Fareston

Avvertenza: prolungamento QT

Fareston ha dimostrato di prolungare l'intervallo di QTC in modo dose e concentrazione [vedi Farmacologia clinica ]. Il prolungamento dell'intervallo QT può comportare un tipo di tachicardia ventricolare chiamata torsade de pointes che può provocare convulsioni e/o morte. Il Toremifene non deve essere prescritto a pazienti con prolungamento QT congenito/acquisito iponokalemia non corretta o ipomagnesemia non corretta. I farmaci noti per prolungare l'intervallo QT e i forti inibitori del CYP3A4 dovrebbero essere evitati [vedi avvisi e PRECAUZIONI ].

Descrizione per Fareston

Le compresse di Fareston (Toremifene citrato) per somministrazione orale contengono ciascuna 88,5 mg di citrato di Toremifene, equivalente a 60 mg di Toremifene.

Fareston è un agonista/antagonista degli estrogeni. Il nome chimico di Toremifene è: 2- {p-[(z) -4-cloro-12difenil-1-butenyl] fenossi} -nn-dimetiletilammina citrato (1: 1). La formula strutturale è:

e la formula molecolare è C ₂₆ H ₂₈ Clno • c ₆ H ₈ O ₇ . Il peso molecolare del citrato di Toremifene è 598,10. Il PKA è 8.0. La solubilità dell'acqua a 37 ° C è 0,63 mg/mL e in 0,02N HCl a 37 ° C è 0,38 mg/mL.

Fareston è disponibile solo come compresse per l'amministrazione orale. Ingredienti inattivi: biossido di silicio colloidale lattosio magnesio stearato stearato microcristallino cellulosa povidone sodico di amido e amido.

Usi per Fareston

Fareston® è un agonista/antagonista degli estrogeni indicata per il trattamento del carcinoma mammario metastatico in â

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Dosaggio per Fareston

Il dosaggio di Fareston è di 60 mg una volta al giorno oralmente. Il trattamento è generalmente continuato fino alla progressione della malattia â

Come fornito

Forme di dosaggio e punti di forza

La compressa è 60 mg rotonda convessa non scolpita e bianca o quasi bianca identificata con 60 in rilievo su â

Archiviazione e maneggevolezza

Le compresse di Fareston contenenti citrati di Toremifene in una quantità equivalente a 60 mg di ortemifene sono rotonde non abbinate convesse e bianche o quasi bianche.

Fareston Le compresse sono identificate con 60 in rilievo su un lato.

Fareston I tablet sono disponibili come:

Ndc 42747-327-30 bottiglie di 30
Ndc 42747-327-72 campioni di 7

Conservare a 25 ° C (77 ° F). Escursioni consentite a 15-30 ° C (59-86 ° F) [vedi A temperatura ambiente controllata da USP .] Proteggi dal calore e dalla luce.

Distribuito da: Kyowa Kirin Inc. Princeton NJ 08540 Prodotto coperto da brevetti di prodotto Orion e numeri di brevetto correlati â © 2023 Kyowa Kirin Inc. Tutti i diritti riservati. Revisionato dicembre 2024

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Effetti collaterali for Fareston

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avverse ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere confrontati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica clinica.

Esperienza di studi clinici

Le reazioni avverse ai farmaci sono principalmente dovuti alle azioni antiestrogeniche di Fareston e in genere si verificano all'inizio del trattamento.

Le incidenze delle seguenti otto tossicità cliniche sono state valutate prospetticamente nello studio nordamericano. L'incidenza riflette le tossicità che sono state considerate dall'investigatore legate alla droga o possibilmente legate ai farmaci.

Circa l'1% dei pazienti che hanno ricevuto Fareston (n = 592) nei tre studi controllati ha interrotto il trattamento a causa di reazioni avverse (nausea e vomito della depressione della tromboflebite di letargia anoressia dell'artrite embolismo polmonare e infarto miocardico).

Reazioni avverse gravi che si verificano in almeno l'1% dei pazienti che hanno ricevuto Fareston nei tre studi principali sono elencate nella tabella seguente.

Sono stati condotti tre studi clinici controllati randomizzati prospettici (Nord America Europa e Nordica). I pazienti sono stati randomizzati a gruppi paralleli che ricevono Fareston 60 mg (FAR60) o Tamoxifene 20 mg (TAM20) nello studio nordamericano o Tamoxifene 40 mg (TAM40) negli studi dell'Europa orientale e nordica. Gli studi nordamericani e dell'Europa orientale includevano anche armi di toremifene ad alte dosi di 200 e 240 mg al giorno [vedi Studi clinici ].

Altre reazioni avverse includevano scolorimento della pelle di leucopenia e trombocitopenia o dermatite Dispnea paresi di tremore vertigini prurito anoressia reversibile opacità corneale (verticolata corneale) astenia alopecia depressione alopecia depressione del giaundo e rigore.

L'incidenza di elevazioni AST era maggiore nelle braccia dose di Fareston 200 e 240 mg rispetto alle armi tamoxifene. Dosi più elevate di Fareston erano anche associate ad un aumento della nausea.

Circa il 4% dei pazienti è stato ritirato per tossicità dai bracci di trattamento Fareston ad alte dosi. Le ragioni per il ritiro includevano i test di funzionalità epatica anormali di ipercalcemia e un caso ciascuno di depressione tossica della depressione delle vertigini incoordinate atassia visione sfocata dermatite diffusa e una costellazione di sintomi costituiti da sudorazione e tremore di nausea.

Esperienza post-marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post di approvazione di Fareston. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione ai farmaci.

Le reazioni avverse riportate durante l'uso post di approvazione di Fareston sono state coerenti con l'esperienza di sperimentazione clinica. Le reazioni avverse più frequentemente riportate relative all'uso di Fareston dall'introduzione del mercato includono nausea e scarico vaginale.

• Epatototossicità [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Rischio di malignità uterina [vedi Avvertimenti e precauzioni ]

Ipertrigliceridemia

Interazioni farmacologiche for Fareston

Farmaci che riducono l'escrezione di calcio renale

Farmaci che riducono l'escrezione renale del calcio, ad es. I diuretici tiazidici possono aumentare il rischio di ipercalcemia nei pazienti che ricevono Fareston.

Agenti che prolungano QT

La somministrazione di Fareston con agenti che hanno dimostrato il prolungamento del QT come uno dei loro effetti farmacodinamici dovrebbe essere evitata. Se fosse necessario il trattamento con uno di questi agenti, si raccomanda di interrompere la terapia con Fareston. Se l'interruzione del trattamento con Fareston non è possibile pazienti che richiedono un trattamento con un farmaco che prolunga QT dovrebbe essere attentamente monitorata per il prolungamento dell'intervallo QT. Gli agenti generalmente accettati per prolungare l'intervallo QT includono la classe 1A (ad esempio chinidina procainamide disopramide) e la classe III (ad esempio amiodarone sotalol ibutilide dofetilide) antiaritmica; alcuni antipsicotici (ad es. Haloperidolo della tioridazina); alcuni antidepressivi (ad es. Venlafaxina amitriptilina); alcuni antibiotici (ad es. Eritromicina claritromicina levofloxacina ofloxacina); e alcuni anti-emetici (ad es. Granisetron di ondansetron). Nei pazienti ad aumentato rischio elettrocardiogrammi (ECG) devono essere ottenuti e i pazienti monitorati come clinicamente indicati [vedi Avvertenza in scatola E Avvertimenti e precauzioni ].

Effetto di forti induttori del CYP3A4 su Toremifene

Forti induttori dell'enzima del CYP3A4 come il desametasone fenitoina carbamazepina rifampina rifabutina fenobarbitale di San Giovanni mosto più in basso la concentrazione stazionaria dello stato stazionario di teremifene nel siero.

Effetto di forti inibitori del CYP3A4 su Toremifene

In uno studio su 18 soggetti sani 80 mg di teremifene una volta minimizzato al giorno con 200 mg di ketoconazolo due volte al giorno ha aumentato il Toremifene CMAX e AUC rispettivamente di 1,4 e 2,9 volte. N-demetiltotoremifene CMAX e AUC sono stati ridotti rispettivamente del 56% e del 20%.

La somministrazione di Fareston con agenti che sono forti inibitori del CYP3A4 (ad esempio ketoconazolo itraconazolo claritromicina azanavir indinavir nefazodone nelfinavir ritonavir saquinavir telitromicina e voriconazolo) aumentano la concentrazione stazionaria dello stato stazionario e deve essere evitato. Il succo di pompelmo può anche aumentare le concentrazioni plasmatiche di teremifene e dovrebbe essere evitato. Se fosse necessario il trattamento con uno di questi agenti, si raccomanda di interrompere la terapia con Fareston. Se l'interruzione del trattamento con Fareston non è possibile i pazienti che richiedono un trattamento con un farmaco che inibisce fortemente il CYP3A4 dovrebbe essere attentamente monitorata per il prolungamento dell'intervallo QT [vedi Avvertenza in scatola E Avvertimenti e precauzioni ].

Effetto del toremifene sui substrati CYP3A4

In uno studio su 20 soggetti sani 2 mg di midazolam una volta al giorno (giorni 6 e 18) somministrati con Toremifene come una dose di carico di 480 mg seguita da 80 mg una volta al giorno per 16 giorni. A seguito della somministrazione di co-amministrazione nei giorni 6 e 18 aumenti rilevanti di midazolam e α-idrossimidazolam CMAX e AUC non sono stati osservati. Dopo la co-somministrazione del giorno 18 Midazolam e α-idrossimidazolam CMAX e AUC sono stati ridotti di meno del 20%.

Le variazioni di esposizione clinicamente rilevanti nei substrati sensibili a causa dell'inibizione o dell'induzione del CYP3A4 da parte di teremifene sembrano improbabili.

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Effetto del toremifene sui substrati CYP2C9

In uno studio su 20 soggetti sani 500 mg di tolbutamide una volta al giorno (giorni 7 e 19) somministrati con Toremifene come una dose di carico di 480 mg seguita da 80 mg una volta al giorno per 16 giorni. Dopo la co -somministrazione nei giorni 7 e 19 del plasma tolbutamide CMAX e AUC sono stati aumentati di meno del 30%. È stata osservata una riduzione di una grandezza simile per idrossitolbutamide e carbossitolbutamide cmax e AUC.

Toremifene è un debole inibitore del CYP2C9. L'uso concomitante di substrati CYP2C9 con uno stretto indice terapeutico come warfarin o fenitoina con Fareston deve essere fatto con cautela e richiede un attento monitoraggio (ad es. Concentrazioni di substrato (se possibile) marcatori di laboratorio adeguati e segni e sintomi di aumento dell'esposizione).

Avvertimenti per Fareston

Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.

Precauzioni per Fareston

Prolungamento dell'intervallo QT

È stato dimostrato che la teremifene prolunga l'intervallo QTC in modo correlato alla dose e alla concentrazione [vedi Clinico ]. Prolongation of the QT interval can result in a type of ventricular tachycardia called Torsade  de pointes which may result in syncope seizure E/or death.

Il toremifene dovrebbe essere evitato nei pazienti con sindrome di QT lunga. Cautela dovrebbe essere esercitata in pazienti con â Interazioni farmacologiche E Farmacologia clinica ].

Epatotossicità

Epatotossicità both increases in the serum concentration for grade 3 E 4 transaminitis E hyperbilirubinemia including jaundice hepatitis E non-alcoholic fatty liver disease have also been reported in clinical trials E postmarketing with Fareston. Liver function tests should be performed periodically. [see Reazioni avverse Esperienza post-marketing ] UN

Ipercalcemia And Tumor Flare

Come con altri ipercalcemia antiestrogeni e il bagliore tumorale sono stati riportati in alcuni pazienti con carcinoma mammario con â

Rischio di malignità uterina

Cancro endometriale Iperplasia dell'ipertrofia endometriale e polipi uterini sono stati riportati in alcuni pazienti trattati con Fareston. L'iperplasia endometriale dell'utero è stata osservata negli animali trattati con teremifene [vedi Tossicologia non clinica ]. Long-term use of Fareston has not been established in patients with pre-existing endometrial hyperplasia. All patients should have baseline E annual gynecological examinations. In particular patients at high risk of endometrial cancer should be closely monitored.

Generale

I pazienti con una storia di malattie tromboemboliche non devono essere generalmente trattati con Fareston. I pazienti con metastasi ossei devono essere monitorati da vicino per l'ipercalcemia durante le prime settimane di trattamento [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Leucopenia e trombocitopenia sono stati segnalati raramente; I conta dei leucociti e delle piastrine devono essere monitorati â

Test di laboratorio

Dovrebbero essere ottenuti livelli di calcio completi completi periodici e test di funzionalità epatica.

Usa in gravidanza

In base al suo meccanismo d'azione nell'uomo e ai risultati dell'aumento della perdita di gravidanza e della malformazione fetale negli studi sugli animali, Fareston può causare danni fetali quando somministrato a una donna incinta. Toremifene ha causato tossicità da embrione-fete a dosi materne che erano inferiori alla dose umana raccomandata giornaliera di 60 mg su base mg/m². Non ci sono studi adeguati e ben controllati nelle donne in gravidanza che usano Fareston. Se questo farmaco viene utilizzato durante la gravidanza o se il paziente rimane incinta durante l'assunzione di questo farmaco, il paziente dovrebbe essere informato del potenziale pericolo per il feto [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Donne del potenziale di gravidanza

Fareston is indicated only in postmenopausal women. However premenopausal women prescribed Fareston should use effective non-hormonal contraception E should be apprised of the potential hazard to the fetus should pregnancy occur.

Tossicologia non clinica

Carcinogenesi mutagenesi e compromissione della fertilità

Studi di carcinogenesi convenzionale nei ratti a dosi da 0,12 a 12 mg/kg/die (circa 1/50 a 2 volte la dose umana raccomandata massima giornaliera di 60 mg su base mg/m²) per un massimo di 2 anni non ha mostrato prove di cancerogenicità. Studi su topi a dosi da 1,0 a 30,0 mg/kg/die (circa 1/15 a 2 volte la dose umana raccomandata massima giornaliera di 60 mg su base mg/m²) per un massimo di 2 anni ha rivelato una maggiore incidenza di tumori ovarici e testicoli e maggiore incidenza di osteoma e osteosarcom. Il significato dei risultati del topo è incerto a causa del diverso ruolo degli estrogeni nei topi e dell'effetto estrogenico dei teremifene nei topi. È stata osservata anche una maggiore incidenza di tumori ovarici e testicolari nei topi con altri agonisti/antagonisti degli estrogeni umani che hanno principalmente attività estrogenica nei topi. L'iperplasia endometriale dell'utero è stata osservata nelle scimmie a seguito di 52 settimane di trattamento a ≥1 mg/kg e nei cani dopo 16 settimane di trattamento a ≥3 mg/kg con teremifene (circa 1/3 e 1,4 volte rispettivamente la massima dose umana giornaliera raccomandata di 60 mg su base mg/m²).

Il Toremifene non ha dimostrato di essere mutageni nei test in vitro (Ames ed E. coli Test batterici). Il toremifene è in vitro clogenico (aberrazioni cromosomiche e formazione di micronuclei nelle cellule mCl-5 linfoblastoide umane) e in vivo (aberrazioni cromosomiche negli epatociti di ratto).

Toremifene ha prodotto una compromissione della fertilità e del concepimento nei ratti maschi e femmine a dosi ≥25,0 e 0,14 mg/kg/giorno rispettivamente (circa 4 volte e 1/50 la dose umana massima giornaliera raccomandata di 60 mg su una base mg/m²). A queste dosi, gli spermatozoi l'indice di fertilità e il tasso di concepimento sono stati ridotti nei maschi con atrofia delle vescicole seminali e della prostata. Nelle femmine la fertilità e gli indici riproduttivi sono stati notevolmente ridotti con un aumento della perdita di pre-e post-impianto. Inoltre, la prole dei ratti trattati ha mostrato indici riproduttivi depressi. Toremifene ha prodotto atrofia ovarica nei cani somministrati dosi ≥3 mg/kg/die (circa 1,5 volte la dose umana raccomandata massima giornaliera di 60 mg su base mg/m²) per 16 settimane. Le ovaie cistiche e la riduzione della cellularità stromale endometriale sono state osservate nelle scimmie a dosi ≥1 mg/kg/giorno (circa 1/3 della dose umana raccomandata massima giornaliera di 60 mg su una base mg/m²) per 52 settimane.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Gravidanza Category D [see Avvertimenti e precauzioni ]

In base al suo meccanismo d'azione nell'uomo e ai risultati dell'aumento della perdita di gravidanza e della malformazione fetale negli studi sugli animali, Fareston può causare danni fetali quando somministrato a una donna incinta. Toremifene ha causato tossicità da embrione-fete a dosi materne che erano inferiori alla dose umana raccomandata giornaliera di 60 mg su base mg/m². Non ci sono studi adeguati e ben controllati nelle donne in gravidanza che usano Fareston. Se questo farmaco viene utilizzato durante la gravidanza o se il paziente rimane incinta durante l'assunzione di questo farmaco, il paziente dovrebbe essere informato del potenziale pericolo per il feto.

Negli studi sugli animali la toremifene ha attraversato la placenta e accumulato nel feto del roditore. La somministrazione di Toremifene ai ratti in gravidanza durante l'organogenesi a dosi di circa il 6% la dose umana raccomandata massima giornaliera di 60 mg (su base mg/m²) ha comportato segni di tossicità materna e aumento della perdita di preimpianto aumento di riassorbimento ridotto di peso fetale e anomalie fetali. Le anomalie fetali comprendono la malformazione degli arti ossification incompleta ossapes di ossa/anomalie della colonna vertebrale idronefrosi di idronefrosi e edema sottocutaneo. La tossicità materna potrebbe aver contribuito a questi effetti avversi embrionali. Tossicità da embrioni simili si sono verificate nei conigli che hanno ricevuto la teremifene a dosi di circa il 40% della dose umana raccomandata giornaliera di 60 mg (su base mg/m²). I risultati nei conigli includevano un aumento della perdita di preimpianto aumento di riassorbimento e anomalie fetali tra cui ossificazione incompleta e anencefalia.

Le dosi di animali con conseguente tossicità embrionale-fetale erano ≥1,0 ​​mg/kg/giorno nei ratti e ≥1,25 mg/kg/giorno nei conigli.

In rodent models of fetal reproductive tract development toremifene produced inhibition of uterine development in female pups similar to effects seen with diethylstilbestrol (DES) and tamoxifen. The clinical relevance of these changes is not known. Neonatal rodent studies have not been conducted to assess the potential for toremifene to cause other DES-like effects in offspring (i.e. vaginal adenosis). Vaginal adenosis in animals occurred following treatment with other drugs of this class and has been observed in women exposed to diethylstilbestrol inutero.

Madri infermieristiche

Non è noto se la teremifene è escreta nel latte umano. Il toremifene viene escreto nel latte di ratti in allattamento. Poiché molti farmaci sono escreti nel latte umano e a causa del potenziale di gravi reazioni avverse nei neonati infermieristici di Fareston, si dovrebbe prendere una decisione per interrompere l'assistenza infermieristica o interrompere il farmaco tenendo conto dell'importanza del farmaco per la madre.

Uso pediatrico

Non vi è alcuna indicazione per l'uso di Fareston nei pazienti pediatrici.

Uso geriatrico

I farmacocinetici di Toremifene sono stati studiati in 10 giovani maschi sani e 10 femmine anziane a seguito di una singola dose di 120 mg in condizioni di digiuno. Gli aumenti dell'emivita di eliminazione (NULL,2 contro 7,2 giorni) e il volume di distribuzione (457 contro 627 L) sono stati osservati nelle femmine anziane senza alcun cambiamento di autorizzazione o AUC.

Le età mediane nei tre studi controllati variavano da 60 a 66 anni. Non sono state rilevate differenze significative legate all'età nell'efficacia o nella sicurezza di Fareston.

Compromissione renale

La farmacocinetica di Toremifene e N-demetiltotoremifene era simile nei normali e nei pazienti con compromissione della funzione renale.

Compromissione epatica

L'emivita media di eliminazione di Toremifene è stata aumentata di meno di due volte in 10 pazienti con compromissione epatica (cirrosi o fibrosi) rispetto ai soggetti con normale funzione epatica. La farmacocinetica di Nâdemetiltotoremifene era invariata in questi pazienti. Dieci pazienti su anticonvulsiranti (fenitoina e carbamazepina fenobarbitale) hanno mostrato un duplice aumento della clearance e una diminuzione dell'emivita di eliminazione di Toremifene.

Gara

La farmacocinetica di Toremifene in pazienti di razze diverse non è stata studiata.

Il quattordici percento dei pazienti nello studio nordamericano non era caucasico. Non sono state rilevate differenze significative legate alla razza nell'efficacia o nella sicurezza di Fareston.

Informazioni per overdose per Fareston

La letalità è stata osservata nei ratti a seguito di singole dosi orali che erano ≥1000 mg/kg (circa 150 volte la dose umana raccomandata su un mg/m ² base) ed è stato associato a atonia gastrica/dilatazione che ha portato a interferenze con la digestione e l'ingrandimento surrenale.

Il mal di testa vertigini e le vertigini sono state osservate in studi di volontariato sani alla dose giornaliera di 680 mg per 5 giorni. I sintomi si sono verificati in due dei cinque soggetti durante il terzo giorno del trattamento e sono scomparsi entro 2 giorni dalla sospensione del farmaco. Non sono stati trovati cambiamenti concomitanti immediati in qualsiasi parametro di chimica clinica misurata. In uno studio sui pazienti con carcinoma mammario postmenopausale Toremifene 400 mg/m ² /Day ha causato vomito e vertigini della nausea che limita dose, nonché allucinazioni reversibili e atassia in un paziente.

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Il sovradosaggio teoricamente può manifestarsi come un aumento di effetti antiestrogenici come le vampate di calore; effetti estrogenici come sanguinamento vaginale; o disturbi del sistema nervoso come le vertigini vertigini atassia e nausea. Non esiste un antidoto specifico e il trattamento è sintomatico.

Controindicazioni per Fareston

Ipersensibilità al farmaco

Fareston is contraindicated in patients with known hypersensitivity to the drug.

Prolungamento QT Ipomagnesemia ipomagnesemia

Il Toremifene non deve essere prescritto ai pazienti con prolungamento QT congenito/acquisito (sindrome di QT lunga) iponokalemia non corretta o ipomagnesemia non corretta.

Farmacologia clinica for Fareston

Meccanismo d'azione

Toremifene è un derivato di trifeniletilene non steroideo. Il Toremifene si lega ai recettori degli estrogeni e può esercitare le attività antiestrogeniche estrogeniche o entrambe entrambe a seconda della durata del trattamento selezionate di genere di genere delle specie animali o endpoint. In generale, tuttavia, i derivati ​​di trifeniletilene non steroideo sono prevalentemente antiestrogenici nei ratti e nell'uomo e nell'estrogenico nei topi. Nei ratti la toremifene provoca la regressione dei tumori mammari indotti dal dimetilbenzachantracene (DMBA) stabiliti. Si ritiene che l'effetto antitumorale del teremifene nel carcinoma mammario sia dovuto principalmente ai suoi effetti antiestrogenici, cioè la sua capacità di competere con gli estrogeni per i siti di legame nel cancro che bloccano gli effetti stimolanti la crescita degli estrogeni nel tumore.

Farmacodinamica

Il teremifene provoca una diminuzione dell'indice di cornificazione vaginale indotta da estradiolo in alcune donne in postmenopausa indicative della sua attività antiestrogenica. Toremifene ha anche un'attività estrogenica, come mostrato dalle diminuzioni delle concentrazioni sieriche di gonadotropina (FSH e LH).

Effetti sull'elettrofisiologia cardiaca

L'effetto di 20 mg 80 mg e 300 mg di Toremifene sull'intervallo QT è stato valutato in uno studio randomizzato in doppio cieco su soggetti maschi sani di età compresa tra 18 e 45 anni. L'intervallo QT è stato misurato allo stato stazionario di Toremifene (giorno 5 di dosaggio), incluso il tempo della concentrazione plasmatica di picco (TMAX) in 13 punti temporali (4 ECG/punto temporale) in 24 ore dopo la dose in un'analisi del tempo corrispondente. È stata scelta la dose di 300 mg di teremifene (circa cinque volte la dose più alta di 60 mg raccomandata) perché questa dose produce esposizione a teremifene che coprirà le esposizioni previste che possono derivare da potenziali interazioni farmacologiche e compromissione epatica [vedi Interazioni farmacologiche ].

Sono stati osservati aumenti di dose e concentrazione nell'intervallo QTC e variazioni dell'onda T (vedere la Tabella 1). Si ritiene che questi effetti siano causati da teremifene e N-demetiltotoremifene. Toremifene non ha avuto effetti sulla durata dell'intervallo di frequenza cardiaca PR e QRS [vedi Avvertenza in scatola E Avvertimenti e precauzioni ].

Tabella 1: prolungamento QTC in volontari maschi sani

Farmacocinetica

Assorbimento

Il toremifene è ben assorbito dopo la somministrazione orale e l'assorbimento non è influenzato dal cibo. Le concentrazioni plasmatiche di picco sono ottenute entro 3 ore. Toremifene mostra farmacocinetica lineare dopo singole dosi orali da 10 a 680 mg. Dopo la proporzionalità dosaggio multipla di dosaggio è stata osservata per dosi da 10 a 400 mg. Le concentrazioni di stato stazionario sono state raggiunte in circa 4-6 settimane.

Distribuzione

Toremifene ha un volume apparente di distribuzione di 580 L e si lega ampiamente (> 99,5%) alle proteine ​​sieriche principalmente albumina.

Metabolismo

Il oremifene è ampiamente metabolizzato principalmente dal CYP3A4 a N-demetilterimifene che è anche antiestrogenico ma con potenza antitumorale in vivo debole. Le concentrazioni sieriche di N-demetilterimifene sono da 2 a 4 volte superiori a teremifene allo stato stazionario.

A seguito di un dosaggio multiplo con teremifene in 20 volontari sani, l'esposizione al plasma teremifene è stata più bassa il giorno 17 rispetto al giorno 5 di circa il 14%. L'esposizione a N-demetiltoremifene era più elevata il giorno 17 rispetto al giorno 5 di circa l'80%. Sulla base di questi dati e uno studio di induzione in vitro sull'auto-induzione dell'epatociti umani del CYP3A4 da parte di Toremifene è probabile. L'effetto dell'auto-induzione sull'efficacia è stato probabilmente catturato a seguito di un dosaggio prolungato negli studi clinici.

Eliminazione

Il profilo del tempo di concentrazione plasmatico di Toremifene diminuisce biexponential dopo l'assorbimento con un'emivita di distribuzione media di circa 4 ore e un'emivita di eliminazione di circa 5 giorni. Le emivite di eliminazione dei principali metaboliti N-demetilterimifene e (deaminoidrossi) teremifene erano rispettivamente di 6 e 4 giorni. Il gioco totale medio di Toremifene era di circa 5 L/h. Il toremifene viene eliminato come metaboliti principalmente nelle feci con circa il 10% escreto nelle urine durante un periodo di 1 settimana. L'eliminazione di Toremifene è lenta in parte a causa della circolazione enteroepatica.

Insufficienza renale

La farmacocinetica di Toremifene e N-demetiltotoremifene era simile nelle normali e nei pazienti con funzionalità renale alterata.

Insufficienza epatica

L'emivita media di eliminazione di Toremifene è stata aumentata di meno di due volte in 10 pazienti con compromissione epatica (cirrosi o fibrosi) rispetto ai soggetti con normale funzione epatica. La farmacocinetica di N-demetiltotoremifene era invariata in questi pazienti. Dieci pazienti su anticonvulsiranti (fenitoina e carbamazepina fenobarbitale) hanno mostrato un duplice aumento della clearance e una diminuzione dell'emivita di eliminazione di Toremifene.

Pazienti geriatrici

I farmacocinetici di Toremifene sono stati studiati in 10 giovani maschi sani e 10 femmine anziane a seguito di una singola dose di 120 mg in condizioni di digiuno. Gli aumenti dell'emivita di eliminazione (NULL,2 contro 7,2 giorni) e il volume di distribuzione (457 contro 627 L) sono stati osservati nelle femmine anziane senza alcun cambiamento di autorizzazione o AUC. Le età mediane nei tre studi controllati variavano da 60 a 66 anni. Non sono state rilevate differenze significative legate all'età nell'efficacia o nella sicurezza di Fareston.

Cibo

La velocità e l'estensione dell'assorbimento di Fareston non sono influenzate dal cibo; Finora può essere preso con o senza cibo.

Gara

La farmacocinetica di Toremifene in pazienti di razze diverse non è stata studiata. Il quattordici percento dei pazienti nello studio nordamericano non era caucasico. Non sono state rilevate differenze significative legate alla razza nell'efficacia o nella sicurezza di Fareston.

Studi clinici

Sono stati condotti tre studi clinici controllati randomizzati prospettici (Nord America Europa e Nordica) per valutare l'efficacia di Fareston per il trattamento del carcinoma mammario nelle donne in postmenopausa. I pazienti sono stati randomizzati a gruppi paralleli che ricevono Fareston 60 mg (FAR60) o Tamoxifene 20 mg (TAM20) nello studio nordamericano o Tamoxifene 40 mg (TAM40) negli studi dell'Europa orientale e nordica. Gli studi nordamericani e dell'Europa orientale includevano anche le armi di oremifene ad alte dosi rispettivamente di 200 e 240 mg al giorno. Gli studi includevano pazienti postmenopausa con carcinoma mammario metastatico sconosciuto-recettore o estrogeni (ER)-recettore (ER). I pazienti avevano almeno una lesione misurabile o valutabile. Le variabili di efficacia primaria erano il tasso di risposta (RR) e il tempo di progressione (TTP). È stata anche determinata la sopravvivenza. Gli intervalli di confidenza del novantacinque per cento (IC 95%) sono stati calcolati per la differenza in RR tra i gruppi FAR60 e TAM e il rapporto di pericolo (rischio relativo per un evento sfavorevole come la progressione della malattia o la morte) tra TAM e FAR60 per TTP e S.

Due dei 3 studi hanno mostrato risultati simili per tutti gli endpoint di efficacia. Tuttavia, lo studio nordico ha mostrato un tempo più lungo per la progressione per il tamoxifene (vedi tabella).

Studi clinici

Informazioni sul paziente per Fareston

Il sanguinamento vaginale è stato riportato in pazienti che usano Fareston. I pazienti devono essere informati su questo e istruiti a contattare il proprio medico se si verificano tale sanguinamento o altri sintomi ginecologici (cambiamenti nel dolore o pressione pelvico di scarico vaginale). I pazienti dovrebbero avere un esame ginecologico prima dell'inizio della terapia e a intervalli regolari durante la terapia.

I disturbi epatici, tra cui iperbilirubinemia transaminiti di grado 3 e 4 con ittero, sono stati riportati in pazienti che utilizzano Fareston. I pazienti devono eseguire test di funzionalità epatica periodicamente durante la terapia.

Fareston may harm the fetus E increase the risk for pregnancy loss [see Avvertimenti e precauzioni E Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Le donne in premenopausa che usano Fareston dovrebbero usare la contraccezione non ormonale durante il trattamento e dovrebbero essere informate sul potenziale pericolo per il feto in caso di gravidanza [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

I pazienti con metastasi ossei devono essere informati sui segni tipici e sui sintomi dell'ipercalcemia e incaricati di contattare il proprio medico per ulteriori valutazioni se si verificano tali segni o sintomi.

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I pazienti che devono assumere farmaci noti per prolungare l'intervallo QT o potenti inibitori del CYP3A4 devono essere informati dell'effetto del Toremifene sull'intervallo QT. È stato dimostrato che la teremifene prolunga l'intervallo QTC in modo dose-correlato [vedi Avvertenza in scatola Avvertimenti e precauzioni E Farmacologia clinica ].

Interazioni specifiche con gli alimenti che inibiscono il CYP3A4, incluso il succo di pompelmo, non sono state studiate ma possono aumentare le concentrazioni di teremifene. I pazienti dovrebbero evitare prodotti di pompelmo e altri alimenti che sono noti per inibire il CYP3A4 durante il trattamento di Fareston.

Alcuni altri medicinali tra cui farmaci da banco o integratori a base di erbe (come l'erba di San Giovanni) e la teremifene possono ridurre le concentrazioni di farmaci co-somministrati [vedi Interazioni farmacologiche ].