Synercid

Descrizione per Synercid

Synercid ^® (polvere di chinupristina e dalfopristina per iniezione) i.v. Un agente antibatterico di streptogramma per la somministrazione endovenosa è una formulazione liofilizzata sterile di due derivati ​​semisintetici di prristinamicina quinupristina (derivata dalla pristinamicina I) e dalfoprista (derivato dalla pristinamicina IIA) nel rapporto 30:70 (W/W).

La chinupristina è una polvere igroscopica da bianco a molto leggermente giallo. È una combinazione di tre macrolattoni peptidici. Il componente principale di chinupristin (> 88,0%) ha il seguente nome chimico: n-[(6 R 9 S 10 R 13 S 15 COME 18 R 22 S 24 COME ) -22- [ p -(dimetilammino) benzil] -6etildocosaidro-1023-dimetil-581215172124-heptaoxo-13-fenil-18-[[(3 S ) -3quinuclidinylthio] metil] -12 H -Pyrido [21- f ] pirrolo- [21-l] [147101316] oxapentaazacyclononadecin-9-il] -3-idrossipicolinamide.

Il componente principale della chinupristina ha una formula empirica di C ₅₃ H ₆₇ N ₉ O ₁₀ S un peso molecolare di 1022,24 e la seguente formula strutturale:

La dalfopristina è una polvere igroscopica leggermente gialla a gialla. Il nome chimico per la dalfopristina è: (3 R 4 R 5 E 10 E 12 E 14 S 26 R 26 COME ) -26-[[2- (dietilammino) etil] solfonil] 89141524252626A-Octahydro-14-idrossi-3-isopropil-412-dimetil-3 H -2118-nitrilo1 H 22 H -Pyrrolo [21- c ] [18419] -DIOXADIAZACYCLOTETRACOSINA-171622 (4 H 17 H ) -Tetrone.

La dalfopristina ha una formula empirica di C ₃₄ H ₅₀ N ₄ O ₉ S un peso molecolare di 690,85 e la seguente formula strutturale:

Usi per Synercid

Per ridurre lo sviluppo di batteri resistenti ai farmaci e mantenere l'efficacia dei sinercidi e di altri farmaci antibatterici, il sinercide dovrebbe essere usato solo per trattare o prevenire le infezioni che sono dimostrate o fortemente sospettate di essere causate da batteri sensibili. Quando sono disponibili informazioni sulla coltura e sulla suscettibilità, dovrebbero essere considerate nella selezione o nella modifica della terapia antibatterica. In assenza di tali dati di epidemiologia locale e modelli di suscettibilità possono contribuire alla selezione empirica della terapia.

Synercid è indicato negli adulti per il trattamento delle seguenti infezioni se causati da ceppi sensibili dei microrganismi designati.

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Infezioni complicate della struttura della pelle e della pelle causato da Staphylococcus aureus ( meticillina sensibile ) o Streptococcus pyogenes. (Vedere Studi clinici .

Dosaggio per Synercid

Il sinercide deve essere somministrato per infusione endovenosa nel 5% Destrosio in Water solution over a 60-minute period. (See Avvertimenti . An infusion pump or device may be used to control the rate of infusion. If necessary central venous access (e.g. PICC) can be used to administer Synercid to decrease the incidence of venous irritation. The recommended dosage for the treatment of complicated skin E skin structure infections is 7.5 mg/kg q12h. The minimum recommended treatment duration for complicated skin E skin structure infections is seven days.

Popolazioni speciali

Anziano

Non è necessaria alcuna regolazione del dosaggio di Synercid negli anziani. (Vedere Farmacologia clinica : Farmacocinetica E PRECAUZIONI : Uso geriatrico .

Insufficienza renale

Non è richiesto alcun regolazione del dosaggio di sinercide nei pazienti con compromissione renale o pazienti sottoposti a dialisi peritoneale. (Vedere Farmacologia clinica : Farmacocinetica .

Insufficienza epatica

I dati degli studi clinici di sinercide suggeriscono che l'incidenza di effetti avversi nei pazienti con insufficienza epatica cronica o cirrosi era paragonabile a quella nei pazienti con normale funzione epatica. I dati farmacocinetici in pazienti con cirrosi epatica (Child Pugh A o B) suggeriscono che potrebbe essere necessaria una riduzione del dosaggio, ma in questo momento non è possibile fare raccomandazioni esatte. (Vedere Farmacologia clinica : Popolazioni speciali E PRECAUZIONI : Generale : Insufficienza epatica sezioni.)

Pazienti pediatrici

La dose raccomandata di sinercide per i pazienti pediatrici (da 12 a <18 years of age) is 7.5 mg/kg q12h. No dosing recommendations are available in pediatric patients less than 12 years of age. (See PRECAUZIONI : Uso pediatrico .

Preparazione e somministrazione della soluzione

1. Ricostituire la fiala a dose singola da 500 mg aggiungendo lentamente 5 ml di destrosio al 5% in acqua o acqua sterile per l'iniezione.
2. Twiring delicatamente la fiala per rotazione manuale senza agitarsi per garantire lo scioglimento del contenuto limitando la formazione di schiuma.
3. Lasciare sedersi la soluzione per alcuni minuti fino a quando tutta la schiuma è scomparsa. La soluzione risultante dovrebbe essere chiara. Le fiale ricostituite in questo modo forniranno una soluzione di 100 mg/mL. ATTENZIONE: ulteriore diluizione richiesta prima dell'infusione.
4. In base al peso del paziente, la soluzione sinercide ricostituita deve essere aggiunta a 250 ml di soluzione di destrosio al 5%. Un volume di infusione di 100 ml può essere utilizzato per le infusioni di linea centrale.
5. Se si verifica irritazione venosa da moderata a grave in seguito alla somministrazione periferica di sinercide diluita in 250 ml di destrosio 5% in considerazione dell'acqua per aumentare il volume di infusione a 500 o 750 ml cambiando il sito di infusione o infuso da un catetere centrale inserito periferico (PICC) o un catetere venoso centrale.
6. La dose desiderata deve essere somministrata mediante infusione per via endovenosa per 60 minuti.

NOTA: Per quanto riguarda gli altri prodotti farmaceuranti, sinercide dovrebbe essere ispezionato visivamente per il particolato prima della somministrazione.

Compatibilità

Non diluire con soluzioni saline perché Synercid non è compatibile con questi agenti. Synercid non deve essere miscelato o aggiunto fisicamente ad altri farmaci ad eccezione dei seguenti farmaci in cui è stata stabilita la compatibilità per iniezione del sito Y:

Tabella 9: Compatibilità di iniezione del sito Y del sinercide a 2 mg/ml di concentrazione

Se si deve somministrare sinercide in concomitanza con un altro farmaco, ciascun farmaco deve essere somministrato separatamente in conformità con il dosaggio raccomandato e la via di somministrazione per ciascun farmaco.

Con infusione intermittente di sinercide e altri farmaci attraverso una linea endovenosa comune, la linea deve essere scaricata prima e dopo la somministrazione con destrosio al 5% in soluzione d'acqua.

Stabilità e conservazione

Prima della ricostituzione: le fiale non aperte devono essere conservate in frigorifero da 2 a 8 ° C (da 36 a 46 ° F).

Soluzioni ricostituite e infusioni

Poiché il sinercide non contiene alcun conservante antibatterico, dovrebbe essere ricostituito in rigorose condizioni asettiche (ad es. Cappuccio di flusso d'aria laminare). La soluzione ricostituita deve essere diluita entro 30 minuti. Le fiale sono per uso singolo. Il tempo di archiviazione della soluzione diluita dovrebbe essere il più breve possibile per ridurre al minimo il rischio di contaminazione microbica. La stabilità della soluzione diluita prima dell'infusione viene stabilita come 5 ore a temperatura ambiente o 54 ore se immagazzinata in refrigerazione da 2 a 8 ° C (da 36 a 46 ° F). La soluzione non dovrebbe essere congelata.

Come fornito

Synercid is supplied as a sterile lyophilized pyrogen-free preparation in single-dose 10 mL type I glass vials with gray elastomeric closure E aluminum seal with a dark blue flip-off cap for the 500 mg vial.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

L'etichetta di questo prodotto potrebbe essere stata aggiornata. Per le attuali informazioni sulla prescrizione completa, visitare www.pfizer.com

Distribuito da: Pfizer Inc New York NY 10017. Revisionato: luglio 2018

Effetti collaterali for Synercid

La sicurezza del sinercide è stata valutata in 1099 pazienti arruolati in 5 studi clinici comparativi. Inoltre, sono stati condotti 4 studi clinici non comparativi (3 prospettive e 1 retrospettiva nella progettazione) in cui 1199 pazienti hanno ricevuto sinercidi per infezioni dovute a agenti patogeni gram-positivi per i quali non era disponibile alcuna altra opzione di trattamento. Negli studi non comparativi i pazienti erano gravemente malati con comorbilità multiple o menomazioni fisiologiche e potrebbero essere stati intolleranti o falliti altre terapie antibatteriche.

Studi comparativi

Riepilogo della reazione avversa - tutti gli studi comparativi

I dati di sicurezza sono disponibili da cinque studi clinici comparativi (n = 1099 sinercidi; comparatore n = 1095). Uno dei decessi negli studi comparativi è stato valutato come eventualmente correlato al sinercide. Le ragioni più frequenti per l'interruzione dovuta alle reazioni avverse legate al farmaco erano le seguenti:

Tabella 3: percentuale (%) dei pazienti che interrompe la terapia per tipo di reazione

Reazioni cliniche - Tutti gli studi comparativi

Le reazioni avverse con un'incidenza di ≥1% e possibilmente o probabilmente correlate alla somministrazione di sinercidi includono:

Tabella 4: reazioni avverse con un'incidenza di ≥1% e possibilmente o probabilmente correlate alla somministrazione di sinercidi

Di seguito sono elencate ulteriori reazioni avverse che erano probabilmente o probabilmente correlate a Synercid con un'incidenza inferiore all'1% all'interno di ciascun sistema del corpo:

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Corpo nel suo insieme: Passa del dolore addominale che peggiora l'infezione da febbre della febbre del torace allergiche di reazione allergica;

Cardiovascolare: Palpitazione flebite;

Digestivo: stipsi dyspepsia oral moniliasis pancreatitis pseudomembranous enterocolitis stomatitis;

Metabolico: gotta edema periferico;

Muscoloscheletrico: Artralgia Myalgia Myastenia;

Nervoso: ansia confusione vertigini ipertonia insonnia gamba crampi di parestesia vasodilatazione;

Respiratorio: Dispnea versamento pleurico;

Skin e appendici: Rash maculopapolare sudata di orticaria;

Urogenital: vaginite dell'ematuria

Reazioni cliniche - Studi sulla struttura della pelle e della pelle

In due dei cinque studi clinici comparativi sinercidi (n = 450) e regimi di comparatore (ad es. Oxacillina/vancomicina o cefazolina/vancomicina; n = 443) sono stati studiati per la sicurezza e l'efficacia nel trattamento delle infezioni della struttura della pelle e della pelle complicate. Il profilo evento avverso visto nei pazienti sinercidi in questi due studi differiva significativamente da quello osservato negli altri studi comparativi. Ciò che segue sono i dati di sicurezza di questi due studi.

L'interruzione della terapia era più frequentemente dovuta ai seguenti eventi legati al farmaco:

Tabella 5: eventi relativi al farmaco più frequentemente che portano a sospensione della terapia

Venoso adverse events were seen predominately in patients who had peripheral infusions. The most frequently reported venous E non-venous adverse reactions possibly or probably related to study drug were:

Tabella 6: le reazioni avverse venose e non vere più frequentemente riportate possibilmente o probabilmente correlate al farmaco di studio

Ci sono stati otto (NULL,7%) episodi di trombo o tromboflebite nei bracci sinercidi e nessuno nei bracci del comparatore.

Eventi di laboratorio-tutti studi comparativi

La tabella 7 mostra il numero (%) dei pazienti che presentano valori di laboratorio superiori o al di sotto dei valori critici clinicamente rilevanti durante la fase di trattamento (con un'incidenza dello 0,1% o superiore in entrambi i gruppi di trattamento).

Tabella 7: eventi di laboratorio

Prove non comparative

Reazioni avverse cliniche

Circa un terzo dei pazienti ha interrotto la terapia in questi studi a causa di eventi avversi. Tuttavia, il tasso di interruzione dovuto alle reazioni avverse valutate dallo investigatore, come possibilmente o probabilmente correlate alla terapia sinercide era di circa il 5,0%.

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Ci sono stati tre studi clinici non comparativi progettati in modo prospettico nei pazienti (n = 972) trattati con sinercide. Uno di questi studi (301) aveva una documentazione più completa rispetto agli altri due (398a e 398b). Gli eventi più comuni probabilmente o possibilmente correlati alla terapia sono presentati nella Tabella 8:

Tabella 8: gli eventi più comuni probabilmente o possibilmente correlati alla terapia

La percentuale di pazienti che hanno avuto gravi artralgia e mialgia correlati era rispettivamente del 3,3% e del 3,1%. La percentuale di pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di artratralgia e mialgia correlati era rispettivamente del 2,3% e dell'1,8%.

Eventi di laboratorio

Le anomalie osservate più frequentemente negli studi di laboratorio erano in bilirubina totale e coniugata con aumenti maggiori di 5 volte il limite superiore della normale relazione con sinercide riportata rispettivamente nel 25,0% e nel 34,6% dei pazienti. La percentuale di pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa dell'aumento della bilirubina totale e coniugata era rispettivamente del 2,7% e del 2,3%. Della nota il 46,5% e il 59,0% dei pazienti avevano livelli di bilirubina totale e coniugati alti prima dell'ingresso dello studio.

Altro

Gravi reazioni avverse negli studi clinici, inclusi studi non comparativi considerati forse o probabilmente correlati alla somministrazione di sinercidi con un'incidenza <0.1% include: acidosis anaphylactoid reaction apnea arrhythmia bone pain cerebral hemorrhage Incidente cerebrovascolare Disturbo della coagulazione Convulsione Dysautonomia encefalopatia Grand mal di convulsione emolisi anemia anemia arresto cardiaco ipoglicemia iponatriemia Ipoplastica anemia ipoontilazione ipovolemia ipossia ittero Neuropatia di rigidità del collo dell'occlusione arterica mesenterica Prancopenia paraplegia pericardite pericardiale pericardite Sindrome da distress respiratorio shock Ulcera cutanea Tachicardia Syncope Tremor Extrashole ventricolari e fibrillazione ventricolare. Casi di ipotensione e emorragia gastrointestinale sono stati riportati in meno dello 0,2% dei pazienti.

Esperienze post-marketing

Oltre agli eventi avversi riportati da studi clinici, sono stati identificati segnalazioni di angioedema e shock anafilattico durante l'uso post di approvazione del sinercide.

Interazioni farmacologiche for Synercid

Studi di interazione farmacologica in vitro hanno dimostrato che il sinercide inibisce significativamente il citocromo P450 3A4. (Vedere Avvertimenti .

Synercid does not significantly inhibit human cytochrome P450 1A2 2A6 2C9 2C19 2D6 or 2E1. Therefore clinical interactions with drugs metabolized by these cytochrome P450 isoenzymes are not expected.

Un'interazione farmacologica tra sinercide e digossina non può essere esclusa ma è improbabile che si verifichi tramite inibizione dell'enzima CYP3A4. Synercid ha mostrato un'attività in vitro (microfoni di 0,25 mcg/ml quando testati su due ceppi) contro Eubacterium lentum . La digossina è metabolizzata in parte da batteri nell'intestino e come tale interazione farmaco Eubacterium lentum ) può essere possibile.

Test di combinazione in vitro di sinercide con ciprofloxacina di cefotaxime di aztreonam e gentamicina contro Enterobacteriaceae E Pseudomonas aeruginosa non ha mostrato antagonismo.

Test di combinazione in vitro di sinercide con prototipo di farmaci delle seguenti classi: aminoglicosidi (gentamicina) β-lattamici (cefepime ampicillina e amoxicillina) glicopeptidi (vancomicina) quinoloni (ciprofloxacina) tetracicline (doxicicline) e anche clorampicole) Gli stafilococchi non hanno mostrato antagonismo.

Avvertimenti for Synercid

Interazioni farmacologiche

Studi di interazione farmacologica in vitro hanno dimostrato che il sinercide inibisce significativamente il metabolismo del citocromo P450 3A4 della ciclosporina A midazolam nifedipina e della terfenadina. Inoltre, 24 soggetti somministrati sinercidi 7,5 mg/kg Q8h per 2 giorni e 300 mg di ciclosporina al giorno 3 hanno mostrato un aumento del 63% nell'AUC della ciclosporina con un aumento del 30% nel CMAX della ciclosporina con un aumento del 77% nella T½ di ciclosporina e un diminuzione del 34% nella clearance della ciclosforina. Il monitoraggio a livello terapeutico della ciclosporina deve essere eseguito quando la ciclosporina deve essere utilizzata in concomitanza con Synercid.

È ragionevole aspettarsi che la concomitante somministrazione di sinercide e altri farmaci principalmente metabolizzati dal sistema enzimatico del citocromo P450 3A4 possa probabilmente comportare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi farmaci che potrebbero aumentare o prolungare il loro effetto terapeutico e/o aumentare le reazioni avverse. (Vedi la tabella seguente.) Pertanto la somministrazione di co -sinercide con farmaci che sono substrati di citocromo P450 3A4 e possiedono una finestra terapeutica ristretta richiede cautela e monitoraggio di questi farmaci (ad esempio ciclosporina) quando possibile. I farmaci concomitanti metabolizzati dal sistema enzimatico del citocromo P450 3A4 che possono prolungare l'intervallo QTC dovrebbero essere evitati.

La somministrazione concomitante di sinercidi e nifedipina (dosi orali ripetute) e midazolam (dose di bolo endovenoso) in volontari sani ha portato a elevate concentrazioni plasmatiche di questi farmaci. Il CMAX è aumentato del 18% e del 14% (valori mediani) e l'AUC è aumentato rispettivamente del 44% e del 33% per la nifedipina e il midazolam.

Tabella 2: farmaci selezionati che si prevede che le concentrazioni plasmatiche aumentano di sinercide*

Antistaminici: Astemizole Terfenadina

Anti-HIV (NNRTI e inibitori della proteasi): delavirdine nevirapine indinavir ritonavir

Agenti antineoplastici: Vinca Alkaloids (ad es. Vinblastina) Docetaxel Paclitaxel

Benzodiazepine: midazolam diazepam

Bloccanti del canale di calcio: Diidropiridine (ad esempio nifedipina) verapamil diltiazem

Agenti che abbassano il colesterolo: HMG-CoA reduttasi inibitori (ad esempio lovastatina)

Agenti di motilità GI: cisapride

Agenti immunosoppressivi: Ciclosporina tacrolimus

Steroidi: metilprednisolone

Altro: carbamazepina chinidina lidocaina disopramide

* Questo elenco di droghe non è tutto compreso.

Clostridium difficile La diarrea associata (CDAD) è stata riportata con l'uso di quasi tutti gli agenti antibatterici tra cui sinercide e può variare in gravità dalla diarrea lieve alla colite fatale. Il trattamento con agenti antibatterici altera la normale flora del colon che porta alla crescita eccessiva di Clostridium difficile .

Clostridium difficile produce tossine A e B che contribuiscono allo sviluppo di CDAD. Ipertoxina che produce ceppi di Clostridium difficile causano un aumento della morbilità e della mortalità poiché queste infezioni possono essere refrattarie alla terapia antimicrobica e possono richiedere colectomia. Il CDAD deve essere considerato in tutti i pazienti che presentano diarrea a seguito di uso antibiotico. È stata necessaria un'attenta storia medica da quando è stato segnalato che il CDAD si verifica in due mesi dopo la somministrazione di agenti antibatterici.

Se il CDAD è sospettato o confermato l'uso di antibiotici in corso non diretto contro Clostridium difficile Potrebbe essere necessario interrompere. Appropriato TRATTAMENTO ANTIbiotico di integrazione di proteine ​​per la gestione dei fluidi ed elettroliti Clostridium difficile E surgical evaluation should be instituted as clinically indicated.

Precauzioni for Synercid

Generale

È improbabile che la prescrizione di sinercide in assenza di un'infezione batterica comprovata o fortemente sospetta o un'indicazione profilattica fornisca benefici al paziente e aumenta il rischio di sviluppo di batteri resistenti ai farmaci.

Venoso Irritation

Dopo il completamento di un'infusione periferica, la vena deve essere scaricata con destrosio al 5% in soluzione d'acqua per ridurre al minimo l'irritazione venosa. Non scaricare con soluzione salina o eparina dopo la somministrazione di sinercidi a causa di problemi di incompatibilità.

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Se si verifica irritazione venosa da moderata a grave in seguito alla somministrazione periferica di sinercide diluita in 250 ml di destrosio 5% in considerazione dell'acqua per aumentare il volume di infusione a 500 o 750 ml cambiando il sito di infusione o infuso da un catetere centrale inserito periferico (PICC) o un catetere venoso centrale. In clinical trials concomitant administration of hydrocortisone or diphenhydramine did not appear to alleviate venous pain or inflammation.

Tasso di infusione

Negli studi sugli animali la tossicità era più elevata quando il sinercide veniva somministrato come bolo rispetto all'infusione lenta. Tuttavia, la sicurezza di un bolo endovenoso di sinercide non è stata studiata nell'uomo. L'esperienza di sperimentazione clinica è stata esclusivamente con una durata per via endovenosa di 60 minuti e quindi non possono essere raccomandate altre velocità di infusione.

Artralgias/Mialgias

Episodi di artralgia e mialgia sono stati riportati gravi in ​​pazienti trattati con sinercide. In alcuni pazienti è stato notato un miglioramento con una riduzione della frequenza della dose a Q12H. In quei pazienti disponibili per la sospensione del trattamento di follow-up è stata seguita dalla risoluzione dei sintomi. L'eziologia di queste mialgie e Artralgie è sotto inchiesta.

Superinfezioni

L'uso di antibiotici può promuovere la crescita eccessiva di organismi non sensibili. Se si verificano superinfezione durante la terapia, dovrebbero essere prese misure appropriate.

Iperbilirubinemia

Elevazioni della bilirubina totale superiore a 5 volte il limite superiore del normale è stato notato in circa il 25% dei pazienti negli studi non comparativi. (Vedere Reazioni avverse : Prove non comparative . In some patients isolated hyperbilirubinemia (primarily conjugated) can occur during treatment possibly resulting from competition between Synercid E bilirubin for excretion. Of note in the comparative trials elevations in TUTTO E AST occurred at a similar frequency in both the Synercid E comparator groups.

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Gli studi di cancerogenicità a lungo termine negli animali non sono stati condotti con sinercide. Sono stati eseguiti cinque test di tossicità genetica. Dalfopristina sinercida e chinupristina sono stati testati nel test di mutazione inversa batterica il test di mutazione del geni dell'ovaio del criceto cinese HGPRT il test di sintesi del DNA non programmato nel careo di aberitazione del cromoso di oroe di ratto. Dalfopristina era associata alla produzione di aberrazioni cromosomiche strutturali quando testata nel test di aberrazione del cromosoma delle cellule di ovaio cinese. Synercid e chinupristin erano negativi in ​​questo test. Dalfopristina sinercida e chinupristina erano tutti negativi negli altri quattro test di tossicità genetica.

Non è stato osservato alcun compromissione della fertilità o dello sviluppo perinatale/postnatale nei ratti a dosi fino a 12-18 mg/kg (circa 0,3 a 0,4 volte la dose umana in base all'area della superficie corporea).

Gravidanza

Effetti teratogeni

Studi riproduttivi sono stati condotti in topi a dosi fino a 40 mg/kg/giorno (circa la metà della dose umana in base all'area della superficie corporea) nei ratti a dosi fino a 120 mg/kg/giorno (circa 2,5 volte la dose umana in base alla superficie della superficie del corpo) e sulla zona di superficie umana) e sulla zona umana in base alla superficie umana) non ha rivelato alcuna prova di fertilità o danno alterato al feto dovuto a sinercide.

Tuttavia, non ci sono studi adeguati e ben controllati con sinercide nelle donne in gravidanza. Poiché gli studi sulla riproduzione degli animali non sono sempre predittivi della risposta umana, questo farmaco dovrebbe essere usato durante la gravidanza solo se chiaramente necessario.

Madri infermieristiche

Nei ratti in allattamento sinercide è stato escreto nel latte. Non è noto se il sinercide sia escreto nel latte materno umano. Poiché molti farmaci vengono escreti nel latte umano, dovrebbe essere esercitato quando Synercid viene somministrato a una donna infermieristica.

Insufficienza epatica

A seguito di una singola infusione di 1 ora di sinercide (NULL,5 mg/kg) a pazienti con concentrazioni plasmatiche di insufficienza epatica sono state significativamente aumentate. (Vedere Farmacologia clinica : Popolazioni speciali . However the effect of dose reduction or increase in dosing interval on the pharmacokinetics of Synercid in these patients has not been studied. Therefore no recommendations can be made at this time regarding the appropriate dose modification.

Uso pediatrico

Synercid has been used in a limited number of pediatric patients under emergency-use conditions at a dose of 7.5 mg/kg q8h or q12h. However the safety E effectiveness of Synercid in patients under 16 years of age have not been established.

Uso geriatrico

Negli studi comparativi di fase 3 di sinercide il 37% dei pazienti (n = 404) avevano ≥65 anni di età di cui 145 anni avevano ≥75 anni. Negli studi non comparativi di fase 3 il 29% dei pazienti (n = 346) era di età ≥65 anni di cui 112 anni ≥75 anni. Non ci sono state differenze apparenti nel tipo di frequenza o nella gravità delle relative reazioni avverse tra cui eventi cardiovascolari tra anziani e individui più giovani.

Informazioni per overdose per Synercid

Ci sono quattro segnalazioni di pazienti che hanno ricevuto dosi di sinercidi fino a tre volte che raccomandati (NULL,5 mg/kg). Non sono stati considerati eventi avversi forse o probabilmente correlati al sovradosaggio sinercide. I segni di sovradosaggio acuto possono includere tremori di dispnea e atassia, come si vede negli animali somministrati dosi estremamente elevate (50 mg/kg) di sinercide. I pazienti che ricevono un sovradosaggio devono essere attentamente osservati e sottoposti a trattamento di supporto. Il sinercide non viene rimosso dalla dialisi peritoneale o dall'emodialisi.

Controindicazioni per Synercid

Synercid è controindicato nei pazienti con ipersensibilità nota a sinercide o con precedente ipersensibilità ad altre streptogramine (ad esempio pristamicina o verginiamicina).

Farmacologia clinica for Synercid

Farmacocinetica

La chinupristina e la Dalfopristina sono i principali componenti attivi che circolano nel plasma nei soggetti umani. La chinupristina e la Dalfopristina vengono convertite in diversi principali metaboliti attivi: due metaboliti coniugati per la chinupristina (uno con glutatione e uno con cisteina) e una metabolita non coniugata per la dalfopristina (formata dall'idrolisi dei farmaci).

I profili farmacocinetici di chinupristina e dalfopristina in combinazione con i loro metaboliti sono stati determinati usando un biotest a seguito di più infusioni di synercide di 60 minuti in due gruppi di volontari di giovani adulti sani. Ogni gruppo ha ricevuto 7,5 mg/kg di sinercide per via endovenosa Q12H o Q8H per un totale di 9 o 10 dosi rispettivamente. I parametri farmacocinetici erano proporzionali con il dosaggio Q12H e Q8H; Quelli del regime Q8H sono mostrati nella Tabella 1:

Tabella 1: parametri farmacocinetici medi a stato stazionario di chinupristina e dalfopristina in combinazione con i loro metaboliti (± DS) (dose = 7,5 mg/kg Q8H; n = 10)

Le autorizzazioni di chinupristina invariata e dalfopristina sono simili (NULL,72 l/h/kg) e il volume di distribuzione allo stato stazionario per chinupristina è 0,45 L/kg e per la Dalfopristina è 0,24 L/kg. L'emivita di eliminazione di chinupristina e dalfopristina è rispettivamente di circa 0,85 e 0,70 ore.

Il legame totale proteico della chinupristina è superiore a quello della dalfopristina. Synercid non altera il legame in vitro di warfarin alle proteine ​​nel siero umano.

La penetrazione di chinupristina invariata e dalfopristina nel fluido vescico non infiammatorio corrisponde rispettivamente a circa il 19% e l'11% di quello stimato nel plasma. La penetrazione nel fluido vescico di chinupristina e dalfopristina in combinazione con i loro principali metaboliti era in totale circa il 40% rispetto a quello nel plasma.

In vitro La trasformazione dei farmaci genitori nei loro principali metaboliti attivi avviene per reazioni non enzimatiche e non dipende dalle attività enzimatiche del citocromo-P450 o del glutatione-transferasi.

Synercid has been shown to be a major inhibitor (in vitro inhibits 70% cyclosporin A biotransformation at 10 mcg/mL of Synercid) of the activity of cytochrome P450 3A4 isoenzyme. (See Avvertimenti .

Synercid can interfere with the metabolism of other drug products that are associated with QTc prolongation. However electrophysiologic studies confirm that Synercid does not itself induce QTc prolongation. (See Avvertimenti .

L'escrezione fecale costituisce la principale via di eliminazione sia per i farmaci genitori che per i loro metaboliti (dal 75 al 77% della dose). L'escrezione urinaria rappresenta circa il 15% della chinupristina e il 19% della dose di dalfopristina. I dati preclinici nei ratti hanno dimostrato che circa l'80% della dose viene escreto nel Anche E suggest that in man biliary excretion is probably the principal route for fecal elimination.

Popolazioni speciali

Anziano

La farmacocinetica di chinupristina e dalfopristina è stata studiata in una popolazione di individui anziani (range da 69 a 74 anni). La farmacocinetica dei prodotti farmaceutici non è stata modificata in questi soggetti.

Genere

La farmacocinetica di chinupristina e dallafopristina non è modificata dal genere.

Insufficienza renale

Nei pazienti con clearance della creatinina da 6 a 28 ml/min l'AUC di chinupristina e dalfopristina in combinazione con i loro principali metaboliti è aumentato rispettivamente di circa il 40% e il 30%.

Nei pazienti sottoposti a clearance per la dialisi peritoneale per la dialisi peritoneale continua per la dialisi per la chinupristina dalfopristina e i loro metaboliti è trascurabile. L'AUC plasmatico di chinupristina invariata e dalfopristina è aumentata rispettivamente di circa il 20% e il 30%. L'alto peso molecolare di entrambi i componenti del sinercide suggerisce che è improbabile che venga rimosso dall'emodialisi.

Insufficienza epatica

Nei pazienti con disfunzione epatica (i punteggi di Child-Pugh A e B) non è stata modificata l'emivita terminale di chinupristina e dalfopristina. Tuttavia, l'AUC di chinupristina e dalfopristina in combinazione con i loro principali metaboliti è aumentata rispettivamente di circa il 180% e il 50%. (Vedere Dosaggio e amministrazione E PRECAUZIONI .

Obesità (Indice di massa corporea ≥30): nei pazienti obesi il CMAX e l'AUC della chinupristina sono aumentati di circa il 30% e quelli della dalfopristina circa il 40%.

Pazienti pediatrici

La farmacocinetica di sinercide in pazienti di età inferiore a 16 anni non è stata studiata.

Microbiologia

I componenti di streptogramina della chinupristina sinercida e della Dalfopristina sono presenti in un rapporto di 30 parti di chinupristina a 70 parti dalfopristina. Questi due componenti agiscono in modo sinergico in modo che l'attività microbiologica in vitro di Synercide sia maggiore di quella dei componenti individualmente. I metaboliti di Quinupristina e Dalfopristina contribuiscono anche all'attività antimicrobica del sinercide. È stato dimostrato il sinergismo in vitro dei principali metaboliti con il composto genitore complementare.

Meccanismo d'azione

Il sito di azione di chinupristina e dalfopristina è il ribosoma batterico. È stato dimostrato che la tassa la tabella inibisce la fase precoce della sintesi proteica mentre la chinupristina inibisce la fase tardiva della sintesi proteica. Il sinercide è battericida contro gli isolati di stafilococchi suscettibili e resistenti alla meticillina. La modalità di azione del sinercide differisce da quella di altre classi di agenti antibatterici come ãÿ-lactams aminoglicosidi glicopeptidi chinoloni macrolides linosamidi e tetracicline. Pertanto non esiste una resistenza incrociata tra sinercide e questi agenti se testati con il metodo minimo di concentrazione inibitoria (MIC).

Resistenza

Resistenza to Synercid is associated with resistance to both components (i.e. quinupristin E dalfopristin). In non-comparative studies emerging resistance to Synercid has occurred.

Interazione con altri antibatterici

Test di combinazione in vitro di sinercide con ciprofloxacina di cefotaxime di aztreonam e gentamicina contro Enterobacteriaceae E Pseudomonas aeruginosa non ha mostrato antagonismo.

Test di combinazione in vitro di sinercide con prototipo di farmaci delle seguenti classi: aminoglicosidi (gentamicina) β-lattamici (cefepime ampicillina e amoxicillina) glicopeptidi (vancomicina) quinoloni (ciprofloxacina) tetracicline (doxicicline) e anche clorampicole) Gli stafilococchi non hanno mostrato antagonismo.

Attività antimicrobica

Synercid has been shown to be active against most isolates of the following bacteria both in vitro E in clinical infections as described in the INDICATIONS AND USAGE section.

Batteri gram-positivi

Staphylococcus aureus (solo isolati sensibili alla meticillina)
Streptococcus pyogenes

Sono disponibili i seguenti dati in vitro, ma il loro significato clinico è sconosciuto.

Almeno il 90 percento dei seguenti batteri presenta una concentrazione inibitoria minima in vitro (MIC) inferiore o uguale al punto di interruzione sensibile per chinupristina e dalfopristina (sinercide) contro isolati di un genere o gruppo organismo simili. Tuttavia, l'efficacia dei sinercidi nel trattamento delle infezioni cliniche dovute a questi batteri non è stata stabilita in studi clinici adeguati e ben controllati.

Batteri gram-positivi

Corynebacterium jeikeium
Staphylococcus aureus (isolati resistenti alla meticillina)
Staphylococcus epidermidis (inclusi isolati resistenti alla meticillina)
Streptococcus agalactiae

Test di suscettibilità

Per informazioni specifiche relative ai criteri interpretativi di test di suscettibilità e ai metodi di test associati e agli standard di controllo della qualità riconosciuti dalla FDA per questo farmaco, consultare: https://www.fda.gov/stic.

Studi clinici

Studi comparativi

Infezioni complicate della struttura della pelle e della pelle

Sono state eseguite due studi clinici randomizzati controllati con etichette aperte di sinercide (NULL,5 mg/kg Q12h per via endovenosa [IV]) nel trattamento di complicate infezioni della struttura della pelle e della pelle. Il farmaco del comparatore era oxacillina (2G Q6H IV) nel primo studio (JRV 304) e cefazolina (1G Q8H IV) nel secondo studio (JRV 305); Tuttavia, in entrambi gli studi la vancomicina (1G Q12H IV) potrebbe essere sostituita con il comparatore specificato se il patogeno causale è stato sospettato o confermato lo stafilococco resistente alla meticillina o se il paziente era allergico alle cefalosporine delle penicilline o al carbapenems. Studio JRV 304 ha arruolato 450 pazienti (n = 229 sinercide; n = 221 comparatore) e studio JRV 305 arruolati 443 pazienti (n = 221 sinercide; n = 222 comparatore).

Nel primo studio 105 pazienti (NULL,9%) e 106 pazienti (NULL,0%) rispettivamente nei bracci sinercidi e comparativi sono stati clinicamente valutabili. Per il secondo studio questi valori erano rispettivamente 113 (NULL,1%) e 120 (NULL,1%) nei bracci sinercidi e comparativi. È stato riscontrato che i pazienti non erano clinicamente valutabili per ragioni quali: diagnosi errata infezione degli arti inferiori nei pazienti con diabete o malattia vascolare periferica poiché si presumeva che queste infezioni includessero gli organismi aerobici gram-negativi e anaerobici nessun campione per la coltura ottenuto terapia insufficiente senza test di cura della cura ecc.

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Per i pazienti trovati clinicamente valutabili nello studio JRV 304 il tasso di successo era del 49,5% nel braccio sinercide e del 51,9% nel braccio del comparatore. Nello studio JRV 305 i tassi di successo erano rispettivamente del 66,4% e del 64,2% nei bracci sinercidi e comparativi.

La tabella 10 mostra il tasso di successo clinico (risultati combinati da due studi clinici) nella popolazione clinicamente valutabile. A causa del piccolo numero di pazienti nei sottoinsiemi non è stato possibile raggiungere conclusioni statistiche.

Tabella 10: il tasso di successo clinico nella popolazione clinicamente valutabile

Sicurezza

Gli interruzioni della terapia a causa di reazioni avverse che erano probabilmente o possibilmente dovute alla terapia farmacologica si sono verificate più di quattro volte più spesso nel gruppo sinercide rispetto al gruppo di comparatore. Circa la metà delle discontinuazioni nel braccio sinercide erano dovute a eventi avversi venosi. (Vedere Reazioni avverse : Reazioni cliniche : Studi sulla struttura della pelle e della pelle .

Informazioni sul paziente per Synercid

Diarrea is a common problem caused by antibiotics which usually ends when the antibiotic is discontinued. Sometimes after starting treatment with antibiotics patients can develop watery E bloody stools (with or without stomach cramps E febbre) even as late as two or more months after having taken the last dose of the antibiotic. If this occurs patients should contact their physician as soon as possible.

I pazienti dovrebbero essere consigliati che i farmaci antibatterici, inclusi il sinercide, dovrebbero essere usati solo per trattare le infezioni batteriche. Non trattano le infezioni virali (ad esempio il raffreddore comune). Quando viene prescritto sinercide per il trattamento di un'infezione batterica, i pazienti dovrebbero essere detto che sebbene sia comune sentirsi meglio nelle prime fasi della terapia, i farmaci dovrebbero essere presi esattamente come indicato. Saltare le dosi o non completare l'intero corso della terapia può (1) ridurre l'efficacia del trattamento immediato e (2) aumentare la probabilità che i batteri sviluppino resistenza e non saranno curabili da sinercidi o altri farmaci antibatterici in futuro.