Amaryl

Descrizione per compresse amaryl

Amaryl è una solfonilurea orale che contiene il glimepiride di ingrediente attivo. Il glimepiride chimicamente è identificato come 1-[[P- [2- (3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolina-1-carbossamido) etil] fenil] solfonil] -3- (trans-4-metilciclohexil) urea (C ₂₄ H ₃₄ N ₄ O ₅ S) con un peso molecolare di 490.62. Il glimepiride è da un cristallino da bianco a bianco giallastro in polvere praticamente inodore ed è praticamente insolubile in acqua. La formula strutturale è:

Le compresse di amaryl contengono il glimepiride di ingrediente attivo e i seguenti ingredienti inattivi: lattosio (idroo) di amido di sodio glicolato povidone microcristallino cellulosa e stearato di magnesio. Inoltre le compresse amaryl da 1 mg contengono ossido di ossido ferrico le compresse amarie da 2 mg contengono ossido ferrico e FD

Usi per tablet amaryl

Amarel è indicato in aggiunta alla dieta e all'esercizio fisico per migliorare il controllo glicemico negli adulti con diabete mellito di tipo 2 [vedi Studi clinici ].

Importanti limiti di utilizzo

Amaryl non dovrebbe essere utilizzato per il trattamento del diabete mellito di tipo 1 o della chetoacidosi diabetica in quanto non sarebbe efficace in questi contesti.

Dosaggio per amaryl Tablets

Dosaggio consigliato

Amaryl dovrebbe essere somministrato con la colazione o il primo pasto principale della giornata.

La dose di partenza raccomandata di amaryl è 1 mg o 2 mg una volta al giorno. I pazienti ad aumentato rischio di ipoglicemia (ad es. Gli anziani o i pazienti con compromissione renale) devono essere avviati su 1 mg una volta al giorno [vedi Avvertimenti e PRECAUZIONI E Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Dopo aver raggiunto una dose giornaliera di 2 mg, è possibile effettuare ulteriori aumenti di dose con incrementi di 1 mg o 2 mg in base alla risposta glicemica del paziente. L'uptitration non dovrebbe verificarsi più frequentemente di ogni 1-2 settimane. È raccomandato uno schema di titolazione conservativo per i pazienti ad aumentato rischio di ipoglicemia [vedi Avvertimenti e PRECAUZIONI E Utilizzare in popolazioni specifiche ].

La dose massima consigliata è di 8 mg una volta al giorno.

I pazienti che vengono trasferiti ad amaryl da solfoniluree di emivita più lunga (ad esempio clorpropamide) possono avere un effetto di farmaco sovrapposto per 1-2 settimane e devono essere monitorati in modo appropriato per l'ipoglicemia.

Quando Colesevelam è amministrata con coppata con la concentrazione plasmatica massima del glimepiride e l'esposizione totale al glimepiride viene ridotta. Pertanto amaryl dovrebbe essere somministrato almeno 4 ore prima di Colesevelam.

Come fornito

Forme di dosaggio e punti di forza

Amaryl è formulato come compresse di:

• 1 mg (rosa a faccia piatta oblunga con lati dentellati a doppia due
• 2 mg (verde piatto oblungo con lati dentellati a doppia due
• 4 mg (blu a faccia piatta oblunga con lati dentellati a doppia due

Archiviazione e maneggevolezza

Amaryl I tablet sono disponibili nei seguenti punti di forza e dimensioni dei pacchetti:

1 mg (Oblungo a faccia piatta rosa con lati dentellati a doppia due Ndc 0039-0221-10)

2 mg (verde piatto oblungo con lati dentellati a doppia due Ndc 0039-0222-10)

4 mg (blu a faccia piatta oblunga con lati dentellati a doppia due Ndc 0039-0223-10)

Conservare a 25 ° C (77 ° F); Escursioni consentite a 20 - 25 ° C (68 - 77 ° F) (vedi A temperatura ambiente controllata da USP ).

Dispensare in contenitori ben chiusi con chiusure di sicurezza.

Sanofi-Aventis U.S. LLC Bridgewater NJ 08807 A Sanofi Company. Revisionato dicembre 2016

Effetti collaterali for Amaryl Tablets

Le seguenti gravi reazioni avverse sono discusse in modo più dettagliato di seguito e altrove nell'etichettatura:

• Ipoglicemia [vedi Avvertimenti e PRECAUZIONI ]
• Anemia emolitica [vedi Avvertimenti e PRECAUZIONI ]

Negli studi clinici le reazioni avverse più comuni con amaryl erano il mal di testa e la nausea dell'asthenia di ipoglicemia.

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avverse ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere paragonati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.

Circa 2800 pazienti con diabete di tipo 2 sono stati trattati con amaryl negli studi clinici controllati. In questi studi circa 1700 pazienti sono stati trattati con amaryl per almeno 1 anno.

La tabella 1 sintetizza eventi avversi diversi dall'ipoglicemia riportati in 11 studi raggruppati di bebocontrollati indipendentemente dal fatto che sia considerato o meno eventualmente o probabilmente correlati ai farmaci in studio. La durata del trattamento variava da 13 settimane a 12 mesi. I termini segnalati rappresentano quelli che si sono verificati in un'incidenza di ≥ 5% tra i pazienti trattati con amaryl e più comunemente rispetto ai pazienti che hanno ricevuto placebo.

Tabella 1: undici studi raggruppati controllati con placebo che vanno da 13 settimane a 12 mesi: eventi avversi (esclusi ipoglicemia) che si verificano in ≥ 5% dei pazienti trattati amaryl e ad una maggiore incidenza rispetto al placebo*

Ipoglicemia

In uno studio monoterapico randomizzato in doppio cieco controllato con placebo su pazienti di durata di 14 settimane già in terapia di solfonilurea è stata sottoposta a un periodo di lavaggio di 3 settimane, quindi sono stati randomizzati a 1 mg amaryl 1 mg 4 mg o placebo. I pazienti randomizzati ad amaryl 4 mg o 8 mg sono stati sottoposti a titolo forzato da una dose iniziale di 1 mg a queste dosi finali come tollerate [vedi Studi clinici ]. The overall incidence of possible ipoglicemia (defined by the presence of at least one symptom that the investigator believed might be related to ipoglicemia; a concurrent glucose measurement was not required) was 4% for Amaryl 1 mg 17% for Amaryl 4 mg 16% for Amaryl 8 mg E 0% for placebo. All of these events were self-treated.

In uno studio monoterapico randomizzato in doppio cieco controllato con placebo di 22 settimane di pazienti ha ricevuto una dose iniziale di 1 mg di amaryl o placebo ogni giorno. La dose di amaryl è stata titolata a un glucosio plasmatico a digiuno bersaglio di 90-150 mg/dL. Le dosi finali giornaliere di amaryl erano 1 2 3 4 6 o 8 mg [vedi Studi clinici ]. The overall incidence of possible ipoglicemia (as defined above for the 14-week trial) for Amaryl vs. placebo was 19.7% vs. 3.2%. All of these events were selftreated.

Aumento di peso : Amaryl like all sulfonylureas can cause weight gain [see Studi clinici ].

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Reazioni allergiche : Negli studi clinici reazioni allergiche come il prurito eritema orticaria e le eruzioni morbilliformi o maculopapolari si sono verificate in meno dell'1% dei pazienti trattati con amario. Questi possono risolvere nonostante il continuo trattamento con amaryl. Ci sono segnalazioni post -marketing di reazioni allergiche più gravi (ad es. Shock di ipotensione della dispnea) [vedi Avvertimenti e PRECAUZIONI ].

Test di laboratorio

Elevato sierico alanina aminotransferasi (alt) : In 11 studi raggruppati controllati con placebo con amaryl 1,9% dei pazienti trattati con amario e lo 0,8% dei pazienti trattati con placebo ha sviluppato ALT sierico maggiore di 2 volte il limite superiore dell'intervallo di riferimento.

Esperienza post -marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione di amaryl. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione ai farmaci.

• Reazioni di ipersensibilità gravi tra cui anafilassi angioedema e sindrome di Stevens-Johnson [vedi Avvertimenti e PRECAUZIONI ]
• Anemia emolitica in pazienti con e senza deficit di G6PD [vedi Avvertimenti e PRECAUZIONI ]
• Perdite di funzionalità epatica (ad es. Con colestasi e ittero) e epatite che può progredire per l'insufficienza epatica.
• Porfiria cutanea tarda Reazioni di fotosensibilità e vasculite allergica
• Leucopenia agranulocitosi anemia aplastica e pancitopenia
• Trombocitopenia (compresi casi gravi con conta piastrinica inferiore a 10000/μl) e porpura trombocitopenica
• Reazioni epatiche di porfiria e reazioni simili a disulfiram
• Iponatriemia e sindrome della secrezione di ormoni antidiuretici inappropriati (SIADH) più spesso nei pazienti che sono su altri farmaci o che hanno condizioni mediche note per causare iponatriemia o aumentare il rilascio di ormone antidiuretico
• Dysgeusia
• Alopecia

Interazioni farmacologiche for Amaryl Tablets

Farmaci che colpiscono il metabolismo del glucosio

Numerosi farmaci influenzano il metabolismo del glucosio e possono richiedere un aggiustamento della dose amaryl e un monitoraggio particolarmente stretto per l'ipoglicemia o il peggioramento del controllo glicemico.

The following are examples of medications that may increase the glucose-lowering effect of sulfonylureas including AMARYL increasing the susceptibility to and/or intensity of hypoglycemia: oral anti-diabetic medications pramlintide acetate insulin angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors H2 receptor antagonists fibrates propoxyphene pentoxifylline somatostatin analogs steroidi anabolici e androgeni ciclofosfamide fenyramidolo guanethidina fluconazolo solfinpirazone tetracicline chiaritromicina disopiramide quinoloni e quei farmaci che sono altamente legati alle proteine ​​come fluoxetina non-fluoxetina che non sono lemogenne al fluoxetina che sono fluoxenicidi e monomenicati di fluoxetina che non sono lemogeni di fluoxetina. inibitori dell'ossidasi. Quando questi farmaci vengono somministrati a un paziente che riceve amarino monitorare il paziente da vicino per l'ipoglicemia. Quando questi farmaci vengono prelevati da un paziente che riceve un monitoraggio amaryl, il paziente per il peggioramento del controllo glicemico.

Di seguito sono riportati esempi di farmaci che possono ridurre l'effetto ipotizzante del glucosio delle sulfoniluture, incluso amaryl che porta al peggioramento del controllo glicemico: la proteasi somatropina del glucagone Danazolo inibire i farmaci antipsicotici atipici e altri farmaci per le diuretica di olanzapina (clozapina) Gli ormoni tiroidei estrogeni contraccettivi orali fenitoina simpatomimetici dell'acido nicotinico (ad esempio epinefrina albuterol terbutalina) e isoniazide. Quando questi farmaci vengono somministrati a un paziente che riceve amarino monitorare il paziente da vicino per il peggioramento del controllo glicemico. Quando questi farmaci vengono ritirati da un paziente che riceve amaryl monitora il paziente da vicino per l'ipoglicemia.

I beta-bloccanti la clonidina e la reserpina possono portare a potenziamento o indebolimento dell'effetto di abbassamento del glucosio.

L'assunzione di alcool acuta e cronica può potenziare o indebolire l'azione che abbassa il glucosio di amaryl in modo imprevedibile.

I segni di ipoglicemia possono essere ridotti o assenti nei pazienti che assumono farmaci simpatilitici come beta-bloccanti di clonidina guanethidina e reserpina.

Miconazolo

È stata segnalata una potenziale interazione tra miconazolo orale e sulfonilurea che porta a una grave ipoglicemia. Non è noto se questa interazione si verifica anche con altre forme di dosaggio di miconazolo.

Interazioni citocromatiche P450 2C9

Potrebbe esserci un'interazione tra glimepiride e inibitori (ad esempio fluconazolo) e induttori (ad esempio rifampin) del citocromo P450 2C9. Il fluconazolo può inibire il metabolismo del glimepiride causando un aumento delle concentrazioni plasmatiche di glimepiride che può portare all'ipoglicemia. La rifampina può indurre il metabolismo del glimepiride causando una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di glimepiride che può portare al peggioramento del controllo glicemico.

Concomitante somministrazione di Colesevelam

Colesevelam può ridurre la massima concentrazione plasmatica e l'esposizione totale del glimepiride quando i due sono minimizzati. Tuttavia, l'assorbimento non viene ridotto quando il glimepiride viene somministrato 4 ore prima di Colesevelam. Pertanto amaryl dovrebbe essere somministrato almeno 4 ore prima di Colesevelam.

Avvertenze per compresse amaryl

Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.

Precauzioni per compresse amary

Ipoglicemia

Tutte le sulfoniluture, compresi gli amaryl, possono causare gravi ipoglicemia [vedi Reazioni avverse ]. The patient's ability to concentrate E react may be impaired as a result of ipoglicemia. These impairments may present a risk in situations where these abilities are especially important such as driving or operating other machinery. Severe ipoglicemia can lead to unconsciousness or convulsions E may result in temporary or permanent impairment of brain function or death.

I pazienti devono essere educati a riconoscere e gestire l'ipoglicemia. Usare cautela quando si avvia e aumentano dosi amaryl in pazienti che possono essere predisposti all'ipoglicemia (ad esempio i pazienti anziani con pazienti con problemi renali su altri farmaci antidiabetici). I pazienti debilitati o malnutriti e quelli con compromissione dell'ipofisi o epatica surrenali sono particolarmente sensibili all'azione ipoglicemica dei farmaci per abbassare il glucosio. È anche più probabile che si verifichi l'ipoglicemia quando l'assunzione calorica è carente dopo un esercizio grave o prolungato o quando l'alcol viene ingerito.

I sintomi di avvertimento precoce dell'ipoglicemia possono essere diversi o meno pronunciati nei pazienti con neuropatia autonomica gli anziani e nei pazienti che stanno assumendo farmaci beta-adrenergici o altri agenti simpatilitici. Queste situazioni possono provocare grave ipoglicemia prima che il paziente sia a conoscenza dell'ipoglicemia.

Reazioni di ipersensibilità

Ci sono state segnalazioni post-marketing di reazioni di ipersensibilità nei pazienti trattati con amaryl, tra cui reazioni gravi come l'anafilassi angiedema e la sindrome di Stevens-Johnson. Se una reazione di ipersensibilità è sospettata prontamente interrompere l'amaryl, valuta altre potenziali cause per la reazione e istituire un trattamento alternativo per il diabete.

Anemia emolitica

Il solfoniluree può causare anemia emolitica nei pazienti con carenza di glucosio 6-fosfato deidrogenasi (G6PD). Poiché l'amaryl è un solfonilurea utilizza cautela nei pazienti con carenza di G6PD e considera l'uso di un'alternativa non solfonilurea. Ci sono anche segnalazioni post -marketing di anemia emolitica in pazienti che ricevevano amaryl che non avevano conosciuto carenza di G6PD [vedi Reazioni avverse ].

Aumento del rischio di mortalità cardiovascolare con sulfoniluree

The administration of oral hypoglycemic drugs has been reported to be associated with increased cardiovascular mortality as compared to treatment with diet alone or diet plus insulin. This warning is based on the study conducted by the University Group Diabetes Program (UGDP) a long-term prospective clinical trial designed to evaluate the effectiveness of glucose-lowering drugs in preventing or delaying vascular complications in patients with non-insulin-dependent diabetes. The study involved 823 patients who were randomly assigned to one of four treatment groups UGDP reported that patients treated for 5 to 8 years with diet plus a fixed dose of tolbutamide (1.5 grams per day) had a rate of cardiovascular mortality approximately 2-½ times that of patients treated with diet alone. A significant increase in total mortality was not observed but the use of tolbutamide was discontinued based on the increase in cardiovascular mortality thus limiting the opportunity for the study to show an increase in overall mortality. Despite controversy regarding the interpretation of these results the findings of the UGDP study provide an adequate basis for this warning. The patient should be informed of the potential risks and advantages of AMARYL and of alternative modes of therapy. Although only one drug in the sulfonylurea class (tolbutamide) was included in this study it is prudent from a safety standpoint to consider that this warning may also apply to other oral hypoglycemic drugs in this class in view of their close similarities in mode of action and chemical structure.

Risultati macrovascolari

Non ci sono stati studi clinici che hanno stabilito prove conclusive della riduzione del rischio macrovascolare con amaryl o qualsiasi altro farmaco anti-diabetico.

Tossicologia non clinica

Carcinogenesi mutagenesi e compromissione della fertilità

Studi su ratti a dosi fino a 5000 parti per milione (ppm) in mangime completo (circa 340 volte la massima dose umana raccomandata in base alla superficie) per 30 mesi non ha mostrato alcuna evidenza di carcinogenesi. Nella somministrazione di topi di glimepiride per 24 mesi ha comportato un aumento della formazione benigna di adenoma pancreatico che è stata correlata alla dose e si pensava che fosse il risultato della stimolazione pancreatica cronica. Non è stata osservata alcuna formazione di adenoma nei topi alla dose di 320 ppm in mangime completo o 46-54 mg/kg di peso corporeo/giorno. Si tratta di circa 35 volte la massima dose umana raccomandata di 8 mg una volta al giorno in base alla superficie.

Il glimepiride era non mutagenico in una batteria di in vitro E in vivo Studi di mutagenicità (test AMES Mutazione delle cellule somatiche Mutazione cromosomica Aberrazione non programmata dalla sintesi del DNA e test di micronucleo di topo).

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Non vi è stato alcun effetto del glimepiride sulla fertilità del topo maschile negli animali esposti fino a 2500 mg/kg di peso corporeo (> 1700 volte la dose umana massima raccomandata in base alla superficie). Il glimepiride non ha avuto alcun effetto sulla fertilità dei ratti maschi e femmine somministrati fino a 4000 mg/kg di peso corporeo (circa 4000 volte la dose umana consigliata massima in base alla superficie).

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Gravidanza Category C

Non ci sono studi adeguati e ben controllati su amario nelle donne in gravidanza. Negli studi sugli animali non vi è stato alcun aumento delle anomalie congenite, ma si è verificato un aumento delle morti fetali nei ratti e nei conigli a dosi di glimepiride 50 volte (ratti) e 0,1 volte (conigli) la massima dose umana raccomandata (basata sulla superficie corporea). Si ritiene che questa fetossicità osservata solo a dosi inducendo l'ipoglicemia materna sia direttamente correlata all'azione farmacologica (ipoglicemica) del glimepiride ed è stata allo stesso modo notata con altre sulfoniluree. Amaryl dovrebbe essere utilizzato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto. Poiché i dati suggeriscono che la glicemia anormale durante la gravidanza è associata a una maggiore incidenza di anomalie congenite il trattamento del diabete durante la gravidanza dovrebbe mantenere la glicemia il più vicino possibile alla normalità.

Effetti nonteratogeni

L'ipoglicemia grave prolungata (da 4 a 10 giorni) è stata segnalata nei neonati nati da madri che hanno ricevuto una sulfonilurea al momento del parto.

Madri infermieristiche

Non è noto se amaryl sia escreto nel latte umano. Durante gli studi pre e post-natali sui ratti erano presenti concentrazioni significative di glimepiride nel latte materno e nel siero dei cuccioli. La progenie dei ratti esposti ad alti livelli di glimepiride durante la gravidanza e l'allattamento ha sviluppato deformità scheletriche costituite dall'ispessimento accorciamento e nella flessione dell'omero durante il periodo postnatale. Queste deformazioni scheletriche sono state determinate per essere il risultato dell'assistenza infermieristica dalle madri esposte al glimepiride. Sulla base di questi dati sugli animali e del potenziale per l'ipoglicemia in un bambino infermieristico, dovrebbe essere presa una decisione se interrompere l'assistenza infermieristica o interrompere l'amaryl tenendo conto dell'importanza dell'amaryl per la madre.

Uso pediatrico

L'efficacia della farmacocinetica e la sicurezza degli amaryl sono stati valutati in pazienti pediatrici con diabete di tipo 2 come descritto di seguito. Amaryl non è raccomandato nei pazienti pediatrici a causa dei suoi effetti avversi sul peso corporeo e sull'ipoglicemia.

La farmacocinetica di una singola dose da 1 mg di amaryl è stata valutata in 30 pazienti con diabete di tipo 2 (maschio = 7; femmina = 23) tra 10 e 17 anni. La media (± SD) AUC (339 ± 203 ng · hr/ml) CMAX (102 ± 48 ng/ml) e T½ (NULL,1 ± 1,7 ore) per glimepiride erano paragonabili a dati storici da adulti (AUC (0-ult-pr-tr) 315 ± 96 Ng · 5,3 ± 4,1 ore).

La sicurezza e l'efficacia degli amaryl nei pazienti pediatrici è stata valutata in uno studio a singolo cieco di 24 settimane che ha randomizzato 272 pazienti (8-17 anni di età) con diabete di tipo 2 ad amaryl (n = 135) o metformina (n = 137). Entrambi i pazienti naive per il trattamento (quelli trattati con solo dieta ed esercizio fisico per almeno 2 settimane prima della randomizzazione) e i pazienti precedentemente trattati (quelli precedentemente trattati o attualmente trattati con altri farmaci antidiabetici orali per almeno 3 mesi) erano idonei a partecipare. I pazienti che stavano ricevendo agenti antidiabetici orali al momento dell'ingresso dello studio hanno interrotto questi farmaci prima della randomizzazione senza un periodo di lavaggio. Amaryl è stato iniziato a 1 mg e poi titolato fino a 2 4 o 8 mg (ultima dose media 4 mg) fino alla settimana 12 mirata a una glicemia di punta a digiuno auto-monitorate <126 mg/dL. Metformina was initiated at 500 mg twice daily E titrated at Week 12 up to 1000 mg twice daily (mean last dose 1365 mg).

Dopo 24 settimane la differenza di trattamento medio complessivo in HbA1c tra amaryl e metformina era lo 0,2% a favore della metformina (intervallo di confidenza al 95% da -0,3% allo 0,6%). Sulla base di questi risultati, lo studio non ha raggiunto il suo obiettivo primario di mostrare una riduzione simile in HbA1c con amaryl rispetto alla metformina.

Tabella 2: cambiamento dal basale nell'HBA e peso corporeo nei pazienti pediatrici che assumono amaryl o metformina

Il profilo delle reazioni avverse nei pazienti pediatrici trattati con amario era simile a quello osservato negli adulti [vedi Reazioni avverse ].

Eventi ipoglicemici documentati da valori di glicemia <36 mg/dL were observed in 4% of pediatric patients treated with Amaryl E in 1% of pediatric patients treated with metformin. One patient in each treatment group experienced a severe hypoglycemic episode (severity was determined by the investigator based on observed signs E symptoms).

Uso geriatrico

Negli studi clinici di Amaryl 1053 di 3491 pazienti (30%) avevano> 65 anni. Non è stata osservata differenze complessive nella sicurezza o nell'efficacia tra questi pazienti e i pazienti più giovani, ma non è possibile escludere una maggiore sensibilità di alcuni individui più anziani.

Non ci sono state differenze significative nella farmacocinetica del glimepiride tra pazienti con diabete di tipo 2 ≤ 65 anni (n = 49) e quelli> 65 anni (n = 42) [vedi Farmacologia clinica ].

Il glimepiride è sostanzialmente escreto dal rene. I pazienti anziani hanno maggiori probabilità di avere una compromissione renale. Inoltre, l'ipoglicemia può essere difficile da riconoscere negli anziani [vedi Dosaggio e amministrazione E Avvertimenti e PRECAUZIONI ]. Use caution when initiating Amaryl E increasing the dose of Amaryl in this patient population.

Compromissione renale

Per ridurre al minimo il rischio di ipoglicemia, la dose di partenza raccomandata di amaryl è 1 mg al giorno per tutti i pazienti con diabete di tipo 2 e compromissione renale [vedi Dosaggio e amministrazione E Avvertimenti e PRECAUZIONI ].

È stato condotto uno studio di titolazione a più dosi in 16 pazienti con diabete di tipo 2 e compromissione renale usando dosi che vanno da 1 mg a 8 mg al giorno per 3 mesi. La clearance di creatinina di base variava da 10-60 ml/min. La farmacocinetica di amaryl è stata valutata nello studio di titolazione a dosi multiple e i risultati erano coerenti con quelli osservati nei pazienti arruolati in uno studio a dose singola. In entrambi gli studi la clearance totale relativa di amaryl è aumentata quando la funzione renale è stata compromessa. Entrambi gli studi hanno anche dimostrato che l'eliminazione dei due principali metaboliti è stata ridotta nei pazienti con compromissione renale [vedi Farmacologia clinica ].

Informazioni per overdose per tablet amary

Un sovradosaggio di amaryl come con altre sulfoniluree può produrre grave ipoglicemia. Episodi lievi di ipoglicemia possono essere trattati con glucosio orale. Le reazioni ipoglicemiche gravi costituiscono emergenze mediche che richiedono un trattamento immediato. L'ipoglicemia grave con crisi di coma o compromissione neurologica può essere trattata con glucagone o glucosio endovenoso. L'osservazione continua e l'assunzione di carboidrati aggiuntiva possono essere necessarie perché l'ipoglicemia può ricorrere dopo un apparente recupero clinico [vedi Avvertimenti e PRECAUZIONI ].

Controindicazioni per compresse amary

Amaryl is contraindicated in patients with a history of a hypersensitivity reaction to:

• Glimepiride o qualsiasi degli ingredienti del prodotto [vedi Avvertimenti e PRECAUZIONI ].

Derivati ​​di sulfonamide: i pazienti che hanno sviluppato una reazione allergica ai derivati ​​della sulfonamide possono sviluppare una reazione allergica agli amargondi. Non usare amaryl in pazienti che hanno una storia di reazione allergica ai derivati ​​della sulfonamide.

Le reazioni di ipersensibilità riportate includono eruzioni cutanee con o senza prurito e reazioni più gravi (ad esempio anafilassi angoedema stevens-johnson sindrome dispnea) [vedi Avvertimenti e PRECAUZIONI E Reazioni avverse ].

Farmacologia clinica for Amaryl Tablets

Meccanismo d'azione

Il glimepiride abbassa principalmente la glicemia stimolando il rilascio di insulina dalle cellule beta del pancreas. Le sulfoniluree si legano al recettore del sulfonilurea nella membrana plasmatica del pancreas beta-cellula che porta alla chiusura del canale di potassio sensibile all'ATP, stimolando così il rilascio di insulina.

Farmacodinamica

In soggetti sani il tempo per raggiungere il massimo effetto (concentrazioni minime di glucosio nel sangue) è stato di circa 2-3 ore dopo singole dosi orali di amaryl. Gli effetti dell'amaryl sul glucosio plasmatico a digiuno HBA1c e sul glucosio post-prestanziale sono stati valutati negli studi clinici [vedi Studi clinici ].

Farmacocinetica

Assorbimento

Gli studi con singole dosi orali di glimepiride in soggetti sani e con dosi orali multiple in pazienti con diabete di tipo 2 hanno mostrato concentrazioni di picco del farmaco (CMAX) da 2 a 3 ore dopo la dose. Quando il glimepiride è stato somministrato con i pasti, il CMAX medio e l'AUC (area sotto la curva) sono stati ridotti rispettivamente dell'8% e del 9%.

Il glimepiride non si accumula nel siero dopo il dosaggio multiplo. La farmacocinetica del glimepiride non differisce tra soggetti sani e pazienti con diabete di tipo 2. L'autorizzazione del glimepiride dopo la somministrazione orale non cambia nell'intervallo di dose da 1 mg a 8 mg che indica farmacocinetica lineare.

In soggetti sani le variabilità intra e interindividuali dei parametri farmacocinetici glimepiride erano rispettivamente del 15-23% e del 24-29%.

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Distribuzione

Dopo il dosaggio endovenoso in soggetti sani, il volume della distribuzione (VD) era di 8,8 L (113 ml/kg) e la clearance del corpo totale (CL) era di 47,8 ml/min. Il legame delle proteine ​​era maggiore del 99,5%.

Metabolismo

Il glimepiride è completamente metabolizzato mediante biotrasformazione ossidativa dopo una dose endovenosa o orale. I principali metaboliti sono il derivato del cicloexil idrossi metil (M1) e il derivato carbossilico (M2). Il citocromo P450 2C9 è coinvolto nella biotrasformazione del glimepiride in M1. M1 è ulteriormente metabolizzato in M2 da uno o più enzimi citosolici. M2 è inattivo. Negli animali M1 possiede circa un terzo dell'attività farmacologica del glimepiride, ma non è chiaro se M1 provoca effetti clinicamente significativi sulla glicemia nell'uomo.

Escrezione

Quando ¹⁴ C-glimepiride è stato somministrato per via orale a 3 soggetti maschi sani circa il 60% della radioattività totale è stato recuperato nelle urine in 7 giorni. M1 e ​​M2 rappresentavano l'80-90% della radioattività recuperata nelle urine. Il rapporto tra M1 e M2 nelle urine era di circa 3: 2 in due soggetti e 4: 1 in un soggetto. Circa il 40% della radioattività totale è stato recuperato nelle feci. M1 e ​​M2 rappresentavano circa il 70% (rapporto da M1 a M2 era 1: 3) della radioattività recuperata nelle feci. Nessun farmaco genitore è stato recuperato dalle urine o dalle feci. Dopo un dosaggio endovenoso in pazienti non è stato osservato alcun escrezione biliare significativa di glimepiride o il suo metabolita M1.

Pazienti geriatrici

Un confronto tra farmacocinetica di glimepiride in pazienti con diabete di tipo 2 ≤ 65 anni e quelli> 65 anni è stato valutato in uno studio a dosi multipla usando 6 mg amaryl al giorno. Non ci sono state differenze significative nella farmacocinetica del glimepiride tra le due fasce di età. L'AUC media allo stato stazionario per i pazienti più anziani era inferiore di circa il 13% a quello per i pazienti più giovani; La clearance media aggiustata per il peso per i pazienti più anziani era di circa l'11% superiore a quella dei pazienti più giovani.

Genere

Non ci sono state differenze tra maschi e femmine nella farmacocinetica del glimepiride quando è stato effettuato l'aggiustamento per differenze nel peso corporeo.

Gara

Non sono stati condotti studi per valutare gli effetti della razza sulla farmacocinetica del glimepiride ma negli studi controllati da placebo di amaryl in pazienti con diabete di tipo 2 La riduzione dell'HBA era comparabile nei neri caucasici (n = 536) (n = 63) e ispanici (n = 63).

Compromissione renale

Uno studio a dosaggio a dosaggio aperto amaryl 3 mg è stato somministrato a pazienti con compromissione renale moderata e grave lieve stimata dalla clearance della creatinina (CLCR): il gruppo I consisteva di 5 pazienti con lieve compromissione renale (CLCR> 50 ml/min) costituito da 3 pazienti con clCR con clCR (Resaggio di gruppo (Rinascimento grave) costituito da 3 pazienti con clCR a base di rens. <20 mL/min). Although glimepiride serum concentrations decreased with decreasing renal function Group III had a 2.3-fold higher mean AUC for M1 E an 8.6-fold higher mean AUC for M2 compared to corresponding mean AUCs in Group I. The apparent terminal half-life (T½) for glimepiride did not change while the half-lives for M1 E M2 increased as renal function decreased. Mean urinary excretion of M1 plus M2 as a percentage of dose decreased from 44.4% for Group I to 21.9% for Group II E 9.3% for Group III.

Compromissione epatica

Non è noto se vi sia un effetto di compromissione epatica sulla farmacocinetica amaryl perché la farmacocinetica di amaryl non è stata adeguatamente valutata in pazienti con compromissione epatica.

Pazienti obesi

La farmacocinetica del glimepiride e dei suoi metaboliti sono stati misurati in uno studio singolo che coinvolge 28 pazienti con diabete di tipo 2 che avevano un peso corporeo normale o erano morbosamente obesi. Mentre la clearance e il volume della distribuzione del glimepiride nei pazienti morbosamente obesi erano simili a quelli del gruppo di peso normale, l'obeso morbosamente aveva CMAX e AUC più bassi rispetto a quelli del normale peso corporeo. I valori medi CMAX AUC0-24 AUC0-∞ di glimepiride in pazienti normali vs. morbosamente obesi erano 547 ± 218 ng/ml vs. 410 ± 124 ng/ml 3210 ± 1030 ore · ng/ml vs. 2820 ± 1110 ore · ng/ml e 4000 ± 1320 ore · ng vs. ore · ng/ml rispettivamente.

Interazioni farmacologiche

Aspirina : In uno studio di crossover a due periodi in doppio cieco randomizzato, a due periodi, i soggetti sani sono stati somministrati placebo o aspirina 1 grammo tre volte al giorno per un periodo di trattamento totale di 5 giorni. Il giorno 4 di ciascun periodo di studio è stata somministrata una singola dose di amario. Le dosi amaryl sono state separate da un periodo di lavaggio di 14 giorni. La co-somministrazione di aspirina e amaryl ha comportato una riduzione del 34% dell'AUC medio di glimepiride e una riduzione del 4% del glimepiride medio CMAX.

Colesevem : La somministrazione concomitante di Colesevelam e glimepiride ha comportato riduzioni del glimepiride AUC0-vata e CMAX rispettivamente del 18% e dell'8%. Quando il glimepiride veniva somministrato 4 ore prima di Colesevelam, non vi era alcun cambiamento significativo nel glimepiride AUC0 -∞ e Cmax -6% e 3% rispettivamente [vedi Dosaggio e amministrazione E Interazioni farmacologiche ].

Cimetidina e ranitidina : In uno studio di crossover a 3 vie randomizzato a 3 vie, soggetti sani hanno ricevuto una singola dose di 4 mg di amaryl amaryl con ranitidina (150 mg due volte al giorno per 4 giorni; Amaryl è stato somministrato il giorno 3) o amaryl con cimetidina (800 mg al giorno per 4 giorni; Amaryl è stato somministrato il giorno 3). La co-somministrazione di cimetidina o ranitidina con una singola dose orale di 4 mg di amaryl non ha modificato in modo significativo l'assorbimento e la disposizione del glimepiride.

Propranololo : In uno studio di crossover a due periodi in doppio cieco randomizzato a due periodi, i soggetti sani sono stati somministrati placebo o propranololo 40 mg tre volte al giorno per un periodo di trattamento totale di 5 giorni. Il giorno 4 o ogni periodo di studio è stata somministrata una singola dose di amaryl di 2 mg. Le dosi amaryl sono state separate da un periodo di lavaggio di 14 giorni. La somministrazione concomitante di propranololo e amaryl ha aumentato significativamente il glimepiride cmax AUC e T½ del 23% 22% e il 15% rispettivamente e la riduzione del glimepiride Cl/F del 18%. Il recupero di M1 e M2 dalle urine non è stato modificato.

Warfarin : In uno studio crossover a due vie in aperto, soggetti sani hanno ricevuto 4 mg di amaryl ogni giorno per 10 giorni. Le singole dosi di warfarin da 25 mg sono state somministrate 6 giorni prima di iniziare Amaryl e il giorno 4 dell'amministrazione amaryl. La somministrazione concomitante di amaryl non ha alterato la farmacocinetica degli enantiomeri R e S-Warfarin. Non sono stati osservati cambiamenti nel legame delle proteine ​​plasmatiche di warfarin. Amaryl ha comportato una riduzione statisticamente significativa della risposta farmacodinamica al warfarin. Le riduzioni dell'area media nell'ambito della curva temporale della protrombina (PT) e i valori PT massimi durante il trattamento amaryl erano rispettivamente del 3,3% e del 9,9% e è improbabile che siano clinicamente rilevanti.

Studi clinici

Monoterapia

Un totale di 304 pazienti con diabete di tipo 2 già trattati con terapia di solfonilurea hanno partecipato a uno studio randomizzato in doppio cieco randomizzato in doppio blinding di 14 settimane che valuta la sicurezza e l'efficacia dell'amario monoterapia. I pazienti hanno interrotto la loro terapia di solfonilurea, quindi sono entrati in un periodo di lavaggio di placebo di 3 settimane seguito da randomizzazione in 1 di 4 gruppi di trattamento: placebo (n = 74) amaryl 1 mg (n = 78) amaryl 4 mg (n = 76) e amaryl 8 mg (n = 76). Tutti i pazienti randomizzati ad amaryl hanno iniziato 1 mg al giorno. I pazienti randomizzati ad amaryl 4 mg o 8 mg avevano accecato la titolazione forzata della dose amaryl a intervalli settimanali prima a 4 mg e poi a 8 mg fino a quando la dose era tollerata fino a raggiungere la dose randomizzata. I pazienti randomizzati alla dose da 4 mg hanno raggiunto la dose assegnata alla settimana 2. I pazienti randomizzati alla dose da 8 mg hanno raggiunto la dose assegnata alla settimana 3. Una volta raggiunta il livello di dose randomizzato. 8 mg. Rispetto al trattamento con placebo con amaryl 1 mg 4 mg e 8 mg al giorno hanno fornito miglioramenti statisticamente significativi in ​​HbA1c rispetto al placebo (Tabella 3).

Tabella 3: studio monoterapico di 14 settimane che confronta l'amaryl e il placebo in pazienti precedentemente trattati con terapia di sulfonilurea*

Un totale di 249 pazienti che erano naive per il trattamento o che avevano ricevuto un trattamento limitato con terapia antidiabetica in passato sono stati randomizzati a ricevere 22 settimane di trattamento con amarmal (n = 123) o placebo (n = 126) in uno studio di dose di dose a doppio placebo randomizzato multicentrico. La dose iniziale di amaryl era 1 mg al giorno ed è stata titolata verso l'alto o verso il basso a intervalli di 2 settimane a un goal FPG di 90-150 mg/dL. I livelli di glicemia per FPG e PPG sono stati analizzati in laboratorio. Dopo 10 settimane di regolazione della dose, i pazienti sono stati mantenuti alla loro dose ottimale (1 2 3 4 6 o 8 mg) per le restanti 12 settimane della sperimentazione. Il trattamento con amaryl ha fornito miglioramenti statisticamente significativi in ​​HbA1c e FPG rispetto al placebo (Tabella 4).

Tabella 4: Studio monoterapia di 22 settimane che confronta l'amaryl e il placebo in pazienti che erano naïve al trattamento o che non avevano un trattamento recente con terapia antidiabetica*

Informazioni sul paziente per compresse amarie

Informare i pazienti sull'importanza dell'adesione alle istruzioni dietetiche di un programma di esercizi regolari e ai test regolari della glicemia.

Informare i pazienti sui potenziali effetti collaterali di amaryl, incluso ipoglicemia E weight gain.

Spiegare i sintomi e il trattamento dell'ipoglicemia e le condizioni che predispongono all'ipoglicemia. I pazienti devono essere informati che la capacità di concentrarsi e reagire può essere compromessa a causa dell'ipoglicemia. Ciò può presentare un rischio in situazioni in cui queste abilità sono particolarmente importanti come la guida o la gestione di altri macchinari.

I pazienti con diabete dovrebbero essere consigliati di informare il proprio operatore sanitario se sono in gravidanza a contemplare l'allattamento alla gravidanza o contemplare l'allattamento al seno.