Iniezione di amiodarone HCl

Descrizione per l'iniezione di amiodarone HCl

Amiodarone HCl Injection contains amiodarone HCl (C ₂₅ H ₂₉ I ₂ NO ₃ •HCl) a class III antiarrhythmic drug. Amiodarone HCl is (2-butyl-3-benzofuranyl)[4-[2-(diethylamino)ethoxy]-35-diiodophenyl]methanone hydrochloride. Amiodarone HCl has the following structural formula:

Amiodarone HCl is a white to slightly yellow crystalline powder E is very slightly soluble in water. It has a molecular weight of 681.78 E contains 37.3% iodine by weight. Amiodarone HCl injection is a sterile clear pale-yellow micellar solution visually free from particulates. Each milliliter of the amiodarone HCl injection formulation contains 50 mg of amiodarone HCl 20.2 mg of benzyl alcohol NF 100 mg of polysorbate 80 NF E Water for Injection USP.

Usi per l'iniezione di amiodarone HCl

Amiodarone HCl injection is indicated for initiation of treatment E prophylaxis of frequently recurring ventricular fibrillation E hemodynamically unstable ventricular tachycardia in patients refractory to other therapy. Intravenous amiodarone also can be used to treat patients with VT/VF for whom orale amiodarone is indicated but who are unable to take orale medication. During or after treatment with intravenous amiodarone patients may be transferred to orale amiodarone therapy (Vedere Dosaggio e amministrazione ).

L'amiodarone endovenoso deve essere utilizzato per il trattamento acuto fino a quando le aritmie ventricolari del paziente non sono stabilizzate. La maggior parte dei pazienti richiederà questa terapia per 48-96 ore, ma l'amiodarone endovenoso può essere somministrato in modo sicuro per periodi più lunghi se necessario.

Dosaggio per amiodarone HCl Injection

Amiodarone shows considerable inter-individual variation in response. Thus although a starting dose adequate to suppress life-threatening arrhythmias is needed close monitoring with adjustment of dose as needed is essential. The recommended starting dose of intravenous amiodarone is about 1000 mg over the first 24 hours of therapy delivered by the following infusion regimen:

Amiodarone HCI Iniezione Dose raccomandazioni
- Primo 24 ore -

Dopo le prime 24 ore La velocità di infusione di mantenimento di 0,5 mg/min (720 mg/24 ore) dovrebbe essere continuata utilizzando una concentrazione da 1 a 6 mg/mL (le concentrazioni di iniezione di HCl di amiodarone superiori a 2 mg/mL devono essere somministrate tramite un catetere venoso centrale). In caso di episodi di Breakthrough di VF o VT emodinamicamente VT 150 mg di infusioni supplementari di iniezione HCl di amiodarone miscelate in 100 ml di D5W possono essere somministrati. Tali infusioni dovrebbero essere somministrate per 10 minuti per ridurre al minimo il potenziale di ipotensione. Il tasso di infusione di mantenimento può essere aumentato per ottenere un'efficace soppressione dell'aritmia.

La prima dose di 24 ore può essere individualizzata per ciascun paziente; Tuttavia, negli studi clinici controllati, le dosi giornaliere superiori a 2100 mg sono state associate ad un aumentato rischio di ipotensione. La velocità di infusione iniziale non deve superare i 30 mg/min.

Sulla base dell'esperienza degli studi clinici sull'iniezione di amiodarone, un'infusione di mantenimento fino a 0,5 mg/min può essere continuamente continuata per 2-3 settimane indipendentemente dalla funzione renale all'età del paziente o dalla funzione ventricolare sinistra. C'è stata un'esperienza limitata nei pazienti che hanno ricevuto iniezione di amiodarone da più di 3 settimane.

Le proprietà superficiali delle soluzioni contenenti amiodarone iniettabile sono alterate in modo tale che la dimensione della caduta possa essere ridotta. Questa riduzione può portare al sottovalutazione del paziente fino al 30% se vengono utilizzati set di infusione di caduta. L'iniezione di amiodarone deve essere erogata da una pompa di infusione volumetrica.

Amiodarone injection should whenever possible be administered through a central venous catheter dedicated to that purpose. An in-line filter should be used during administration.

Amiodarone injection loading infusions at much higher concentrations E rates of infusion much faster than recommended have resulted in hepatocellular necrosis E acute renal failure leading to death (Vedere PRECAUZIONI Elevazioni di enzimi epatici ).

Amiodarone HCl injection concentrations greater than 3 mg/ml in D5W have been associated with a high incidence of peripheral vein phlebitis; however concentrations of 2.5 mg/mL or less appear to be less irritating. Perciò for infusions longer than 1 hour amiodarone HCl injection concentrations should not exceed 2 mg/mL unless a central venous catheter is used (Vedere Reazioni avverse Rapporti post -marketing ).

Amiodarone HCl injection infusions exceeding 2 hours must be administered in glass or polyolefin bottles containing D5W. Use of Contenitori di vetro evacuati Per la miscelazione dell'iniezione di amiodarone HCl non è raccomandata poiché l'incompatibilità con un tampone nel contenitore può causare precipitazioni.

È noto che l'amiodarone adsorbi al tubo di cloruro di polivinil (PVC) e il programma di somministrazione della dose di prova clinica è stato progettato per spiegare questo adsorbimento. Tutti gli studi clinici sono stati condotti utilizzando tubi in PVC e si raccomanda pertanto il suo uso. Le concentrazioni e i tassi di infusione forniti in Dosaggio e amministrazione riflettere le dosi identificate in questi studi. È importante che il regime di infusione raccomandato sia seguito da vicino.

È stato scoperto che l'amiodarone per via endovenosa per rilasciare plastificanti tra cui DEHP [di- (2-etilhexil) ftalato] da tubi endovenosi (incluso il tubo in PVC). Il grado di lisciviazione aumenta quando si infondono amiodarone endovenoso a concentrazioni più elevate e portate più basse rispetto a quelle previste in dosaggio e somministrazione.

L'amiodarone endovenoso non deve essere protetto dalla luce durante la somministrazione.

Stabilità della soluzione HCl amiodarone

Incompatibilità della miscela

Amiodarone HCI injection in D5W is incompatible with the drugs shown below.

Incompatibilità per iniezione del sito Y.

Transizione per via endovenosa

I pazienti le cui aritmie sono state soppresse dall'amiodarone per via endovenosa possono essere passati all'amiodarone orale. La dose ottimale per il passaggio da somministrazione endovenosa a quello orale di amiodarone dipenderà dalla dose di amiodarone endovenoso già somministrato e dalla biodisponibilità dell'amiodarone orale. Quando si passa al monitoraggio clinico di terapia di amiodarone orale, si raccomanda in particolare per i pazienti anziani.

Poiché ci sono alcune differenze tra i profili di sicurezza e di efficacia delle formulazioni endovenose e orali, si consiglia il prescrittore di rivedere l'inserto del pacchetto per l'amiodarone orale quando si passa da terapia con amiodarone endovenosa a orale.

Poiché è noto che il succo di pompelmo inibisce il metabolismo mediato dal CYP3A4 dell'amiodarone orale nella mucosa intestinale con conseguente aumento dei livelli plasmatici di succo di pompelmo di amiodarone durante il trattamento con amiodarone orale (vedi PRECAUZIONI: Interazioni farmacologiche ).

La tabella seguente fornisce dosi suggerite di amiodarone orale da iniziare dopo diverse durate di somministrazione di amiodarone endovenoso. Queste raccomandazioni sono formulate sulla base di una quantità completa del corpo totale di amiodarone erogato dalle rotte endovenose e orali basate sulla biodisponibilità del 50% dell'amiodarone orale.

Raccomandazioni per il dosaggio orale dopo i.v. INFUSIONE

Come fornito

Amiodarone Hydrochloride Injection is supplied as:

Conservare da 20 ° a 25 ° C (da 68 ° a 77 ° F) [vedi temperatura ambiente controllata da USP]. Proteggere dalla luce. Evita il calore eccessivo. Non congelare.

Usa il cartone per proteggere i contenuti dalla luce fino a quando non viene utilizzato. Senza lattice

Mfg. Per Sagent Pharmaceuticals Schaumburg IL 60195 (USA). Mfg. Di Gland Pharma India. Aprile 2008. Data di revisione della FDA: 2/4/2004

Effetti collaterali for Amiodarone HCl Injection

In un totale di 1836 pazienti in studi clinici controllati e incontrollati, il 14% dei pazienti ha ricevuto amiodarone endovenoso per almeno 1 settimana il 5% lo ha ricevuto per almeno 2 settimane il 2% lo ha ricevuto per almeno 3 settimane e l'1% lo ha ricevuto per più di 3 settimane senza una maggiore incidenza di gravi reazioni avverse. La durata media della terapia in questi studi è stata di 5,6 giorni; L'esposizione mediana è stata di 3,7 giorni.

Gli effetti avversi emergenti dal trattamento più importanti sono stati ipotensione Asystole/arresto cardiaco/dissociazione elettromeccanica (EMD) insufficienza cardiaca cardiaca cardiogenica Bradicardia Funzione epatica del test di anomalie VT e Blocco AV. Il trattamento complessivo è stato sospeso per circa il 9% dei pazienti a causa di effetti avversi. Gli effetti avversi più comuni che hanno portato alla sospensione della terapia di amiodarone per via endovenosa sono stati ipotensione (NULL,6%) Asystele/arresto cardiaco/EMD (NULL,2%) VT (NULL,1%) e shock cardiogenico (1%).

La tabella seguente elenca gli eventi avversi più comuni (incidenza> 2%) emergenti durante la terapia amiodarone endovenosa considerata almeno eventualmente correlata al farmaco. Questi dati sono stati raccolti dagli studi clinici Wyeth-Ayert che coinvolgono 1836 pazienti con VT/VF potenzialmente letale. I dati di tutti i gruppi di trattamento assegnati sono raggruppati perché nessuno degli eventi avversi sembrava essere correlato alla dose.

Sommario tabulazione di eventi di studio legati al farmaco emergenti dal trattamento in pazienti che hanno ricevuto amiodarone per via endovenosa in studi controllati e a marcia aperta (incidenza ≥ 2%)

Altri emergenti eventi avversi forse emergenti per il trattamento riportati in meno del 2% dei pazienti che ricevevano amiodarone endovenoso in studi controllati e non controllati includevano quanto segue: Funzione renale anormale Funzione atriale Fibrillazione atriale Diarrrea aumentata AST Edema polmonare Arithmia Prolitmia prolungata dal disturbo SINDIRMA SINDIRMA SINDOTHYCARDA SINDROME-SINDRICA SINDROME-SINDROME SINDROME SINDROME-SINDROME SONDRICA SINDROME-SINDROME SINDROME-SINDROME SONDROME-SINDROME SINDROME-SINDROME. trombocitopenia vf e vomito.

Rapporti post -marketing

Nella sindrome del seno di sorveglianza di sorveglianza post -marketing (a volte fatale) arresto pseudotumor cerebri sindrome della secrezione di ormone antidiuretico inappropriato (SIADH) tossico necrolisi epidermica tossica (talvolta fatale) disfliato disfliato disfoliativo disfoliativo disfoliativo dermatite esfoliativa per la derma di emergenza disfliato disfliato disfliato disfliato disfliato dermatite esfoliativa (a volte fatale disfoliativa decorativa esfoliativa dermatite esfoliativa per la degradazione disfogliante e angosciante disfogliato disfogliato disfogliato per emergenza disfogliato disfogliato per la derma di emergenza disfogliato emetal -fatale) Arresto di fallimento e ARDS) Dispnea Emoptysi tosse Emoptysi Ipossia Infiltrati polmonari e reazione anafilattica/anafilattoide (incluso shock) Disorientamento allo stato confusionali e delirio sono stati segnalati con terapia con amiodarone.

Anche nei pazienti che ricevono dosaggi raccomandati ci sono stati segnalazioni post -marketing delle seguenti reazioni del sito di iniezione: dolore edema eretema edema modifica il pigmento edema cambia venoso trombosi plebite tromboflebite cellulite necrosi e sloughing cutaneo (vedi Dosaggio e amministrazione ) .

Interazioni farmacologiche for Amiodarone HCl Injection

Amiodarone is metabolized to desethylamiodarone by the cytochrome P450 (CYP450) enzyme group specifically cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) E CYP2C8. The CYP3A4 isoenzyme is present in both the liver E intestines (Vedere Farmacologia clinica Farmacocinetica e metabolismo ). Amiodarone is also known to be an inhibitor of CYP3A4. Perciò amiodarone has the potential for interactions with drugs or substances that may be substrates inhibitors or inducers of CYP3A4. While only a limited number of in vivo Le interazioni farmaco-farmaco con amiodarone sono state segnalate principalmente con la formulazione orale, è necessario anticipare il potenziale per altre interazioni. Ciò è particolarmente importante per i farmaci associati a una grave tossicità come altri antiaritmici. Se tali farmaci sono necessari, la loro dose deve essere rivalutata e laddove misurata la concentrazione plasmatica. In considerazione dell'emivita lunga e variabile del potenziale di amiodarone per le interazioni farmacologiche esiste non solo con farmaci concomitanti, ma anche con farmaci somministrati dopo l'interruzione dell'amiodarone.

Poiché l'amiodarone è un substrato per i farmaci/sostanze/sostanze CYP3A4 e CYP2C8 che inibiscono questi isoenzimi possono ridurre il metabolismo e aumentare la concentrazione sierica di amiodarone. Esempi segnalati includevano quanto segue:

Inibitori della proteasi

Gli inibitori della proteasi sono noti per inibire il CYP3A4 a vari gradi. Un caso clinico di un paziente che ha assunto amiodarone 200 mg e indinavir 800 mg tre volte al giorno ha comportato un aumento delle concentrazioni di amiodarone da 0,9 mg/L a 1,3 mg/L. Le concentrazioni di DEA non sono state influenzate. Non c'erano prove di tossicità. Il monitoraggio per la tossicità dell'amiodarone e la misurazione seriale della concentrazione sierica di amiodarone durante la terapia di inibitore della proteasi concomitante devono essere considerati.

Istamina h ₂ antagonisti

Cimetidina inibisce il CYP3A4 e può aumentare i livelli sierici di amiodarone.

Altre sostanze

Succo di pompelmo Dato a volontari sani, ha aumentato l'amiodarone AUC del 50% e CMAX dell'84% con conseguente aumento dei livelli plasmatici di amiodarone. Il succo di pompelmo non deve essere preso durante il trattamento con amiodarone orale. Queste informazioni dovrebbero essere prese in considerazione quando si passa dall'amiodarone endovenoso all'amiodarone orale (vedi Dosaggio e amministrazione Transizione per via endovenosa ).

Amiodarone may suppress certain CYP450 enzymes including CYP1A2 CYP2C9 CYP2D6 E CYP3A4. This inhibition can result in unexpectedly high plasma levels of other drugs which are metabolized by those CYP450 enzymes. Reported examples of this interaction include the following:

Immunosoppressivi

Ciclosporina (Substrato CYP3A4) somministrato in combinazione con amiodarone orale è stato riportato che produce concentrazioni plasmatiche persistentemente elevate di ciclosporina con conseguente elevata creatinina nonostante la riduzione della dose di ciclosporina.

HMG-CoA reduttasi inibitori

Simvastatin (Substrato CYP3A4) in combinazione con l'amiodarone è stato associato a segnalazioni di miopatia/rabdomiolisi.

Cardiovascolare

Glicosidi cardiaci

Nei pazienti che ricevono digossina La somministrazione di terapia di amiodarone orale comporta regolarmente un aumento della concentrazione sierica di digossina che può raggiungere livelli tossici con la conseguente tossicità clinica. L'amiodarone assunto in concomitanza con la digossina aumenta la concentrazione sierica di digossina del 70% dopo un giorno. Sulla somministrazione di amiodarone orale la necessità di terapia digitale deve essere rivista e la dose ridotta di circa il 50% o interrotta. Se il trattamento digitale è il continuo livelli sierici devono essere attentamente monitorati e i pazienti osservati per prove cliniche di tossicità. Queste precauzioni probabilmente dovrebbero applicarsi anche alla somministrazione di digitossina.

Antiaritmica

Altri farmaci antiaritmici come Quinidina procainamide Disopramide E phable sono stati usati contemporaneamente con l'amiodarone. Ci sono stati casi di aumento dei livelli stazionari di chinidina procainamide e fenitoina durante la terapia concomitante con amiodarone. La fenitoina riduce i livelli sierici di amiodarone. L'amiodarone assunto in concomitanza con la chinidina aumenta la concentrazione sierica di chinidina del 33% dopo due giorni. L'amiodarone assunto in concomitanza con la procainamide per meno di sette giorni aumenta le concentrazioni plasmatiche di procainamide e N-acetil procainamide rispettivamente del 55% e del 33%. Le dosi di chinidina e procainamide dovrebbero essere ridotte di un terzo quando entrambi vengono somministrati con amiodarone. Livelli plasmatici di Flecainide è stato riportato che aumenta la presenza di amiodarone orale; Per questo motivo il dosaggio di fececainide dovrebbe essere regolato quando questi farmaci vengono somministrati in concomitanza. In generale, qualsiasi farmaco antiaritmico aggiunto dovrebbe essere iniziato a una dose inferiore al solito con un attento monitoraggio. La combinazione di amiodarone con altre terapia antiaritmica dovrebbe essere riservata ai pazienti con aritmie ventricolari potenzialmente letali che sono in modo incompleto a un singolo agente o in modo incompleto all'amiodarone. Durante il trasferimento all'amiodarone orale, i livelli di dose degli agenti precedentemente somministrati dovrebbero essere ridotti dal 30 al 50% diversi giorni dopo l'aggiunta di amiodarone orale (vedi Dosaggio e amministrazione Transizione per via endovenosa ). The continued need for the other antiarrhythmic agent should be reviewed after the effects of amiodarone have been established E discontinuation ordinarily should be attempted. If the treatment is continued these patients should be particularly carefully monitored for adverse effects especially conduction disturbances E exacerbation of tachyarrhythmias as amiodarone is continued. In amiodarone-treated patients who require additional antiarrhythmic therapy the initial dose of such agents should be approximately half of the usual recommended dose.

Antiipertensivi

Amiodarone should be used with caution in patients receiving agenti di blocco del recettore β (ad esempio propranololo a inibitore del CYP3A4) o Antagonisti del canale di calcio (ad esempio verapamil un substrato CYP3A4 e diltiazem Un inibitore del CYP3A4) a causa del possibile potenziamento dell'arresto del seno bradicardia e del blocco AV; Se necessario, l'amiodarone può continuare ad essere utilizzato dopo l'inserimento di un pacemaker in pazienti con bradicardia grave o arresto del seno.

Anticoagulanti

Potenziamento di warfarin -Il tipo (substrato CYP2C9 e CYP3A4) La risposta anticoagulante è quasi sempre osservata in pazienti che ricevono amiodarone e può provocare sanguinamento grave o fatale. Poiché la concomitante somministrazione di warfarin con amiodarone aumenta il tempo di protrombina del 100% dopo 3-4 giorni La dose dell'anticoagulante dovrebbe essere ridotta di un terzo a metà e i tempi di protrombina dovrebbero essere monitorati da vicino.

È noto che alcuni farmaci/sostanze accelerano il metabolismo dell'amiodarone stimolando la sintesi di CYP3A4 (induzione enzimatica). Ciò può portare a bassi livelli sierici di amiodarone e potenziale riduzione dell'efficacia. Esempi segnalati di questa interazione includono quanto segue:

Antibiotici

Rifampin è un potente induttore di CYP3A4. È stato dimostrato che la somministrazione di rifampina in concomitanza con l'amiodarone orale provoca una riduzione delle concentrazioni sieriche di amiodarone e desetilamiodarone.

C'è un generico per Abreva

Altre sostanze including herbal preparations

L'erba di San Giovanni (Hypericumforatum) induce CYP3A4. Poiché l'amiodarone è un substrato per il CYP3A4, esiste il potenziale che l'uso del mosto di San Giovanni nei pazienti che riceveva l'amiodarone potrebbe comportare una riduzione dei livelli di amiodarone.

Altre interazioni riportate con amiodarone

Fentanil (Substrato CYP3A4) in combinazione con amiodarone può causare bradicardia ipotensione e ridotta la gittata cardiaca.

Sinus Bradicardia è stato segnalato con amiodarone orale in combinazione con lidocaina (Substrato CYP3A4) dato per l'anestesia locale. È stato riportato convulsioni associate ad un aumento delle concentrazioni di lidocaina con somministrazione concomitante di amiodarone endovenoso.

Destrometorfano è un substrato sia per CYP2D6 che per CYP3A4. L'amiodarone inibisce il CYP2D6.

Colestyramina Aumenta l'eliminazione enteroepatica di amiodarone e può ridurre i livelli sierici e T½.

Disopiramide aumenta il prolungamento del QT che potrebbe causare aritmia.

Fluorochinolones macrolide antibiotici e azoli sono noti per causare il prolungamento del QTC. Sono stati segnalati segnalazioni di prolungamento del QTC con o senza TDP nei pazienti che assumono amiodarone quando sono stati somministrati antibiotici o azoli di macrolide di fluorochinoloni. (Vedere PRECAUZIONI Proarritmia ).

Sono state osservate anche interazioni emodinamiche ed elettrofisiologiche dopo la somministrazione concomitante con propranololo diltiazem E Verapamil .

Agenti anestetici volatili: (Vedere PRECAUZIONI Chirurgia ).

Disturbi elettrolitici

I pazienti con iprokalemia o ipomagnesemia dovrebbero avere la condizione corretta quando possibile prima di essere trattati con amiodarone endovenoso poiché questi disturbi possono esagerare il grado di prolungamento del QTC e aumentare il potenziale per Torsades de Pointes (TDP). Particolare attenzione dovrebbe essere prestata all'equilibrio di elettroliti e acido-base nei pazienti che hanno una diarrea grave o prolungata o in pazienti che hanno ricevuto diuretici concomitanti.

Avvertimenti for Amiodarone HCl Injection

Ipotensione

Ipotensione is the most common adverse effect Vederen with intravenous amiodarone. In clinical trials treatment-emergent drug-related hypotension was reported as an adverse effect in 288 (16%) of 1836 patients treated with intravenous amiodarone. Clinically significant hypotension during infusions was Vederen most often in the first several hours of treatment E was not dose related but appeared to be related to the rate of infusion. Ipotensione necessitating alterations in intravenous amiodarone therapy was reported in 3% of patients with permanent discontinuation required in less than 2% of patients.

Ipotensione should be treated initially by slowing the infusion; additional stEard therapy may be needed including the following: vasopressor drugs positive inotropic agents E volume expansion. Il tasso iniziale di infusione dovrebbe essere monitorato da vicino e non dovrebbe superare quello prescritto in Dosaggio e amministrazione .

In alcuni casi l'ipotensione può essere refrattaria con conseguente risultato fatale (vedi Reazioni avverse Rapporti post -marketing ).

Bradicardia e di blocco

Farmaco-related bradycardia occurred in 90 (NULL,9%) of 1836 patients in clinical trials while they were receiving intravenous amiodarone for life-threatening VT/VF; it was not dose-related. Bradycardia should be treated by slowing the infusion rate or discontinuing amiodarone. In some patients inserting a pacemaker is required. Despite such measures bradycardia was progressive E terminal in 1 patient during the controlled trials. Patients with a known predisposition to bradycardia or AV block should be treated with intravenous amiodarone in a setting where a temporary pacemaker is available.

Uso a lungo termine

Vedi etichettatura per amiodarone orale. C'è stata un'esperienza limitata nei pazienti che ricevono amiodarone per via endovenosa per più di 3 settimane.

Ipo- o ipertiroidismo neonatale

Sebbene l'uso dell'amiodarone durante la gravidanza sia raro, ci sono stati un numero limitato di segnalazioni pubblicate di gozzo/ipotiroidismo e ipertiroidismo congeniti associati alla sua somministrazione orale. Se durante la gravidanza viene somministrato l'amiodarone endovenoso, il paziente dovrebbe essere informato del potenziale pericolo per il feto.

Precauzioni for Amiodarone HCl Injection

Amiodarone injection should be administered only by physicians who are experienced in the treatment of life-threatening arrhythmias who are thoroughly familiar with the risks E benefits of amiodarone therapy E who have access to facilities adequate for monitoring the effectiveness E side effects of treatment.

Elevazioni degli enzimi epatici

Elevazioni dei valori degli enzimi epatici nel sangue-alanina aminotransferasi (ALT) aspartato aminotransferasi (AST) e gamma-glutamil transferasi (GGT)-sono visti comunemente in pazienti con VT/VF immediatamente salvavita. L'interpretazione di un'elevata attività AST può essere difficile perché i valori possono essere elevati nei pazienti che hanno avuto recenti insufficienza cardiaca congestizia di infarto miocardico o defibrillazioni elettriche multiple. Circa il 54% dei pazienti sottoposti a amiodarone per via endovenosa negli studi clinici aveva aumenti degli enzimi epatici al basale e il 13% aveva aumenti clinicamente significativi. Nell'81% dei pazienti con dati basali e on-terapia sono disponibili gli aumenti degli enzimi epatici sono migliorati durante la terapia o sono rimasti a livelli basali. Le anomalie di base negli enzimi epatici non sono una controindicazione al trattamento.

La necrosi epatocellulare confluente centrolobulare acuta che porta a insufficienza renale acuta coma epatica è stata associata alla somministrazione di amiodarone endovenoso a una concentrazione di dose di carico molto più elevata e un tasso di infusione molto più veloce di quanto raccomandato in Dosaggio e amministrazione . Perciò La concentrazione iniziale e il tasso di infusione dovrebbero essere monitorate da vicino e non dovrebbero superare quella prescritta in Dosaggio e amministrazione ( Vedere Dosaggio e amministrazione ).

Nei pazienti con aritmie potenzialmente letali, il potenziale rischio di lesione epatica dovrebbe essere valutato rispetto al potenziale beneficio della terapia di amiodarone endovenosa, ma i pazienti che hanno ricevuto amiodarone endovenoso devono essere attentamente monitorati per l'evidenza di lesioni epatiche progressive. In tali casi si dovrebbe prendere in considerazione la riduzione del tasso di somministrazione o il ritiro dell'amiodarone endovenoso.

Proarritmia

Come tutti gli agenti antiaritmici, l'amiodarone endovenoso può causare un peggioramento delle aritmie esistenti o precipitare una nuova aritmia. La Proarritmia principalmente torsades de Pointes (TDP) è stata associata al prolungamento dell'amiodarone endovenoso dell'intervallo QTC a 500 ms o superiore. Sebbene il prolungamento del QTC si sia verificato frequentemente nei pazienti che ricevono torsade di amiodarone per via endovenosa o VF di nuovo ad insorgenza si sono verificati raramente (meno del 2%). I pazienti devono essere monitorati per il prolungamento del QTC durante l'infusione con amiodarone endovenoso. La combinazione di amiodarone con altre terapia antiaritmica che prolunga il QTC dovrebbe essere riservata ai pazienti con aritmie ventricolari potenzialmente letali che sono in modo incompleto a un singolo agente.

Fluorochinolones macrolide antibiotici e azoli are known to cause Qtc prolongation. There have been reports of Qtc prolongation with or without TdP in patients taking amiodarone when fluoroquinolones macrolide antibiotics or azoles were administered concomitantly. (Vedere Interazioni farmacologiche Altre interazioni riportate con amiodarone ).

La necessità di minister amiodarone con qualsiasi altro farmaco noto per prolungare l'intervallo QTC deve essere basata su un'attenta valutazione dei potenziali rischi e benefici di farlo per ciascun paziente.

Un'attenta valutazione dei potenziali rischi e benefici della somministrazione di amiodarone endovenoso deve essere effettuata in pazienti con disfunzione tiroidea a causa della possibilità di rottura dell'aritmia o di esacerbazione dell'aritmia che possono provocare la morte in questi pazienti.

Disturbi polmonari

Tossicità polmonare ad esordio precoce

Ci sono stati segnalazioni post-marketing di lesioni polmonari ad insorgenza acuta (da giorni a settimane) nei pazienti trattati con amiodarone endovenoso. I risultati hanno incluso infiltrati polmonari sul broncospasmo a raggi X che si respirano febbre di dispnea emoptysi e ipossia. Alcuni casi sono passati a insufficienza respiratoria e/o morte.

Sindrome da distress respiratorio acuto

È stato segnalato che il due percento (2%) dei pazienti ha la sindrome da distress respiratorio adulto (ARDS) durante gli studi clinici che coinvolgono 48 ore di terapia. ARDS è un disturbo caratterizzato da infiltrati polmonari diffusi bilaterali con edema polmonare e vari gradi di insufficienza respiratoria. Il quadro clinico e radiografico può sorgere dopo una varietà di lesioni polmonari come quelle risultanti da shock del trauma prolungato prolungati di rianimazione cardiopolmonare e condizioni di polmonite di aspirazione presenti in molti dei pazienti iscritti agli studi clinici. Ci sono stati segnalazioni post -marketing di ARDS nei pazienti con amiodarone per via endovenosa. L'amiodarone endovenoso può svolgere un ruolo nel causare o esacerbare i disturbi polmonari in quei pazienti.

Sono stati segnalati eventi postoperatoriamente di ARDS in pazienti che ricevono orale terapia di amiodarone che hanno subito una chirurgia cardiaca o non cardiaca. Sebbene i pazienti di solito rispondano bene alla vigorosa terapia respiratoria in rari casi, il risultato è stato fatale. Fino a quando non sono stati condotti ulteriori studi, si raccomanda che FIO ₂ E the determinants of oxygen delivery to the tissues (e.g. SaO ₂ Pao ₂ ) essere strettamente monitorato nei pazienti su amiodarone.

Fibrosi polmonare

Solo 1 su oltre 1000 pazienti trattati con amiodarone endovenoso negli studi clinici ha sviluppato fibrosi polmonare. In quel paziente è stata diagnosticata la condizione 3 mesi dopo il trattamento con amiodarone endovenoso durante il quale ha ricevuto orale amiodarone. La tossicità polmonare è una complicanza ben riconosciuta dell'uso di amiodarone a lungo termine (vedere l'etichettatura per l'amiodarone orale).

Chirurgia

Il monitoraggio perioperatorio stretto è raccomandato nei pazienti sottoposti a anestesia generale che sono in terapia con amiodarone in quanto possono essere più sensibili ai difetti depressivi miocardici e alla conduzione di anestetici inalazionali alogenati.

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Non sono stati condotti studi di cancerogenicità con amiodarone per via endovenosa. Tuttavia orale L'amiodarone ha causato un aumento statisticamente significativo sulla dose nell'incidenza dei tumori tiroidei (adenoma follicolare e/o carcinoma) nei ratti. L'incidenza dei tumori tiroidei nei ratti era maggiore dell'incidenza nei controlli anche al livello di dose più basso testato, cioè 5 mg/kg/giorno (circa 0,08 volte la dose di mantenimento umana massima raccomandata*).

Flexeril è buono per il mal di schiena

Gli studi di mutagenicità condotti con HCl amiodarone (Ames micronucleo e test di induzione lisogenica) erano negativi.

Non sono stati condotti studi sulla fertilità con amiodarone per via endovenosa. Tuttavia, in uno studio in cui l'amiodarone HCL è stato somministrato per via orale ai ratti maschi e femmine a partire da 9 settimane prima dell'accoppiamento della fertilità ridotta a un livello di dose di 90 mg/kg/giorno (circa 1,4 volte la dose di mantenimento umana massima raccomandata*).

Gravidanza

Categoria D. Vedere Avvertimenti ipo- o ipertiroidismo neonatale . Oltre a causare il gozzo congenito/ipotiroidismo congenito e l'ipertiroidismo, l'ipertiroidismo, amiodarone ha causato una varietà di effetti avversi negli animali.

In uno studio riproduttivo in cui l'amiodarone è stato somministrato per via endovenosa ai conigli a dosaggi di 5 10 o 25 mg/kg al giorno (circa 0,1 0,3 e 0,7 volte la dose umana massima raccomandata [MRHD] su base della superficie del corpo) si sono verificate morti materiali in tutti i gruppi, compresi i controlli. L'embritossicità (come manifestata da un minor numero di feti a termine e aumento di riassorbimento con pesi di rifiuti concomitanti) si sono verificati a dosaggi di 10 mg/kg e superiori. Non sono state osservate prove di embriotossicità a 5 mg/kg e non è stata osservata alcuna teratogenicità ad eventuali dosaggi.

In uno studio di teratologia in cui l'amiodarone è stato somministrato da I.V. Infusione ai ratti a dosaggi di 25 50 o 100 mg/kg al giorno (circa 0,4 0,7 e 1,4 volte l'MRHD rispetto alla base della superficie corporea) tossicità materna (come evidenziato da un aumento di peso ridotto e consumo di cibo) e l'embrificazione di embrificazione in fase di embriotossicità (King sono stati evidenziati in fase di embriotossicità (kg sono stati osservati in fase di embriotossicità (kg sono stati osservati in metarnum in fase di metarnum in fase di embriotossicità (kg sono stati osservati in fase di embriotossicità (kg sono stati osservati in fase di bonifica in fase di rettifica. gruppo.

L'amiodarone endovenoso dovrebbe essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio per la madre giustifica il rischio per il feto.

Madri infermieristiche

Amiodarone E one of its major metabolites desethylamiodarone (DEA) are excreted in human milk suggesting that breast-feeding could expose the nursing infant to a significant dose of the drug. Nursing offspring of lactating rats administered amiodarone have demonstrated reduced viability E reduced body weight gains. The risk of exposing the infant to amiodarone should be weighed against the potential benefit of arrhythmia suppression in the mother. The mother should be advised to discontinue nursing.

Manodopera e consegna

Non è noto se l'uso di amiodarone durante il travaglio o la consegna abbia effetti avversi immediati o ritardati. Studi preclinici nei roditori non hanno mostrato alcun effetto sulla durata della gestazione o sulla parte.

Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia dell'amiodarone nella popolazione pediatrica non sono state stabilite; Pertanto non è raccomandato il suo utilizzo nei pazienti pediatrici. In uno studio pediatrico di 61 pazienti di età compresa tra 30 giorni a 15 anni ipotensione (36%) bradicardia (20%) e blocco atrio-ventricolare (15%) erano eventi avversi a dose comune e in alcuni casi erano gravi o pericolosi per la vita. Le reazioni del sito di iniezione sono state osservate in 5 (25%) dei 20 pazienti che hanno ricevuto l'iniezione di HCI amiodarone attraverso una vena periferica indipendentemente dal regime dose.

Amiodarone HCl injection contains the preservative benzyl alcohol (Vedere DESCRIZIONE ). There have been reports of fatal gasping syndrome in neonates (children less than one month of age) following the administration of intravenous solutions containing the preservative benzyl alcohol.

I sintomi includono un sorprendente insorgenza dell'ipotensione respiratoria ansimante bradicardia e collasso cardiovascolare.

Uso geriatrico

Studi clinici sull'amiodarone endovenoso non includevano un numero sufficiente di soggetti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se rispondono in modo diverso dai soggetti più giovani. Altra esperienza clinica segnalata non ha identificato differenze nelle risposte tra i pazienti anziani e più giovani. In generale, la selezione della dose per un paziente anziano dovrebbe essere cauta di solito a partire dalla fascia bassa dell'intervallo di dosaggio che riflette la maggiore frequenza della ridotta funzione renale e cardiaca epatica e di malattia concomitante o altra terapia farmacologica.

*600 mg in un paziente da 50 kg (dose rispetto a una base di superficie corporea)

Informazioni per overdose per l'iniezione di amiodarone HCL

Ci sono stati casi fatali di sovradosaggio di amiodarone. Gli effetti di un sovradosaggio involontario di amiodarone endovenoso includono l'ipotensione shock cardiogenico bradicardia AV Block e l'epatotossicità. L'ipotensione e lo shock cardiogenico devono essere trattati rallentando il tasso di infusione o con terapia standard: farmaci vasopressori agenti inotropi positivi ed espansione del volume. Bradicardia e Block AV possono richiedere un ritmo temporaneo. Le concentrazioni di enzimi epatici dovrebbero essere monitorate da vicino. L'amiodarone non è dializzabile.

Controindicazioni per l'iniezione di amiodarone HCl

Amiodarone injection is contraindicated in patients with known hypersensitivity to any of the components of amiodarone injection including iodine or in patients with cardiogenico shock marked sinus bradycardia E second- or third-degree AV block unless a functioning pacemaker is available.

Farmacologia clinica for Amiodarone HCl Injection

Meccanismi d'azione

Amiodarone is generally considered a class III antiarrhythmic but it possesses electrophysiologic characteristics of all four Vaughan Williams classes. Like class I drugs amiodarone blocks sodium channels at rapid pacing frequencies E like class II drugs it exerts a noncompetitive antisympathetic action. One of its main effects with prolonged administration is to lengthen the cardiac action potential a class III effect. The negative chronotropic effect of amiodarone in nodal tissues is similar to the effect of class IV drugs. In addition to blocking sodium channels amiodarone blocks myocardial potassium channels which contributes to slowing of conduction E prolongation of refractoriness. The antisympathetic action E the block of calcium E potassium channels are responsible for the negative dromotropic effects on the sinus node E for the slowing of conduction E prolongation of refractoriness in the atrioventricular (AV) node. Its vasodilatory action can decrease cardiac workload E consequently myocardial oxygen consumption.

La somministrazione di amiodarone endovenosa prolunga la conduzione intranodale (atriale-His AH) e la refrattarietà del nodo atrioventricolare (ERP AVN) ma ha scarso o nessun effetto sulla lunghezza del ciclo del seno (scl) refrattarietà (QRS) e la conduttura dell'infranico) e della suscita di destra) e della conduzione di atrici destra) (HV ventricolare HV). Un confronto tra gli effetti elettrofisiologici dell'amiodarone endovenoso e dell'amiodarone orale è mostrato nella tabella seguente.

Effetti dell'amiodarone endovenoso e orale sui parametri elettrofisiologici

At higher doses ( > 10 mg/kg) of amiodarone HCl injection prolongation of the ERP RV and modest prolongation of the QRS have been seen. These differences between oral and intravenous administration suggest that the initial acute effects of amiodarone injection may be predominantly focused on the AV node causing an intranodal conduction delay and increased nodal refractoriness due to slow channel blockade (class IV activity) and noncompetitive adrenergic antagonism (class II activity).

Farmacocinetica e metabolismo

Amiodarone exhibits complex disposition characteristics after intravenous administration. Peak serum concentrations after single 5 mg/kg 15-minute intravenous infusions in healthy subjects range between 5 E 41 mg/L. Peak concentrations after 10-minute infusions of 150 mg intravenous amiodarone in patients with ventricular fibrillation (VF) or hemodynamically unstable ventricular tachycardia (VT) range between 7 E 26 mg/L. Due to rapid distribution serum concentrations decline to 10% of peak values within 30 to 45 minutes after the end of the infusion. In clinical trials after 48 hours of continued infusions (125 500 or 1000 mg/day) plus supplemental (150 mg) infusions (for recurrent arrhythmias) amiodarone mean serum concentrations between 0.7 to 1.4 mg/L were observed (n=260).

N-detilamiodarone (DEA) è il principale metabolita attivo dell'amiodarone nell'uomo. Le concentrazioni sieriche della DEA superiori a 0,05 mg/L non sono generalmente osservate fino a dopo diversi giorni di infusione continua ma con terapia prolungata raggiungono approssimativamente la stessa concentrazione dell'amiodarone. Si ritiene che gli enzimi responsabili della N-dietilazione siano la sottofamiglia del citocromo P-450 3A (CYP3A) principalmente CYP3A4. Questo isozima è presente sia nel fegato che nell'intestino. La disponibilità sistemica altamente variabile di amiodarone orale può essere attribuita potenzialmente alla grande variabilità interindividuale nell'attività del CYP3A4.

Amiodarone is eliminated primarily by hepatic metabolism E biliary excretion E there is negligible excretion of amiodarone or DEA in urine. Neither amiodarone nor DEA is dialyzable. Amiodarone E DEA cross the placenta E both appear in breast milk.

No data are available on the activity of DEA in humans but in animals it has significant electrophysiologic and antiarrhythmic effects generally similar to amiodarone itself. DEA's precise role and contribution to the antiarrhythmic activity of oral amiodarone are not certain. The development of maximal ventricular class III effects after oral amiodarone administration in humans correlates more closely with DEA accumulation over time than with amiodarone accumulation. On the other hand (see Studi clinici ) Dopo la somministrazione di amiodarone endovenosa, vi sono prove di attività ben prima che vengano raggiunti concentrazioni significative di DEA.

La tabella seguente riassume gli intervalli medi dei parametri farmacocinetici di amiodarone riportati in dose singola i.v. (5 mg/kg in 15 minuti) Studi su soggetti sani.

Profilo farmacocinetico dopo somministrazione di amiodarone endovenoso

Desetilamiodarone clearance E volume involve an unknown biotransformation factor.

La disponibilità sistemica di orale L'amiodarone in soggetti sani varia tra il 33% e il 65%. Da in vitro Studi Il legame proteico dell'amiodarone è> 96%.

Negli studi clinici da 2 a 7 giorni di spazio di amiodarone dopo somministrazione endovenosa in pazienti con VT e VF variavano tra 220 e 440 mL/H/kg. Le malattie renali del sesso di età e la malattia epatica (cirrosi) non hanno effetti marcati sulla disposizione dell'amiodarone o della DEA. La compromissione renale non influenza la farmacocinetica dell'amiodarone. Dopo una singola dose di amiodarone per via endovenosa nei pazienti cirrotici si osservano significativamente più bassi valori di concentrazione medio per la DEA ma i livelli medi di amiodarone sono invariati. I soggetti normali di età superiore ai 65 anni mostrano autorizzazioni più basse (circa 100 ml/ora/kg) rispetto ai soggetti più giovani (circa 150 ml/ora/kg) e un aumento di T e½ da circa 20 a 47 giorni. Nei pazienti con grave disfunzione ventricolare sinistra, la farmacocinetica dell'amiodarone non è significativamente modificata ma la disposizione terminale T½ della DEA è prolungata. Sebbene non sia stato definito alcun adattamento a dosaggio per i pazienti con anomalie epatiche renali o cardiache durante il trattamento cronico con orale Il monitoraggio clinico di amiodarone è prudente per i pazienti anziani e quelli con grave disfunzione ventricolare sinistra.

Non esiste una relazione consolidata tra concentrazione di farmaci e risposta terapeutica per uso endovenoso a breve termine. Le concentrazioni di amiodarone a stato stazionario da 1 a 2,5 mg/L sono state associate a effetti antiaritmici e tossicità accettabile a seguito di cronico orale terapia di amiodarone.

Farmacodinamica

È stato riportato che l'amiodarone per via endovenosa produce effetti inotropi e vasodilatoria negativi negli animali e nell'uomo. Negli studi clinici su pazienti con VF refrattario o ipotensione refrattaria del trattamento VT in VT-stabile che si è verificata in 288 su 1836 pazienti (16%) trattati con amiodarone. Non sono state osservate correlazioni tra la frazione di eiezione basale e l'insorgenza di ipotensione clinicamente significativa durante l'infusione di amiodarone endovenoso.

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Studi clinici

Oltre agli studi su pazienti con VT o VF descritti di seguito, ci sono altri due studi sull'amiodarone che mostrano un effetto antiaritmico prima che potessero accumulare livelli significativi di DEA. Uno studio di Placebocontrod di I.V. L'amiodarone (300 mg in 2 ore seguita da 1200 mg/die) nei pazienti con innesto di bypass dell'arteria post-coronarica con aritmie ventricolari sopraventricolari e da 2 a 3-consumo-battito hanno mostrato una riduzione delle aritmie da 12 ore in poi. Uno studio controllato da basale usando un I.V. Il regime nei pazienti con VT/VF refrattario ricorrente ha anche mostrato un rapido inizio di attività antiaritmica; La terapia con amiodarone ha ridotto gli episodi di VT dell'85% rispetto al basale.

L'efficacia acuta dell'iniezione di Amiodarone HCL nella soppressione della VF ricorrente o della VT emodinamicamente instabile è supportata da due studi di dose parallela randomizzati su circa 300 pazienti ciascuno. In questi studi i pazienti con almeno due episodi di VF o VT emodinamicamente instabile nelle precedenti 24 ore sono stati assegnati in modo casuale a ricevere dosi di circa 125 o 1000 mg nelle prime 24 ore e una differenza di 8 volte. In uno studio è stata valutata una dose media di circa 500 mg. Il regime di dose consisteva in un'infusione di carico rapido iniziale seguito da un'infusione di carico di 6 ore più lenta e quindi da un'infusione di manutenzione di 18 ore. L'infusione di manutenzione è stata continuata fino all'ora 48. Ulteriori infusioni di 10 minuti di 150 mg di amiodarone endovenoso sono state somministrate per la rottura VT/VF più frequentemente al gruppo di dose di 125 mg, riducendo così notevolmente le differenze previste di 8 volte nella dose totale a 1,8 e 2,6 volte rispettivamente nei due studi.

L'end point di efficacia primaria con prospettiva era il tasso di episodi VT/VF all'ora. Per entrambi gli studi il tasso mediano era di 0,02 episodi all'ora in pazienti che hanno ricevuto la dose elevata e 0,07 episodi all'ora in pazienti che hanno ricevuto la dose bassa o circa 0,5 contro 1,7 episodi al giorno (p = 0,07 2 lati in entrambi gli studi). In uno studio il tempo al primo episodio di VT/VF è stato significativamente prolungato (circa 10 ore in pazienti che hanno ricevuto la bassa dose e 14 ore in pazienti che hanno ricevuto la dose elevata). In entrambi gli studi significativamente meno infusioni supplementari sono stati somministrati ai pazienti nel gruppo ad alte dosi. La mortalità non è stata influenzata in questi studi; Alla fine della terapia in doppio cieco o dopo 48 ore a tutti i pazienti hanno ricevuto accesso aperto a qualsiasi trattamento (incluso l'amiodarone endovenoso) è stato ritenuto necessario.

Informazioni sul paziente per l'iniezione di amiodarone HCL

Nessuna informazione fornita. Si prega di fare riferimento a Avvertimenti E PRECAUZIONI sezioni.