Bandiera

Descrizione per Calan

Calan (Verapamil HCl) è un inibitore dell'afflusso di ioni di calcio (bloccante a canale lento o antagonista ionico di calcio) disponibile per la somministrazione orale in compresse con rivestimento di film contenenti 40 mg 80 mg o 120 mg di cloridrato di verapamil.

La formula strutturale di Verapamil HCl è:

C ₂₇ H ₃₈ N ₂ O ₄ · HCl

Benzeneacetonitrile α- [3-[[2- (34-dimetossifenil) etil] metilammino] propyl] -34dimetossi-α- (1-metiletil) idrocloruro

Verapamil HCl è una polvere cristallina quasi bianca praticamente priva di odore con un sapore amaro. È solubile in cloroformio d'acqua e metanolo. Verapamil HCL non è chimicamente correlato ad altri farmaci cardioattivi.

Gli ingredienti inattivi comprendono l'amido di mais per cellulosa microcristallina di gelatina idrossipropil cellulosa ipromellosio da ossido di ferro da colorante a magnesio in polietileng glicole e dioossido di titanio.

Usi per Calan

Le compresse di calan sono indicate per il trattamento di quanto segue:

Angina

1. Angina at rest including:
   • Angina vasospastica (Prinzmetal's Variant)
   • Angina instabile (pre-infarto)
2. Angina stabile cronica (angina associata allo sforzo classico)

Aritmie

1. In associazione con Digitalis per il controllo della frequenza ventricolare a riposo e durante lo stress nei pazienti con flutter atriale cronico e/o fibrillazione atriale (vedi Avvertimenti : Tratto di bypass accessorio )
2. Profilassi della tachicardia parossistica ripetitiva parossistica

Ipertensione essenziale

Calan è indicato per il trattamento dell'ipertensione per ridurre la pressione sanguigna. La riduzione della pressione sanguigna riduce il rischio di eventi cardiovascolari fatali e non fatali principalmente colpi e infarti miocardici. Questi benefici sono stati osservati in studi controllati di farmaci antiipertensivi da una vasta gamma di classi farmacologiche tra cui questo farmaco.

Il controllo dell'ipertensione dovrebbe far parte della gestione completa del rischio cardiovascolare, compresa l'adeguata gestione del diabete dei lipidi per la terapia antitrombotica per la cessazione del fumo e l'assunzione limitata di sodio. Molti pazienti richiederanno più di un farmaco per raggiungere gli obiettivi della pressione sanguigna. Per consigli specifici sugli obiettivi e sulla gestione, consultare linee guida pubblicate come quelle del Comitato nazionale congiunto del Programma di educazione al sangue dell'ipertensione nazionale per la valutazione e il trattamento della pressione alta (JNC).

Numerosi farmaci antiipertensivi provenienti da una varietà di classi farmacologiche e con diversi meccanismi d'azione sono stati dimostrati in studi randomizzati controllati per ridurre la morbilità e la morbilità cardiovascolare e si può concludere che si tratta di riduzione della pressione sanguigna e non alcune altre proprietà farmacologiche dei farmaci che sono molto responsabili per questi benefici. Il beneficio di risultato cardiovascolare più grande e coerente è stata una riduzione del rischio di ictus, ma sono state osservate regolarmente riduzioni dell'infarto miocardico e della mortalità cardiovascolare.

L'elevata pressione sistolica o diastolica provoca un aumento del rischio cardiovascolare e l'aumento del rischio assoluto per MMHG è maggiore a pressioni ematiche più elevate in modo che anche una modesta riduzione dell'ipertensione grave possa fornire benefici sostanziali. La riduzione del rischio relativo dalla riduzione della pressione sanguigna è simile tra le popolazioni con un rischio assoluto variabile, quindi il beneficio assoluto è maggiore nei pazienti che sono a rischio più elevato indipendentemente dalla loro ipertensione (ad esempio i pazienti con diabete o iperlipidemia) e che tali pazienti trarranno beneficio da un trattamento più aggressivo a un obiettivo di pressione sanguigna inferiore.

Alcuni farmaci antiipertensivi hanno effetti di pressione arteriosa più piccoli (come monoterapia) nei pazienti neri e molti farmaci antiipertensivi hanno ulteriori indicazioni ed effetti approvati (ad esempio sull'insufficienza cardiaca dell'angina o sulla malattia renale diabetica). Queste considerazioni possono guidare la selezione della terapia.

Dosaggio per calan

La dose di verapamil deve essere individualizzata per titolazione. L'utilità e la sicurezza di dosaggi superiori a 480 mg/die non sono stati stabiliti; Pertanto questo dosaggio giornaliero non deve essere superato. Poiché l'emivita del verapamil aumenta durante il dosaggio cronico la risposta massima può essere ritardata.

Angina

Gli studi clinici mostrano che la solita dose è da 80 mg a 120 mg tre volte al giorno. Tuttavia, 40 mg tre volte al giorno possono essere garantiti in pazienti che possono avere una maggiore risposta al verapamil (ad esempio anziani della funzione epatica ridotta ecc.). La titolazione verso l'alto dovrebbe essere basata sull'efficacia terapeutica e sulla sicurezza valutate circa otto ore dopo il dosaggio. Il dosaggio può essere aumentato a intervalli giornalieri (ad es. I pazienti con angina instabile) o settimanali fino a quando non si ottiene una risposta clinica ottimale.

Aritmie

Il dosaggio in pazienti digitalizzati con fibrillazione atriale cronica (vedi PRECAUZIONI ) varia da 240 a 320 mg/die in dosi divise (T.I.D. o Q.I.D.). Il dosaggio per la profilassi di PSVT (pazienti non digitalizzati) varia da 240 a 480 mg/die in dosi divise (T.I.D. o Q.I.D.). In generale, gli effetti massimi per ogni dato dosaggio saranno evidenti durante le prime 48 ore di terapia.

Ipertensione essenziale

La dose dovrebbe essere individualizzata per titolazione. La solita dose di monoterapia iniziale negli studi clinici era di 80 mg tre volte al giorno (240 mg/die). Sono stati utilizzati dosaggi giornalieri di 360 e 480 mg, ma non ci sono prove che i dosaggi oltre i 360 mg abbiano fornito un effetto aggiunto. Si dovrebbe prendere in considerazione l'inizio della titolazione a 40 mg tre volte al giorno in pazienti che potrebbero rispondere a dosi più basse come gli anziani o le persone di piccola statura. Gli effetti antiipertensivi di Calan sono evidenti entro la prima settimana di terapia. La titolazione verso l'alto dovrebbe essere basata sull'efficacia terapeutica valutata alla fine dell'intervallo di dosaggio.

Come fornito

Calan 40 mg Le compresse sono film rosa rotonde ricoperte di debossato di Calan da un lato e 40 dall'altro fornito come:

Calan 80 mg Le compresse sono un film ovale colorato con una pesca rivestita con calan debossato su un lato e 80 dall'altro fornito come:

Calan 120 mg Le compresse sono un film ovale marrone con il punteggio rivestito con calan 120 debossato su un lato fornito come:

Conservare da 59 ° a 77 ° F (da 15 ° a 25 ° C) e proteggi dalla luce. Dispensare in contenitori resistenti alla luce stretta.

Distribuito da: G.D SEARLE LLCDIVISION Pfizer Inc NY 10017. Revisionato: set 2017

Effetti collaterali for Calan

Le reazioni avverse gravi sono rare quando viene iniziata la terapia di Calan con la titolazione della dose verso l'alto all'interno della dose giornaliera singola e totale raccomandata. Vedere Avvertimenti Per la discussione dell'ipotensione di insufficienza cardiaca enzimi epatici elevati AV Block e una rapida risposta ventricolare. L'ileo paralitico reversibile (dopo l'interruzione del verapamil) non è stato riportato raramente in associazione con l'uso del verapamil. Le seguenti reazioni al verapamil somministrato per via orale si sono verificate a velocità superiori all'1,0% o si sono verificate a tassi più bassi ma sono apparse chiaramente correlate ai farmaci negli studi clinici in 4954 pazienti:

Negli studi clinici legati al controllo della risposta ventricolare nei pazienti digitalizzati che avevano fibrillazione atriale o tassi ventricolari fluttuanti al di sotto dei 50 a riposo si sono verificati nel 15% dei pazienti e l'ipotensione asintomatica si è verificata nel 5% dei pazienti.

Le seguenti reazioni riportate nell'1,0% o meno dei pazienti si sono verificate in condizioni (esperienza di marketing di prove aperte) in cui una relazione causale è incerta; Sono elencati per avvisare il medico di una possibile relazione:

Cardiovascolare: angina pectoris atrioventricular dissociation chest pain claudication myocardial infarction palpitations purpura ( vasculitis ) syncope.

Sistema digestivo: Diarrea secca secca gastrointestinale Iperplasia gengivale.

Emico e linfatico: ecchimosi o lividi.

Sistema nervoso: Incidente cerebrovascolare Disturbi dell'equilibrio di confusione INSONSONNIA CRAMPS MUSCIME SINTESI PSICOTICI Sintomi di somnolenza Sintomi extrapiramidali.

Pelle: Artralgia ed eruzione cutanea Ipercheratosi per la perdita di capelli macule sudati di orticaria stevens-johnson eritema multiforme.

Sensi speciali: Acufene della visione sfocata.

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Urogenital: Gynecomastia Galacorrhea/Iperprolattinemia Aumento delle mestruazioni spotty impotenza .

Trattamento delle reazioni avverse cardiovascolari acute

La frequenza delle reazioni avverse cardiovascolari che richiedono la terapia è rara; Quindi l'esperienza con il loro trattamento è limitata. Ogni volta che si verifica una grave ipotensione o un blocco AV completo dopo la somministrazione orale di verapamil, le misure di emergenza appropriate devono essere applicate immediatamente; Eg somministrato per via endovenosa a bitartrato di norartrato di norartrato isoproterenolo HCl (tutto nelle dosi abituali) o gluconato di calcio (soluzione al 10%). Nei pazienti con cardiomiopatia ipertrofica (IHSS) agenti alfa-adrenergici (fenilefrina HCl metaraminolo bitartrato o metossamina HCl) dovrebbero essere usati per mantenere la pressione sanguigna e l'isoproterenolo e la noradrenalina. Se è necessario un ulteriore supporto dopamina Può essere somministrato HCl o dobutamina HCl. Il trattamento e il dosaggio effettivi dovrebbero dipendere dalla gravità della situazione clinica e dal giudizio e dall'esperienza del medico curante.

Interazioni farmacologiche for Calan

Induttori/inibitori del citocromo

In vitro Studi metabolici indicano che il verapamil è metabolizzato dal citocromo P450 CYP3A4 CYP1A2 CYP2C8 CYP2C9 e CYP2C18. Sono state riportate interazioni clinicamente significative con inibitori del CYP3A4 (ad es. Eritromicina ritonavir) che causano aumento dei livelli plasmatici di verapamil mentre gli induttori del CYP3A4 (ad esempio Rifampin) hanno causato un abbassamento dei livelli plasmatici di verapamil.

HMG-CoA reduttasi inibitori

L'uso di inibitori di HMG-CoA reduttasi che sono substrati CYP3A4 in combinazione con verapamil è stato associato a segnalazioni di miopatia/rabdomiolisi.

La co-somministrazione di dosi multiple di 10 mg di verapamil con simvastatina da 80 mg ha comportato un'esposizione alla simvastatina da 2,5 volte che segue la sola simvastatina. Limitare la dose di simvastatina nei pazienti su verapamil a 10 mg al giorno. Limitare la dose giornaliera di lovastatina a 40 mg. Le dosi di avvio e mantenimento inferiori di altri substrati del CYP3A4 (ad es. Atorvastatina) possono essere richieste poiché il verapamil può aumentare la concentrazione plasmatica di questi farmaci.

Ivabradina

L'uso concomitante di verapamil aumenta l'esposizione a Ivabradina e può esacerbare la bradicardia e i disturbi della conduzione. Evita la co-somministrazione di Verapamil e Ivabradine.

Aspirina

In alcuni casi riportati la co-somministrazione di verapamil con aspirina ha portato ad un aumento dei tempi di sanguinamento maggiore di quanto osservato con l'aspirina da sola.

Succo di pompelmo

Il succo di pompelmo può aumentare i livelli plasmatici di verapamil.

Alcool

Il verapamil può aumentare le concentrazioni di alcol nel sangue e prolungarsi gli effetti.

Beta-bloccanti

Studi controllati su un piccolo numero di pazienti suggeriscono che l'uso concomitante di agenti di blocco beta-adrenergico orale e orale può essere utile in alcuni pazienti con angina o ipertensione stabile cronica, ma le informazioni disponibili non sono sufficienti per prevedere con fiducia gli effetti del trattamento concorrente nei pazienti con disfunzione di ventricoltura o abbinava alla conduttura cardiaca. La terapia concomitante con bloccanti beta-adrenergici e verapamil può comportare effetti negativi additivi sulla conduzione atrioventricolare della frequenza cardiaca e/o contrattilità cardiaca.

In uno studio che coinvolge 15 pazienti trattati con alte dosi di propranololo (dose mediana: 480 mg/die; intervallo: da 160 a 1280 mg/die) per angina grave con una funzione ventricolare sinistra conservata (frazione di eiezione maggiore del 35%) Gli effetti emodinamici di Verapamil sono stati valutati usando metodi invasivi. L'aggiunta di verapamil ai beta-bloccanti ad alte dosi ha indotto modesti effetti inotropi e cronotropici negativi che non erano abbastanza gravi da limitare la terapia di combinazione a breve termine (48 ore) in questo studio. Questi modesti effetti cardiodepressivi persistevano per oltre 6 ma meno di 30 ore dopo un brusco ritiro dei beta-bloccanti e erano strettamente correlati ai livelli plasmatici di propranololo. L'interazione principale verapamil/beta-bloccante in questo studio sembrava essere emodinamica piuttosto che elettrofisiologica.

In altri studi il Verapamil non ha generalmente induceva significativi effetti cronotropici inotropi o dromotropici negativi in ​​pazienti con funzione ventricolare sinistra conservata che riceveva dosi basse o moderate di propranololo (meno o uguale a 320 mg/giorno); In alcuni pazienti tuttavia la terapia combinata ha prodotto tali effetti. Pertanto, se la terapia combinata viene utilizzata, dovrebbe essere eseguita una stretta sorveglianza dello stato clinico. La terapia combinata deve essere generalmente evitata nei pazienti con anomalie atrioventricolari di conduzione e quelle con funzione ventricolare sinistra depressa.

Bradicardia asintomatica (36 battiti/min) con un atriale vagaggio pacemaker è stato osservato in un paziente che ha ricevuto bocci concomitanti di timololo (bloccante beta-adrenergico) e verapamil orale.

Una diminuzione della clearance del metoprololo e del propranololo è stata osservata quando entrambi i farmaci vengono somministrati in concomitanza con verapamil. È stato visto un effetto variabile quando verapamil e atenololo sono stati somministrati insieme.

Digitale

L'uso clinico del verapamil nei pazienti digitalizzati ha dimostrato che la combinazione è ben tollerata se le dosi di digossina sono adeguatamente regolate. Tuttavia, il trattamento cronico verapamil può aumentare i livelli sierici della digossina dal 50% al 75% durante la prima settimana di terapia e ciò può comportare la tossicità della digitale. Nei pazienti con cirrosi epatica l'influenza del verapamil sulla cinetica della digossina è ingrandita. Il verapamil può ridurre la clearance del corpo totale e la clearance extrarenale della digitossina rispettivamente del 27% e del 29%. Le dosi di manutenzione e digitalizzazione devono essere ridotte quando viene somministrato il verapamil e il paziente deve essere rivalutato per evitare una o più sottodigitalizzazione. Ogni volta che si sospetta eccessivamente la dose giornaliera di digitale deve essere ridotta o temporaneamente sospesa. Durante l'interruzione dell'uso di calan, il paziente deve essere rivalutato per evitare la sottovalutalizzazione.

Agenti antiipertensivi

Verapamil somministrato in concomitanza con agenti antiipertensivi orali (ad esempio i vasodilatatori di inibitori degli enzimi di conversione dell'angiotensina beta-bloccanti) di solito avrà un effetto additivo sull'abbassamento della pressione sanguigna. I pazienti che ricevono queste combinazioni devono essere monitorati in modo appropriato. L'uso concomitante di agenti che attenuano la funzione alfa-adrenergica con verapamil può comportare una riduzione della pressione sanguigna eccessiva in alcuni pazienti. Tale effetto è stato osservato in uno studio in seguito alla concomitante somministrazione di verapamil e prazosina.

Agenti antiaritmici

Disopiramide

Fino a quando i dati sulle possibili interazioni tra verapamil e disopramide non devono essere somministrati la disopramide non devono essere somministrati entro 48 ore prima o 24 ore dopo la somministrazione di Verapamil.

Flecainide

Uno studio su volontari sani ha dimostrato che la concomitante somministrazione di fececainide e verapamil può avere effetti additivi sulla contrattilità miocardica AV Conduzione e ripolarizzazione. La terapia concomitante con flecainide e verapamil può causare un effetto inotropico negativo additivo e il prolungamento della conduzione atrioventricolare.

Chinidina

In un piccolo numero di pazienti con cardiomiopatia ipertrofica (IHSS) l'uso concomitante di verapamil e chinidina ha prodotto ipotensione significativa. Fino a quando ulteriori dati non si ottengono una terapia combinata di verapamil e chinidina nei pazienti con cardiomiopatia ipertrofica dovrebbe probabilmente essere evitata.

Gli effetti elettrofisiologici di chinidina e verapamil sulla conduzione AV sono stati studiati in 8 pazienti. Il verapamil ha contrastato significativamente gli effetti della chinidina sulla conduzione AV. È stato segnalato un aumento dei livelli di chinidina durante la terapia verapamil.

Altri agenti

Nitrati

Verapamil è stato somministrato in concomitanza con nitrati ad azione breve e lunga senza interazioni farmacologiche indesiderabili. Il profilo farmacologico di entrambi i farmaci e l'esperienza clinica suggerisce interazioni benefiche.

Cimetidina

L'interazione tra cimetidina e verapamil somministrato cronicamente non è stata studiata. Risultati variabili sulla clearance sono stati ottenuti in studi acuti su volontari sani; L'autorizzazione del verapamil era ridotta o invariata.

Litio

È stata riportata una maggiore sensibilità agli effetti del litio (neurotossicità) durante la terapia concomitante verapamil-litio; I livelli di litio sono stati osservati a volte per aumentare a volte per diminuire e talvolta per essere invariati. I pazienti che ricevono entrambi i farmaci devono essere monitorati attentamente.

Carbamazepina

La terapia verapamil può aumentare le concentrazioni di carbamazepina durante la terapia combinata. Ciò può produrre effetti collaterali di carbamazepina come atassia di malvagi di diplopia o vertigini.

Rifampin

La terapia con rifampina può ridurre notevolmente la biodisponibilità del verapamil orale.

Fenobarbital

Fenobarbital therapy may increase Verapamil clearance.

Ciclosporina

La terapia verapamil può aumentare i livelli sierici di ciclosporina.

Teofillina

Il verapamil può inibire la clearance e aumentare i livelli plasmatici della teofillina.

Anestetici per inalazione

Gli esperimenti su animali hanno dimostrato che gli anestetici per inalazione preminano l'attività cardiovascolare diminuendo il movimento verso l'interno degli ioni di calcio. Se usato in concomitanza di anestetici e antagonisti del calcio come il verapamil, ciascuno dovrebbe essere attentamente titolato per evitare una depressione cardiovascolare eccessiva.

Agenti bloccanti neuromuscolari

I dati clinici e gli studi sugli animali suggeriscono che il verapamil può potenziare l'attività degli agenti bloccanti neuromuscolari (simili a curare e depolarizzanti). Potrebbe essere necessario ridurre la dose di verapamil e/o la dose dell'agente di blocco neuromuscolare quando i farmaci vengono usati in concomitanza.

Telitromicina

Ipotensione E bradyarrhythmias have been observed in patients receiving concurrent telithromycin an antibiotico in the ketolide class.

Clonidina

Sinus Bradicardia, con conseguente ricovero in ospedale e l'inserimento del pacemaker è stato riportato in associazione con l'uso della clonidina contemporaneamente al verapamil. Monitorare la frequenza cardiaca nei pazienti che ricevono verapamil e clonidina concomitanti.

Target di mammifero degli inibitori della rapamicina (mTOR)

In uno studio su 25 volontari sani con co-somministrazione di verapamil con il sangue intero Sirolimus Sirolimus CMAX e AUC sono stati aumentati rispettivamente del 130% e del 120%. Il plasma S-(-) verapamil cmax e AUC sono stati entrambi aumentati del 50%. La co-somministrazione di verapamil con everolimus in 16 volontari sani ha aumentato rispettivamente il CMAX e l'AUC di Everolimus del 130% e del 250%. Con un uso concomitante di inibitori mTOR (ad esempio Sirolimus temsirolimus ed everolimus) e il verapamil prendono in considerazione una riduzione della dose appropriata di entrambi i farmaci.

Avvertimenti for Calan

Insufficienza cardiaca

Il verapamil ha un effetto inotropico negativo che nella maggior parte dei pazienti viene compensato dalla sua riduzione del post -carico (riduzione della resistenza vascolare sistemica) delle proprietà senza una compromissione netta delle prestazioni ventricolari. Nell'esperienza clinica con 4954 pazienti 87 (NULL,8%) sviluppati insufficienza cardiaca congestizia o edema polmonare. Il verapamil deve essere evitato in pazienti con grave disfunzione ventricolare sinistra (frazione di eiezione ad es. Meno del 30%) o sintomi da moderati a gravi di insufficienza cardiaca e in pazienti con qualsiasi grado di disfunzione ventricolare se ricevono un bloccante beta-adrenergico (vedi Interazioni farmacologiche ). Patients with milder ventricular dysfunction should if possible be controlled with optimum doses of digitalis E/or diuretics before Verapamil treatment. ( Nota le interazioni con la digossina sotto precauzioni )

Ipotensione

Occasionalmente l'azione farmacologica del verapamil può produrre una diminuzione della pressione sanguigna al di sotto dei livelli normali che può provocare vertigini o ipotensione sintomatica. L'incidenza dell'ipotensione osservata in 4954 pazienti arruolati negli studi clinici era del 2,5%. Nei pazienti ipertensivi le diminuzioni della pressione sanguigna al di sotto del normale sono insolite. Il test della tavola inclinabile (60 gradi) non è stato in grado di indurre ipotensione ortostatica.

Enzimi epatici elevati

Sono stati segnalati aumenti di transaminasi con e senza altesi concomitanti nella fosfatasi alcalina e nella bilirubina. Tali elevazioni sono state talvolta transitorie e possono scomparire anche con il continuo trattamento verapamil. Diversi casi di lesioni epatocellulari legate al verapamil sono stati dimostrati dalla richallenge; La metà di questi presentava sintomi clinici (febbre malessere e/o dolore del quadrante superiore destro) oltre all'elevazione della SGPT SGOT e della fosfatasi alcalina. Il monitoraggio periodico della funzione epatica nei pazienti che ricevono verapamil è quindi prudente.

Tratto di bypass accessorio (Wolff-Parkinson-White o Lown-Ganong-Levine)

Alcuni pazienti con fibrillazione atriale parossistica e/o cronica o flutter atriale e un percorso AV accessorio coesistente hanno sviluppato una maggiore conduzione antegrada attraverso il percorso di accesso bypassing del nodo AV producendo una risposta ventricolare molto rapida o una fibrillazione ventricolare dopo aver ricevuto una verapamil endovenosa (o digitale). Sebbene non sia stato stabilito un rischio che si verifichi con verapamil orale, tali pazienti che ricevono verapamil orale possono essere a rischio e il suo uso in questi pazienti è controindicato (vedi Controindicazioni ). Treatment is usually DC-cardioversion. Cardioversion has been used safely E effectively after oral CALAN.

Blocco atrioventricolare

L'effetto del verapamil sulla conduzione AV e il nodo SA può causare blocco AV di primo grado asintomatico e bradicardia transitoria a volte accompagnata da ritmi di fuga nodale. Il prolungamento di PR-Interval è correlato alle concentrazioni plasmatiche verapamil, specialmente durante la fase di terapia di titolazione precoce. Gradi più alti di blocco AV sono stati tuttavia raramente osservati (NULL,8%). Blocco di primo grado marcato o sviluppo progressivo al blocco AV di secondo o terzo grado richiede una riduzione del dosaggio o in rari casi di interruzione dell'HCL verapamil e dell'istituzione della terapia appropriata a seconda della situazione clinica.

Pazienti con cardiomiopatia ipertrofica (IHS)

In 120 pazienti con cardiomiopatia ipertrofica (la maggior parte dei quali refrattari o intolleranti al propranololo) che hanno ricevuto terapia con verapamil a dosi fino a 720 mg/giorno sono state osservate una varietà di gravi effetti avversi. Tre pazienti sono morti in edema polmonare; Tutti avevano un grave ostruzione del deflusso ventricolare sinistro e una storia passata di disfunzione ventricolare sinistra. Altri otto pazienti avevano edema polmonare e/o ipotensione grave; nella maggior parte di questi pazienti erano presenti una pressione di cuneo polmonare anormalmente alta (maggiore di 20 mm Hg) e una marcata ostruzione del deflusso ventricolare sinistro. Somministrazione concomitante di chinidina (vedi PRECAUZIONI Interazioni farmacologiche ) ha preceduto la grave ipotensione in 3 degli 8 pazienti (2 dei quali hanno sviluppato edema polmonare). Il seno bradicardia si è verificato nell'11% dei pazienti con blocco AV di secondo grado nel 4% e l'arresto del seno nel 2%. Bisogna apprezzare il fatto che questo gruppo di pazienti avesse una malattia grave con un alto tasso di mortalità. La maggior parte degli effetti avversi ha risposto bene alla riduzione della dose e solo raramente l'uso del verapamil deve essere sospeso.

Precauzioni for Calan

Generale

Utilizzare in pazienti con funzionalità epatica compromessa

Poiché il verapamil è altamente metabolizzato dal fegato, dovrebbe essere somministrato con cautela ai pazienti con funzionalità epatica compromessa. La grave disfunzione epatica prolunga l'emivita di eliminazione del verapamil a circa 14-16 ore; Quindi circa il 30% della dose somministrata ai pazienti con normale funzione epatica deve essere somministrato a questi pazienti. Un attento monitoraggio per il prolungamento anormale dell'intervallo di PR o altri segni di effetti farmacologici eccessivi (vedi OVERDOSE ) dovrebbe essere eseguito.

Uso in pazienti con trasmissione neuromuscolare attenuata (ridotta)

È stato riportato che il verapamil diminuisce la trasmissione neuromuscolare nei pazienti con distrofia muscolare di Duchenne prolunga il recupero dall'agente di blocco neuromuscolare Vecuronio e provoca un peggioramento della miastenia grave. Potrebbe essere necessario ridurre il dosaggio del verapamil quando viene somministrato a pazienti con trasmissione neuromuscolare attenuata.

Uso in pazienti con funzionalità renale alterata

Circa il 70% di una dose somministrata di verapamil viene escreto come metaboliti nelle urine. Il verapamil non viene rimosso dall'emodialisi. Fino a quando non sono disponibili ulteriori dati, il verapamil deve essere somministrato con cautela ai pazienti con funzionalità renale alterata. Questi pazienti devono essere attentamente monitorati per il prolungamento anormale dell'intervallo di PR o altri segni di sovradosaggio (vedi OVERDOSE ).

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Uno studio di tossicità di 18 mesi nei ratti a un multiplo basso (6 volte) della dose umana raccomandata massima e non alla dose massima tollerata non ha suggerito un potenziale tumorigenico. Non ci sono prove di un potenziale cancerogeno di verapamil somministrato nella dieta dei ratti per due anni a dosi di 10 35 e 120 mg/kg/giorno o circa 1 3,5 e 12 volte rispettivamente la massima dose giornaliera umana raccomandata (480 mg/giorno o 9,6 mg/kg/giorno).

Il verapamil non era mutageno nel test AMES in 5 ceppi di prova a 3 mg per piastra con o senza attivazione metabolica.

Studi su ratti femmine a dosi dietetiche quotidiane fino a 5,5 volte (55 mg/kg/giorno) La dose umana raccomandata massima non ha mostrato una fertilità compromessa. Gli effetti sulla fertilità maschile non sono stati determinati.

Gravidanza

Studi di riproduzione sono stati condotti in conigli e ratti a dosi orali fino a 1,5 (15 mg/kg/die) e 6 (60 mg/kg/giorno) rispettivamente la dose giornaliera orale umana e non hanno rivelato alcuna evidenza di teratogenicità. Nel ratto, tuttavia, questo multiplo della dose umana è stata embriocida e ritardata la crescita e lo sviluppo fetale probabilmente a causa di effetti materni avversi riflessi nei guadagni di peso ridotti delle dighe. Questa dose orale ha anche dimostrato di causare ipotensione nei ratti. Non ci sono studi adeguati e ben controllati nelle donne in gravidanza. Poiché gli studi sulla riproduzione degli animali non sono sempre predittivi della risposta umana, questo farmaco dovrebbe essere usato durante la gravidanza solo se chiaramente necessario. Verapamil attraversa la barriera placentare e può essere rilevato nel sangue delle vene ombelicali al parto.

Manodopera e consegna

Non è noto se l'uso del verapamil durante il travaglio o la consegna abbia effetti avversi immediati o ritardati sul feto o se prolunga la durata del lavoro o aumenti la necessità di parto per le pinze o altri interventi ostetrici. Tali esperienze avverse non sono state riportate in letteratura nonostante una lunga storia di utilizzo del verapamil in Europa nel trattamento degli effetti collaterali cardiaci degli agenti agonisti beta-adrenergici usati per trattare il lavoro prematuro.

Madri infermieristiche

Verapamil è escreto nel latte umano. A causa del potenziale di reazioni avverse nei neonati infermieristici dall'assistenza infermieristica verapamil dovrebbe essere sospeso mentre viene somministrato il verapamil.

Uso pediatrico

La sicurezza ed efficacia nei pazienti pediatrici non è stata stabilita.

Informazioni per overdose per Calan

Tratta tutte le overdose verapamil come gravi e mantieni l'osservazione per almeno 48 ore (in particolare Calan SR) preferibilmente sotto assistenza ospedaliera continua. Le conseguenze farmacodinamiche ritardate possono verificarsi con la formulazione a rilascio prolungato. È noto che verapamil riduce il tempo di transito gastrointestinale.

Il trattamento del sovradosaggio dovrebbe essere di supporto. La stimolazione beta-adrenergica o la somministrazione parenterale di soluzioni di calcio possono aumentare il flusso di ioni di calcio attraverso il canale lento e sono state utilizzate in modo efficace nel trattamento del sovradosaggio deliberato con verapamil. In alcuni casi riportati il ​​sovradosaggio di bloccanti del canale di calcio è stato associato a ipotensione e bradicardia inizialmente refrattaria all'atropina ma diventando più sensibile a questo trattamento quando i pazienti hanno ricevuto grandi dosi (vicino a 1 grammo/ora per più di 24 ore) di cloruro di calcio. Il verapamil non può essere rimosso dall'emodialisi. Le reazioni ipotensive clinicamente significative o il blocco AV di alto grado devono essere trattati rispettivamente con agenti vasopressori o stimolazione cardiaca. Le asistole dovrebbero essere gestite dalle solite misure tra cui la rianimazione cardiopolmonare.

Controindicazioni per Calan

Le compresse Verapamil HCl sono controindicate in:

1. Grave disfunzione ventricolare sinistra (vedi Avvertimenti )
2. Ipotensione (systolic pressure less than 90 mm Hg) or cardiogenic shock
3. Sindrome del seno malato (tranne nei pazienti con pacemaker ventricolare artificiale funzionante)
4. Blocco AV di secondo o terzo grado (tranne nei pazienti con pacemaker ventricolare artificiale funzionante)
5. Pazienti con flutter atriale o fibrillazione atriale e un tratto di bypass accessorio (ad es. Sindromi LOWN-GANONG-Levina Wolff-Parkinson-White-White) (vedi Avvertimenti )
6. Pazienti con ipersensibilità nota al cloridrato verapamil

Farmacologia clinica for Calan

Il calan è un inibitore dell'afflusso di ioni di calcio (bloccante a canale lento o antagonista ionico di calcio) che esercita i suoi effetti farmacologici modulando l'afflusso di calcio ionico attraverso la membrana cellulare della muscolo liscio arterioso e nelle cellule miocardiche conduttili e contrattili.

Meccanismo d'azione

Angina

Il preciso meccanismo d'azione di Calan come agente antianginale rimane da determinare completamente ma include i seguenti due meccanismi:

1. Rilassamento e prevenzione dello spasmo dell'arteria coronarica : Il calan dilata le principali arterie coronarie e le arteriole coronariche sia nelle regioni normali che ischemiche ed è un potente inibitore dello spasmo dell'arteria coronarica sia indotta da spontanei o ergonovine. Questa proprietà aumenta il rilascio di ossigeno miocardico nei pazienti con spasmo dell'arteria coronarica ed è responsabile dell'efficacia di Calan in vasospastica (prinzmetal o variante) e angina instabile a riposo.

Il fatto che questo effetto abbia alcun ruolo nello sforzo classico l'angina non è chiaro, ma gli studi sulla tolleranza all'esercizio non hanno mostrato un aumento del prodotto massimo della velocità di esercizio -pressione una misura ampiamente accettata dell'utilizzo dell'ossigeno. Ciò suggerisce che in generale il sollievo dello spasmo o la dilatazione delle arterie coronarie non è un fattore importante nell'angina classica.

2. Riduzione dell'utilizzo dell'ossigeno : Calan riduce regolarmente la resistenza periferica totale (post -carico) contro la quale il cuore funziona sia a riposo che a un determinato livello di esercizio mediante arterioli periferici dilagando. Questo scarico del cuore riduce il consumo di energia miocardica e i requisiti di ossigeno e probabilmente spiega l'efficacia di Calan nello sforzo stabile cronico angina.

Aritmia

L'attività elettrica attraverso il nodo AV dipende in misura significativa dall'afflusso di calcio attraverso il canale lento. Diminendo l'afflusso di calan di calcio prolunga il periodo refrattario effettivo all'interno del nodo AV e rallenta la conduzione AV in modo correlato alla velocità. Questa proprietà spiega la capacità di Calan di rallentare la frequenza ventricolare in pazienti con flutter atriale cronico o fibrillazione atriale.

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Il ritmo del seno normale di solito non è influenzato, ma nei pazienti con sindrome del seno malato Calan può interferire con la generazione di impulsi del nodo sinusale e può indurre l'arresto del seno o il blocco sinoatriale. Il blocco atrioventricolare può verificarsi in pazienti senza difetti di conduzione preesistenti (vedi Avvertimenti ). CALAN decreases the frequency of episodes of paroxysmal supraventricular tachycardia.

Calan non altera il normale potenziale d'azione atriale o il tempo di conduzione intraventricolare, ma nelle fibre atriali depresse riduce la velocità di ampiezza della depolarizzazione e della velocità di conduzione. Calan può abbreviare il periodo refrattario efficace antegrado del tratto di bypass accessorio. L'accelerazione della frequenza ventricolare e/o della fibrillazione ventricolare è stata riportata in pazienti con flutter atriale o fibrillazione atriale e un percorso AV accessorio coesistente dopo la somministrazione di verapamil (vedi Avvertimenti ).

Calan ha un'azione anestetica locale che è 1,6 volte quella di procaina su base equimolare. Non è noto se questa azione sia importante per le dosi utilizzate nell'uomo.

Ipertensione essenziale

Calan esercita effetti antiipertensivi diminuendo la resistenza vascolare sistemica di solito senza diminuzioni ortostatiche della pressione sanguigna o della tachicardia riflessa; La bradicardia (tasso inferiore a 50 battiti/min) è rara (NULL,4%). Durante l'esercizio isometrico o dinamico, il calan non altera la funzione cardiaca sistolica nei pazienti con normale funzione ventricolare.

Calan non altera i livelli di calcio sierica totale. Tuttavia, un rapporto ha suggerito che i livelli di calcio al di sopra dell'intervallo normale possono alterare l'effetto terapeutico di Calan.

Farmacocinetica e metabolismo

Più del 90% della dose somministrata per via orale di Calan viene assorbito. A causa della rapida biotrasformazione del verapamil durante il suo primo passaggio attraverso la circolazione del portale la biodisponibilità varia dal 20% al 35%. Le concentrazioni plasmatiche di picco sono raggiunte tra 1 e 2 ore dopo la somministrazione orale. La somministrazione orale cronica di 120 mg di Verapamil HCl ogni 6 ore ha comportato livelli plasmatici di verapamil che vanno da 125 a 400 ng/mL con valori più alti riportati occasionalmente. Esiste una correlazione non lineare tra la dose verapamil somministrata e i livelli plasmatici verapamil. Non è stata stabilita alcuna relazione tra la concentrazione plasmatica di verapamil e una riduzione della pressione sanguigna. Nella titolazione precoce della dose con verapamil esiste una relazione tra la concentrazione plasmatica verapamil e il prolungamento dell'intervallo di PR. Tuttavia durante la somministrazione cronica questa relazione può scomparire. L'emivita media di eliminazione negli studi monodose variava da 2,8 a 7,4 ore. In questi stessi studi dopo il dosaggio ripetitivo, l'emivita è aumentata a un intervallo da 4,5 a 12,0 ore (dopo meno di 10 dosi consecutive somministrate 6 ore di distanza). L'emivita di verapamil può aumentare durante la titolazione. Invecchiamento può influire sulla farmacocinetica del verapamil. L'emivita di eliminazione può essere prolungata negli anziani. Negli uomini sani somministrati per via orale Calan subisce un ampio metabolismo nel fegato. Dodici metaboliti sono stati identificati nel plasma; Tutti tranne il norverapamil sono presenti solo in tracce. Il norverapamil può raggiungere concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario approssimativamente uguali a quelle del verapamil stesso. L'attività cardiovascolare del norverapamil sembra essere di circa il 20% a quella del verapamil. Circa il 70% di una dose somministrata viene escreto come metaboliti nelle urine e il 16% o più nelle feci entro 5 giorni. Circa il 3% al 4% viene escreto nelle urine come farmaco invariato. Circa il 90% è legato alle proteine ​​plasmatiche. Nei pazienti con metabolismo epatico di insufficienza è ritardato e l'emivita di eliminazione prolungata fino a 14-16 ore (vedi PRECAUZIONI ); Il volume di distribuzione è aumentato e la clearance al plasma ridotta a circa il 30% del normale. I valori di clearance verapamil suggeriscono che i pazienti con disfunzione epatica possono raggiungere concentrazioni plasmatiche terapeutiche verapamil con un terzo della dose giornaliera orale richiesta per i pazienti con normale funzione epatica.

Dopo quattro settimane di dosaggio orale (120 mg Q.I.D.) i livelli di verapamil e norverapamil sono stati osservati nel fluido cerebrospinale con coefficiente di partizione stimato di 0,06 per verapamil e 0,04 per il norverapamil.

Emodinamica e metabolismo miocardico

Calan riduce il postload e la contrattilità del miocardio. Una migliore funzione diastolica ventricolare sinistra nei pazienti con stenosi subaortica ipertrofica idiopatica (IHS) e sono stati osservati anche quelli con malattia coronarica con la terapia di Calan. Nella maggior parte dei pazienti, compresi quelli con malattia cardiaca organica, l'azione inotropica negativa di Calan viene contrastata dalla riduzione del post -carico e l'indice cardiaco non viene generalmente ridotta. Tuttavia, nei pazienti con grave disfunzione ventricolare sinistra (ad es. Pressione del cuneo polmonare superiore a 20 mM di Hg o frazione di eiezione inferiore al 30%) o nei pazienti che assumono agenti bloccanti beta-adrenergici o altri farmaci cardiodepresanti, può verificarsi un deterioramento della funzione ventricolare (vedi Interazioni farmacologiche ).

Funzione polmonare

Calan non induce broncocostrizione e quindi non compromette la funzione ventilatoria.

Farmacologia animale e/o tossicologia animale

Negli studi cronici di tossicologia degli animali verapamil causati cambiamenti lenticolari e/o della linea di sutura a 30 mg/kg/giorno o più cataratta e franco a 62,5 mg/kg/giorno o più nel cane Beagle ma non nel ratto. Lo sviluppo della cataratta dovuta al verapamil non è stato segnalato nell'uomo.

Informazioni sul paziente per Calan

Nessuna informazione fornita. Si prega di fare riferimento a Avvertimenti E PRECAUZIONI sezioni.