Fenofibrato

Descrizione per fenofibrato 40 mg/ 120 mg

Le capsule fenofibrato USP sono un agente di regolazione lipidico disponibile come capsule di gelatina dura per la somministrazione orale. Ogni capsula di gelatina dura contiene 50 o 150 mg di USP fenofibrato. Il nome chimico per fenofibrato è 2- [4- (4-clorobenzoil) fenossi] -2-metil-propanoico acido 1-metiletil estere con la seguente formula strutturale:

La formula empirica è C ₂₀ H ₂₁ O ₄ C1 e il peso molecolare sono 360,83; Il fenofibrato è insolubile in acqua. Il punto di fusione è di 79-82 ° C. Il fenofibrato è un solido bianco che è stabile in condizioni ordinarie.

Le capsule fenofibrato USP incontrano USP Dissolution Test 2.

Inactive Ingredients: Each hard gelatin capsule contains Gelucire 44/14 (lauroyl macrogol glyceride type 1500) polyethylene glycol 20000 polyethylene glycol 8000 hydroxypropylcellulose sodium starch glycolate gelatin titanium dioxide shellac propylene glycol may also contain black iron oxide FD

Usi per fenofibrato 40 mg/ 120 mg

Ipercolesterolemia primaria o lipidemia mista

Le capsule di fenofibrato sono indicate come terapia aggiuntiva alla dieta per ridurre il colesterolo lipoproteico a bassa densità (LDL-C) di colesterolo totale (totale-C) trigliceridi (TG) e apolopoproteina B (apo B) e per aumentare il colesterolo di lipoproteina ad alta densità di lipoproteina (HDL-C) con ipercolemia primaria o di miscelazione B).

Grave ipertrigliceridemia

Le capsule di fenofibrato sono anche indicate come terapia aggiuntiva alla dieta per il trattamento di pazienti adulti con ipertrigliceridemia grave. Il miglioramento del controllo glicemico nei pazienti diabetici che mostra la chilomicronemia a digiuno di solito ovvierà la necessità di un intervento farmacologico.

Livelli marcatamente elevati di trigliceridi sierici (ad es.> 2000 mg/dl) possono aumentare il rischio di sviluppare la pancreatite. L'effetto della terapia di fenofibrato sulla riduzione di questo rischio non è stato adeguatamente studiato.

Importanti limiti di utilizzo

Il fenofibrato ad una dose equivalente a 150 mg non ha dimostrato di ridurre la morbilità e la mortalità della malattia coronarica in 2 grandi studi randomizzati controllati di pazienti con diabete mellito di tipo 2 [vedi Avvertimenti e PRECAUZIONI ].

Dosaggio for Fenofibrato 40 mg/ 120 mg

Considerazioni generali

Le sezioni o le sottosezioni omesse dalle informazioni di prescrizione completa non sono elencate.

Le capsule di fenofibrato dovrebbero essere somministrate con i pasti, ottimizzando così l'assorbimento del farmaco.

I pazienti dovrebbero essere consigliati di ingoiare le capsule fenofibrato interi. Non aprire Crush Dissolve o Mastich Capsules.

I pazienti devono essere collocati su una dieta appropriata per abbassare i lipidi prima di ricevere capsule di fenofibrato e dovrebbero continuare questa dieta durante il trattamento con capsule fenofibrato.

Il trattamento iniziale per la dislipidemia è una terapia dietetica specifica per il tipo di anomalia delle lipoproteine. L'eccesso di peso corporeo e l'apporto alcolico in eccesso possono essere fattori importanti nell'ipertrigliceridemia e dovrebbero essere affrontati prima di qualsiasi terapia farmacologica. L'esercizio fisico può essere un'importante misura accessoria. Le malattie che contribuiscono all'iperlipidemia come l'ipotiroidismo o il diabete mellito dovrebbero essere cercate e trattate adeguatamente. Terapia di estrogeni diuretici tiazidici e beta-bloccanti sono talvolta associati a enormi aumenti nei trigliceridi plasmatici, specialmente nei soggetti con ipertrigliceridemia familiare. In tali casi l'interruzione dell'agente eziologico specifico può ovviare alla necessità di una specifica terapia farmacologica dell'ipertrigliceridemia.

La determinazione periodica dei lipidi sierici deve essere ottenuta durante la terapia iniziale al fine di stabilire la più bassa dose efficace di fenofibrato. La terapia deve essere ritirata in pazienti che non hanno una risposta adeguata dopo due mesi di trattamento con la dose massima raccomandata di 150 mg al giorno.

Si dovrebbe prendere in considerazione la riduzione del dosaggio del fenofibrato se i livelli lipidici scendono significativamente al di sotto dell'intervallo mirato.

Ipercolesterolemia primaria o lipidemia mista

La dose di capsule fenofibrato è di 150 mg una volta al giorno.

Grave ipertrigliceridemia

La dose iniziale è da 50 a 150 mg al giorno. Il dosaggio deve essere individualizzato in base alla risposta del paziente e deve essere regolato se necessario dopo ripetere la determinazione dei lipidi a intervalli di 4 a 8 settimane.

La dose massima di capsule fenofibrato è di 150 mg una volta al giorno.

Funzione renale alterata

Nei pazienti con un trattamento di compromissione renale da lieve a moderato con capsule fenofibrato dovrebbe essere iniziato a una dose di 50 mg al giorno e aumentato solo dopo la valutazione degli effetti sulla funzione renale e sui livelli lipidici a questa dose. L'uso del fenofibrato dovrebbe essere evitato nei pazienti con grave compromissione renale [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche E Farmacologia clinica ].

Pazienti geriatrici

La selezione della dose per gli anziani dovrebbe essere effettuata sulla base della funzione renale [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche E Farmacologia clinica ].

Effetti collaterali prevacidi Uso a lungo termine

Come fornito

Dosaggio Forms And Strengths

• 50 mg: dimensione 3 capsula di gelatina opatina bianca impressa G 246 e 50 in inchiostro nero.
• 150 mg: capsula di gelatina opatina bianca di taglia 1 impressa G 248 e 150 in inchiostro verde.

Archiviazione e maneggevolezza

Capsule fenofibrate USP sono disponibili in due punti di forza:

50 mg : Dimensione 3 capsula di gelatina opaca bianca/bianca opaca impressa con inchiostro nero con 50 tra le linee sul corpo G 246 sul cappuccio e contenente una pasta bianca a quasi bianca disponibile in bottiglie di 90 ( Ndc 62559-460-90).

150 mg : Dimensione 1 capsula di gelatina opaca bianca/bianca opaca impressa con inchiostro verde con 150 tra le linee sul corpo G 248 sul cappuccio e contenente una pasta bianca a quasi bianca disponibile in bottiglie di 90 ( Ndc 62559-461-90).

Conservare a 25 ° C; Escursioni consentite da 15 ° a 30 ° C (da 59 ° a 86 ° F) [vedi A temperatura ambiente controllata da USP ]. Keep out of the reach of children. Protect from moisture E light.

Prodotto per: Ani Pharmaceuticals Inc. Baudette MN 56623. Revisionato: febbraio 2016

Effetti collaterali for Fenofibrato 40 mg/ 120 mg

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avverse ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere confrontati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere il tasso osservato nella pratica clinica.

Le reazioni avverse riportate dal 2% o più dei pazienti trattati con fenofibrato (e maggiore del placebo) durante gli studi in doppio cieco controllati con placebo indipendentemente dalla causalità sono elencati nella Tabella 1 di seguito. Gli eventi avversi hanno portato alla sospensione del trattamento nel 5,0% dei pazienti trattati con fenofibrato e nel 3,0% trattati con placebo. Gli aumenti dei test di funzionalità epatica sono stati gli eventi più frequenti che hanno causato l'interruzione del trattamento del fenofibrato nell'1,6% dei pazienti in studi in doppio cieco.

Tabella 1: reazioni avverse riportate dal 2% o più dei pazienti trattati con fenofibrato e maggiore del placebo durante gli studi controllati in doppio placebo

Esperienza post -marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post -approvazione del fenofibrato: mialgia rabdomiolisi pancreatite a insufficienza renale acuta Spasmo muscolare Epatite Cirrosi Anemia artralia diminuisce i livelli di cholesterlo di emoglobina. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione ai farmaci.

Interazioni farmacologiche for Fenofibrato 40 mg/ 120 mg

Cumarina anticoagulanti

Il potenziamento dell'effetto anticoagulante di tipo cumarino è stato osservato con il prolungamento del PT/INR.

A cautela dovrebbe essere esercitata quando il fenofibrato viene somministrato in combinazione con anticoagulanti cumarinici. Il fenofibrato può potenziare l'effetto anticoagulante di questi agenti con conseguente prolungamento del PT/INR. Per prevenire le complicanze del sanguinamento frequente monitoraggio del PT/INR e la regolazione della dose dell'anticoagulante orale come raccomandato fino a quando il PT/INR non si è stabilizzato [vedi Avvertimenti e PRECAUZIONI ].

Immunosoppressori

Agenti immunosoppressori come la ciclosporina e il tacrolimus possono compromettere la funzione renale e poiché l'escrezione renale è la via di eliminazione primaria dei farmaci fibrati, comprese le capsule di fenofibrato Quando gli immunosoppressori e altri agenti potenzialmente nefrotossici sono co-somministrati con capsule fenofibrate, è necessario impiegare la dose efficace più bassa di capsule fenofibrato e dovrebbe essere monitorata la funzione renale.

Resine di legame biliare-acido

Poiché le resine di legame dell'acido biliare possono legare altri farmaci dati contemporaneamente i pazienti dovrebbero assumere fenofibrare almeno 1 ora prima o 4-6 ore dopo una resina legante l'acido biliare per evitare di aver ostacolato il suo assorbimento.

Colchicina

Casi di miopatia, compresa la rabdomiolisi, sono stati riportati con fenofibrati co-somministrati con colchicina e cautela dovrebbero essere esercitati durante la prescrizione di fenofibrato con colchicina.

Avvertenze per fenofibrato 40 mg/ 120 mg

Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.

Precauzioni per fenofibrato 40 mg/ 120 mg

Morbilità e mortalità della malattia coronarica

Non è stato stabilito l'effetto del fenofibrato sulla morbilità e sulla mortalità della malattia coronarica e sulla mortalità non cardiovascolare.

L'azione per controllare il rischio cardiovascolare nello studio lipidico (accordo lipidico) era uno studio randomizzato controllato con placebo su 5518 pazienti con diabete mellito di tipo 2 sulla terapia di statina di fondo trattata con fenofibrato. La durata media del follow-up è stata di 4,7 anni. La terapia di combinazione di statine di fenofibrato più ha mostrato una riduzione del rischio relativo non significativo dell'8% nell'esito primario dei principali eventi cardiovascolari avversi (MACE) un composito di infarto miocardico non fatale infarto non fatale e decesso a cardiovascolare (rapporto di pericolo [HR] 0,92 95% CI 0,79-1.08 (P = 0,32) rispetto alla malattia cardiovascolare. In un'analisi del sottogruppo di genere il rapporto di rischio per MACE negli uomini che ricevevano terapia di combinazione rispetto alla monoterapia con statina era 0,82 (IC 95% 0,69-0,99) e il rapporto di pericolo per MACE nelle donne che ricevevano terapia di combinazione rispetto alla monoterapia con statine era 1,38 (IC 95% 0,98-1,94) (interazione p = 0,01). Il significato clinico di questa scoperta del sottogruppo non è chiaro.

Lo studio di intervento di fenofibrato e abbassamento degli eventi nello studio del diabete (Field) è stato uno studio randomizzato controllato da placebo randomizzato su 9795 pazienti con diabete mellito di tipo 2 trattati con fenofibrato. Il fenofibrato ha dimostrato una riduzione relativa dell'11% non significativa dell'esito primario degli eventi della malattia coronarica (rapporto di rischio [HR] 0,89 IC 95% 0,75-1,05 p = 0,16) e una significativa riduzione dell'11% nell'esito secondario degli eventi di malattia cardiovascolare totale (HR 0,89 [0,80-0,99] P = 0,04). Vi è stato un aumento dell'11% (HR 1,11 1,95] p = 0,18) e del 19% (HR 1,19 [0,90 1,90] p = 0,22) non significativi (NULL,90 1,57] P = 0,22) rispettivamente nella mortalità totale e coronarica con il fenofibrato rispetto al placebo. ¹

A causa delle somiglianze farmacologiche e cliniche chimiche tra clofibrato di fenofibrato e gemfibrozil, i risultati avversi in 4 grandi studi clinici randomizzati controllati con placebo con questi altri farmaci in fibrato possono anche essere applicati alle capsule di fenofibrato.

Nel progetto del farmaco coronarico un ampio studio sui pazienti con infarto post miocardico trattati per 5 anni con clofibrato non vi era alcuna differenza nella mortalità tra il gruppo clofibrato e il gruppo placebo. C'era tuttavia una differenza nel tasso di colelitiasi e colecistite che richiedeva un intervento chirurgico tra i due gruppi (NULL,0% contro 1,8%).

In uno studio condotto dall'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) 5000 soggetti senza la malattia coronarica dell'arteria coronarica sono stati trattati con placebo o clofibrato per 5 anni e seguiti per un ulteriore anno. Vi è stata una mortalità per tutte le cause statisticamente significativa ad alto livello nel gruppo clofibrato rispetto al gruppo placebo (NULL,70% vs. 3,96% p = <0.01). Excess mortality was due to a 33% increase in non-cardiovascular causes including malignancy post-cholecystectomy complications E pancreatitis. This appeared to confirm the higher risk of gallbladder disease seen in clofibratetreated patients studied in the Coronary Drug Project.

Lo studio del cuore di Helsinki era un grande studio (n = 4081) sugli uomini di mezza età senza una storia di malattia coronarica. I soggetti hanno ricevuto placebo o gemfibrozil per 5 anni con una proroga aperta di 3,5 anni in seguito. La mortalità totale era numericamente più alta nel gruppo di randomizzazione Gemfibrozil ma non ha raggiunto una significatività statistica (p = 0,19 intervallo di confidenza al 95% per il rischio relativo G: p = 0,91- 1,64). Sebbene i decessi per il cancro sono stati più alti nel gruppo Gemfibrozil (P = 0,11) tumori (esclusi il carcinoma a cellule basali) sono stati diagnosticati con uguale frequenza in entrambi i gruppi di studio. A causa della dimensione limitata dello studio, il rischio relativo di morte per qualsiasi causa non è stato dimostrato diverso da quello visto nei dati di follow-up di 9 anni dello studio dell'OMS (RR = 1,29).

Una componente di prevenzione secondaria dello studio del cuore di Helsinki ha arruolato uomini di mezza età esclusi dallo studio di prevenzione primario a causa della malattia coronarica nota o sospetta. I soggetti hanno ricevuto gemfibrozil o placebo per 5 anni. Sebbene i decessi cardiaci sono stati più elevati nel gruppo Gemfibrozil, questo non era statisticamente significativo (Rapporto di pericolo 2,2 Intervallo di confidenza al 95%: 0,94-5,05).

Muscolo scheletrico

I fibrati aumentano il rischio di miopatia e sono stati associati alla rabdomiolisi. Il rischio di una grave tossicità muscolare sembra essere aumentato nei pazienti anziani e nei pazienti con insufficienza renale o ipotiroidismo del diabete.

I dati di studi osservazionali indicano che il rischio di rabdomiolisi viene aumentato quando i fibrati in particolare gemfibrozil sono somministrati con un inibitore di HMG-CoA reduttasi (statina). La combinazione dovrebbe essere evitata a meno che il beneficio di ulteriori alterazioni dei livelli lipidici superano l'aumento del rischio di questa combinazione di farmaci [vedi Farmacologia clinica ].

La miopatia dovrebbe essere considerata in qualsiasi paziente con tenerezza muscolare di mialgie diffuse o debolezza e/o marcati aumenti dei livelli di creatina fosfocinasi (CPK).

I pazienti dovrebbero essere consigliati di segnalare moltissima tenerezza o debolezza del dolore muscolare in particolare se accompagnato da malessere o febbre. I livelli di creatina fosfosfinasi (CPK) devono essere valutati nei pazienti che riportano questi sintomi e la terapia fenofibrata deve essere interrotta se si verificano livelli marcatamente elevati di CPK o viene diagnosticata la miopatia.

Casi di miopatia, compresa la rabdomiolisi, sono stati riportati con fenofibrati co-somministrati con colchicina e cautela dovrebbero essere esercitati quando si prescrivono il fenofibrato con colchicina [vedi Interazioni farmacologiche ].

Funzione epatica

Il fenofibrato a dosi equivalenti a 100 mg a 150 mg di fenofibrato al giorno è stato associato ad aumenti delle transaminasi sieriche [AST (SGOT) o ALT (SGPT)]. In un'analisi aggregata di 10 studi di placebocontrollati di fenofibrato aumenta a> 3 volte il limite superiore del normale di ALT si è verificato nel 5,3% dei pazienti che assumono fenofibrato rispetto all'1,1% dei pazienti trattati con placebo. L'incidenza di aumenti nelle transaminasi osservate con terapia fenofibrata può essere correlata alla dose. Quando sono state seguite determinazioni della transaminasi dopo l'interruzione del trattamento o durante il trattamento continuo è stato generalmente osservato un ritorno ai limiti normali.

L'epatite epatite epatocellulare e colestatica attiva cronica associata alla terapia fenofibrata è stata segnalata dopo esposizioni di settimane a diversi anni. In casi estremamente rari la cirrosi è stata riportata in associazione con epatite attiva cronica.

Il monitoraggio di base e il monitoraggio regolare dei test epatici, incluso ALT, devono essere eseguiti per la durata della terapia con fenofibrato e terapia interrotti se i livelli di enzimi persistono sopra tre volte il limite normale.

Creatinina sierica

Elevazioni nella creatinina sierica sono stati riportati in pazienti con fenofibrato. Queste elevazioni tendono a tornare al basale dopo l'interruzione del fenofibrato. Il significato clinico di queste osservazioni è sconosciuto. Monitorare la funzione renale nei pazienti con compromissione renale che assume il fenofibrato. Il monitoraggio renale dovrebbe essere considerato anche per i pazienti che assumono fenofibrato e sono a rischio di insufficienza renale come gli anziani e i pazienti con diabete.

Colelitiasi

Il fenofibrato come clofibrato e gemfibrozil può aumentare l'escrezione del colesterolo nella bile che porta alla colelitiasi. Se la colelitiasi è sospettata di studi sulla cistifellea. La terapia fenofibrata deve essere interrotta se si trovano i calcoli biliari.

Cumarina anticoagulanti

A cautela dovrebbe essere esercitata quando il fenofibrato viene somministrato in combinazione con anticoagulanti cumarinici. Il fenofibrato può potenziare gli effetti anticoagulanti di questi agenti con conseguente prolungamento del tempo di protrombina/rapporto normalizzato internazionale (PT/INR). Per prevenire le complicanze del sanguinamento si raccomanda il monitoraggio frequente di Pt/INR e la regolazione della dose dell'anticoagulante fino a quando Pt/INR non si è stabilizzato [vedi Interazioni farmacologiche ].

Pancreatite

Pancreatite has been reported in patients taking fenofibrate gemfibrozil E clofibrate. This occurrence may represent a failure of efficacy in patients with severe hypertriglyceridemia a direct drug effect or a secondary phenomenon mediated through biliary tract stone or sludge formation with obstruction of the common bile duct.

Cambiamenti ematologici

Le diminuzioni da lievi a moderate dell'ematocrito di emoglobina e delle globuli bianchi sono state osservate in pazienti in seguito all'inizio della terapia fenofibrata. Tuttavia, questi livelli si stabilizzano durante la somministrazione a lungo termine. La trombocitopenia e l'agranulocitosi sono state riportate in individui trattati con fenofibrato. Il monitoraggio periodico dei conteggi di globuli rossi e bianchi è raccomandato durante i primi 12 mesi di somministrazione di fenofibrato.

Reazioni di ipersensibilità

Reazioni acute di ipersensibilità, tra cui gravi eruzioni cutanee come la sindrome di Steven-Johnson e la necrolisi epidermica tossica che richiedono il ricovero in ospedale e il trattamento con steroidi sono stati riportati in individui trattati con fenofibrato. L'orticaria è stata osservata in 1,1 vs. 0% ed eruzione cutanea in 1,4 vs. 0,8% dei pazienti con fenofibrato e placebo rispettivamente in studi controllati.

Malattia venothromboembolica

Nella sperimentazione sul campo Embolo polmonare (PE) e trombosi vena profonda (DVT) sono stati osservati a velocità più elevate nel fenofibrato rispetto al gruppo trattato con placebo. Dei 9795 pazienti iscritti nel campo 4900 nel gruppo placebo e 4895 nel gruppo fenofibrato. Per DVT ci sono stati 48 eventi (1%) nel gruppo placebo e 67 (1%) nel gruppo fenofibrato (p = 0,074); E per PE ci sono stati 32 (NULL,7%) eventi nel gruppo placebo e 53 (1%) nel gruppo fenofibrato (p = 0,022).

Cosa ti fa Lyrica

Nel progetto del farmaco coronarico una percentuale più elevata del gruppo clofibrato ha sperimentato embolia polmonare fatale o non fatale o non fatale o tromboflebite rispetto al gruppo placebo (NULL,2% vs. 3,3% a 5 anni; P; P. <0.01).

Diminuzioni paradossali nei livelli di colesterolo HDL

Ci sono stati segnalazioni di studi post-marketing e di studi clinici di gravi diminuzioni dei livelli di colesterolo HDL (a partire da 2 mg/dL) che si verificano in pazienti diabetici e non diabetici iniziati sulla terapia fibrata. La diminuzione dell'HDL-C è rispecchiata da una diminuzione dell'apolipoproteina A1. È stato segnalato che questa diminuzione si verifica entro 2 settimane o anni dall'inizio della terapia fibrata. I livelli di HDL-C rimangono depressi fino a quando la terapia fibrata non è stata ritirata; La risposta al ritiro della terapia fibrata è rapida e sostenuta. Il significato clinico di questa diminuzione dell'HDL-C non è noto. Si raccomanda di controllare i livelli di HDL-C entro i primi mesi dall'inizio della terapia fibrata. Se viene rilevato un livello di HDL-C gravemente depresso deve essere ritirato e il livello HDL-C monitorato fino a quando non è tornato al basale e la terapia fibrata non dovrebbe essere re-inizio.

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Carcinogenesi

Due studi di cancerogenicità dietetica sono stati condotti in ratti con fenofibrato. Nel primo studio di 24 mesi, i ratti Wistar sono stati dosati con fenofibrato a 10 45 e 200 mg/kg/giorno di circa 0,3 1 e 6 volte la dose umana raccomandata massima (MRHD) in base alla superficie corporea sono confronti (mg/m²). Alla dose di 200 mg/kg/giorno (a 6 volte MRHD) l'incidenza del carcinoma epatico è stata significativamente aumentata in entrambi i sessi. Un aumento statisticamente significativo dei carcinomi pancreatici è stato osservato nei maschi a 1 e 6 volte il MRHD; Un aumento degli adenomi pancreatici e dei tumori benigni delle cellule interstiziali è stato osservato nei maschi a 6 volte il MRHD. In un secondo studio di 24 mesi in un diverso ceppo di dosi di ratti (Sprague-Dawley) di 10 e 60 mg/kg/giorno (NULL,3 e 2 volte il MRHD) ha prodotto significativi aumenti dell'incidenza di adenomi acinari pancreatici in entrambi i sessi e aumenti dei tumori delle cellule interstiziali testicolari nei maschi a 2 volte l'MRHD.

È stato condotto uno studio di cancerogenicità di 117 settimane in ratti che confrontava tre farmaci: fenofibrato 10 e 60 mg/kg/giorno (NULL,3 e 2 volte il MRHD) clofibrate (400 mg/kg; 2 volte la dose umana) e gemfibrozil (250 mg/kg; 2 volte la dose umana basata sulla superficie MG/m²). Fenofibrato aumento degli adenomi acinari del pancreas in entrambi i sessi. Clofibrare aumento dei carcinomi epatocellulari nei maschi e noduli epatici neoplastici nelle femmine. Gemfibrozil ha aumentato i noduli neoplastici epatici nei maschi e nelle femmine mentre tutti e tre i farmaci hanno aumentato i tumori delle cellule interstiziali testicolari nei maschi.

In uno studio di 21 mesi sui topi CF-1 fenofibrato 10 45 e 200 mg/kg/die (circa 0,2 1 e 3 volte l'MRHD sulla base della superficie Mg/m²) ha aumentato significativamente i carcinomi epatici in entrambi i sessi a 3 volte l'MRHD. In un secondo studio di 18 mesi a 10 60 e 200 mg/kg/giorno fenofibrato ha aumentato significativamente i carcinomi epatici nei topi maschi e gli adenomi epatici nei topi femmine a 3 volte il MRHD.

Electron microscopy studies have demonstrated peroxisomal proliferation following fenofibrate administration to the rat. An adequate study to test for peroxisome proliferation in humans has not been done but changes in peroxisome morphology and numbers have been observed in humans after treatment with other members of the fibrate class when liver biopsies were compared before and after treatment in the same individual.

Mutagenesi

È stato dimostrato che il fenofibrato è privo di potenziale mutagenico nei seguenti test: aberrazione cromosomica del linfoma di topo Ames e sintesi non programmata del DNA negli epatociti di ratto primario.

Compromissione della fertilità

Negli studi sulla fertilità, i ratti sono stati somministrati dosi dietetiche orali di maschi fenofibrati hanno ricevuto 61 giorni prima dell'accoppiamento e le femmine 15 giorni prima dell'accoppiamento attraverso lo svezzamento, il che non ha comportato alcun effetto avverso sulla fertilità a dosi fino a 300 mg/kg/giorno (circa 10 volte l'MRHD basato su mg/m² di confronti della superficie).

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Gravidanza Category C

La sicurezza nelle donne in gravidanza non è stata stabilita. Non ci sono studi adeguati e ben controllati sul fenofibrato nelle donne in gravidanza. Il fenofibrato dovrebbe essere utilizzato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il rischio potenziale per il feto.

Nei ratti femmine somministrati dosi dietetiche orali di 15 75 e 300 mg/kg/giorno di fenofibrato da 15 giorni prima dell'accoppiamento attraverso lo svezzamento della tossicità materna a 0,3 volte la dose umana massima raccomandata (MRHD) in base ai confronti della superficie corporea; mg/m².

Nei ratti in gravidanza somministrati dosi dietetiche orali di 14 127 e 361 mg/kg/giorno dal giorno di gestazione 6-15 durante il periodo di organogenesi non sono stati osservati risultati di sviluppo avverso a 14 mg/kg/giorno (meno di 1 volte l'MRHD in base ai confronti della superficie corporea; Mg/m²). A multipli più elevati di dosi umane prove di tossicità materna.

Nei conigli in gravidanza somministrati dosi di gavage orali di 15 150 e 300 mg/kg/giorno dal giorno di gestazione 6-18 durante il periodo di organogenesi e lasciati consegnare cucciolate abortivate a 150 mg/kg/giorno (10 volte la MRHD in base ai confronti della superficie corporea; mg/m²). Non sono stati osservati risultati sullo sviluppo a 15 mg/kg/die (a meno di 1 volte il MRHD in base ai confronti della superficie corporea; mg/m²).

Nei ratti in gravidanza somministrati dosi dietetiche orali di 15 75 e 300 mg/kg/giorno dal giorno di gestazione 15 al giorno di allattamento 21 (svezzamento) tossicità materna è stata osservata in meno di 1 volte l'MRHD in base ai confronti della superficie corporea; mg/m².

Madri infermieristiche

Il fenofibrato non deve essere usato nelle madri infermieristiche. Dovrebbe essere presa una decisione se interrompere l'assistenza infermieristica o interrompere il farmaco tenendo conto dell'importanza del farmaco per la madre.

Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia non sono state stabilite nei pazienti pediatrici.

Uso geriatrico

Il fenofibrato è sostanzialmente escreto dal rene e il rischio di reazioni avverse a questo farmaco può essere maggiore nei pazienti con funzionalità renale alterata. Poiché i pazienti anziani hanno una maggiore incidenza di compromissione renale, la selezione della dose per gli anziani dovrebbe essere fatta sulla base della funzione renale [vedi Dosaggio e amministrazione E Farmacologia clinica ]. Fenofibrato exposure is not influenced by age. Elderly patients with normal renal function should require no dose modifications. Consider monitoring renal function in elderly patients taking fenofibrate.

Compromissione renale

L'uso del fenofibrato dovrebbe essere evitato nei pazienti che hanno gravi compromissioni renali [vedi Controindicazioni ]. Dose reduction is required in patients with mild to moderate renal impairment [see Dosaggio e amministrazione E Farmacologia clinica ]. Monitoring renal function in patients with renal impairment is recommended.

Compromissione epatica

L'uso del fenofibrato non è stato valutato in pazienti con compromissione epatica [vedi Controindicazioni E Farmacologia clinica ].

Informazioni sul sovradosaggio per fenofibrato 40 mg/ 120 mg

Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio con fenofibrato. È indicata la cura generale di supporto del paziente, incluso il monitoraggio dei segni vitali e l'osservazione dello stato clinico in caso di sovradosaggio. Se l'eliminazione indicata di farmaco non assorbito deve essere raggiunta mediante emesi o lavaggio gastrico. Le solite precauzioni dovrebbero essere osservate per mantenere le vie aeree. Poiché il fenofibrato è altamente legato alle proteine ​​plasmatiche che l'emodialisi non dovrebbe essere considerata.

Controindicazioni per fenofibrato 40 mg/ 120 mg

Le capsule fenofibrato sono controindicate in:

• pazienti con grave compromissione renale tra cui quelli che ricevono dialisi [vedi Farmacologia clinica ].
• pazienti con malattia epatica attiva, compresi quelli con cirrosi biliare primaria e anomalie epatiche persistenti inspiegabili [vedi Avvertimenti e PRECAUZIONI ].
• pazienti con malattia preesistente della cistifellea [vedi Avvertimenti e PRECAUZIONI ].
• pazienti con ipersensibilità nota al fenofibrato o all'acido fenofibrico [vedi Avvertimenti e PRECAUZIONI ].
• madri infermieristiche [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Farmacologia clinica for Fenofibrato 40 mg/ 120 mg

Meccanismo d'azione

Il metabolita attivo del fenofibrato è l'acido fenofibrico. Gli effetti farmacologici dell'acido fenofibrico negli animali e nell'uomo sono stati ampiamente studiati attraverso la somministrazione orale di fenofibrato.

Gli effetti modificanti i lipidi dell'acido fenofibrico osservato nella pratica clinica sono stati spiegati in vivo nei topi transgenici e in vitro Nelle colture di epatociti umani mediante l'attivazione del recettore attivato dal proliferatore del perossisoma α (PPARα). Attraverso questo meccanismo il fenofibrato aumenta la lipolisi e l'eliminazione delle particelle ricche di trigliceridi dal plasma attivando la lipoproteina lipasi e riducendo la produzione di apoproteina C-III (un inibitore dell'attività lipasi lipoproteina). La conseguente riduzione dei trigliceridi produce un'alterazione delle dimensioni e della composizione di LDL da piccole particelle dense (che si ritiene siano aterogene a causa della loro suscettibilità all'ossidazione) a grandi particelle di galleggiamento. Queste particelle più grandi hanno una maggiore affinità per i recettori del colesterolo e sono catabolizzate rapidamente. L'attivazione di PPARα induce anche un aumento della sintesi delle apolipoproteine ​​AI AII e del colesterolo HDL. Il fenofibrato riduce anche i livelli sierici di acido urico negli individui iperuricemici e normali aumentando l'escrezione urinaria di acido urico.

Farmacodinamica

Livelli elevati di LDL-C e APO B Total-C e ridotti livelli di HDL-C e il suo complesso di trasporto APO AI e APO AII sono fattori di rischio per l'aterosclerosi. Indagini epidemiologiche hanno stabilito che la morbilità cardiovascolare e la mortalità variano direttamente con il livello di LDL-C totale-C e trigliceridi e inversamente con il livello di HDL-C. L'effetto indipendente di aumentare l'HDL-C o abbassare i trigliceridi (TG) sul rischio di morbilità e mortalità cardiovascolare non è stato determinato.

Acido fenofibrico Il metabolita attivo del fenofibrato produce riduzioni del colesterolo totale LDL apolipoproteina B trigliceridi totali e lipoproteine ​​ricche di trigliceridi (VLDL) nei pazienti trattati. Inoltre, il trattamento con fenofibrato comporta aumenti delle lipoproteine ​​ad alta densità (HDL) e delle apolipoproteine ​​AI e AII.

Farmacocinetica

L'estensione e il tasso di assorbimento dell'acido fenofibrico dopo la somministrazione di 150 mg di capsule fenofibrate sono equivalenti a condizioni di alimentazione a basso contenuto di grassi e grassi a 160 mg di TRICOR®

Il fenofibrato è una droga dell'acido fenofibrico della porzione chimica attiva. Il fenofibrato viene convertito dall'idrolisi estere nel corpo in acido fenofibrico che è il componente attivo misurabile nella circolazione. In uno studio di biodisponibilità con capsule di fenofibrato 200 mg a seguito di somministrazione a dose singola la concentrazione plasmatica (AUC) per il fenofibrato del composto genitore era di circa 40 μg/mL rispetto a 204 μg/ml per l'acido fenofibrico metabolitico. Nello stesso studio è stato osservato che l'emivita è di 0,91 ore per il composto genitore rispetto a 16,76 ore per il metabolita.

Assorbimento

La biodisponibilità assoluta del fenofibrato non può essere determinata in quanto il composto è praticamente insolubile nei mezzi acquosi adatti per l'iniezione. Tuttavia, il fenofibrato è ben assorbito dal tratto gastrointestinale. A seguito della somministrazione orale in volontari sani circa il 60% di una singola dose di fenofibrato radiomarico è apparso nelle urine principalmente come acido fenofibrico e il suo coniugato glucuronato e il 25% è stato escreto nelle feci. I livelli plasmatici di picco di acido fenofibrico si verificano entro circa 5 ore dopo la somministrazione orale.

L'assorbimento del fenofibrato viene aumentato quando somministrato con cibo. Con il fenofibrato, l'entità dell'assorbimento è aumentata di circa il 58% e il 25% in condizioni di alimentazione ad alto contenuto di grassi e a basso contenuto di grassi rispetto alle condizioni di digiuno rispettivamente.

In uno studio di biodisponibilità a dose singola e dose multipla con capsule di fenofibrato 200 mg l'entità dell'assorbimento (AUC) dell'acido fenofibrico il principale metabolita del fenofibrato era più grande del 42% a stato stazionario rispetto alla somministrazione a dose singola. Il tasso di assorbimento (CMAX) dell'acido fenofibrico era maggiore del 73% dopo la dose multipla rispetto alla somministrazione a dose singola.

L'entità dell'assorbimento delle capsule fenofibrato in termini di valore AUC dell'acido fenofibrico è aumentata in modo meno che proporzionale, mentre il tasso di assorbimento in termini di valore CMAX dell'acido fenofibrico è aumentato proporzionalmente correlato alla dose.

Distribuzione

Al momento del dosaggio multiplo di acido fenofibrico fenofibrato si ottiene dopo 5 giorni. Le concentrazioni plasmatiche di acido fenofibrico allo stato stazionario sono leggermente più del doppio di quelle che seguono una singola dose. Il legame sierico proteico era di circa il 99% nei soggetti normali e iperlipidemici.

Metabolismo

Dopo la somministrazione orale, il fenofibrato viene rapidamente idrolizzato dalle esterasi all'acido fenofibrico di metaboliti attivo; Il fenofibrato invariato viene rilevato a basse concentrazioni nel plasma rispetto all'acido fenofibrico per la maggior parte della dose singola e periodi di dosaggio multipli.

L'acido fenofibrico è principalmente coniugato con acido glucuronico e quindi escreto nelle urine. Una piccola quantità di acido fenofibrico viene ridotta alla porzione carbonile a un metabolita benzidrolo che a sua volta è a sua volta coniugato con acido glucuronico ed escreto nelle urine.

In vitro E in vivo I dati del metabolismo indicano che né l'acido fenofibrato né l'acido fenofibrico subiscono il metabolismo ossidativo (ad esempio il citocromo p450) in misura significativa.

Eliminazione

Dopo l'assorbimento, il fenofibrato viene principalmente escreto nelle urine sotto forma di metaboliti principalmente acido fenofibrico e glucuronide dell'acido fenofibrico. Dopo la somministrazione di fenofibrato radiomarico, circa il 60% della dose è apparso nelle urine e il 25% è stato escreto nelle feci.

L'acido fenofibrico viene eliminato con un'emivita di circa 20 ore che consente una volta il dosaggio giornaliero.

Geriatria

Nei volontari anziani da 77 a 87 anni l'apparente clearance orale dell'acido fenofibrico a seguito di una singola dose orale di fenofibrato era 1,2 L/h che si confronta con 1,1 L/h nei giovani adulti. Ciò indica che una dose equivalente di fenofibrato può essere utilizzata in soggetti anziani con normale funzione renale senza aumentare l'accumulo di farmaco o metaboliti [vedi Dosaggio e amministrazione E Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Pediatria

Farmacocinetica of fenofibrate has not been studied in pediatric patients.

Genere

Non è stata osservata alcuna differenza farmacocinetica tra maschi e femmine per il fenofibrato.

Gara

L'influenza della razza sulla farmacocinetica del fenofibrato non è stata studiata, ma il fenofibrato non è metabolizzato dagli enzimi noti per esibire una variabilità inter-etnica.

Compromissione renale

La farmacocinetica dell'acido fenofibrico è stata esaminata in pazienti con lieve moderata e grave compromissione renale. I pazienti con tasso di filtrazione glomerulare lieve (stimato glomerulare EGFR 60-89 ml/min/1,73 m²) a moderata (EGFR 30-59 ml/min/1,73 m²) compromissione renale ha avuto un'esposizione simile ma è stato osservato un aumento dell'emivita per l'acido fenofibrico rispetto a quello di soggetti sani. Pazienti con grave compromissione renale (EGFR <30 mL/min/1.73m²) showed a 2.7-fold increase in exposure for fenofibric acid E increased accumulation of fenofibric acid during chronic dosing compared to that of healthy subjects. In patients with mild to moderate renal impairment treatment with fenofibrate should be initiated at a dose of 50 mg per day E increased only after evaluation of the effects on renal function E lipid levels at this dose. Based on these findings the use of fenofibrate should be avoided in patients who have severe renal impairment.

Compromissione epatica

Non sono stati condotti studi farmacocinetici in pazienti con compromissione epatica.

Interazioni farmaco-farmaco

In vitro Studi con microsomi epatici umani indicano che l'acido fenofibrato e fenofibrico non sono inibitori delle isoforme del citocromo P450 (CYP) CYP3A4 CYP2D6 CYP2E1 o CYP1A2. Sono inibitori deboli di CYP2C8 CYP2C19 e CYP2A6 e inibitori da lievi a moderati del CYP2C9 a concentrazioni terapeutiche.

La tabella 2 descrive gli effetti dei farmaci co-somministrati sull'esposizione sistemica dell'acido fenofibrico. La tabella 3 descrive gli effetti del fenofibrato sui farmaci co-somministrati.

sospensione Bactrim

Tabella 2: Effetti dei farmaci co-somministrati sull'esposizione sistemica dell'acido fenofibrico dalla somministrazione di fenofibrato

Tabella 3: Effetti del fenofibrato sull'esposizione sistemica dei farmaci co-somministrati

Studi clinici

Studi clinici non sono stati condotti con capsule fenofibrate.

Ipercolesterolemia primaria (familiare eterozigote e non familiale) e dislipidemia mista

Gli effetti del fenofibrato a una dose equivalente a 150 mg al giorno di fenofibrato sono stati valutati da quattro studi randomizzati controllati in doppio cieco a blind-cieco, compresi i pazienti con i seguenti valori lipidici basali: totale C 306,9 mg/dl; LDL-C 213,8 ​​mg/dL; HDL-C 52.3 mg/dl; e trigliceridi 191,0 mg/dl. La terapia fenofibrata ha ridotto il rapporto LDL-C Total-C e il rapporto LDL-C/HDL-C. La terapia fenofibrata ha anche abbassato i trigliceridi e sollevato HDL-C (vedere la tabella 4).

Tabella 4: variazione percentuale media dei parametri lipidici alla fine del trattamento ⁺

In un sottoinsieme delle misure di soggetti di APO B sono state condotte. Il trattamento con fenofibrato ha ridotto significativamente APO B dal basale all'endpoint rispetto al placebo (-25,1% vs. 2,4% p <0.0001 n=213 E 143 respectively).

Grave ipertrigliceridemia

Gli effetti del fenofibrato sui trigliceridi sierici sono stati studiati in due studi clinici randomizzati in doppio cieco controllati con placebo di 147 pazienti ipertrigliceridemici. I pazienti sono stati trattati per otto settimane in protocolli che differivano solo in quanto si inseriscono pazienti con livelli di TG basali compresi tra 500 e 1500 mg/dL e gli altri livelli di TG da 350 a 500 mg/dL. Nei pazienti con ipertrigliceridemia e colesterolemia normale con o senza trattamento di ipercolomicronemia con fenofibrato a dosaggi equivalenti a 150 mg di fenofibrato al giorno diminuiva principalmente a bassa densità di lipoproteina (VLDL) trigliceridi e colesterolo VLDL. Il trattamento di alcuni con trigliceridi elevati si traduce spesso in un aumento di LDL-C (vedi Tabella 5).

Tabella 5: effetti nei pazienti con ipertrigliceridemia grave

L'effetto del fenofibrato sulla morbilità cardiovascolare e sulla mortalità non è stato determinato.

Informazioni sul paziente per fenofibrato 40 mg/ 120 mg

I pazienti dovrebbero essere consigliati:

• dei potenziali benefici e rischi delle capsule fenofibrato.
• Per non usare capsule fenofibrato se si verifica un'ipersensibilità nota per fenofibrato o acido fenofibrico.
• di farmaci che non dovrebbero essere assunti in combinazione con capsule fenofibrate.
• che se stanno assumendo anticoagulanti cumarinici le capsule di fenofibrato possono aumentare il loro effetto anticoagulante e potrebbe essere necessario un aumento del monitoraggio.
• per informare il loro medico di tutti i integratori di farmaci e i preparativi a base di erbe che stanno prendendo e qualsiasi cambiamento nelle loro condizioni mediche.
• Per informare un medico che prescrive un nuovo farmaco che stanno assumendo capsule fenofibrato.
• Continuare a seguire una dieta adeguata per modificare i lipidi durante l'assunzione di capsule fenofibrate.
• Per prendere le capsule fenofibrate una volta al giorno alla dose prescritta che deglutisce ogni capsula intera.
• Informare il proprio medico di qualsiasi doverenza o debolezza del dolore muscolare; insorgenza del dolore addominale; o qualsiasi altro nuovo sintomo.
• Per tornare all'ufficio del proprio medico per il monitoraggio di routine.