È insolubile in etere etilico. La formula empirica della niacina è C ₆ H ₅ NO ₂ E its molecular weight is 123.11. Niacina has the following structural formula:

Simvastatin

Simvastatin is butanoic acid 22-dimethyl-123788a-hexahydro-3-7-dimethyl-8-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)-ethyl]-1-naphthalenyl ester [1S-[1α3α7β8β(2S*4S*)-8aβ]]. Simvastatin is a white to off-white nonhygroscopic crystalline powder that is practically insoluble in water E freely soluble in chloroform methanol E ethanol. The empirical formula of Simvastatin is C ₂₅ H ₃₈ O ₅ E its molecular weight is 418.57. Simvastatin has the following structural formula:

SIMCOR is available for oral administration as tablets containing 500 mg of niacin extended-release (NIASPAN) and 20 mg simvastatin (SIMCOR 500/20 mg) 500 mg of niacin extended-release (NIASPAN) and 40 mg simvastatin (SIMCOR 500/40 mg) 750 mg of niacin extended-release (NIASPAN) and 20 mg Simvastatina (SimCor 750/20 mg) 1000 mg di release estesa di niacina (NIASPAN) e 20 mg di simvastatina (SimCor 1000/20 mg) e 1000 mg di niacina esteso-rilascio (NIASPAN) e 40 mg di simvastatina (SimCor 1000/40 mg). Ogni compressa contiene i seguenti ingredienti inattivi: ipromellosio povidone acido stearico polietilene glicole butilato idrossianisolo fd

Che tipo di farmaco è Adderall

Usi per Simcor

La terapia con agenti che altera i lipidi dovrebbe essere solo una componente dell'intervento multiplo del fattore di rischio negli individui a rischio significativamente aumentato di malattie vascolari aterosclerotiche a causa dell'ipercolesterolemia. La terapia farmacologica è indicata in aggiunta alla dieta quando la risposta a una dieta limitata nei grassi saturi e nel colesterolo e altre misure non farmacologiche da sole è stata inadeguata.

Pazienti con ipercolesterolemia che richiedono modifiche dei profili lipidici

SIMCOR

SIMCOR è indicato per ridurre la TG TG non-HDL-C APO B non-HDL-C di LDL-C totale o aumentare l'HDL-C nei pazienti con ipercolesterolemia primaria e dislipidemia mista quando il trattamento con monoterapia con simvastatina o monoterapia a rilascio esteso di niacina è considerato inadeguato.

SIMCOR è indicato per ridurre la TG nei pazienti con ipertrigliceridemia quando il trattamento con monoterapia con simvastatina o monoterapia a rilascio esteso di niacina è considerato inadeguato.

Limiti di utilizzo

Non è stato stabilito alcun beneficio incrementale di SimCor sulla morbilità cardiovascolare e sulla mortalità che dimostrate per la monoterapia con simvastatina e la monoterapia di niacina.

La niacina estesa a rilascio prolungato uno dei componenti di SimCor a dosi di 1500-2000 mg/die in combinazione con la simvastatina non ha ridotto l'incidenza di eventi cardiovascolari più della simvastatina in uno studio randomizzato controllato di pazienti con malattia cardiovascolare e livelli medi di LDL-C di 74 mg per deciliteri [See. Avvertimenti e PRECAUZIONI ].

Dosaggio per SimCor

Dosaggio consigliato

SimCor dovrebbe essere preso come una singola dose giornaliera prima di coricarsi con uno spuntino a basso contenuto di grassi. I pazienti non attualmente su release estesa di niacina e i pazienti attualmente su prodotti di niacina diversi dalla release estesa di niacina dovrebbero iniziare SimCor a una singola compressa da 500/20 mg al giorno al momento di coricarsi. I pazienti che già assumono la simvastatina da 20 a 40 mg che necessitano di una gestione aggiuntiva dei loro livelli lipidici possono essere avviati con una dose SIMCOR di 500/40 mg una volta al giorno al momento di coricarsi [vedi Avvertimenti e PRECAUZIONI ]. The dose of niacin extendedrelease should not be increased by more than 500 mg daily every 4 weeks - see Table 1.

Tabella 1: dosaggio a rilascio prolungato di niacina consigliato

La dose di manutenzione raccomandata per SimCor è da 1000/20 mg a 2000/40 mg (due compresse da 1000/20 mg) una volta al giorno a seconda della tollerabilità del paziente e dei livelli lipidici. L'efficacia e la sicurezza delle dosi di SimCor superiori a 2000/40 mg al giorno non sono state studiate e quindi non sono raccomandate.

Se la terapia SimCor viene interrotta per un lungo periodo di tempo (> 7 giorni) di re-titolo come tollerato. Le compresse SimCor devono essere prese intere e non devono essere rotte o masticate prima di deglutire.

A causa dell'aumento del rischio di epatotossicità con altri preparati a rilascio modificato (a rilascio prolungato o timerendo) o il simcor a rilascio immediato (cristallino) della niacina deve essere sostituita solo con dosi equivalenti di release estesa estesa di niacina (NIASPAN).

Flushing [vedi Reazioni avverse ] può essere ridotto di frequenza o gravità dal pretrattamento con aspirina fino alla dose raccomandata di 325 mg (assunta circa 30 minuti prima della dose di SimCor). Anche il prurito e l'angoscia gastrointestinale sono ridotti aumentando gradualmente la dose di niacina (fare riferimento alla tabella 1) ed evitando la somministrazione a stomaco vuoto. Le bevande calde alcoliche concomitanti o gli alimenti piccanti possono aumentare gli effetti collaterali del rossore e del prurito e dovrebbero essere evitati nel momento dell'ingestione di SimCor.

Condominazione con altri farmaci

Pazienti che assumono amlodipina dell'amiodarone o ranolazina

• La dose di SimCor non deve superare 1000/20 mg/giorno [vedi Avvertimenti e PRECAUZIONI Interazioni farmacologiche E Farmacologia clinica ].

Pazienti cinesi che assumono Simcor

A causa di un aumento del rischio di miopatia nei pazienti cinesi che assumono la simvastatina 40 mg-amministrati con dosi di modifica dei lipidi (≥ 1 g/giorno di niacina di niacina) di prodotti contenenti niacina devono essere utilizzati quando si prescrive SimCor in dosi che superano 1000/20 mg/giorno ai pazienti cinesi. La causa dell'aumento del rischio di miopatia non è nota. Non è inoltre noto se il rischio di miopatia con co-somministrazione di simvastatina con dosi modificanti i lipidi di prodotti contenenti niacina osservati nei pazienti cinesi si applica ad altri pazienti asiatici [vedi Avvertimenti e PRECAUZIONI ].

Come fornito

Dosaggio Forms UNd Strengths

Le compresse SimCor sono formulate per la somministrazione orale nelle seguenti combinazioni di resistenza:

Tabella 2: punti di forza del tablet SimCor

Archiviazione e maneggevolezza

SIMCOR 500 mg/20 mg 750 mg/20 mg e 1000 mg/20 mg sono disponibili come tavolette blu non punteggiate stampate con inchiostro nero e confezionate in bottiglie di 90 tablet. SIMCOR 500 mg/40 mg e 1000 mg/40 mg di compresse sono disponibili come tavolette blu scuro stampati con inchiostro bianco e confezionati in bottiglie di 90 tablet. Ogni tablet viene stampato su un lato con il logo A e un numero di codice specifico per la forza del tablet. Si prega di consultare la tabella qui sotto:

Magazzinaggio

Conservare a temperatura ambiente controllata 20 ° -25 ° C (68 ° -77 ° F).

Prodotto da: Abbvie Ltd Barceloneta PR 00617 per Abbvie Inc. North Chicago IL 60064 U.S.A. Revisionato: marzo 2013

Effetti collaterali for SIMCOR

Panoramica

In uno studio clinico controllato il 14% dei pazienti randomizzati alla terapia SIMCOR sostenuta a causa di un evento avverso. Gli episodi di lavaggio (cioè arrossamento del calore e/o formicolio) sono stati le reazioni avverse emergenti più comuni-emergenti che si verificano fino al 59% dei pazienti trattati con SimCor. Rapporti spontanei con niacina estesa a rilascio e studi clinici di SimCor suggeriscono che il lavaggio può essere accompagnato da sintomi di vertigini o di tachicardia palpitazioni poco breve di bruciare la sensazione di bruciore/sensazione di bruciore della pelle e/o edema.

Esperienza di studi clinici

SIMCOR

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avverse ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere confrontati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e non possono riflettere i tassi osservati nella pratica.

I dati di sicurezza descritti di seguito riflettono l'esposizione a Simcor in 403 pazienti in uno studio controllato per un periodo di 6 mesi.

Arrossamento

Arrossamento (warmth redness itching E/or tingling) occurred in up to 59% of patients treated with SIMCOR. Arrossamento resulted in study discontinuation for 6.0% of patients.

Reazioni avverse più comuni

Oltre al lavaggio delle reazioni avverse che si verificano in ≥ 3% dei pazienti (indipendentemente dalla causalità di investigatore) trattati con SimCor sono mostrate nella Tabella 4 di seguito:

Tabella 4: reazioni avverse che si verificano in ≥ 3% dei pazienti in uno studio clinico controllato

Intervento di aterotrombosi nella sindrome metabolica con bassi trigliceridi HDL/alti: impatto sui risultati della salute globale (AIM-HIGH)

In AIM-HIGH involving 3414 patients (mean age of 64 years 15% women 92% Caucasians 34% with diabetes mellitus) with stable previously diagnosed cardiovascular disease all patients received simvastatin 40 to 80 mg per day plus ezetimibe 10 mg per day if needed to maintain an LDL-C level of 40-80 mg/dL and were randomized to receive NIASPAN 1500-2000 mg/day (n = 1718) o placebo corrispondente (IR Niacina 100-150 mg N = 1696). L'incidenza delle reazioni avverse della glicemia è aumentata (NULL,4% vs. 4,5%) e il diabete mellito (NULL,6% vs. 2,2%) era significativamente più elevato nel gruppo Simvastatin Plus Niaspan rispetto al gruppo Simvastatina Plus Placebo. Ci sono stati 5 casi di rabdomiolisi riportati 4 (NULL,2%) nel gruppo Simvastatin Plus Niaspan e uno ( <0,1%) in the Simvastatin plus placebo group [see Avvertimenti e PRECAUZIONI ].

Simvastatin

Negli studi clinici controllati pre-marketing e le loro estensioni aperte (2423 pazienti con durata media del follow-up di circa 18 mesi) l'1,4% dei pazienti ha interrotto a causa di reazioni avverse. Le reazioni avverse più comunemente riportate (incidenza> 1%) negli studi clinici controllati dalla simvastatina erano: mal di testa (NULL,5%) Dolore addominale (NULL,5%) Costipazione (NULL,3%) Infezione respiratoria superiore (NULL,1%) diarrea (NULL,9%) e flatulenza (NULL,9%).

Altri studi clinici

In uno studio clinico in cui 12064 pazienti con una storia di infarto del miocardio sono stati trattati con simvastatina (follow-up medio 6,7 anni) l'incidenza della miopatia (definita come debolezza muscolare inspiegabile o dolore con una creatina chinasi sierina [CK]> 10 volte il limite superiore di normale [Uln]) in pazienti su 80 mg/giorno era circa 0,9% rispetto a 0,02% a 20 mg/a 20 mg/giorno. L'incidenza della rabdomiolisi (definita come miopatia con un CK> 40 volte ULN) in pazienti con 80 mg/giorno era di circa lo 0,4% rispetto allo 0% per i pazienti con 20 mg/die. L'incidenza della miopatia compresa la rabdomiolisi è stata più alta durante il primo anno e poi è diminuita in particolare durante gli anni successivi di trattamento.

Niacina estesa a rilascio

Negli studi clinici controllati con placebo (n = 245) episodi di lavaggio sono stati gli eventi avversi emergenti più comuni (fino all'88% dei pazienti) per la release estesa di niacina. Altri eventi avversi che si verificano nel 5%o superiore ai pazienti trattati con release estesa di niacina sono mal di testa (9%) diarrea (7%) nausea (5%) rinite (5%) e dispepsia (4%) a una dose di mantenimento di 1000 mg al giorno.

Anomalie di laboratorio clinico

SIMCOR

Chimica

Elevazioni nelle transaminasi sieriche [vedi Avvertimenti e PRECAUZIONI ] Acido urico a digiuno CK fosfatasi alcalina fosfatasi LDH amilasi γ-glutamil transpeptidasi bilirubina e riduzioni in fosforo e test anormali di funzionalità tiroidea.

Ematologia

Riduzioni della conta piastrinica e prolungamento di PT [vedi Avvertimenti e PRECAUZIONI ].

Esperienza post -marketing

Vedi anche le informazioni complete sulla prescrizione per i prodotti estesi di niacina (NIASPAN) e Simvastatin.

Poiché le reazioni seguenti sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, generalmente non è possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione ai farmaci.

Simvastatin

Le seguenti ulteriori reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post -approvazione della simvastatina. Hypersensitivity reaction including one or more of the following features: anaphylaxis angioedema lupus erythematous-like syndrome vasculitis purpura thrombocytopenia leucopenia hemolytic anemia positive ANA ESR increase eosinophilia arthritis photosensitivity chills toxic epidermal necrolysis erythema multiforme Stevens-Johnson syndrome Dispnea e Artralgia della febbre orticaria; pancreatite epatite epatite fatale e non fatale insufficienza epatica prurito cataratta polimiosite dermatomiosite polimialgia reumatica tendine rottura della neuropatia periferica di disfunzione erettile cutanea erettili cutanei di disfunzione della pelle/muco di canori di disfunzione della pelle di depressione della pelle) I crampi muscolari vomito il malessere.

Ci sono stati rari segnalazioni di miopatia necrotizzante immuno-mediata con l'uso di statine [vedi Avvertimenti e PRECAUZIONI ].

Ci sono stati rari rapporti post -marketing di compromissione cognitiva (ad es. Confusione di compromissione della memoria dell'amnesia perdita di perdita di memoria) associati all'uso delle statine. Questi problemi cognitivi sono stati riportati per tutte le statine. I rapporti sono generalmente non seri e reversibili alla sospensione delle statine con tempi variabili all'insorgenza dei sintomi (1 giorno o anni) e risoluzione dei sintomi (mediana di 3 settimane).

Niaspan

Le seguenti ulteriori reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione di NiasPan. Reazione di ipersensibilità che include una o più delle seguenti caratteristiche: anafilassi dispnea angoedema edema edema edema edema edema edema laringismo; tachycardia atrial fibrillation other cardiac arrhythmias palpitations hypotension postural hypotension dizziness syncope flushing burning sensation/skin burning sensation paresthesia urticaria vesiculobullous rash maculopapular rash sweating dry skin skin discoloration blurred vision macular edema myalgia myopathy peptic ulcers eructation flatulence hepatitis jaundice peripheral Edema astenia nervosismo Insonnia Emicrania e ridotta tolleranza al glucosio.

Interazioni farmacologiche for SIMCOR

Non sono stati condotti studi di interazione farmacologica con SIMCOR. Tuttavia, sono state rilevate le seguenti interazioni con i singoli componenti di SimCor:

Simvastatin

Forti inibitori del CYP3A4 Ciclosporina o Danazolo

Forti inibitori del CYP3A4: la simvastatina come molti altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi è un substrato di CYP3A4. La simvastatina è metabolizzata dal CYP3A4 ma non ha attività inibitoria del CYP3A4; Pertanto non si prevede che influisca sulle concentrazioni plasmatiche di altri farmaci metabolizzati dal CYP3A4.

Livelli plasmatici elevati di attività inibitoria HMG-CoA-COA aumentano il rischio di miopatia e rabdomiolisi, in particolare con dosi più elevate di SimCor [vedi Avvertimenti e PRECAUZIONI E Farmacologia clinica ]. Concomitant use of drugs labeled as having a strong inhibitory effect on CYP3A4 is contraindicated [see Controindicazioni ]. If treatment with itraconazole ketoconazole posaconazole erythromycin clarithromycin or telithromycin is unavoidable therapy with SIMCOR must be suspended during the course of treatment.

Sebbene non abbia studiato clinicamente il voriconazolo ha dimostrato di inibire il metabolismo della lovastatina in vitro (microsomi epatici umani). Pertanto è probabile che il voriconazolo aumenti la concentrazione plasmatica di simvastatina. Si raccomanda di considerare la regolazione della dose di SimCor durante l'uso concomitante di voriconazolo e SimCor per ridurre il rischio di miopatia inclusa la rabdomiolisi [vedi Avvertimenti e PRECAUZIONI ].

Ciclosporina o Danazol: Il rischio di miopatia compresa la rabdomiolisi è aumentato dalla concomitante somministrazione di ciclosporina o danazolo. Pertanto l'uso concomitante di questi farmaci è controindicato [vedi Controindicazioni Avvertimenti e PRECAUZIONI E Farmacologia clinica ].

sopra le contropiede per l'herpes

Verapamil o diltiazem

Il rischio di miopatia compresa la rabdomiolisi è aumentato mediante somministrazione concomitante di verapamil o diltiazem con dosi di simvastatina superiore a 10 mg. Poiché tutte le dosi di SimCor contengono una simvastatina superiore a 10 mg che l'uso concomitante di questi farmaci è controindicato [vedi Controindicazioni Avvertimenti e PRECAUZIONI E Farmacologia clinica ].

Farmaci che si abbassano i lipidi che possono causare miopatia se somministrati da soli

Gemfibrozil: controindicato con SimCor [vedi Controindicazioni E Avvertimenti e PRECAUZIONI ]. Altro fibrates: Combined use with SIMCOR should be avoided [see Avvertimenti e PRECAUZIONI ].

Amlodipina o Railinazina

Il rischio di miopatia compresa la rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di amlodipina o ranolazina [vedi Dosaggio e amministrazione E Avvertimenti e PRECAUZIONI E Table 5 in Farmacologia clinica ].

Propranololo

Nei volontari maschi sani si è verificata una riduzione significativa del CMAX medio ma nessun cambiamento nell'AUC per gli inibitori totali e attivi della simvastatina con somministrazione concomitante di singole dosi di simvastatina e propranololo. La rilevanza clinica di questa scoperta non è chiara. La farmacocinetica degli enantiomeri del propranololo non è stato influenzato.

Digossina

La somministrazione concomitante di una singola dose di digossina nei volontari maschi sani che riceveva la simvastatina ha comportato una leggera elevazione (meno di 0,3 ng/ml) nelle concentrazioni di digossina nel plasma (come misurato da un test radioimmuno) rispetto alla somministrazione concomitante di placebo e digossina. I pazienti che assumono digossina devono essere monitorati in modo appropriato quando viene avviato SimCor.

Cumarina anticoagulanti

Nei volontari normali e nei pazienti ipercolesterolemici la simvastatina 20-40 mg/giorno potenziava modestamente l'effetto degli anticoagulanti cumarinici dal momento che il tempo di protrombina riportato come rapporto internazionale normalizzato (INR) è aumentato da una base di 1,7 a 1,8 e da 2,6 a 3,4 rispettivamente nei volontari e nei pazienti. Con altri inibitori della reduttasi, sanguinamento clinicamente evidente e/o un aumento del tempo di protrombina è stato riportato in alcuni pazienti che assumono in concomitanza anticoagulanti cumarina. In tali pazienti il ​​tempo di protrombina dovrebbe essere determinato prima di iniziare SimCor e abbastanza frequentemente durante la terapia precoce per garantire che non si verifichi alterazione significativa del tempo di protrombina. Una volta che un tempo stabile di protrombina è stato documentato i tempi di protrombina possono essere monitorati a intervalli generalmente raccomandati per i pazienti su anticoagulanti cumarinici. Se la dose di SimCor viene modificata o interrotta, la stessa procedura deve essere ripetuta.

Colchicina

Casi di miopatia, compresa la rabdomiolisi, sono stati riportati con la simvastatina, somministrati con colchicina e cautela, dovrebbero essere esercitati quando si prescrive SimCor con colchicina [vedi Avvertimenti e PRECAUZIONI ].

Niacina

Aspirina

L'uso concomitante dell'aspirina può ridurre la clearance metabolica della niacina. La rilevanza clinica di questa scoperta non è chiara.

Terapia antiipertensiva

Niacina may potentiate the effects of ganglionic blocking agents E vasoactive drugs resulting in postural hypotension.

Sequestrants di acido biliare

UN in vitro È stato condotto lo studio studiando la capacità legante la niacina di Colestipolo e colestiramina. Circa il 98% della niacina disponibile era legato al Colestipolo con il 10-30% legarsi alla colestiramina. Questi risultati suggeriscono che dovrebbe trascorrere 4-6 ore o un intervallo più grande possibile tra l'ingestione di resine leganti l'acido biliare e la somministrazione di SimCor.

Altro

Gli integratori nutrizionali contenenti grandi dosi di niacina o composti correlati possono potenziare gli effetti avversi di SimCor.

Avvertimenti per SimCor

Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.

Precauzioni per SimCor

SimCor non deve essere sostituito con dosi equivalenti di niacina a rilascio immediato (cristallino). Per i pazienti che passano dalla niacina a rilascio immediato alla terapia SIMCOR con SimCor dovrebbe essere avviata a 500/20 mg e appropriatamente titolato alla risposta terapeutica desiderata. I pazienti che già assumono la simvastatina 20-40 mg che necessitano di una gestione aggiuntiva dei loro livelli lipidici possono essere avviati con una dose SIMCOR di 500/40 mg una volta al giorno al momento di coricarsi. Non sono raccomandate dosi di SimCor superiori a 2000/40 mg.

Mortalità e morbilità della malattia coronarica

L'intervento dell'aterterotrombosi nella sindrome metabolica con bassi trigliceridi HDL/alti trigliceridi: impatto sugli esiti di salute globale (AIM-High) è stato uno studio randomizzato controllato con placebo su 3414 pazienti con malattia cardiovascolare stabile precedentemente diagnosticata. I livelli di lipidi basali medi erano LDL-C 74 mg/dL HDL-C 35 mg/dL non-HDL-C 111 mg/dL e livello di trigliceridi mediani di 163-177 mg/dl. Il novantaquattro per cento dei pazienti era in terapia con statine di fondo prima di entrare nello studio. Tutti i partecipanti hanno ricevuto Simvastatina da 40 a 80 mg al giorno più ezetimibe 10 mg al giorno se necessario per mantenere un livello LDL-C di 40-80 mg/dL e sono stati randomizzati a ricevere compresse a rilascio prolungato di niacina 1500-2000 mg/giorno (n = 1718) o placebo coordinate (tablet a release di nicina 100-150 mg N = 1696).

Le variazioni lipidiche sul trattamento a due anni per LDL-C erano -12,0% per il gruppo di release esteso di niacina più niacina e -5,5% per il gruppo placebo Simvastatin Plus. HDL-C è aumentato del 25,0% a 42 mg/dl nel gruppo Simvastatin Plus Niacina esteso a rilascio e dal 9,8% a 38 mg/dl nel gruppo Simvastatin Plus (P (P <0.001). Triglyceride levels decreased by 28,6% in the Simvastatin plus niacin extended-release group E by 8.1% in the Simvastatin plus placebo group.

L'outcome primario è stato un composito ITT del primo studio di studio della morte coronarica Death Death non fatale Infarto del ictus ischemico dell'ictus ischemico per la sindrome coronarica acuta o le procedure di rivascolarizzazione coronarica o cerebrale guidate dai sintomi. Il processo è stato fermato dopo un periodo di follow-up medio di 3 anni a causa della mancanza di efficacia. L'outcome primario si è verificato in 282 pazienti nel gruppo a rilascio esteso di simvastatina più niacina (NULL,4%) e in 274 pazienti nel gruppo Simvastatina Plus Placebo (NULL,2%) (HR 1,02 [IC 95%0,87-1,21] P = 0,79.

In un'analisi ITT ci sono stati 42 casi di prima occorrenza di ictus ischemico riportati 27 (NULL,6%) nel gruppo a release esteso di simvastatina più niacina e 15 (NULL,9%) nel gruppo Simvastatin Plus Placebo A non statisticamente significativo (HR 1,79 [95%IC = 0,95-3,36] P = 0,071). Gli eventi di ictus ischemico sul trattamento erano 19 per il gruppo a rilascio prolungato di Simvastatin Plus niacina e 15 per il gruppo Simvastatin Plus Placebo [vedi Reazioni avverse ].

Miopatia/rabdomiolisi

Simvastatin

Simvastatin occasionally causes myopathy manifested as muscle pain tenderness or weakness with creatine kinase (CK) above ten times the upper limit of normal (ULN). Myopathy sometimes takes the form of rhabdomyolysis with or without acute renal failure secondary to myoglobinuria E rare fatalities have occurred. The risk of myopathy is increased by high levels of HMG-CoA reductase inhibitory activity in plasma.Predisposing factors for myopathy include advanced age ( ≥ 65 years) female gender uncontrolled hypothyroidism E renal impairment.

Il rischio di miopatia/rabdomiolisi è correlato alla dose. In un database di sperimentazione clinica in cui 41413 pazienti sono stati trattati con simvastatina con 24747 (circa il 60%) dei quali sono stati iscritti in studi con un follow-up mediano di almeno 4 anni l'incidenza della miopatia era di circa lo 0,03% e lo 0,08% a 20 e 40 mg/giorno rispettivamente. L'incidenza della miopatia con 80 mg (NULL,61%) era sproporzionatamente superiore a quella osservata alle dosi più basse. In questi studi i pazienti sono stati attentamente monitorati e alcuni prodotti medicinali interagenti sono stati esclusi.

In uno studio clinico in cui 12064 pazienti con una storia di infarto del miocardio sono stati trattati con zocor (follow-up medio 6,7 anni) l'incidenza della miopatia (definita come debolezza muscolare inspiegabile o dolore con una creatina sierica a 20 mg/giorni; L'incidenza della rabdomiolisi (definita come miopatia con un CK> 40 volte ULN) era di circa lo 0,4% nei pazienti con 80 mg/giorno rispetto allo 0% per i pazienti con 20 mg/giorno. L'incidenza della miopatia compresa la rabdomiolisi è stata più alta durante il primo anno e poi è diminuita in particolare durante gli anni successivi di trattamento. In questo studio i pazienti sono stati attentamente monitorati e alcuni prodotti medicinali interagenti sono stati esclusi.

Ci sono state rare segnalazioni di miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM) una miopatia autoimmune come societa con l'uso di statine. L'imnm è caratterizzato da: debolezza muscolare prossimale e elevata creatina chinasi che persistono nonostante l'interruzione del trattamento delle statine; Biopsia muscolare che mostra miopatia necrotizzante senza infiammazione significativa; Miglioramento con agenti immunosoppressivi.

Tutti i pazienti che iniziano la terapia con SimCor o la cui dose di SimCor viene aumentata dovrebbe essere consigliato del rischio di miopatia, compresa la rabdomiolisi e hanno detto di riferire prontamente eventuali doloranze muscolari inspiegabili o debolezza, in particolare se accompagnato da malessere o febbre o se segni muscolari e sintomi persistono dopo aver interrotto Simcor. La terapia SimCor deve essere sospesa immediatamente se il miopatia diagnosticata o sospettata. Nella maggior parte dei casi i sintomi muscolari e gli aumenti CK si sono risolti quando il trattamento è stato prontamente sospeso. Determinazioni CK periodiche possono essere prese in considerazione nei pazienti che iniziano la terapia con SIMCOR o la cui dose viene aumentata, ma non vi è alcuna garanzia che tale monitoraggio prevenga la miopatia.

Molti dei pazienti che hanno sviluppato rabdomiolisi in terapia con simvastatina hanno avuto storie mediche complicate tra cui l'insufficienza renale di solito a seguito del diabete mellito di vecchia data. Tali pazienti meritano un monitoraggio più vicino. La terapia SIMCOR deve essere sospesa se si verificano livelli di CPK notevolmente elevati o viene diagnosticata o sospettata la miopatia. La terapia SimCor dovrebbe anche essere temporaneamente trattenuta in qualsiasi paziente che vive una condizione acuta o grave che predispone allo sviluppo di insufficienza renale secondaria alla rabdomiolisi, ad es. sepsi; ipotensione; Intervento chirurgico importante; trauma; gravi disturbi endocrini metabolici o elettroliti; o epilessia incontrollata.

Interazioni farmacologiche

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato da alti livelli di attività di statina nel plasma. La simvastatina è metabolizzata dall'isoforma del citocromo P450 3A4. Alcuni farmaci che inibiscono questo percorso metabolico possono aumentare i livelli plasmatici di simvastatina e possono aumentare il rischio di miopatia. Questi includono itraconazolo ketoconazolo e posaconazolo L'eribiotico macrolide Eritromicina e la chiaritromicina e l'antibiotico chetolidico antibiotico telitromicina HIV Protease Inibitori di bombe a bombate con la droga con la droga e la combinazione di simcuit con la droga con il gust controindicato. Se il trattamento con itraconazolo ketoconazolo posaconazolo eritromicina claritromicina o la telitromicina è inevitabile terapia con SimCor deve essere sospesa nel corso del trattamento [vedi Controindicazioni E Interazioni farmacologiche ]. In vitro Gli studi hanno dimostrato un potenziale per il voriconazolo di inibire il metabolismo della simvastatina. Potrebbe essere necessario una regolazione della dose di SimCor per ridurre il rischio di miopatia/rabdomiolisi se il voriconazolo deve essere usato in concomitanza con la simvastatina [vedi Interazioni farmacologiche ].

L'uso combinato di SimCor con Gemfibrozil Ciclosporina o Danazol è controindicato [vedi Controindicazioni E Interazioni farmacologiche ].

L'uso combinato di SimCor con verapamil o diltiazem è controindicato perché i dosaggi della simvastatina non devono superare i 10 mg quando questi farmaci sono co-somministrati e tutte le dosi di SimCor contengono simvastatina in eccesso di 10 mg [vedi Controindicazioni E Interazioni farmacologiche ].

Dovrebbe essere evitato l'uso combinato di SimCor con farmaci che causano miopatia/rabdomiolisi se somministrato da solo come i fibrati [vedi Interazioni farmacologiche ].

Casi di miopatia, compresa la rabdomiolisi, sono stati riportati con la simvastatina, somministrati con colchicina e cautela, dovrebbero essere esercitati quando si prescrive SimCor con colchicina [vedi Interazioni farmacologiche ].

I benefici dell'uso combinato di SimCor con amlodipina o ranolazina devono essere attentamente valutati dai potenziali rischi di combinazione [vedi Interazioni farmacologiche ]. Periodic CK determinations may be considered in patients starting therapy with or increasing the dose of these agents but there is no assurance that such monitoring will prevent myopathy.

Casi di miopatia, compresa la rabdomiolisi, sono stati osservati con la simvastatina con co-miniscata con dosi di modifica dei lipidi (≥ 1 g/giorno di niacina) di prodotti contenenti niacina. In una sperimentazione di esiti cardiovascolari randomizzati in doppio cieco in corso, un comitato di monitoraggio della sicurezza indipendente ha identificato che l'incidenza della miopatia è più alta in cinese rispetto ai pazienti non cinesi che assumono la simvastatina 40 mg minimizzato con dosi modificanti lipidiche di un prodotto contenente niacina. Attenzione dovrebbe essere utilizzata quando si prescrive Simcor in dosi che superano 1000/20 mg/giorno ai pazienti cinesi. Non è noto se il rischio di miopatia con co -somministrazione di simvastatina con dosi di modifica dei lipidi di prodotti niaccontani osservati nei pazienti cinesi si applica ad altri pazienti asiatici [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Le raccomandazioni di prescrizione per gli agenti interagenti sono riassunte nella Tabella 3 [Vedi anche Dosaggio e amministrazione Controindicazioni Interazioni farmacologiche Farmacologia clinica ].

Tabella 3: interazioni farmacologiche associate ad un aumento del rischio di miopatia/rabdomiolisi

SIMCOR

La miopatia e/o la rabdomiolisi sono stati riportati quando la simvastatina viene utilizzata in combinazione con dosi di alterazione dei lipidi (≥ 1 grammo/giorno) di niacina. I medici che contemplano l'uso di SimCor una combinazione di simvastatina e niacina estesa a rilascio (NIASPAN) dovrebbero valutare i potenziali benefici e i rischi e dovrebbero monitorare attentamente eventuali segni e sintomi di tenerezza del dolore muscolare o debolezza, in particolare durante il mese iniziale del trattamento o durante qualsiasi periodo di titolazione del dosaggio verso l'alto. La determinazione periodica delle determinazioni sieriche di creatina chinasi (CK) può essere considerata in tali situazioni, ma non vi è alcuna garanzia che tale monitoraggio prevenga la miopatia.

I pazienti che iniziano la terapia con SimCor dovrebbero essere consigliati del rischio di miopatia e dire di segnalare la tenerezza o la debolezza del dolore muscolare immediatamente inspiegabile. Un livello CK superiore a dieci volte il limite superiore del normale (ULN) in un paziente con sintomi muscolari inspiegabili indica la miopatia. La terapia SimCor deve essere sospesa se viene diagnosticata o sospettata la miopatia.

Nei pazienti con storie mediche complicate che predispongono alla rabdomiolisi come l'escalation della dose di insufficienza renale richiede cautela. Inoltre, in quanto non vi sono conseguenze avverse note di una breve interruzione del trattamento terapeutico con SimCor, dovrebbe essere fermato per alcuni giorni prima di un intervento chirurgico elettivo e quando qualsiasi grande condizione medica o chirurgica acuta si supera (ad esempio la disidratazione della sepsi di ipotensione grave traumi traumi metabolici gravi endrobolici emergenti gravi metabolici endocrini gravi metabolici endocrini metabolici e disordini elettroliti).

Disfunzione epatica

Casi di grave tossicità epatica, incluso la necrosi epatica fulminante, si sono verificati prodotti di niacina a rilascio prolungato (a rilascio a rilascio modificato) per niacina immediata (cristallina) a dosi equivalenti. I pazienti in precedenza che ricevono prodotti di niacina diversi dalla niacina estesa a rilascio (NIASPAN) devono essere avviati su SimCor alla dose iniziale più bassa raccomandata [vedi Dosaggio e amministrazione ].

SIMCOR dovrebbe essere usato con cautela nei pazienti che consumano sostanziali quantità di alcol e/o hanno una storia passata di malattie epatiche. Malattia epatica attiva o elevazioni transaminasi inspiegabili sono controindicazioni all'uso di SimCor [vedi Controindicazioni ].

Niacina extended-release (NIASPAN) E Simvastatin can cause abnormal liver tests. In a Simvastatincontrolled 24 week study with SIMCOR in 641 patients there were no persistent increases (to more than 3x the ULN) in serum transaminases. In three placebo-controlled clinical studies of niacin extended-release patients with normal serum transaminases levels at baseline did not experience any transaminase elevations greater than 3x the ULN. Persistent increases (to more than 3x the ULN) in serum transaminases have occurred in approximately 1% of patients who received Simvastatin in clinical studies. When drug treatment was interrupted or discontinued in these patients the transaminases levels usually fell slowly to pretreatment levels. The increases were not associated with ittero or other clinical signs or symptoms. There was no evidence of hypersensitivity.

Si raccomanda di ottenere test degli enzimi epatici prima di iniziare la terapia con SimCor e ripetuti come clinicamente indicato. Ci sono stati rari rapporti post-marketing di insufficienza epatica fatale e non fatale nei pazienti che assumono statine tra cui la simvastatina. Se durante il trattamento si verificano gravi lesioni epatiche con sintomi clinici e/o iperbilirubinemia o l'ittero con SimCor. Se non si trova un'eziologia alternativa, non riavviare SIMCOR. Si noti che ALT può emanare dal muscolo, quindi Alt che aumenta con CK può indicare la miopatia [vedi Miopatia/rabdomiolisi ].

Anomalie di laboratorio

Aumento del glicemia

Niacina treatment can increase fasting blood glucose. In a Simvastatincontrolled 24-week study with SIMCOR the change from baseline in glycosylated hemoglobin levels was 0.2% for SIMCOR-treated patients E 0.2% for Simvastatin-treated patients. Diabetic or potentially diabetic patients should be observed closely during treatment with SIMCOR particularly during the first few months of therapy. Adjustment of diet E/or hypoglycemic therapy or discontinuation of SIMCOR may be necessary.

Riduzione della conta piastrinica

Niacina can reduce platelet count. In a Simvastatin-controlled 24-week study with SIMCOR the mean percent change from baseline for patients treated with 2000/40 mg daily was - 5.6%.

Aumento del tempo di protrombina (PT)

Niacina can cause small increases in PT. In a Simvastatin-controlled 24-week study with SIMCOR this effect was not seen.

Aumento dell'acido urico

Livelli elevati di acido urico si sono verificati con terapia con niacina. In uno studio di 24 settimane di SimvastatinTinTrolled con Simcor non è stato visto questo effetto. Tuttavia, nei pazienti predisposti alla terapia SimCor di gotta dovrebbe essere usata con cautela.

Diminuzione del fosforo

Riduzioni di piccole dose nei livelli di fosforo sono state osservate negli studi clinici con niacina. In uno studio di 24 settimane controllato da simvastatina con Simcor non è stato visto questo effetto.

Funzione endocrina

Sono stati riportati aumenti dei livelli di glucosio sierico di HbA1c e a digiuno con inibitori di HMG-CoA reduttasi tra cui la simvastatina.

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Non sono stati condotti studi con SIMCOR per quanto riguarda la mutagenesi della carcinogenesi o la compromissione della fertilità.

Niacina

Niacina administered to mice for a lifetime as a 1% solution in drinking water was not carcinogenic. The mice in this study received approximately 6 to 8 times a human dose of 3000 mg/day as determined on a mg/m² basis. Niacina was negative for mutagenicity in the Ames test. No studies on impairment of fertility have been performed.

Simvastatin

In uno studio di cancerogenicità di 72 settimane sono stati somministrati dosi giornaliere di simvastatina di 25 100 e 400 mg/kg di peso corporeo che ha provocato livelli media di farmaci plasmatici di circa 1 4 e 8 volte superiore rispetto al livello medio del farmaco plasmatico umano rispettivamente (come attività inibitoria totale basata su AUC) dopo una dose orale di 80 mg. I carcinomi epatici sono stati significativamente aumentati nelle femmine ad alte dosi e nei maschi ad alte dosi a metà e con una massima incidenza del 90% nei maschi. L'incidenza degli adenomi del fegato è stata significativamente aumentata nelle femmine medie e alte dosi. Anche il trattamento farmacologico ha aumentato significativamente l'incidenza di adenomi polmonari nei maschi e nelle femmine ad alte dosi. Gli adenomi della ghiandola harderian (una ghiandola dell'occhio dei roditori) erano significativamente più alti nei topi ad alte dosi rispetto ai controlli. Non è stata osservata alcuna evidenza di un effetto tumorigenico a 25 mg/kg/die.

In uno studio di cancerogenicità separato di 92 settimane nei topi a dosi fino a 25 mg/kg/giorno non è stata osservata evidenza di un effetto tumorigenico (i livelli medi di farmaci plasmatici erano 1 volte più alti rispetto agli esseri umani somministrati con 80 mg di simvastatina misurata da AUC). In uno studio di due anni sui ratti a 25 mg/kg/giorno c'è stato un aumento statisticamente significativo nell'incidenza di adenomi follicolari tiroidei nei ratti femmine esposti a livelli circa 11 volte più alti di simvastatina rispetto agli umani dati 80 mg di simvastatina (come misurato da AUC). Un secondo studio di carcinogenicità di ratto di due anni con dosi di 50 e 100 mg/kg/giorno ha prodotto adenomi e carcinomi epatocellulari (nei ratti femmine a dosi e in maschi a 100 mg/kg/giorno). Gli adenomi a cellule follicolari tiroidei erano aumentati nei maschi e nelle femmine ad entrambe le dosi; I carcinomi a cellule follicolari tiroidei sono stati aumentati nelle femmine a 100 mg/kg/die. L'aumentata incidenza di neoplasie tiroidee sembra essere coerente con i risultati di altri inibitori della HMG-CoA reduttasi. Questi livelli di trattamento rappresentavano livelli di farmaci plasmatici (AUC) di circa 7 e 15 volte (maschi) e 22 e 25 volte (femmine) l'esposizione media del farmaco plasmatico umano dopo una dose giornaliera di 80 milligrammi.

nadolol altri farmaci nella stessa classe

Non è stata osservata alcuna evidenza di mutagenicità in un test di mutagenicità microbica (AMES) con o senza attivazione metabolica epatica di ratto o topo. Inoltre non è stata rilevata alcuna prova di danno al materiale genetico in vitro Saggio di eluizione alcalina usando gli epatociti di ratto uno studio di mutazione a cellule dei mammiferi V-79 in vitro Studio di aberrazione cromosomica nelle cellule CHO o un in vivo Saggio di aberrazione cromosomica nel midollo osseo del topo. C'è stata una riduzione della fertilità nei ratti maschi trattati con simvastatina per 34 settimane a 25 mg/kg di peso corporeo (4 volte il livello massimo di esposizione umana basata sull'AUC in pazienti che hanno ricevuto 80 mg/die); Tuttavia, questo effetto non è stato osservato durante un successivo studio di fertilità in cui la simvastatina è stata somministrata a questo stesso livello di dose ai ratti maschi per 11 settimane (l'intero ciclo di spermatogenesi compresa la maturazione epididimale). Non sono stati osservati cambiamenti microscopici nei testicoli di ratti da entrambi gli studi. A 180 mg/kg/die (che produce livelli di esposizione 22 volte superiori a quelli nell'uomo che assumono 80 mg/giorno in base alla superficie Mg/m²) è stata osservata la degenerazione del tubulo seminifero (necrosi e perdita di epitelio spermatogeno). Nei cani si è verificata atrofia testicolare legata alla droga ha ridotto la degenerazione spermatocitica della spermatogenesi e la formazione di cellule giganti a 10 mg/kg/giorno (circa 2 volte l'esposizione umana basata su AUC a 80 mg/giorno). Il significato clinico di questi risultati non è chiaro.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Gravidanza Category X - [see Controindicazioni ]

SimCor è controindicato nelle donne che sono o possono rimanere incinte. I farmaci che abbassano i lipidi non offrono alcun beneficio durante la gravidanza perché i derivati ​​del colesterolo e del colesterolo sono necessari per il normale sviluppo fetale. Il colesterolo sierico e i trigliceridi aumentano durante la gravidanza normale. L'aterosclerosi è un processo cronico e l'interruzione dei farmaci per abbassare i lipidi durante la gravidanza dovrebbe avere un impatto limitato sugli esiti a lungo termine della terapia primaria di ipercolesterolemia. Non ci sono studi adeguati e ben controllati sull'uso di SimCor durante la gravidanza; Tuttavia ci sono rari segnalazioni di anomalie congenite nei neonati esposti agli inibitori dell'HMG-CoA reduttasi in utero. Gli studi sulla riproduzione degli animali sulla simvastatina nei ratti e nei conigli non hanno mostrato prove di teratogenicità. SimCor può causare danni fetali quando somministrato a una donna incinta. Se SIMCOR viene utilizzato durante la gravidanza o se il paziente rimane incinta durante l'assunzione di questo farmaco, il paziente deve essere informato del potenziale pericolo per il feto.

SimCor contiene la simvastatina (un inibitore HMG-CoA reduttasi) e la niacina (acido nicotinico). Ci sono rari segnalazioni di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina agli inibitori di HMG-CoA reduttasi. In una revisione di circa 100 gravidanze seguite in modo prospettico nelle donne esposte alla simvastatina o ad un altro HMG-CoA reduttasi di HMG-COA strutturalmente le incidenze di anomalie congenite di aborti spontanei e morti/morti fetali non hanno superato quelli previsti nella popolazione generale. Tuttavia, lo studio è stato in grado di escludere solo un rischio da 3 a 4 volte aumentato di anomalie congenite sul tasso di fondo. Nell'89% di questi casi è stato iniziato il trattamento farmacologico prima della gravidanza ed è stato interrotto durante il primo trimestre quando è stata identificata la gravidanza. Non è noto se la niacina a dosi utilizzate per i disturbi lipidici possa causare danni fetali quando somministrati a una donna incinta.

Simvastatin was not teratogenic in rats or rabbits at doses that resulted in 3 times the human exposure based on mg/m² surface area. However in studies with another structurally-related HMG-CoA reductase inhibitor skeletal malformations were observed in rats E mice. UNimal reproduction studies have not been conducted with niacin.

Le donne con potenziale di gravidanza che richiedono un trattamento SIMCOR per un disturbo lipidico dovrebbero utilizzare una contraccezione efficace. I pazienti che cercano di concepire devono contattare il loro prescrittore per discutere di fermare il trattamento SimCor. Se la gravidanza si verifica, SimCor deve essere immediatamente sospeso.

Madri infermieristiche

It is not known whether simvastatin is excreted into human milk; however a small amount of another drug in this class does pass into breast milk. Niacin is excreted into human milk but the actual infant dose or infant dose as a percent of the maternal dose is not known. Because of the potential for serious adverse reactions in nursing infants nursing mothers who require SIMCOR treatment should not breastfeed their infants. A decision should be made whether to discontinue nursing or discontinue drug taking into account the importance of the drug to the mother [see Controindicazioni ].

Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia di SIMCOR nei pazienti pediatrici non sono stati stabiliti.

Uso geriatrico

C'erano 281 (NULL,8%) pazienti di età pari o superiore a 65 anni trattati con SIMCOR negli studi clinici di fase III. Non è stata osservata differenze complessive nella sicurezza e nell'efficacia tra questi pazienti e i pazienti più giovani, ma non è possibile escludere una maggiore sensibilità di alcuni individui più anziani. Uno studio farmacocinetico con simvastatina ha mostrato che il livello plasmatico medio di attività inibitoria di HMG-COA reduttasi è superiore di circa il 45% nei pazienti anziani tra 70-78 anni rispetto ai pazienti di età compresa tra 18 e 30 anni.

Poiché l'età avanzata (≥ 65 anni) è un fattore predisponente per la miopatia, incluso la rabdomiolisi, dovrebbe essere prescritto con cautela negli anziani. In uno studio clinico sui pazienti trattati con i pazienti con simvastatina 80 mg/giorno di età ≥ 65 anni hanno avuto un aumentato rischio di miopatia compresa la rabdomiolisi rispetto ai pazienti <65 years of age [see Avvertimenti e PRECAUZIONI E Farmacologia clinica ].

Genere

I dati degli studi clinici suggeriscono che le donne hanno una risposta ipolipidemica maggiore rispetto agli uomini a dosi equivalenti di release estesa di niacina. Non sono state osservate differenze di genere coerenti nell'efficacia e nella sicurezza negli studi SIMCOR.

Compromissione renale

Non sono stati condotti studi farmacocinetici in pazienti con compromissione renale per SimCor. Attenzione dovrebbe essere esercitata quando SIMCOR viene somministrata ai pazienti con malattia renale. Per i pazienti con grave insufficienza renale, non deve essere avviato a meno che il paziente non abbia già tollerato il trattamento con la simvastatina alla dose di 10 mg o superiore. A cautela dovrebbe essere esercitata quando SIMCOR viene somministrata a questi pazienti e dovrebbero essere attentamente monitorati.

Compromissione epatica

Non sono stati condotti studi farmacocinetici in pazienti con insufficienza epatica per SimCor [vedi Avvertimenti e PRECAUZIONI ].

Informazioni per overdose per SimCor

Le misure di supporto dovrebbero essere prese in caso di sovradosaggio. La dializzabilità della niacina o della simvastatina e dei suoi metaboliti non è nota.

Sono stati segnalati alcuni casi di sovradosaggio con simvastatina; La dose massima presa era di 3,6 g. Tutti i pazienti si sono ripresi senza sequele.

Controindicazioni per SimCor

SimCor è controindicato nelle seguenti condizioni:

• Malattia epatica attiva che può includere aumenti persistenti inspiegabili nei livelli di transaminasi epatica [vedi Avvertimenti e PRECAUZIONI ]
• Pazienti con ulcera peptica attiva
• Pazienti con sanguinamento arterioso
• Concomitante somministrazione di forti inibitori del CYP3A4 (ad es. Itraconazolo ketoconazolo posiconazolo HIV Protease inibitori Boceprevir telaprevir eritromicina di telitromicina e nefazodone) [Vedi) [Vedi Avvertimenti e PRECAUZIONI ]
• Somministrazione concomitante di gemfibrozil ciclosporina o danazol [vedi Avvertimenti e PRECAUZIONI ]
• Somministrazione concomitante di verapamil o diltiazem [vedi Avvertimenti e PRECAUZIONI ]
• Donne che sono incinte o possono rimanere incinte. SimCor può causare danni fetali quando somministrato a una donna incinta. Il colesterolo sierico e i trigliceridi aumentano durante la normale gravidanza e i derivati ​​del colesterolo o del colesterolo sono essenziali per lo sviluppo fetale. L'aterosclerosi è un processo cronico e l'interruzione dei farmaci per abbassare i lipidi durante la gravidanza dovrebbe avere un impatto limitato sugli esiti a lungo termine della terapia primaria di ipercolesterolemia. Non ci sono studi adeguati e ben controllati sull'uso di SimCor durante la gravidanza; Tuttavia, in rari rapporti, sono state osservate anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina agli inibitori dell'HMG-CoA-reduttasi. Se SimCor viene utilizzato durante la gravidanza o se il paziente rimane incinta durante l'assunzione di questo farmaco, il paziente dovrebbe essere informato del potenziale pericolo per il feto [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ]. In rat E rabbit animal reproduction studies Simvastatin revealed no evidence of teratogenicity. There are no animal reproductive studies conducted with niacin.
• Nursing mothers. SIMCOR contains simvastatin and nicotinic acid. Nicotinic acid is excreted into human milk and it is not known whether simvastatin is excreted into human milk; however a small amount of another drug in this class does pass into breast milk. Because of the potential for serious adverse reactions in nursing infants women who require SIMCOR treatment should not breastfeed their infants [see Utilizzare in popolazioni specifiche ].
• Pazienti con un'ipersensibilità nota a qualsiasi componente di questo prodotto. Hypersensitivity reactions including one of more of the following adverse reactions have been reported for simvastatin and/or niacin extended-release: anaphylaxis angioedema urticaria fever dyspnea tongue edema larynx edema face edema peripheral edema laryngismus and flushing [see Reazioni avverse ].

Farmacologia clinica for SIMCOR

Meccanismo d'azione

Niacina

Niacina functions in the body after conversion to nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) in the NAD coenzyme system. The mechanism by which niacin alters lipid profiles is not completely understood E may involve several actions including partial inhibition of release of free fatty acids from adipose tissue E increased lipoprotein lipase activity (which may increase the rate of chylomicron triglyceride removal from plasma). Niacina decreases the rate of hepatic synthesis of VLDL-C E LDL-C E does not appear to affect fecal excretion of fats sterols or bile acids.

Simvastatin

Simvastatin is a prodrug E is hydrolyzed to its active ß-hydroxyacid form Simvastatin acid after administration. Simvastatin is a specific inhibitor of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A (HMGCoA) reductase the enzyme that catalyzes the conversion of HMG-CoA to mevalonate an early E rate-limiting step in the biosynthetic pathway for colesterolo. In addition Simvastatin reduces VLDL E Tg E increases HDL-C.

Farmacodinamica

Una varietà di studi clinici ha dimostrato che livelli elevati di LDL-C totali-C e APO B promuovono l'aterosclerosi umana. Allo stesso modo i livelli ridotti di HDL-C sono associati allo sviluppo dell'aterosclerosi. Indagini epidemiologiche hanno stabilito che la morbilità cardiovascolare e la mortalità variano direttamente con il livello di totale C e LDL-C e inversamente con il livello di HDL-C.

Come le lipoproteine ​​ricche di trigliceridi arricchite con colesterolo LDL tra cui la lipoproteina a densità intermedia VLDL (IDL) e i loro resti possono anche promuovere l'aterosclerosi. TG plasmatico elevato si trovano spesso in una triade con bassi livelli di HDL-C e piccole particelle LDL, nonché in associazione con fattori di rischio metabolico non lipidico per la malattia coronarica (CHD). Per quanto tale TG plasmatico totale non ha costantemente dimostrato di essere un fattore di rischio indipendente per la CHD. Inoltre, non è stato determinato l'effetto indipendente di aumentare l'HDL-C o abbassare il TG sul rischio di morbilità e mortalità coronarica e cardiovascolare.

SIMCOR

SIMCOR riduce i livelli di APO B TG e LP (A) non HDL-C Total-C non HDL-C e aumenta l'HDL-C nei pazienti con iperlipidemia primaria dislipidemia o ipertrigliceridemia.

Niacina

Niacina (but not nicotinamide) in gram doses reduces LDL-C Apo b Lp(a) Tg E Total-C E increases HDL-C. The magnitude of individual lipid E lipoprotein responses may be influenced by the severity E type of underlying lipid abnormality. The increase in HDL-C is associated with an increase in apolipoprotein A-I (Apo A-I) E a shift in the distribution of HDL subfractions. These shifts include an increase in the HDL2:HDL3 ratio E an elevation in lipoprotein A-I (Lp A-I an HDL-C particle containing only Apo A-I). Niacina treatment also decreases serum levels of apolipoprotein B-100 (Apo b) the major protein component of the very low-density lipoprotein (VLDL) E LDL fractions E of Lp(a) a variant form of LDL independently associated with coronary risk. In addition preliminary reports suggest that niacin causes favorable LDL particle size transformations although the clinical relevance of this effect requires further investigation.

Simvastatin

Simvastatin reduces elevated Total-C LDL-C Apo b E Tg E increases HDL-C in patients with primary heterozygous familial E nonfamilial hypercolesteroloemia E mixed dyslipidemia. Simvastatin reduces Total-C E LDL-C in patients with homozygous familial hypercolesteroloemia. Simvastatin decreases VLDL Total-C/HDL-C ratio E LDL-C/HDL-C ratio.

Farmacocinetica

Assorbimento e biodisponibilità

SIMCOR

La biodisponibilità relativa della niacina (acido nicotinurico NUA CMAX e l'escrezione urinaria totale come surrogato) Simvastatina e acido simvastatina sono stati valutati in condizioni di snack leggero in volontari sani (n = 42) in seguito alla somministrazione di due compresse simcor da 1000/20 mg. L'esposizione alla niacina (CMAX e AUC) dopo SimCor era simile a quella di una formulazione a rilascio esteso di niacina. Tuttavia, AUC acido di simvastatina e simvastatina dopo che Simcor è aumentato rispettivamente del 23% e del 41% rispetto a quelli di una formulazione di rilascio immediato di simvastatina. Il tempo medio per CMAX (TMAX) per la niacina variava da 4,6 a 4,9 ore e simvastatina da 1,9 a 2,0 ore. Dopo la somministrazione di 2 x 1000/20 mg di SimCor il cmax medio cmax e AUC (0-T) per la metabolita attivo dell'acido simvastatina di simvastatina erano rispettivamente 3,29 ng/ml 6,56 ore e 30,81 ng.hr/ml.

La bioequivalenza non è stata valutata tra le diverse forze di dosaggio SIMCOR, tranne tra 1000/40 e 500/20 mg. Le compresse SimCor 1000/40 mg e 500/20 mg erano bioequivalenti a seguito di una singola dose di 2000/80 mg. Pertanto, i punti di forza del dosaggio di SimCor non devono essere considerati scambiabili se non tra questi due punti di forza.

Niacina

A causa delle concentrazioni di niacolismo di metabolismo di primo passaggio ampio e saturabile nella circolazione generale dipendono dalla dose e altamente variabili. Le concentrazioni di niacina a stato stazionario di picco erano 0,6 4,9 e 15,5 mcg/mL dopo dosi di 1000 1500 e 2000 mg di Niaspan una volta al giorno (dati rispettivamente come due 500 mg due compresse da 750 mg e due 1000 mg). Per ridurre il rischio di somministrazione di disturbi gastrointestinali di release estesa di niacina con un pasto a basso contenuto di grassi o uno spuntino.

Simvastatin

Poiché la simvastatina subisce una vasta estrazione di primo passaggio nel fegato, la disponibilità del farmaco alla circolazione generale è bassa ( <5%). Peak plasma concentrations of both active E inibitore totales were attained within 1.3 to 2.4 hours postdose. Following an oral dose of ¹⁴ Simvastatina marcata in C nella concentrazione plasmatica dell'uomo della radioattività totale (Simvastatina Plus ¹⁴ C-metaboliti) ha raggiunto il picco a 4 ore e è diminuito rapidamente a circa il 10% del picco di 12 ore dopo la dose. Rispetto allo stato di digiuno, il profilo plasmatico degli inibitori non è stato influenzato quando la simvastatina veniva somministrata immediatamente prima che un'associazione di cuore americana raccomandasse un pasto a basso contenuto di grassi.

Metabolismo

SIMCOR

Dopo la somministrazione di niacina e simvastatina SimCor subiscono un metabolismo rapido ed esteso di primo passaggio come descritto nelle seguenti sezioni di niacina e simvastatina. Dopo la somministrazione di 2 x 1000/20 mg di SIMCOR in volontari sani del 10,2% 10,7% e il 29,5% della dose di niacina somministrata è stato recuperato nell'urina come metaboliti di niacina NUA N-metilnicotinamide (MNA) e MNA) e N-metil-2-piridone-5-carboxamide (2Py) rispettivamente. Dopo la somministrazione di 2 x 1000/20 mg di SimCor il cmax medio TMAX e AUC (0-T) per l'acido simvastatina del metabolita della simvastatina erano rispettivamente 3,29 ng/ml di 6,56 ore e 30,81NG · HR/mL.

Niacina

Niacina undergoes rapid E extensive first-pass metabolism that is dose-rate specific E at the doses used to treat dyslipidemia saturable. In humans one pathway is through a simple conjugation step with glycine to form NUA. NUA is then excreted although there may be a small amount of reversible metabolism back to niacin. The other pathway results in the formation of nicotinamide adenine dinucleotide (NAD). It is unclear whether nicotinamide is formed as a precursor to or following the synthesis of NAD. Nicotinamide is further metabolized to at least MNA E nicotinamide-N-oxide NNO. MNA is further metabolized to two other compounds 2PY E N-methyl-4-pyridone-5- carboxamide (4PY). The formation of 2PY appears to predominate over 4PY in humans.

Simvastatin

Simvastatin is a substrate of CYP3A4. Simvastatin is a lactone that is readily hydrolyzed in vivo al corrispondente β-idrossicido un potente inibitore della HMG-CoA reduttasi. I principali metaboliti attivi della simvastatina presenti nel plasma umano sono il β-idrossiacide della simvastatina e i suoi 6'idrossy 6'- Hydroximetil e derivati ​​6'-esometilene.

Eliminazione

SIMCOR

Dopo 2 x 1000/20 mg di somministrazione SIMCOR circa il 54% della dose di niacina somministrata è stato recuperato nelle urine in 96 ore come niacina e metaboliti di cui il 3,6% è stato recuperato come niacina.

Dopo la somministrazione di SimCor, l'emivita del plasma terminale medio per la simvastatina è stata da 4,2 a 4,9 ore e per l'acido simvastatina era da 4,6 a 5,0 ore.

Niacina

Niacina E its metabolites are rapidly eliminated in the urine. Following single E multiple doses of 1500 to 2000 mg niacin approximately 53 to 77% of the niacin dose administered as NIASPAN was recovered in urine as niacin E metabolites; up to 7.7% of the dose was recovered in urine as unchanged niacin after multiple dosing with 2 x 1000 mg NIASPAN. The ratio of metabolites recovered in the urine was dependent on the dose administered.

Simvastatin

Simvastatin is excreted in urine based on studies in humans. Following an oral dose of ¹⁴ La simvastatina marcata in C nell'uomo il 13% della dose è stata escreta nelle urine e il 60% nelle feci.

Popolazioni speciali

Uno studio farmacocinetico con simvastatina ha mostrato che il livello plasmatico medio di attività inibitoria di HMG-COA reduttasi è superiore di circa il 45% nei pazienti anziani tra 70-78 anni rispetto ai pazienti di età compresa tra 18 e 30 anni.

Le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario di niacina e metaboliti dopo la somministrazione di release estesa di niacina sono generalmente più elevate nelle donne rispetto agli uomini con l'entità della differenza che variano con dose e metabolita. Il recupero di niacina e metaboliti nelle urine è tuttavia generalmente simile per uomini e donne che indicano che l'assorbimento è simile per entrambi i sessi. Le differenze di genere osservate nei livelli plasmatici della niacina e dei suoi metaboliti possono essere dovute a differenze specifiche di genere nel tasso metabolico o nel volume di distribuzione.

Studi di farmacocinetica con una statina con una via principale di eliminazione principale a quella della simvastatina hanno suggerito che per un determinato livello di dose è possibile ottenere un'esposizione sistemica maggiore in pazienti con grave insufficienza renale (misurata dalla clearance della creatinina).

Interazione farmacologica

Effetto di altri farmaci sulla simvastatina

Tabella 5: Effetto dei farmaci amministrati in co -co -guscio o del succo di pompelmo sull'esposizione sistemica con simvastatina

Simvastatin Effect On Altro Drugs

In uno studio su 12 volontari sani, la simvastatina alla dose di 80 mg non ha avuto alcun effetto sul metabolismo dell'isoforma del citocromo P450 della sonda e dell'eritromicina. Ciò indica che la simvastatina non è un inibitore del CYP3A4 e pertanto non dovrebbe influire sui livelli plasmatici di altri farmaci metabolizzati dal CYP3A4.

La somministrazione di co -somministrazione di simvastatina (40 mg QD per 10 giorni) ha comportato un aumento dei livelli medi massimi di digossina cardioattiva (somministrata come una singola dose di 0,4 mg il giorno 10) di circa 0,3 ng/ml.

Niacina Effect On Altro Drugs

Niacina did not affect fluvastatin pharmacokinetics.

Quando Niaspan 2000 mg e lovastatina 40 mg sono stati co-somministrati NIASPAN, ha aumentato la lovastatina CMAX e l'AUC rispettivamente del 2% e del 14% e hanno ridotto rispettivamente l'acido lovastatina CMAX e AUC rispettivamente del 22% e del 2%. Lovastatina ha ridotto la biodisponibilità di Niaspan del 2-3%.

UNimal Toxicology UNd/Or Pharmacology

SIMCOR

Non sono stati condotti studi di tossicologia animale o farmacologia.

Niacina

Non sono stati condotti studi di tossicologia animale o farmacologia con release estesa di niacina.

Simvastatin

Optic nerve degeneration was seen in clinically normal dogs treated with simvastatin for 14 weeks at 180 mg/kg/day a dose that produced mean plasma drug levels about 12 times higher than the mean plasma drug level in humans taking 80 mg/day. A chemically similar drug in this class also produced optic nerve degeneration (Wallerian degeneration of retinogeniculate fibers) in clinically normal dogs in a dose-dependent fashion starting at 60 mg/kg/day a dose that produced mean plasma drug levels about 30 times higher than the mean plasma drug level in humans taking the highest recommended dose (as measured by total enzyme inhibitory activity). This same drug also produced vestibulocochlear Wallerian-like degeneration and retinal ganglion cell chromatolysis in dogs treated for 14 weeks at 180 mg/kg/day a dose that resulted in a mean plasma drug level similar to that seen with the 60 mg/kg/day dose.

Central Nervous System (CNS) vascular lesions characterized by perivascular hemorrhage and edema mononuclear cell infiltration of perivascular spaces perivascular fibrin deposits and necrosis of small vessels were seen in dogs treated with simvastatin at a dose of 360 mg/kg/day a dose that produced mean plasma drug levels that were about 14 times higher than the mean plasma drug levels in humans taking 80 mg/day. Similar CNS vascular lesions have been observed with several other drugs of this class.

C'erano cataratta nei ratti femmine dopo due anni di trattamento con simvastatina con 50 e 100 mg/kg/giorno (22 e 25 volte l'AUC umano rispettivamente a 80 mg/giorno) e nei cani dopo tre mesi a 90 mg/kg/giorno (19 volte) e a due anni a 50 mg/kg/giorno (5 volte).

Studi di tossicologia riproduttiva

Simvastatin was not teratogenic in rats at doses of 25 mg/kg/day or in rabbits at doses up to 10 mg/kg/day. These doses resulted in 3 times (rat) or 3 times (rabbit) the human exposure based on mg/m² surface area. However in studies with another structurally-related HMG-CoA reductase inhibitor skeletal malformations were observed in rats E mice.

Studi clinici

Modifiche dei profili lipidici

SIMCOR

In uno studio di 24 settimane multicentrico randomizzato in doppio cieco multinazionale controllato attivo gli effetti lipidici di SimCor sono stati confrontati con la simvastatina 20 mg e 80 mg in 641 pazienti con iperlipidemia di tipo II o dislipidemia mista. A seguito di una fase di qualificazione lipidica, i pazienti erano idonei ad entrare in uno dei due gruppi di trattamento. Nel gruppo A i pazienti con monoterapia di Simvastatina 20 mg con livelli elevati non HDL e livelli di LDL-C all'obiettivo per le linee guida NCEP sono stati randomizzati a uno dei tre bracci di trattamento: SimCor 1000/20 mg SimCor 2000/20 Mg o Simvastatin 20 mg. Nei pazienti con il gruppo B in monoterapia con simvastatina 40 mg con livelli elevati non HDL per le linee guida NCEP indipendentemente dal raggiungimento degli obiettivi LDL-C sono stati randomizzati in uno dei tre bracci di trattamento: SimCor 1000/40 mg SimCor 2000/40 Mg o Simvastatina 80 mg. La terapia è stata iniziata alla dose di 500 mg di SimCor e aumentata di 500 mg ogni quattro settimane. Pertanto, i pazienti sono stati titolati alla dose di 1000 mg di SimCor dopo quattro settimane e alla dose di SimCor di 2000 mg dopo 12 settimane. Tutti i pazienti randomizzati nella monoterapia con simvastatina hanno ricevuto 50 mg di niacina a rilascio immediato ogni giorno nel tentativo di impedire allo studio di non essere elaborato a causa del lavaggio nei gruppi SimCor. Ai pazienti è stato chiesto di assumere una aspirina da 325 mg di 30 minuti prima di assumere i farmaci in doppio cieco per aiutare a ridurre al minimo gli effetti di lavaggio.

Nel gruppo A l'analisi di efficacia primaria era un confronto della variazione percentuale media dei livelli non HDL tra i gruppi SIMCOR 2000/20 mg e Simvastatin 20 mg e, se statisticamente significativo, è stato condotto un confronto tra i gruppi SIMCOR 1000/20 Mg e Simvastatin 20 mg. Nel gruppo B l'analisi di efficacia primaria era una determinazione se la variazione percentuale media del non HDL nel gruppo SIMCOR 2000/40 mg fosse non-inferiore alla variazione percentuale media nel gruppo Simvastatina 80 mg e in tal caso, se la variazione percentuale media nel non HDL nel gruppo Simcor 1000/40 mg era non-inferior per la percentuale media nel gruppo Simvastatino.

Nel gruppo A l'abbassamento non HDL-C con SimCor 2000/20 e SimCor 1000/20 era statisticamente significativamente maggiore di quello ottenuto con Simvastatina 20 mg dopo 24 settimane (P <0.05; Table 6). The completion rate after 24 weeks was 72% for the SIMCOR arms E 88% for the Simvastatin 20 mg arm. In Group B the non-hdl-C lowering with Simcor 2000/40 E SimCor 1000/40 was non-inferior to that achieved with Simvastatin 80 mg after 24 weeks (Table 7). The completion rate after 24 weeks was 78% for the SIMCOR arms E 80% for the Simvastatin 80 mg arm.

SimCor non era superiore alla simvastatina nell'abbassamento di LDL-C in gruppo A o gruppo B. Tuttavia, SimCor era superiore alla simvastatina in entrambi i gruppi nell'abbassamento di TG e nella raccolta di HDL (Tabelle 8 e 9).

Tabella 6: Risposta del trattamento non HDL dopo il trattamento di 24 settimane Media Percentuale dalla Simvastatina 20 mg di base trattata

Tabella 7: risposta al trattamento non HDL dopo il trattamento di 24 settimane Media percentuale di variazione da Simvastatina 40-mg basali trattati

Tabella 8: variazione percentuale media da Bas all'ine alla settimana 24 nei livelli lipidici delle lipoproteine

Sam e recensioni per dolori articolari

Tabella 9: variazione percentuale media dal basale alla settimana 24 nei livelli lipidici lipoproteici

Informazioni sul paziente per Simcor

I pazienti dovrebbero essere consigliati di aderire al loro programma nazionale di educazione al colesterolo (NCEP)- Dieta raccomandata da una dieta a un programma di esercizi regolare e test periodici di un pannello lipidico a digiuno.

I pazienti dovrebbero essere consigliati sulle sostanze che non dovrebbero prendere in concomitanza con la simvastatina [vedi Controindicazioni E Avvertimenti e PRECAUZIONI ]. Patients should also be advised to inform other healthcare professionals prescribing a new medication or increasing the dose of an existing medication that they are taking SIMCOR.

Dolore muscolare

Tutti i pazienti che iniziano la terapia con SimCor dovrebbero essere consigliati del rischio di miopatia, compresa la rabdomiolisi e dicono di denunciare prontamente eventuali dollari del dolore muscolare inspiegabile, in particolare se accompagnati da malessere o febbre o se questi segni muscolari o sintomi persistono dopo aver interrotto il Simcor. Il rischio di miopatia compresa la rabdomiolisi che si verifica con l'uso di SimCor viene aumentato quando si assumono determinati tipi di farmaci o si consumano maggiori quantità di succo di pompelmo. I pazienti dovrebbero discutere di tutti i farmaci sia da prescrizione che da banco con il loro operatore sanitario.

Enzimi epatici

Si raccomanda di eseguire test degli enzimi epatici prima dell'inizio di SIMCOR e se si verificano segni o sintomi di lesione epatica. Tutti i pazienti trattati con SIMCOR dovrebbero essere consigliati di segnalare prontamente eventuali sintomi che possono indicare lesioni epatiche, incluso l'anoressia a destra a disagio addominale Urina scura o ittero .

Tempo di dosaggio

Le compresse SimCor devono essere prese prima di coricarsi dopo uno spuntino a basso contenuto di grassi. La somministrazione a stomaco vuoto non è consigliata.

Integrità del tablet

Le compresse SimCor non devono essere rotte o masticate ma dovrebbero essere inghiottite per tutto.

Interruzione del dosaggio

Se il dosaggio viene interrotto per un certo periodo di tempo, il loro medico deve essere contattato prima di riavviare la terapia; Si consiglia di ri-titolo.

Arrossamento

Arrossamento is a common side effect of niacin therapy that may subside after several weeks of consistent SIMCOR use. Arrossamento may vary in severity E is more likely to occur with initiation of therapy or during dose increases. By dosing at bedtime flushing will most likely occur during sleep. However if awakened by flushing at night the patient should get up slowly especially if feeling dizzy feeling faint or taking blood pressure medications.

Uso dell'aspirina

Prendere l'aspirina circa 30 minuti prima che il dosaggio possa ridurre al minimo il lavaggio.

Dieta

Per evitare l'ingestione di bevande calde alcoliche e cibi piccanti nel momento in cui prendono Simcor per ridurre al minimo il lavaggio.

Integratori

Per avvisare il proprio medico se stanno assumendo vitamine o altri integratori nutrizionali contenenti niacina o nicotinamide.

Vertigini

Per avvisare il proprio medico se si verificano sintomi di vertigini.

Diabetici

Se diabetico per avvisare il proprio medico di cambiamenti nella glicemia.

Gravidanza

Le donne in età fertile dovrebbero utilizzare un metodo efficace di controllo delle nascite per prevenire la gravidanza mentre si utilizza SimCor. Discuti i futuri piani di gravidanza con il tuo operatore sanitario e discuti quando fermare Simcor se stai cercando di concepire. Se sei incinta, fermati Simcor e chiama il tuo professionista sanitario.

Allattamento al seno

Le donne che stanno allattando non dovrebbero usare Simcor. Se hai un disturbo lipidico e stai allattando, parla con i tuoi operatori sanitari sul tuo disturbo lipidico e se dovresti allattare o meno il tuo bambino.