Zanaflex

Descrizione per Zanaflex

Zanaflex® (tizanidina cloridrato) è un agonista centrale alfa2-adrenergico. La tizanidina HCl è una polvere cristallina sottile da bianco a bianco sporco che è inodore o con un debole odore caratteristico. La tizanidina è leggermente solubile in acqua e metanolo; La solubilità in acqua diminuisce all'aumentare del pH. Il suo nome chimico è 5-cloro-4- (2- imidazolina-2-silammino) -213-benzotiadiazolo monoidrocloruro. La formula molecolare di Tizanidine è C ₉ H ₈ Cln ₅ S-HCl Il suo peso molecolare è 290.2 e la sua formula strutturale è:

Zanaflex Capsules® sono forniti come capsule 2 4 e 6 mg per la somministrazione orale. Zanaflex Capsules® contengono il principio attivo tizanidina cloridrato (NULL,29 mg equivalente a 2 mg di base tizanidina 4,58 mg equivalenti a 4 mg di base di titanium di upoxide da 6 mg di upoxide a 6 mg) e alla base di antioxide di zucchero di upoxide di upoxide inattivo coloranti.

Le compresse Zanaflex® sono fornite come compresse da 4 mg per la somministrazione orale. Le compresse Zanaflex® contengono il principio attivo tizanidina cloridrato (NULL,58 mg equivalenti a 4 mg di base di tizanidina) e gli ingredienti inattivi al diossido di silicio colloidale di acido stearico cellulosa e lattosio anidro.

Usi per Zanaflex

Zanaflex è indicato per il trattamento della spasticità negli adulti.

Dosaggio per zanaflex

Valutazione e test raccomandati prima e dopo l'avvio di Zanaflex

Il monitoraggio dei livelli di aminotransferasi è raccomandato al basale e 1 mese dopo il raggiungimento della dose massima [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Dosaggio consigliato

La dose di partenza raccomandata è di 2 mg per bocca ogni 6-8 ore, se necessario per un massimo di tre dosi in 24 ore.

Il dosaggio può essere gradualmente aumentato ogni 1-4 giorni da 2 mg a 4 mg ad ogni dose in base alla risposta clinica e alla tollerabilità. Il dosaggio giornaliero totale massimo è di 36 mg. Dosi singoli superiori a 16 mg non sono state studiate.

Allossido di allume-mag-mag

Esistono differenze farmacocinetiche durante la somministrazione di Zanaflex tra lo stato alimentato o digiuno [vedi Farmacologia clinica ]. Zanaflex may be taken with or without food; however consistent administration with respect to food is recommended to reduce variability in tizanidine plasma exposure.

A causa della breve durata del trattamento con effetto terapeutico con Zanaflex dovrebbe essere riservato a tali attività quotidiane e i tempi in cui il sollievo della spasticità è più importante.

Dosaggio consigliato In Pazienti con compromissione renale

Nei pazienti con clearance della creatinina <25 mL/min use lower individual doses during titration. If higher doses are required the individual doses rather than dosing frequency should be increased [see Utilizzare in popolazioni specifiche E Farmacologia clinica ].

Dosaggio consigliato In Pazienti con compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica utilizzano dosi individuali inferiori durante la titolazione. Se sono necessarie dosi più elevate per le singole dosi anziché la frequenza di dosaggio [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche E Farmacologia clinica ].

Interruzione di zanaflex

Quando si interrompe Zanaflex, in particolare nei pazienti che hanno ricevuto alte dosi per lunghi periodi o che possono essere in cure concomitanti con narcotici riducono il dosaggio di 2 mg a 4 mg al giorno per ridurre al minimo il rischio di reazioni avverse di ritiro [vedi Abuso e dipendenza da droghe ].

Passa tra con/senza cibo e forme di dosaggio di tizanidina diverse

Ci sono differenze farmacocinetiche quando:

1. passare da una somministrazione di zanaflex con o senza cibo
2. Il passaggio tra le forme di dosaggio se somministrato con cibo.

Se queste situazioni si verificano monitorare i pazienti per effetto terapeutico o reazioni avverse [vedi Dosaggio e amministrazione E Farmacologia clinica ].

Come fornito

Forme di dosaggio e punti di forza

Capsule

2 mg : Corpo opaco azzurro con un tappo opaco azzurro con 2 mg stampato sul cappuccio

4 mg : Corpo opaco bianco con un cappuccio opaco blu con 4 mg stampato sul cappuccio

6 mg : Corpo opaco blu con una striscia bianca e tappo opaco blu con 6 mg stampato sul cappuccio

Compresse

4 mg white uncoated tablets with a quadrisecting score on one side E debossed with A594 on the other side

Capsule Zanaflex

Capsule Zanaflex (tizanidina) sono gusci di gelatina dura a due pezzi contenenti 2 mg 4 mg o 6 mg tizanidina in bottiglie di 150 capsule disponibili come segue:

Le capsule da 2 mg hanno un corpo opaco azzurro con un tappo opaco azzurro con 2 mg stampato sul cappuccio: Ndc 83107-001-15
Le capsule da 4 mg hanno un corpo opaco bianco con un cappuccio opaco blu con 4 mg stampato sul cappuccio: Ndc 83107-002-15
Le capsule da 6 mg hanno un corpo opaco blu con una striscia bianca e tappo opaco blu con 6 mg stampato sulle capsule: Ndc 83107-003-15

Compresse Zanaflex

Compresse Zanaflex (tizanidina) sono non rivestiti contenenti 4 mg di tizanidina in bottiglie di 150 compresse. Le tavolette hanno un punteggio di quadrante da un lato e sono debossa con A594 dall'altra parte: Ndc 83107-004-15.

Archiviazione e maneggevolezza

Conservare da 20 ° C a 25 ° C (da 68 ° F a 77 ° F); Escursioni consentite tra 15 ° C a 30 ° C (da 59 ° F a 86 ° F) [vedi A temperatura ambiente controllata da USP ].

Dispensare in contenitori con chiusura resistente ai bambini.

carta di testa

Prodotto per: Legacy Pharma Inc. Georgetown Grand Cayman KY1-9012. Revisionato: nov 2024

Effetti collaterali for Zanaflex

Le seguenti reazioni avverse clinicamente significative sono descritte altrove in altre sezioni delle informazioni di prescrizione:

• Ipotensione [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Lesioni epatiche [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Sedazione [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Sintomi di allucinosi/simile a quello psicotico [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Reazioni di ipersensibilità [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Reazioni avverse di ritiro [vedi Avvertimenti e precauzioni ]

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avversa ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere confrontati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e non possono riflettere i tassi osservati nella pratica clinica.

La sicurezza di Zanaflex è stata valutata in tre studi clinici controllati da placebo randomizzati in doppio cieco [vedi Studi clinici ]. Two studies were conducted in patients with sclerosi multipla E one in patients with spinal cord injury. Each study had a 13-week active treatment period which included a 3-week titration phase to the maximum tolerated dose up to 36 mg/day in three divided doses a 9-week plateau phase where the dose of tizanidine was held constant E a 1-week dose tapering period. In all 264 patients received tizanidine E 261 patients received placebo. Across the three studies approximately 51% of patients were women E the median dose during the plateau phase ranged from 20 to 28 mg/day.

Le reazioni avverse più comuni (> 10% dei pazienti trattati con Zanaflex) riportati in studi clinici a dose multipla controllati con placebo che coinvolgono 264 pazienti con spasticità erano astenia secca di sonnolenza/sedazione (affaticamento di debolezza e stanchezza) e vertigini. Tre quarti dei pazienti hanno valutato le reazioni come da lievi a moderate e un quarto dei pazienti hanno valutato le reazioni come gravi. Queste reazioni avverse sembravano essere correlate alla dose.

La tabella 1 elenca le reazioni avverse che sono state riportate in più del 2% dei pazienti in tre studi controllati da placebo a dose multipla che hanno ricevuto Zanaflex in cui la frequenza nel gruppo Zanaflex era maggiore del gruppo placebo.

Tabella 1: studi a più dose controllati con placebo: reazioni avverse riportate in> 2% dei pazienti trattati con compresse Zanaflex e incidenza maggiore del placebo

Nello studio controllato da placebo a dose singola che coinvolge 142 pazienti con spasticità a causa della sclerosi multipla (Studio 1) [vedi Studi clinici ] Ai pazienti è stato chiesto specificamente se avevano sperimentato una delle quattro reazioni avverse più comuni: sonnolenza secca (sonnolenza) astenia (affaticamento di debolezza e/o stanchezza) e vertigini. Inoltre sono state osservate ipotensione e bradicardia. Il verificarsi di queste reazioni è riassunto nella Tabella 2. Altri eventi sono stati in generale riportati ad un tasso del 2% o meno.

Tabella 2: studio controllato da placebo a dose singola-Reazioni avverse comuni riportate

Esperienza post -marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post di approvazione di Zanaflex. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione ai farmaci.

Disturbi cardiaci: La tachicardia ventricolare ha ridotto la pressione sanguigna

Disturbi epatobiliari: Epatotossicità [vedi Avvertimenti e precauzioni ] epatite

Disturbi del tessuto muscoloscheletrico e connettivo: artralgia

Disturbi del sistema nervoso: Parestesia della convulsione tremore spasmi muscolari

Disturbi psichiatrici: Allucinazioni [vedi Avvertimenti e precauzioni ] depressione

Disturbi della pelle e dei tessuti sottocutanei: Reazione anafilattica sindrome di Stevens Johnson [vedi Avvertimenti e precauzioni ] eruzione cutanea esfoliativa della dermatite

Interazioni farmacologiche for Zanaflex

Forti inibitori del CYP1A2

L'uso concomitante di Zanaflex con forti inibitori del citocromo P450 1A2 (CYP1A2) (ad esempio fluvoxamina ciprofloxacina) è controindicato. I cambiamenti nella farmacocinetica della tizanidina quando somministrati con un forte inibitore del CYP1A2 hanno comportato una riduzione significativa della pressione sanguigna aumentata e un aumento della compromissione psicomotoria [vedi Controindicazioni E Farmacologia clinica ].

Inibitori del CYP1A2 moderato o debole

L'uso concomitante di Zanaflex con inibitori del CYP1A2 moderati o deboli (ad esempio antiaritmici di zileuton [amiodarone mexiletina propafenone e verapamil] cimetidina famotidina contraccettivi orali acilovir e ticlopidina) dovrebbero essere evitati. Se l'uso concomitante è clinicamente necessario e si verificano reazioni avverse come la bradicardia ipotensione o un'eccessiva sonnolenza, ridurre il dosaggio Zanaflex o interrompere la terapia Zanaflex [vedi Farmacologia clinica ].

Contraccettivi orali

Non è raccomandato l'uso concomitante di Zanaflex con contraccettivi orali. Tuttavia, se l'uso concomitante è clinicamente necessario e le reazioni avverse come la bradicardia ipotensione o l'eccessiva sonnolenza si verificano ridurre o interrompere la terapia Zanaflex [vedi Farmacologia clinica ].

Alcool e altri depressivi del SNC

L'alcol aumenta l'esposizione della tizanidina dopo la somministrazione di Zanaflex. Ciò è stato associato ad un aumento delle reazioni avverse di Zanaflex.

L'uso concomitante di Zanaflex con depressivi del SNC (ad es. Benzodiazepine di alcol oppioidi antidepressivi triciclici) può causare effetti depressivi del SNC additivi, tra cui la sedazione. Monitorare i pazienti che assumono Zanaflex con un altro depressivo del SNC per i sintomi dell'eccesso di sedazione [vedi Farmacologia clinica ].

agonisti α2-adrenergici

L'uso concomitante di zanaflex con altri agonisti α2-adrenergici non è raccomandato perché gli effetti ipotensivi possono essere cumulativi [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Farmaci antiipertensivi

L'uso concomitante di zanaflex con farmaci antiipertensivi può causare effetti ipotensivi additivi [vedi Avvertimenti e precauzioni ]. Monitor patients who take Zanaflex with antihypertensive medications for ipotensione.

Abuso e dipendenza da droghe

Sostanza controllata

Zanaflex contiene tizanidina che non è una sostanza controllata.

Abuso

Abuso is the intentional non-therapeutic use of a drug even once for its desirable psychological or physiological effects. Abuso potential was not evaluated in human studies. Rats were able to distinguish tizanidine from saline in a stEard discrimination paradigm after training but failed to generalize the effects of morphine cocaine diazepam or phenobarbital to tizanidine.

Dipendenza

La dipendenza fisica è uno stato che si sviluppa a causa dell'adattamento fisiologico in risposta al ripetuto uso di droghe manifestato da segni di astinenza e sintomi dopo una brusca interruzione o una significativa riduzione della dose di un farmaco. La tizanidina è strettamente correlata alla clonidina che viene spesso abusata in combinazione con i narcotici ed è noto per causare sintomi di rimbalzo dopo un brusco ritiro. Sono stati segnalati casi di sintomi di rimbalzo all'improvviso ritiro della tizanidina. I casi clinici suggeriscono che anche questi pazienti stavano abusando di narcotici. I sintomi di astinenza includevano l'ipertensione tachicardia ipertonia tremore e ansia. È più probabile che si verifichino i sintomi di astinenza nei casi in cui vengono utilizzate dosi elevate appositamente per periodi prolungati o con uso concomitante di narcotici. Se la terapia deve essere sospesa, la dose dovrebbe essere ridotta lentamente per ridurre al minimo il rischio di sintomi di astinenza [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Le scimmie hanno dimostrato di auto-somministrare la tizanidina in modo dose-dipendente e una brusca cessazione della tizanidina ha prodotto segni transitori di astinenza a dosi> 35 volte la massima dose umana raccomandata su base mg/m². Questi segni di astinenza transitoria (aumento del corpo della locomozione contrazione e comportamento avverso verso l'osservatore) non sono stati invertiti dalla somministrazione di naloxone.

Avvertimenti per Zanaflex

Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.

Precauzioni per Zanaflex

Ipotensione

La tizanidina è un agonista α2-adrenergico che può produrre ipotensione. Syncope è stato segnalato nell'impostazione post marketing. La possibilità di una significativa ipotensione può essere minimizzata dalla titolazione della dose e focalizzando l'attenzione su segni e sintomi di ipotensione prima del progresso della dose. Inoltre, i pazienti che si spostano da una posizione supina a fissa possono essere ad aumentato rischio di ipotensione ed effetti ortostatici.

Monitoraggio per ipotensione quando lo zanaflex viene utilizzato in pazienti che ricevono terapia antiipertensiva simultanea. Non si raccomanda di utilizzare Zanaflex con altri agonisti α2-adrenergici. L'ipotensione clinicamente significativa (diminuzioni della pressione sistolica e diastolica) è stata riportata con la somministrazione concomitante di fluvoxamina o ciprofloxacina e singole dosi di 4 mg di zanaflex. Pertanto, l'uso concomitante di zanaflex con fluvoxamina o con ciprofloxacina potenti inibitori del CYP1A2 è controindicato [vedi Controindicazioni E Interazioni farmacologiche ].

Rischio di lesioni epatiche

Zanaflex può causare lesioni epatocellulari epatiche. Zanaflex dovrebbe essere usato con cautela nei pazienti con qualsiasi compromissione epatica. Il monitoraggio dei livelli di aminotransferasi è raccomandato per il basale e 1 mese dopo il raggiungimento della dose massima o se si sospetta una lesione epatica [vedi Dosaggio e amministrazione E Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Sedazione

Zanaflex può causare sedazione che può interferire con l'attività quotidiana. Negli studi di dose multipla la prevalenza di pazienti con sedazione ha raggiunto il picco dopo la prima settimana di titolazione e quindi è rimasta stabile per la durata della fase di mantenimento dello studio. Gli effetti depressivi del SNC di Zanaflex con alcol e altri depressivi del SNC (ad esempio antidepressivi triciclici oppioidi di benzodiazepine) possono essere additivi. Monitorare i pazienti che assumono Zanaflex con un altro depressivo del SNC per i sintomi dell'eccesso di sedazione [vedi Interazioni farmacologiche ].

Halcinosi/sintomi psicotici

L'uso di Zanaflex è stato associato alle allucinazioni. Sono state riportate allucinazioni visive formate o delusioni in 5 su 170 pazienti (3%) in due studi clinici controllati dal Nord America. La maggior parte dei pazienti sapeva che gli eventi erano irreali. Un paziente ha sviluppato psicosi in associazione con le allucinazioni. Un paziente tra questi 5 ha continuato ad avere problemi per almeno 2 settimane dopo l'interruzione della tizanidina. Prendi in considerazione l'interruzione di Zanaflex nei pazienti che sviluppano allucinazioni.

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Interazione con inibitori del CYP1A2

A causa delle potenziali interazioni farmacologiche, lo Zanaflex è controindicato nei pazienti che assumono potenti inibitori del CYP1A2 come fluvoxamina o ciprofloxacina. Reazioni avverse come la bradicardia ipotensione o l'eccessiva sonnolenza possono verificarsi quando lo zanaflex viene preso con altri inibitori del CYP1A2 come il fluorochinoloni di zileuton diverso dalla ciprofloxacina (che è controindicata) antiarritimics (amiotidica amiotidica e antiarritimica (amiotidica amiotidica e antiarritimicia ticlopidina). L'uso concomitante dovrebbe essere evitato a meno che la necessità di terapia Zanaflex sia clinicamente evidente. In tal caso l'uso con cautela [vedi Interazioni farmacologiche E Farmacologia clinica ].

Reazioni di ipersensibilità

Zanaflex può causare anafilassi. Sono stati segnalati segni e sintomi, tra cui il compromesso respiratorio, orticaria e angioedema della gola e della lingua. I pazienti devono essere informati sui segni e sui sintomi di gravi reazioni allergiche e istruiti a interrompere lo zanaflex e cercare cure mediche immediate se si verificano questi segni e sintomi [vedi Controindicazioni ].

Aumento del rischio di reazioni avverse nei pazienti con compromissione renale

Zanaflex dovrebbe essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina <25 mL/min) as clearance is reduced by more than 50%. In these patients during titration the individual doses should be reduced. If higher doses are required individual doses rather than dosing frequency should be increased. These patients should be monitored closely for the onset or increase in severity of the common adverse events (bocca secca somnolence asthenia E vertigini) as indicators of potential overdose [see Dosaggio e amministrazione E Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Reazioni avverse di ritiro

Le reazioni avverse di ritiro includono la tachicardia e l'ipertonia di ipertensione di rimbalzo. Per ridurre al minimo il rischio di queste reazioni, in particolare nei pazienti che hanno ricevuto alte dosi (da 20 a 28 mg al giorno) per lunghi periodi di tempo (9 settimane o più) o che possono essere in cure concomitanti con narcotici la dose dovrebbe essere ridotta lentamente (da 2 a 4 mg al giorno) [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Carcinogenesi

La tizanidina è stata somministrata ai topi per 78 settimane a dosi orali fino a 16 mg/kg/giorno, che è 2 volte la dose umana consigliata massima (MRHD) di 36 mg/die su base di superficie corporea (mg/m²). La tizanidina è stata somministrata ai ratti per 104 settimane a dosi orali fino a 9 mg/kg/giorno, che è 2,5 volte il MRHD su base mg/m². Non vi è stato alcun aumento dei tumori in entrambe le specie.

Mutagenesi

La tizanidina era negativa in vitro (mutazione del geni dei mammiferi inversa [Ames] e test di aberrazione cromosomica nelle cellule dei mammiferi) e in vivo (micronucleo del midollo osseo e citogenetica).

Compromissione della fertilità

La somministrazione orale di tizanidina ai ratti prima e durante l'accoppiamento e il proseguimento durante la gravidanza precoce nelle femmine ha comportato una ridotta fertilità nei ratti maschi e femmine a dosi rispettivamente di 30 e 10 mg/kg/giorno. Non è stato osservato alcun effetto sulla fertilità a dosi di 10 (maschi) e 3 (femmine) mg/kg/giorno che sono circa 3 volte e simili al MRHD rispettivamente su base mg/m².

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riepilogo del rischio

Non ci sono dati adeguati sul rischio di sviluppo associato all'uso di Zanaflex nelle donne in gravidanza. Negli studi sugli animali La somministrazione di tizanidina durante la gravidanza ha comportato la tossicità dello sviluppo (mortalità embriofetale e postnatale di prole e deficit di crescita) a dosi inferiori a quelle usate clinicamente che non erano associate alla tossicità materna (vedi Dati sugli animali ).

Nella popolazione generale degli Stati Uniti il ​​rischio di background stimato di gravi difetti alla nascita e aborto spontaneo nelle gravidanze clinicamente riconosciute è rispettivamente del 2% - 4% e 15% - 20%. Il rischio di background di importanti difetti alla nascita e aborto spontaneo per la popolazione indicata non è noto.

Dati

Dati sugli animali

La somministrazione orale di tizanidina (da 0,3 a 100 mg/kg/giorno) ai ratti in gravidanza durante il periodo di organogenesi ha provocato la mortalità embriofetale e postnatale di prole e riduzioni del peso corporeo a dosi di 30 mg/kg/giorno e sopra. La tossicità materna è stata osservata alla dose più alta testata. La dose senza effetto per la tossicità dello sviluppo embriofetale nei ratti (3 mg/kg/giorno) è simile alla dose umana consigliata massima (MRHD) di 36 mg/giorno su una base di superficie corporea (mg/m²).

La somministrazione orale di tizanidina (da 1 a 100 mg/kg/giorno) a conigli incinti durante il periodo di organogenesi ha provocato la mortalità embriofetale e post -natale a tutte le dosi. La tossicità materna è stata osservata alla dose più alta testata. La somministrazione orale di tizanidina (10 e 30 mg/kg/giorno) durante il periodo perinatale della gravidanza (2-6 giorni prima del parto) ha comportato un aumento della mortalità post-natale della prole ad entrambe le dosi. Non è stata identificata una dose senza effetto per la tossicità dello sviluppo embriofetale nel coniglio. La dose più bassa testata (1 mg/kg/giorno) è inferiore al MRHD su base mg/m².

In uno studio di sviluppo pre e post-natale nella somministrazione orale di tizanidina (da 3 a 30 mg/kg/die) ha comportato un aumento della mortalità post-natale della prole. Non è stata identificata una dose senza effetto per la tossicità dello sviluppo pre e postnatale. La dose più bassa testata (3 mg/kg/giorno) è simile al MRHD su base mg/m² rispettivamente.

Lattazione

Riepilogo del rischio

Non ci sono dati sulla presenza di tizanidina nel latte umano gli effetti sul bambino allattato al seno o sugli effetti sulla produzione di latte umano. Studi sugli animali hanno riportato la presenza di tizanidina nel latte degli animali in allattamento.

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I benefici per lo sviluppo e la salute dell'allattamento devono essere considerati insieme alla necessità clinica della madre di Zanaflex e a potenziali effetti avversi sul bambino allattato al seno da Zanaflex o dalla condizione materna sottostante.

Femmine e maschi di potenziale riproduttivo

Non ci sono studi adeguati e ben controllati sull'uomo sull'effetto di Zanaflex sul potenziale riproduttivo femminile o maschile. La somministrazione orale di tizanidina ai ratti maschi e femmine ha provocato effetti avversi sulla fertilità [vedi Tossicologia non clinica ].

Uso pediatrico

La sicurezza ed efficacia nei pazienti pediatrici non è stata stabilita.

Uso geriatrico

È noto che Zanaflex è sostanzialmente escreto dal rene e il rischio di reazioni avverse a questo farmaco può essere maggiore nei pazienti con funzionalità renale alterata. Poiché è più probabile che i pazienti anziani abbiano una riduzione delle cure di funzione renale nella selezione della dose e può essere utile monitorare la funzione renale.

Gli studi clinici su Zanaflex non includevano un numero sufficiente di soggetti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se rispondono in modo diverso rispetto ai soggetti più giovani. Il confronto tra studio incrociato di dati farmacocinetici a seguito di somministrazione a dose singola di 6 mg di Zanaflex ha mostrato che i soggetti più giovani hanno cancellato il farmaco quattro volte più velocemente dei soggetti anziani. Nei pazienti anziani con insufficienza renale (clearance della creatinina <25 mL/min) tizanidine clearance is reduced by more than 50% compared to healthy elderly subjects; this would be expected to lead to a longer duration of clinical effect. During titration the individual doses should be reduced. If higher doses are required individual doses rather than dosing frequency should be increased. Monitor elderly patients because they may have an increased risk for adverse reactions associated with Zanaflex.

Funzione renale alterata

È noto che Zanaflex è sostanzialmente escreto dal rene e il rischio di reazioni avverse a questo farmaco può essere maggiore nei pazienti con funzionalità renale alterata. Nei pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina <25 mL/min) clearance was reduced by more than 50%. In these patients individual doses should be reduced during titration. If higher doses are required individual doses rather than dosing frequency should be increased. These patients should be monitored closely for the onset or increase in severity of Zanaflex common adverse events (bocca secca somnolence asthenia E vertigini) as indicators of potential overdosage [see Dosaggio e amministrazione Avvertimenti e precauzioni E Farmacologia clinica ].

Funzione epatica compromessa

L'influenza della compromissione epatica sulla farmacocinetica della tizanidina non è stata valutata. Poiché la tizanidina è ampiamente metabolizzata nella compromissione epatica epatica dovrebbe avere effetti significativi sulla farmacocinetica della tizanidina [vedi Dosaggio e amministrazione Avvertimenti e precauzioni E Farmacologia clinica ].

Informazioni per overdose per Zanaflex

Una revisione del database di sorveglianza della sicurezza ha rivelato casi di sovradosaggio di Zanaflex intenzionale e accidentale. Alcuni dei casi hanno provocato la mortalità e molte delle overdose intenzionali erano con più farmaci tra cui depressivi del SNC. Le manifestazioni cliniche del sovradosaggio di tizanidina erano coerenti con la sua farmacologia nota. Nella maggior parte dei casi è stata osservata una diminuzione del sensorio, tra cui la confusione di sonnolenza letargica e il coma. Si osserva anche una funzione cardiaca depressa, inclusi spesso bradicardia e ipotensione. La depressione respiratoria è un'altra caratteristica comune del sovradosaggio di tizanidina.

Dovrebbe verificarsi un sovradosaggio garantire l'adeguatezza di una vie aeree e monitorare la funzione cardiovascolare e respiratoria. È probabile che la dialisi non sia un metodo efficiente per rimuovere la tizanidina dal corpo [vedi DESCRIZIONE ]. In general symptoms resolve within one to three days following discontinuation of tizanidine E administration of appropriate therapy. Because of the similar mechanism of action symptoms E management of tizanidine overdose are similar to that following clonidine overdose. For the most recent information concerning the management of overdose contact a poison control center.

Controindicazioni per Zanaflex

Zanaflex è controindicato nei pazienti:

• Prendendo forti inibitori del CYP1A2 [vedi Interazioni farmacologiche ].
• con una storia di ipersensibilità alla tizanidina o agli ingredienti in Zanaflex. I sintomi hanno incluso anafilassi e angioedema [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Farmacologia clinica for Zanaflex

Meccanismo d'azione

La tizanidina è un agonista alfa-2-adrenergico centrale e presumibilmente riduce la spasticità aumentando l'inibizione presinaptica dei motoneuroni. Gli effetti della tizanidina sono maggiori sui percorsi polisinaptici. Si ritiene che l'effetto complessivo di queste azioni riduca la facilitazione dei motoneuroni spinali.

Farmacodinamica

Gli effetti depressivi del SNC della tizanidina e dell'alcool sono additivi [vedi Avvertimenti e precauzioni E Interazioni farmacologiche ].

Farmacocinetica

La tizanidina ha una farmacocinetica lineare sulle dosi studiate nello sviluppo clinico [1 mg (metà del dosaggio raccomandato) a 20 mg].

Le capsule e le compresse Zanaflex sono bioquivalenti tra loro in condizioni di digiuno ma non in condizioni di alimentazione (vedi Assorbimento Effetto del cibo ).

Assorbimento

Seguendo la somministrazione orale la tizanidina è essenzialmente completamente assorbita. La biodisponibilità orale assoluta della tizanidina è di circa il 40% (CV = 24%) a causa del vasto metabolismo epatico di primo passaggio.

Effetto del cibo

Ci sono differenze farmacocinetiche tra capsule Zanaflex e compresse Zanaflex rispetto all'amministrazione con il cibo.

Una singola dose di due compresse da 4 mg o due capsule da 4 mg è stata somministrata in condizioni di Fed e di digiuno in uno studio di crossover randomizzato a quattro periodi in aperto in 96 volontari di cui 81 erano idonei per l'analisi statistica. La farmacocinetica in condizioni di alimentazione era diversa rispetto alle condizioni di digiuno e variano in base alla forma di dosaggio.

Compresse Or Capsule -Fasting

• TMAX è stato 1,0 ore dopo il dosaggio
• T ½ era di circa 2 ore.

Compresse -Fed

• CMAX medio è stato aumentato di circa il 30%
• La TMAX mediana è stata aumentata di 25 minuti a 1 ora e 25 minuti.
• L'estensione dell'assorbimento è stata aumentata di circa il 30%

Capsule -Fed

• CMAX medio è stato ridotto del 20% (di conseguenza circa il 66% il CMAX per la compressa quando somministrato con cibo)
• La TMAX mediana è stata aumentata da 2 a 3 ore
• L'estensione dell'assorbimento è stata aumentata di circa il 10% (di conseguenza circa l'80% della quantità assorbita dalla compressa somministrata con cibo)

Contenuto di capsule cosparso di salsa di mele

Rispetto alla somministrazione di una capsula intatta durante il digiuno:

• CMAX e AUC sono stati aumentati del 15%€ 20%
• TMAX è stato ridotto di 15 minuti

Figura 1: Concentrazione media della tizanidina rispetto ai profili del tempo per compresse e capsule Zanaflex (2 ã— 4 mg) in condizioni di digiuno e alimentazione

Distribuzione

La tizanidina è ampiamente distribuita in tutto il corpo con un volume medio statale di distribuzione di 2,4 L/kg (CV = 21%) dopo la somministrazione endovenosa in volontari per adulti sani. La tizanidina è circa il 30% legata alle proteine ​​plasmatiche.

Eliminazione

Metabolismo

La tizanidina ha un'emivita di circa 2,5 ore (CV = 33%). Circa il 95% di una dose somministrata viene metabolizzato. L'isoenzima primario del citocromo P450 coinvolto nel metabolismo della tizanidina è CYP1A2. I metaboliti della tizanidina non sono noti per essere attivi; Le loro emivite vanno da 20 a 40 ore.

Escrezione

Seguendo il dosaggio orale singolo e multiplo di ¹⁴ C-tizanidina Una media del 60% e del 20% della radioattività totale è stata recuperata rispettivamente nelle urine e nelle feci.

Popolazioni specifiche

Pazienti geriatrici

Non è stato condotto alcun studio di farmacocinetico specifico per studiare gli effetti dell'età. Confronto di studi incrociati dei dati farmacocinetici a seguito di somministrazione a dose singola di 6 mg di Zanaflex ha mostrato che i soggetti più giovani hanno cancellato il farmaco quattro volte più velocemente dei soggetti anziani [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Pazienti con compromissione epatica

L'influenza della compromissione epatica sulla farmacocinetica della tizanidina non è stata valutata. Poiché la tizanidina è ampiamente metabolizzata nella compromissione epatica epatica dovrebbe avere effetti significativi sulla farmacocinetica della tizanidina [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Pazienti con compromissione renale

L'autorizzazione della tizanidina è ridotta di oltre il 50% nei pazienti anziani con insufficienza renale (clearance della creatinina <25 mL/min) compared to healthy elderly subjects; this would be expected to lead to a longer duration of clinical effect [see Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Effetti di genere

Non è stato condotto alcun studio farmacocinetico specifico per studiare gli effetti di genere. L'analisi retrospettiva dei dati farmacocinetici a seguito di somministrazione di dose singola e multipla di 4 mg di Zanaflex ha tuttavia mostrato che il genere non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica della tizanidina.

Interazioni farmacologiche

Inibitori del CYP1A2

Gli effetti della somministrazione di co -fluvoxamina o ciprofloxacina entrambi sono stati studiati forti inibitori del CYP1A2 sulla farmacocinetica di una singola dose di 4 mg di zanaflex in 10 soggetti sani. Il CMAX AUC e l'emivita di tizanidina sono aumentati rispettivamente di 12 volte 33 volte e 3 volte con la somministrazione di co-fluvoxamina. Il CMAX e l'AUC della tizanidina sono aumentati rispettivamente di 7 volte e 10 volte con il co-somministrazione della ciprofloxacina [vedi Controindicazioni ].

Non ci sono stati studi clinici che hanno valutato gli effetti di altri inibitori del CYP1A2 sulla tizanidina [vedi Interazioni farmacologiche ].

Studi in vitro su isoenzimi di citocromo P450 mediante microsomi epatici umani indicano che né la tizanidina né i principali metaboliti influiscono sul metabolismo di altri farmaci metabolizzati dagli isoenzimi del citocromo P450.

Contraccettivi orali

Non è stato condotto alcun studio farmacocinetico specifico per studiare l'interazione tra contraccettivi orali e Zanaflex. L'analisi retrospettiva dei dati farmacocinetici della popolazione a seguito di una somministrazione di dose singola e multipla di 4 mg di Zanaflex, tuttavia, ha mostrato che le donne che assumono contemporaneamente contraccettivi orali avevano una clearance del 50% di tizanidina rispetto alle donne non sui contraccettivi orali [vedi Interazioni farmacologiche ].

Acetaminofene

La tizanidina ha ritardato il TMAX di Acetaminofene di 16 minuti. Il paracetamolo non ha influenzato la farmacocinetica della tizanidina.

Alcool

Alcool increased the AUC E Cmax of tizanidine by approximately 20% E 15% respectively [see Interazioni farmacologiche ].

Studi clinici

L'efficacia di Zanaflex per il trattamento della spasticità è stata dimostrata in due studi adeguati e ben controllati in pazienti con sclerosi multipla o lesione del midollo spinale (studi 1 e 2).

Studio a dose monodosa su pazienti con sclerosi multipla con spasticità

Nello studio 1 140 pazienti con spasticità causati dalla sclerosi multipla sono stati randomizzati a ricevere dosi orali di 8 mg o 16 mg di Zanaflex o placebo. I pazienti e i valutatori sono stati accecati dall'assegnazione del trattamento e sono stati compiuti sforzi per ridurre la probabilità che i valutatori diventino consapevoli indirettamente dell'assegnazione del trattamento (ad esempio non hanno fornito cure dirette ai pazienti e gli erano vietati di porre domande sugli effetti collaterali).

La risposta è stata valutata mediante esame fisico; Il tono muscolare è stato valutato su una scala a 5 punti (punteggio Ashworth) come segue:

• 0 = tono muscolare normale
• 1 = leggera cattura spastica
• 2 = resistenza muscolare più marcata
• 3 = un notevole aumento del tono che rende difficile il movimento passivo
• 4 = un muscolo immobilizzato dalla spasticità

Sono stati anche raccolti conteggi di spasmo. Le valutazioni sono state effettuate a 1 2 3 e 6 ore dopo il trattamento. Una riduzione statisticamente significativa del punteggio di Ashworth per Zanaflex rispetto al placebo è stata rilevata a 1 2 e 3 ore dopo il trattamento. La Figura 2 seguente mostra un confronto del cambiamento medio nel tono muscolare dal basale misurato dalla scala di Ashworth. La massima riduzione del tono muscolare è stata da 1 a 2 ore dopo il trattamento. Entro 6 ore dopo il trattamento il tono muscolare nei gruppi Zanaflex da 8 mg e 16 mg era indistinguibile dal tono muscolare nei pazienti che hanno ricevuto il placebo. All'interno di un dato miglioramento del paziente nel tono muscolare era correlato alla concentrazione plasmatica. Le concentrazioni plasmatiche erano variabili da paziente a paziente a una data dose. Sebbene 16 mg abbiano prodotto un effetto maggiore reazioni avverse tra cui l'ipotensione erano più comuni e più gravi rispetto al gruppo da 8 mg. Non ci sono state differenze nel numero di spasmi che si verificano in ciascun gruppo.

Figura 2: Studio a dose singola - Cambiamento medio del tono muscolare dal basale misurata dalla scala di Ashworth ± 95% di confidenza (un punteggio di Ashworth negativo significa un miglioramento del tono muscolare dal basale)

Studio di sette settimane su pazienti con lesioni del midollo spinale con spasticità

In uno studio di 7 settimane (Studio 2) 118 pazienti con spasticità secondaria alla lesione del midollo spinale sono stati randomizzati in placebo o zanaflex. Sono state impiegate misure simili a quelle prese nel primo studio per garantire l'integrità dell'accecamento.

I pazienti sono stati titolati per 3 settimane fino a una dose massima tollerata o 36 mg al giorno somministrati in tre dosi disuguali (ad esempio 10 mg indicati al mattino e al pomeriggio e 16 mg indicati di notte). I pazienti sono stati quindi mantenuti sulla loro dose massima tollerata per 4 settimane aggiuntive (cioè fase di mantenimento). Durante tutta la fase di manutenzione il tono muscolare è stato valutato sulla scala di Ashworth in un periodo di 2,5 ore dopo la dose mattutina o pomeridiana. Il numero di spasmi diurni è stato registrato quotidianamente dai pazienti.

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All'endpoint (il tempo di valutazione dei risultati specificati dal protocollo) vi era una riduzione statisticamente significativa del tono muscolare e della frequenza degli spasmi nel gruppo trattato con Zanaflex rispetto al placebo. La riduzione del tono muscolare non era associata a una riduzione della forza muscolare (un risultato desiderabile) ma non ha portato a alcun vantaggio costante dei pazienti trattati con Zanaflex su misure di attività della vita quotidiana. La Figura 3 seguente mostra un confronto del cambiamento medio nel tono muscolare dal basale misurato dalla scala di Ashworth.

Figura 3: Studio di sette settimane - Cambiamento medio del tono muscolare 0,5 ore dopo il dosaggio misurato dalla scala di Ashworth ± 95% di confidenza (un punteggio di Ashworth negativo significa un miglioramento del tono muscolare dal basale)

Informazioni sul paziente per Zanaflex

Gravi interazioni farmacologiche

Consiglia i pazienti che non dovrebbero assumere Zanaflex se stanno assumendo fluvoxamina o ciprofloxacina a causa dell'aumento del rischio di gravi reazioni avverse tra cui una grave abbassamento della pressione arteriosa e della sedazione. Istruire i pazienti a informare i loro operatori sanitari quando iniziano o smettono di assumere qualsiasi farmaco a causa dei rischi associati all'interazione tra Zanaflex e altri medicinali [vedi Controindicazioni E Interazioni farmacologiche ].

Dosaggio e amministrazione Zanaflex

Dì ai pazienti di prendere Zanaflex esattamente come prescritto (costantemente con o senza cibo) e di non passare a compresse e capsule [vedi Dosaggio e amministrazione ]. Inform patients that they should not take more Zanaflex than prescribed because of the risk of adverse events at single doses greater than 8 mg or total daily doses greater than 36 mg. Tell patients that they should not suddenly discontinue Zanaflex because rebound hypertension E tachycardia may occur [see Avvertimenti e precauzioni ].

Ipotensione

Avvertire i pazienti che possono sperimentare ipotensione E to be careful when changing from a lying or sitting to a stEing position [see Avvertimenti e precauzioni ].

Sedazione

Di 'ai pazienti che Zanaflex può causarli sedati o sonnolenti e dovrebbero stare attenti quando si eseguono attività che richiedono vigilanza come la guida di un veicolo o macchinari operativi [vedi Avvertimenti e precauzioni ]. Tell patients that the sedation may be additive when Zanaflex is taken in conjunction with drugs (baclofen benzodiazepines) or substances (e.g. Alcool) that act as CNS depressants.

Ricorda ai pazienti che se dipendono dalla loro spasticità per sostenere la postura e l'equilibrio nella locomozione o ogni volta che viene utilizzata la spasticità per ottenere una maggiore funzione che lo zanaflex diminuisce la spasticità e la cautela dovrebbe essere utilizzata.

Reazioni di ipersensibilità

Informare i pazienti dei segni e dei sintomi di gravi reazioni allergiche e istruirli a interrompere lo zanaflex e cercare cure mediche immediate se si verificano questi segni e sintomi [vedi Avvertimenti e precauzioni ].