ReTevmo

Descrizione per ReTevmo

Selpercatinib è un inibitore della chinasi. La formula molecolare per Selpercatinib è C ₂₉ H ₃₁ N ₇ O ₃ e il peso molecolare è 525,61 g/mol. Il nome chimico è 6- (2-idrossi-2-metilpropossia) -4- (6- (6-((6-metossipiridina-3-il) metil) -36-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-il) piridina-3- yl) pirazolo [15-a] piridina-3-carbarbargonilile. Selpercatinib ha la seguente struttura chimica:

Selpercatinib è una polvere da bianco a giallo chiaro che è leggermente igroscopico. La solubilità acquosa di Selpercatinib dipende dal pH da liberamente solubile a basso pH a leggermente solubile a pH neutro.

Retevmo (Selpercatinib) è fornito come capsule di gelatina dura da 40 mg o 80 mg per uso orale. Ogni capsula contiene ingredienti inattivi di cellulosa microcristallina e biossido di silicio colloidale. Il guscio di capsule da 40 mg è composto da inchiostro nero e nero di ossido di biossido di gelatina in titanio. Il guscio della capsula da 80 mg è composto da biossido di gelatina in titanio fd

Usi per reTevmo

Carcinoma polmonare non a piccole cellule ret-fusion positivo

ReTevmo ^® è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico (NSCLC) con a riorganizzato durante la trasfezione (RET) Fusione genica rilevata da un test approvato dalla FDA.

Cancro alla tiroide midollare-mutante

ReTevmo is indicated for the treatment of adult E pediatric patients 2 years of age E older with advanced or metastatic medullary thyroid cancer (MTC) with a GIUSTO Mutazione rilevata da un test approvato dalla FDA che richiede una terapia sistemica.

GIUSTO Fusion-Positive Thyroid Cancer

ReTevmo is indicated for the treatment of adult E pediatric patients 2 years of age E older with advanced or metastatic thyroid cancer with a GIUSTO Fusione genica rilevata da un test approvato dalla FDA che richiede una terapia sistemica e che sono refrattari radioattivi (se lo iodio radioattivo è appropriato).

Altri tumori solidi positivi alla fusione ret

ReTevmo is indicated for the treatment of adult E pediatric patients 2 years of age E older with locally advanced or metastatic solid tumors with a GIUSTO Fusione genica rilevata da un test approvato dalla FDA che è progredito o seguendo un precedente trattamento sistemico o che non hanno opzioni di trattamento alternative soddisfacenti.

Questa indicazione è approvata in base all'approvazione accelerata in base al tasso di risposta complessivo e alla durata della risposta [vedi Studi clinici ]. L'approvazione continua per questa indicazione può dipendere dalla verifica e dalla descrizione dei benefici clinici nelle prove di conferma.

Dosaggio per reTevmo

Selezione del paziente

Seleziona i pazienti per il trattamento con recevmo in base alla presenza di a GIUSTO fusione genica (carcinoma tiroideo NSCLC o altri tumori solidi) o specifici GIUSTO Mutazione genica (MTC) nei campioni tumorali [vedi Studi clinici ]. Informazioni sui test approvati dalla FDA per il rilevamento di GIUSTO Le fusioni geniche e le mutazioni del gene ret sono disponibili su: https://www.fda.gov/companiondiagnostics. Non è disponibile un test diagnostico di accompagnamento approvato dalla FDA per la rilevazione di fusioni del gene ret e mutazioni del gene ret nel plasma.

Importanti istruzioni di amministrazione

ReTevmo may be taken with or without food unless coadministered with a proton pump inhibitor (PPI) [see Dosaggio Modifications For Concomitant Use Of Agenti che riducono l'acido Farmacologia clinica ].

Dosaggio consigliato

Il dosaggio consigliato di ReTevmo è mostrato nella Tabella 1:

Tabella 1: dosaggio di Retevmo consigliato

Continuare il trattamento con recevmo fino alla progressione della malattia o alla tossicità inaccettabile.

Ingoiare le capsule intere. Non schiacciare o masticare le capsule. Non somministrare ai pazienti pediatrici che non sono in grado di ingoiare una capsula.

Ingoiare le compresse intere. Non schiacciare o masticare le compresse.

Non assumere una dose mancata a meno che non sia più di 6 ore fino alla successiva dose programmata.

Se il vomito si verifica dopo che la somministrazione di ReTevmo non assume una dose aggiuntiva e continua fino al periodo programmato successivo per la dose successiva.

Dosaggio Modifications For Concomitant Use Of Agenti che riducono l'acido

Evita l'uso concomitante di un antagonista del recettore di istamina-2 (H2) PPI o un antiacido ad azione localmente con recevmo [vedi Interazioni farmacologiche ]. If concomitant use cannot be avoided:

• Prendi Retevmo con il cibo quando è stato somministrato con un PPI.
• Prendi Retevmo 2 ore prima o 10 ore dopo la somministrazione di un antagonista del recettore H2.
• Prendi Retevmo 2 ore prima o 2 ore dopo la somministrazione di un antiacido ad azione locale.

Dosaggio Modifications For Reazione avversas

Le riduzioni della dose raccomandate per le reazioni avverse sono fornite nella Tabella 2.

Tabella 2: riduzioni della dose di Recevmo consigliate per reazioni avverse

Le modifiche del dosaggio raccomandate per le reazioni avverse sono fornite nella Tabella 3.

Tabella 3: modifiche del dosaggio di Recevmo consigliate per le reazioni avverse

Dosaggio Modifications For Concomitant Use Of Inibitori del CYP3A forti e moderati

Evita l'uso concomitante di inibitori del CYP3A forti e moderati con Relevmo. Se l'uso concomitante di un inibitore del CYP3A forte o moderato non può essere evitato, ridurre la dose di Retevmo come raccomandato nella Tabella 4. Dopo che l'inibitore è stato interrotto per 3-5 emive di eliminazione riprendono Recevmo alla dose prima di iniziare l'inibitore del CYP3A [vedere Interazioni farmacologiche ].

Tabella 4: dosaggio di Retevmo consigliato per l'uso concomitante di inibitori del CYP3A forti e moderati

Dosaggio Modification For Severe Compromissione epatica

Ridurre il dosaggio raccomandato di recevmo per i pazienti con grave compromissione epatica come raccomandato nella Tabella 5 [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Tabella 5: dosaggio di Retevmo consigliato per grave compromissione epatica

Come fornito

Dosaggio Forms And Strengths

Capsule

• 40 mg : Capsule opaca grigia impressa con Lilly 3977 e 40 mg con inchiostro nero.
• 80 mg : capsula opaca blu impressa con Lilly 2980 e 80 mg con inchiostro nero.

Compresse

• 40 mg : Tablet rotondo rivestito con film grigio chiaro con RET 40 su un lato e 5340 dall'altra parte.
• 80 mg : Tablet rotondo con pellicola rossa scura debossa con RET 80 su un lato e 6082 dall'altra parte.
• 120 mg : Tablet rotondo con pellicola viola leggera Debossato con RET 120 su un lato e 6120 dall'altra parte.
• 160 mg : Tablet rotondo rivestito con pellicola rosa chiaro con RET 160 su un lato e 5562 dall'altra parte.

ReTevmo Le capsule sono fornite come segue:

ReTevmo I tablet sono forniti in bottiglie con essiccante nelle seguenti configurazioni:

Archiviazione e maneggevolezza

Conservare da 20 ° C a 25 ° C (da 68 ° F a 77 ° F); Sono consentite escursioni tra 15 ° C e 30 ° C (da 59 ° F a 86 ° F) [vedere la temperatura ambiente controllata da USP].

Commercializzato da: Lilly USA LLC Indianapolis nel 46285 USA. Revisionato: settembre 2024.

Effetti collaterali for Retevmo

Le seguenti reazioni avverse clinicamente significative sono descritte altrove nell'etichettatura:

• Epatotossicità [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Malattia polmonare interstiziale / polmonite [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Ipertensione [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Prolungamento dell'intervallo di QT [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Eventi emorragici [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Ipersensibilità [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Sindrome da lisi del tumore [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Rischio di guarigione della ferita compromessa [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Ipotiroidismo [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Epifisi femorale del capitale scivolato/epifisi femorale superiore scivolata nei pazienti adolescenti [vedi Avvertimenti e precauzioni ]

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avverse ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere paragonati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.

La popolazione di sicurezza descritta negli avvertimenti e nelle precauzioni e inferiore riflette l'esposizione a Retevmo come un singolo agente somministrato a 160 mg per via orale due volte al giorno in 796 pazienti con tumori solidi avanzati in libretto001 [vedi Studi clinici ].

GIUSTO Gene Fusion or Gene Mutation Positive Solid Tumors

Libretto-001

Tra i 796 pazienti che hanno ricevuto Recevmo l'84% sono stati esposti per 6 mesi o più e il 73% sono stati esposti per oltre un anno. Tra questi pazienti il ​​96% ha ricevuto almeno una dose di recevmo per il dosaggio raccomandato di 160 mg per via orale due volte al giorno.

L'era mediana era di 59 anni (intervallo: da 15 a 92 anni); Lo 0,3% erano pazienti pediatrici dai 12 ai 16 anni; Il 51% era maschio; E il 69% era bianco il 23% era asiatico e il 3% era nero o afroamericano; e il 5% era ispanico/latino. I tumori più comuni sono stati NSCLC (45%) MTC (40%) e carcinoma tiroideo non medullare (7%).

Reazioni avverse gravi si sono verificate nel 44% dei pazienti che hanno ricevuto recevmo. Le reazioni avverse gravi più frequenti (≥2% dei pazienti) sono state la dispnea e l'iponatriemia e iponatriemia. Reazioni avverse fatali si sono verificate nel 3% dei pazienti; Le reazioni avverse fatali includevano sepsi (n = 6) insufficienza respiratoria (n = 5) emorragia (n = 4) polmonite (n = 3) polmonite (n = 2) arresto cardiaco (n = 2) morte improvvisa (n = 1) e insufficienza cardiaca (n = 1).

L'interruzione permanente dovuta a una reazione avversa si è verificata nell'8% dei pazienti che hanno ricevuto recevmo. Le reazioni avverse con conseguente sospensione permanente in ≥0,5%dei pazienti includevano l'affaticamento ALT (NULL,6%) di sepsi (NULL,6%) (NULL,5%) e aumento dell'AST (NULL,5%).

Dosaggio interruptions due to an adverse reaction occurred in 64% of patients who received ReTevmo. Adverse reactions requiring dosage interruption in ≥5% of patients included aumentato Alt aumentato AST diarrea E ipertensione.

Le riduzioni della dose dovuta a una reazione avversa si sono verificate nel 41% dei pazienti che hanno ricevuto recevmo. Le reazioni avverse che richiedono riduzioni del dosaggio in ≥2% dei pazienti includevano un aumento dell'ALT aumentando l'ipersensibilità e l'edema del farmaco per diarrea di fatica e edema.

Le reazioni avverse più comuni (≥25%) sono state l'edema diarrea affaticamento dell'ipertensione secca dell'ipertensione addominale Costipazione della costipazione nausea e mal di testa.

Le anomalie di laboratorio di grado 3 o 4 più comuni (≥5%) sono state ridotte i linfociti aumentati ad alanina aminotransferasi (ALT) aumentata l'aminotransferasi aspartata (AST) diminuiva il sodio e diminuivano il calcio.

La tabella 6 riassume le reazioni avverse in libretto-001.

Tabella 6: reazioni avverse (≥20%) nei pazienti che hanno ricevuto recevmo in libretto-001

Reazioni avverse clinicamente rilevanti in ≤15% dei pazienti che hanno ricevuto recevmo includono ipotiroidismo (13%); pneumonite (11%) ipersensibilità (6%); Disegno polmonare interstiziale/polmonite Chilotorace ascite chilous o sindrome da lisi tumorale (tutti <2%).

La tabella 7 riassume le anomalie di laboratorio in Libretto-001.

Tabella 7: selezionare anomalie di laboratorio (≥20%) peggioramento dal basale nei pazienti che hanno ricevuto recevmo in libretto-001

Libretto-121

La popolazione di sicurezza descritta di seguito riflette l'esposizione a Recevmo come un singolo agente a 92 mg/m ² Oralmente valutato due volte al giorno in 27 pazienti con tumori solidi avanzati che ospitano un'alterazione ret attivante in libretto-121 [vedi Studi clinici ]. Among the 27 pediatric E adolescent patients who received ReTevmo 81% were exposed for 6 months or longer E 59% were exposed for greater than one year.

L'era mediana era di 13 anni (intervallo: da 2 a 20 anni); Il 22% erano pazienti pediatrici da 2 a 12 anni; Il 59% era maschio; E il 52% era bianco il 26% era asiatico e l'11% era nero o afroamericano; e il 19% era ispanico/latino. I tumori più comuni erano MTC (52%) e carcinoma tiroideo papillare (37%).

Reazioni avverse gravi si sono verificate nel 22% dei pazienti che hanno ricevuto Recevmo. Le gravi reazioni avverse (in 1 paziente ciascuna) erano infezioni addominali dolore addominale aspirazione costipazione diarrea epifisiolisi nausea polmonite pneumatosi intestinalis rinovirus infezione da sepsi vomito.

Dosaggio interruptions due to an adverse reaction occurred in 22% of patients who received ReTevmo. Adverse reactions requiring dosage interruption in ≥5% of patients included diminuito neutrophils.

Le riduzioni della dose dovuta a una reazione avversa si sono verificate nel 15% dei pazienti che hanno ricevuto recevmo. Le reazioni avverse che richiedono riduzioni del dosaggio in ≥2% dei pazienti includevano una riduzione dei neutrofili aumentati e un aumento del peso.

Le reazioni avverse più comuni (≥25%) sono state il dolore muscoloscheletrico diarrea mal di testa nausea vomito di vomito di coronavirus infezione addominale fatica piressia ed emorragia.

Le anomalie di laboratorio di grado 3 o 4 più comuni (≥5%) sono diminuite del calcio emoglobina e diminuzione dei neutrofili.

La tabella 8 riassume le reazioni avverse in libretto-121.

Tabella 8: reazioni avverse (≥15%) nei pazienti che hanno ricevuto recevmo in libretto-121

Reazioni avverse clinicamente rilevanti in <15% of patients who received ReTevmo include vertigini (11%) urinary tract infection (11%) diminuito appetite (7%) electrocardiogram QT prolungato (7%) hypersensitivity (7%) ipertensione (7%) E pneumonia (3.7%).

La tabella 9 riassume le anomalie di laboratorio in Libretto-121.

Tabella 9: selezionare anomalie di laboratorio (≥15%) peggiore dal basale nei pazienti che hanno ricevuto recevmo in libretto-121

Carcinoma polmonare non a piccole cellule per fusione ret-netta.

Libretto-431

La popolazione di sicurezza descritta di seguito riflette l'esposizione a Retevmo come un singolo agente somministrato a 160 mg per via orale due volte al giorno in valuta Studi clinici ]. Among the 158 patients who received ReTevmo the median duration of exposure was 16.7 months (range: 5 days to 37.9 months); 87% were exposed for 6 months or longer E 70% were exposed for one year or longer.

L'era mediana era di 61 anni (intervallo: da 31 a 87 anni); Il 46% era maschio; E il 36% era bianco il 58% era asiatico l'1,3% era nero o afroamericano l'1,3% era indiano americano o nativo dell'Alaska e mancava il 3,2%.

Reazioni avverse gravi si sono verificate nel 35% dei pazienti che hanno ricevuto recevmo. Le reazioni avverse gravi più frequenti (≥2% dei pazienti) erano il versamento pleurico e la funzione epatica anormale. Le reazioni avverse fatali si sono verificate nel 4,4% dei pazienti che hanno ricevuto recevmo; Le reazioni avverse fatali includevano infarto miocardico (n = 2) insufficienza respiratoria (n = 2) malnutrizione di arresto cardiaco e morte improvvisa (n = 1 ciascuna).

L'interruzione permanente dovuta a una reazione avversa si è verificata nel 10% dei pazienti che hanno ricevuto recevmo. Le reazioni avverse con conseguente sospensione permanente nel ≥1%dei pazienti includevano un aumento dell'ATS (NULL,3%) e l'infarto miocardico (NULL,3%).

Dosaggio interruptions due to an adverse reaction occurred in 72% of patients who received ReTevmo. Adverse reactions requiring dosage interruption in ≥5% of patients included aumentato ALT ipertensione aumentato AST QT prolongation diarrea E Infezione da covid-19.

Le riduzioni della dose dovuta a una reazione avversa si sono verificate nel 51% dei pazienti che hanno ricevuto recevmo. Le reazioni avverse che richiedono riduzioni della dose in ≥5% dei pazienti includevano un aumento del aumento del prolungamento del QT AST.

Le reazioni avverse più comuni (≥25%) nei pazienti che hanno ricevuto recevmo erano l'ipertensione edema edema secco per la fatica secca fatica dolore addominale e il dolore muscoloscheletrico.

Le anomalie di laboratorio di grado 3 o 4 più comuni (≥5%) nei pazienti che hanno ricevuto recevmo sono stati aumentati ATT AST e ridotto i linfociti.

La tabella 10 riassume le reazioni avverse in Libretto-431.

Tabella 10: reazioni avverse (≥15%) in pazienti su entrambi i braccio in libretto-431

Reazioni avverse clinicamente rilevanti in <15% of patients who received ReTevmo include mal di testa (14%); hemorrhage (13%); urinary tract infections (12%); hypothyroidism (9%); pneumonia (9%); vertigini (8%); interstitial lung disease/pneumonitis (4.4%); hypersensitivity chylous ascites E chylothorax (all < 2%).

La tabella 11 riassume le anomalie di laboratorio in Libretto-431.

Tabella 11: selezionare anomalie di laboratorio (≥20%) peggioramento dal basale nei pazienti su entrambi i braccio in libretto-431

Aumento della creatinina

In soggetti sani somministrati Recevmo 160 mg per via orale la creatinina sierica due volte al giorno è aumentata del 18% dopo 10 giorni. Prendi in considerazione marcatori alternativi di funzione renale se si osservano persistenti elevazioni nella creatinina sierica [vedi Farmacologia clinica ].

Cancro alla tiroide midollare-mutante

Libretto-531

La popolazione di sicurezza descritta di seguito riflette l'esposizione a Retevmo come un singolo agente somministrato a 160 mg (adulti) o a 92 mg/m ² (Adolescente non supera i 160 mg) per via orale due volte al giorno nei pazienti con carcinoma tiroide midollare di ret-mutante naïf-mutante per inibitore avanzato progressivo [vedi Studi clinici ]. Among the 193 patients who received ReTevmo the observed median duration of exposure was 14.5 months (range: 25 days to 36 months); 80% were exposed for 6 months or longer E 59% were exposed for one year or longer.

L'era mediana era di 55 anni (intervallo: da 12 a 84 anni); Il 63% era maschio; E il 69% era bianco il 28% era asiatico il 2,9% era nero o afroamericano e l'etnia non veniva regolarmente raccolta.

Reazioni avverse gravi si sono verificate nel 22% dei pazienti che hanno ricevuto Recevmo. Le reazioni avverse gravi più frequenti erano la polmonite e la piressia (n = 3 ciascuna) e l'infezione da ipertensione e tratto urinario (n = 2 ciascuno). Reazioni avverse fatali si sono verificate nel 2,1% dei pazienti; Le reazioni avverse fatali includevano la chetoacidosi diabetica covid-19 sindrome di disfunzione di organi multipli e morte improvvisa (n = 1 ciascuna).

L'interruzione permanente dovuta a una reazione avversa si è verificata nel 4,7% dei pazienti che hanno ricevuto recevmo. Le reazioni avverse con conseguente discontinuazione permanente sono state l'edema Sindrome di disfunzione di organi multipli Morte improvvisa AST ha aumentato la chetoacidosi diabetica retinopatia da malattia renale cronica Covid-19 e disturbo dei sintomi somatici (n = 1 ciascuno).

Dosaggio interruptions due to an adverse reaction occurred in 49% of patients who received ReTevmo. Adverse reactions requiring dosage omission in ≥5% of patients included Alt aumentato (9%) E ipertensione (7%).

Le riduzioni della dose dovuta a una reazione avversa si sono verificate nel 39% dei pazienti che hanno ricevuto recevmo. Una reazione avversa ha aumentato ALT (7%) ha richiesto una riduzione della dose del ≥5% dei pazienti.

Le reazioni avverse più comuni (≥25%) nei pazienti che hanno ricevuto recevmo erano la fatica e la diarrea secca edema di ipertensione.

Le anomalie di laboratorio di grado 3 o 4 più comuni (≥5%) nei pazienti che hanno ricevuto recevmo sono stati ridotti i linfociti hanno aumentato i neutrofili ridotti di ALT hanno aumentato l'ALP aumentata la creatinina nel sangue ridotto il calcio e l'aumento dell'AST.

La tabella 12 riassume le reazioni avverse in Libretto-531.

Tabella 12: reazioni avverse (≥10%) nei pazienti che hanno ricevuto recevmo in libretto-531

Le pillole di mirtilli possono causare una minzione frequente

Reazioni avverse clinicamente rilevanti in ≤10% of patients who received ReTevmo include vertigini (8%); urinary tract infections (8%); vomito (8%); pneumonia interstitial lung disease/pneumonitis chylous ascites E hypersensitivity (all <2%).

La tabella 13 riassume le anomalie di laboratorio in Libretto-531.

Tabella 13: anomalie di laboratorio selezionate (≥5%) peggioramento dal basale nei pazienti che hanno ricevuto recevmo in libretto-531

Aumento della creatinina

In soggetti sani somministrati Recevmo 160 mg per via orale la creatinina sierica due volte al giorno è aumentata del 18% dopo 10 giorni. Prendi in considerazione marcatori alternativi di funzione renale se si osservano persistenti elevazioni nella creatinina sierica [vedi Farmacologia clinica ].

Interazioni farmacologiche for Retevmo

Effetti di altri farmaci su Retevmo

Agenti che riducono l'acido

L'uso concomitante di recevmo con agenti che riduce l'acido riduce le concentrazioni plasmatiche di selpercatinib [vedi Farmacologia clinica ] che può ridurre l'attività antitumorale di Recevmo.

Evita l'uso concomitante di antagonisti del recettore H2 PPI e antiacidi ad azione localmente con reTevmo. Se non è possibile evitare la somministrazione di co-somministrazione prendere recevmo con cibo (con un PPI) o modificare il tempo di somministrazione (con un antagonista del recettore H2 o un antiacido ad azione localmente) [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Inibitori del CYP3A forti e moderati

L'uso concomitante di ReTevmo con un inibitore del CYP3A forte o moderato aumenta le concentrazioni plasmatiche di selpercatinib [vedi Farmacologia clinica ] che può aumentare il rischio di reazioni avverse di RecevMO incluso il prolungamento dell'intervallo di QTC.

Evita l'uso concomitante di inibitori del CYP3A forti e moderati con Relevmo. Se l'uso concomitante di inibitori del CYP3A forti e moderati non può essere evitato, ridurre il dosaggio di Recevmo e monitorare più frequentemente l'intervallo QT con gli ECG [vedi Dosaggio e amministrazione Avvertimenti e precauzioni ].

Induttori del CYP3A forti e moderati

L'uso concomitante di ReTevmo con un induttore CYP3A forte o moderato riduce le concentrazioni plasmatiche di selpercatinib [vedi Farmacologia clinica ] che può ridurre l'attività antitumorale di Recevmo.

Evitare la somministrazione di co -somministrazione di induttori del CYP3A forti o moderati con Retevmo.

Effetti di Retevmo su altri farmaci

Substrati CYP2C8 e CYP3A

ReTevmo is a moderate CYP2C8 inhibitor E a weak CYP3A inhibitor. Concomitant use of ReTevmo with CYP2C8 E CYP3A substrates increases their plasma concentrations [see Farmacologia clinica ] che possono aumentare il rischio di reazioni avverse relative a questi substrati. Evitare il co -somministrazione di recevmo con substrati CYP2C8 e CYP3A in cui le variazioni di concentrazione minime possono portare ad un aumento delle reazioni avverse. Se la somministrazione di co -somministrazione non può essere evitata, seguire le raccomandazioni per i substrati CYP2C8 e CYP3A forniti nell'etichettatura dei prodotti approvati.

Alcuni substrati P-gp

ReTevmo is a P-gp inhibitor. Concomitant use of ReTevmo with P-gp substrates increases their plasma concentrations [see Farmacologia clinica ] che possono aumentare il rischio di reazioni avverse relative a questi substrati. Evitare la somministrazione di co-somministrazione di recevmo con substrati P-gp in cui le variazioni minime di concentrazione possono portare ad un aumento delle reazioni avverse. Se la somministrazione di co-somministrazione non può essere evitata, seguire le raccomandazioni per i substrati P-gp forniti nell'etichettatura dei prodotti approvati.

Farmaci che prolungano l'intervallo QT

ReTevmo is associated with QTc interval prolongation [see Avvertimenti e precauzioni Farmacologia clinica ]. Monitor the QT interval with ECGs more frequently in patients who require treatment with concomitant farmaci noti per prolungare l'intervallo QT.

Avvertimenti per Retevmo

Incluso come parte del 'PRECAUZIONI' Sezione

Precauzioni per ReTevmo

Epatotossicità

Le gravi reazioni avverse epatiche si sono verificate nel 3% dei pazienti trattati con recevmo. L'aumento dell'AST si è verificato nel 59% dei pazienti, inclusi eventi di grado 3 o 4 nell'11% e un aumento dell'ALT si è verificato nel 55% dei pazienti tra cui eventi di grado 3 o 4 al 12% [vedi Reazioni avverse ]. The median time to first onset for aumentato AST was 6 weeks (range: 1 day to 3.4 years) E aumentato ALT was 5.8 weeks (range: 1 day to 2.5 years).

Monitorare ALT e AST prima di iniziare Recevmo ogni 2 settimane durante i primi 3 mesi, poi mensili successivamente e come indicato clinicamente. Trattenere la dose o interrompere permanentemente Retevmo in base alla gravità [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Malattia polmonare interstiziale/polmonite

La malattia polmonare interstiziale e fatale per la vita grave (ILD)/polmonite può verificarsi in pazienti trattati con Retevmo. L'ILD/polmonite si è verificato nell'1,8% dei pazienti che hanno ricevuto recevmo incluso lo 0,3% con eventi di grado 3 o 4 e 0,3% con reazioni fatali.

Monitorare i sintomi polmonari indicativi di ILD/polmonite. Trattenere ReTevmo e indagare prontamente per l'ILD in qualsiasi paziente che presenta acuto o peggioramento dei sintomi respiratori che possono essere indicativi di ILD (ad esempio la tosse e la febbre della dispnea). Trattenere la dose o interrompere permanentemente Retevmo in base alla gravità dell'ILD confermato [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Ipertensione

Ipertensione occurred in 41% of patients including Grado 3 ipertensione in 20% E Grado 4 in one (0.1%) patient [see Reazioni avverse ]. Overall 6.3% had their dose interrupted E 1.3% had their dose reduced for ipertensione. Treatment-emergent ipertensione was most commonly managed with anti-ipertensione medications.

Non iniziare Retevmo in pazienti con ipertensione non controllata. Ottimizzare la pressione sanguigna prima di iniziare ReTevmo. Monitorare la pressione sanguigna dopo 1 settimana almeno mensilmente in seguito e come indicato clinicamente. Iniziare o regolare la terapia anti-ipertensiva, a seconda dei casi. Trattenere la dose o interrompere permanentemente Retevmo in base alla gravità [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Prolungamento dell'intervallo di QT

ReTevmo can cause concentration-dependent QT interval prolongation [see Farmacologia clinica ]. Un aumento dell'intervallo di QTCF a> 500 ms è stato misurato nel 7% dei pazienti e un aumento dell'intervallo QTCF di almeno 60 ms sul basale è stato misurato nel 20% dei pazienti [vedi Reazioni avverse ]. ReTevmo has not been studied in patients with clinically significant active cardiovascular disease or recent myocardial infarction.

Monitorare i pazienti che hanno un rischio significativo di sviluppare il prolungamento del QTC, compresi i pazienti con sindromi QT lunghe note clinicamente significative bradyarritmie e gravi o incontrollate insufficienza cardiaca . Valutare gli elettroliti dell'intervallo QT e il TSH al basale e periodicamente durante la frequenza di regolazione del trattamento in base a fattori di rischio inclusa la diarrea. Ipomagnesemia e ipocalcemia corretta di ipomagnesemia prima di iniziare la Retevmo e durante il trattamento.

Monitorare l'intervallo QT più frequentemente quando Recevmo viene somministrato in concomitanza con inibitori o farmaci del CYP3A forti e moderati noti per prolungare l'intervallo QTC. Trattenere e ridurre la dose o interrompere permanentemente Retevmo in base alla gravità [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Eventi emorragici

Serious, compresi gli eventi emorragici fatali, possono verificarsi con Retevmo. Gli eventi emorragici di grado ≥3 si sono verificati nel 3,1% dei pazienti trattati con ReTevmo, inclusi 4 (NULL,5%) pazienti con eventi emorragici fatali tra cui emorragia del sito tracheostomia (n = 2) (n = 1) ed emoptysi (n = 1).

Interrompere permanentemente il ritmo in pazienti con emorragia grave o potenzialmente letale [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Ipersensibilità

Ipersensibilità occurred in 6% of patients receiving ReTevmo including Grado 3 hypersensitivity in 1.9%. The median time to onset was 1.9 weeks (range: 5 days to 2 years). Signs E symptoms of hypersensitivity included febbre eruzione cutanea E arthralgias or myalgias with concurrent Diminuzione delle piastrine or transaminitis.

Se si verifica l'ipersensibilità, trattenere ReTevmo e iniziare i corticosteroidi alla dose di 1 mg/kg di prednisone (o equivalente). Al momento della risoluzione dell'evento riprende Recevmo a una dose ridotta e aumentare la dose di recevmo di 1 livello di dose ogni settimana come tollerato fino a raggiungere la dose assunta prima dell'inizio dell'ipersensibilità [vedi Dosaggio e amministrazione ]. Continue steroids until patient reaches target dose E then taper. Permanently discontinue ReTevmo for recurrent hypersensitivity.

Sindrome da lisi del tumore

La sindrome della lisi del tumore (TLS) si è verificata nello 0,6% dei pazienti con carcinoma tiroideo midollare che riceve Recevmo [vedi Reazioni avverse ]. Pazienti may be at risk of TLS if they have rapidly growing tumors a high tumor burden renal dysfunction or dehydration. Closely monitor patients at risk consider appropriate prophylaxis including hydration E treat as clinically indicated.

Rischio di guarigione della ferita compromessa

La guarigione della ferita alterata può verificarsi in pazienti che ricevono farmaci che inibiscono la via di segnalazione del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF). Pertanto Retevmo ha il potenziale per influenzare negativamente la guarigione delle ferite.

Trattenere ReTevmo per almeno 7 giorni prima della chirurgia elettiva. Non somministrare per almeno 2 settimane dopo un intervento chirurgico importante e fino a quando non è stata un'adeguata guarigione della ferita. Non è stata stabilita la sicurezza della ripresa di Retevmo dopo la risoluzione delle complicanze di guarigione delle ferite.

Ipotiroidismo

ReTevmo can cause hypothyroidism. Ipotiroidismo occurred in 13% of patients treated with ReTevmo; all reactions were Grade 1 or 2. Ipotiroidismo occurred in 13% of patients (50/373) with thyroid cancer E 13% of patients (53/423) with other solid tumors including NSCLC [see Reazioni avverse ].

Monitorare la funzione tiroidea prima del trattamento con recevmo e periodicamente durante il trattamento. Tratta con la sostituzione dell'ormone tiroideo come indicato clinicamente. Trattenere recevmo fino a quando non si sta permanentemente stabile o non interrompere permanentemente la recevmo in base alla gravità [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Tossicità dell'embrione-fetale

Sulla base dei dati degli studi sulla riproduzione degli animali e del suo meccanismo d'azione Retevmo possono causare danni fetali quando somministrati a una donna incinta. La somministrazione di selpercatinib ai ratti in gravidanza durante l'organogenesi alle esposizioni materne che erano approssimativamente uguali a quelle osservate alla dose umana raccomandata di 160 mg due volte al giorno hanno provocato embrioletalità e malformazioni.

Consiglia alle donne in gravidanza e alle femmine del potenziale riproduttivo del potenziale rischio per un feto. Consigliare le femmine del potenziale riproduttivo di utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento con Retevmo e per 1 settimana dopo l'ultima dose. Consigliano i maschi con partner femminili di potenziale riproduttivo di utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento con ReTevmo e per 1 settimana dopo l'ultima dose [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Epifisi femorale del capitale scivolato/epifisi femorale superiore scivolata in pazienti pediatrici

Epifisi femorale del capitale scivolato/Epifisi femorale superiore scivolata (SCFE/SUFE) si è verificata in 1 adolescente (NULL,7% di 27 pazienti) che riceve Recevmo in libretto-121 e 1 adolescente (NULL,5% di 193 pazienti) che riceve Relevmo in Libretto-531 [vedi Reazioni avverse ]. Monitor patients for symptoms indicative of SCFE/SUFE E treat as medically E surgically appropriate [see Reazioni avverse ].

Informazioni sulla consulenza del paziente

Consiglia al paziente di leggere l'etichettatura del paziente approvata dalla FDA (informazioni sul paziente).

Epatotossicità

Consiglia ai pazienti che può verificarsi epatotossicità e di contattare immediatamente il proprio operatore sanitario per segni o sintomi di epatotossicità [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Malattia polmonare interstiziale (ILD)/polmonite

Consiglia ai pazienti che l'ILD/ polmonite può verificarsi e di contattare immediatamente il proprio operatore sanitario per segni o sintomi dell'ILD, inclusi la tosse nuova o peggioramento o la mancanza di respiro [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Ipertensione

Consiglia ai pazienti che richiederanno un regolare monitoraggio della pressione arteriosa e di contattare il proprio operatore sanitario se si verificano sintomi di aumento della pressione arteriosa o letture elevate [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Prolungamento QT

Consiglia ai pazienti che ReTevMO può causare il prolungamento dell'intervallo di QTC e informare il proprio operatore sanitario se hanno sintomi di prolungamento dell'intervallo di QTC come la sincope [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Eventi emorragici

Consiglia ai pazienti che ReTevMO può aumentare il rischio di sanguinamento e contattare il proprio operatore sanitario se sperimentano segni o sintomi di sanguinamento [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Ipersensibilità Reactions

Consiglia ai pazienti di monitorare segni e sintomi di reazioni di ipersensibilità, in particolare durante il primo mese di trattamento [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Sindrome da lisi del tumore

Consiglia ai pazienti di contattare prontamente il proprio operatore sanitario per segnalare eventuali segni e sintomi di TLS [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Rischio di guarigione della ferita compromessa

Consiglia ai pazienti che RetVMO può compromettere la guarigione delle ferite. Consiglia ai pazienti di informare il proprio operatore sanitario di qualsiasi procedura chirurgica pianificata [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Ipotiroidismo

Consiglia ai pazienti che ReTevmo può causare ipotiroidismo e contattare immediatamente il proprio operatore sanitario per segni o sintomi di ipotiroidismo [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Epifisi femorale del capitale scivolato/epifisi femorale superiore

Consiglia ai pazienti pediatrici e agli operatori sanitari di contattare prontamente il proprio operatore sanitario per segnalare eventuali segni e sintomi indicativi dell'epifisi femorale capitale scivolata/epifisi femorale superiore scivolto [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

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Tossicità dell'embrione-fetale

Consiglia alle donne in gravidanza e alle femmine del potenziale riproduttivo del possibile rischio per un feto. Consiglia alle femmine del potenziale riproduttivo di informare il proprio operatore sanitario di una gravidanza nota o sospetta [vedi Avvertimenti e precauzioni Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Consiglia alle femmine del potenziale riproduttivo di utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento con ReTevmo e per 1 settimana dopo l'ultima dose [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Consigliano i maschi con partner femminili di potenziale riproduttivo di utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento con ReTevmo e per 1 settimana dopo l'ultima dose [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Lattazione

Consiglia alle donne di non allattare al seno durante il trattamento con ReTevmo e per 1 settimana dopo l'ultima dose [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Infertilità

Consiglia ai maschi e alle femmine del potenziale riproduttivo che Retevmo può compromettere la fertilità [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche Tossicologia non clinica ].

Interazioni farmacologiche

Consiglia ai pazienti e ai caregiver di informare il proprio operatore sanitario di tutti i farmaci concomitanti, compresi i farmaci da prescrizione vitamine da banco e prodotti a base di erbe. Informare i pazienti per evitare gli inibitori della pompa protonica di San Giovanni antagonisti e antiacidi del recettore H2 durante l'assunzione di Retevmo.

Se i PPI sono richiesti, istruire i pazienti a prendere Retevmo con il cibo. Se sono necessari antagonisti del recettore H2, istruire i pazienti a prendere Recevmo 2 ore prima o 10 ore dopo l'antagonista del recettore H2. Se sono necessari antiacidi ad azione localmente, istruire i pazienti a prendere Recevmo 2 ore prima o 2 ore dopo l'Atcide ad azione localmente [vedi Interazioni farmacologiche ].

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Selpercatinib non era cancerogeno in uno studio di 2 anni nei ratti quando somministrato da gavage orale giornaliero a dosi fino a 20 mg/kg in maschi o 40 mg/kg in femmine (approssimativamente uguale all'esposizione umana da parte di AUC a 160 mg di dose clinica due volte al giorno). Selpercatinib non era cancerogeno in uno studio di 6 mesi nei topi transgenici Rash2 quando somministrato da Gavage orale quotidiano a dosi fino a 60 mg/kg.

Selpercatinib non era mutageno nel in vitro Saggi di mutazione inversa batterica (AMES) con o senza attivazione metabolica o clastogenica nel in vitro Test di micronucleo nei linfociti periferici umani con o senza attivazione metabolica. Selpercatinib era positivo nel in vivo Test di micronucleo nei ratti a concentrazioni> 7 volte il CMAX alla dose umana di 160 mg due volte al giorno.

In generale gli studi tossicologici ratti e minipigs hanno mostrato degenerazione testicolare che era associata a detriti a cellule luminali e/o ridotto sperma luminale nell'epididimo a Selpercatinib espone circa 0,4 (ratto) e 0,1 (minipig) dei tempi l'esposizione clinica da parte del 160 dose clinica due volte giornaliera. In uno studio di fertilità dedicato sulla somministrazione di ratti maschi di Selpercatinib a dosi fino a 30 mg/kg/die (circa il doppio dell'esposizione clinica da parte dell'AUC alla dose clinica due volte al giorno) per 28 giorni prima della convivenza con le femmine non trattate non hanno influenzato l'accoppiamento o hanno effetti chiari sulla fitilità. I maschi hanno comunque mostrato un aumento dose-dipendente dell'esaurimento delle cellule germinali testicolari e della ritenzione di spermatidi a dosi ≥3 mg/kg (~ 0,2 volte l'esposizione clinica da parte dell'AUC alla dose clinica due volte al giorno) accompagnata da una morfologia di sperma alterata a 30 mg/kg.

In uno studio di fertilità dedicato nei ratti femmine trattati con Selpercatinib per 15 giorni prima dell'accoppiamento al Giorno Gestazionale 7 si sono ridotti il ​​numero di cicli estro alla dose di 75 mg/kg (approssimativamente uguale all'esposizione umana da parte di AUC a 160 mg di dose clinica due volte al giorno). Mentre Selpercatinib non ha avuto effetti chiari sulle prestazioni di accoppiamento o sulla capacità di rimanere incinta a qualsiasi livello di dose, metà delle femmine a livello di dose di 75 mg/kg, avevano embrioni non vitali al 100%. Allo stesso livello di dose nelle femmine con alcuni embrioni vitali si sono verificati aumenti nella perdita post-impianto. In uno studio di tossicologia generale di 3 mesi nei minipigs ci sono stati risultati di lutea corpora ridotta o assente a una dose di Selpercatinib di 15 mg/kg (circa 0,3 volte all'esposizione umana da parte di AUC alla dose clinica di 160 mg due volte al giorno). Le cisti luteali corporali erano presenti nel minipig a dosi di Selpercatinib ≥2 mg/kg (circa 0,07 volte l'esposizione umana da parte di AUC alla dose clinica di 160 mg due volte al giorno).

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riepilogo del rischio

Basato sui risultati degli studi sugli animali e sul suo meccanismo d'azione [vedi Farmacologia clinica ] Retevmo può causare danni fetali quando somministrato a una donna incinta. Non ci sono dati disponibili sull'uso di Retevmo nelle donne in gravidanza per informare il rischio associati al farmaco. La somministrazione di selpercatinib ai ratti in gravidanza durante il periodo di organogenesi ha provocato embrioletalità e malformazioni a esposizioni materne che erano approssimativamente uguali all'esposizione umana alla dose clinica di 160 mg due volte al giorno. Consiglia alle donne in gravidanza del potenziale rischio per un feto.

Nella popolazione generale degli Stati Uniti il ​​rischio di background stimato di gravi difetti alla nascita e aborto spontaneo nelle gravidanze clinicamente riconosciute è rispettivamente dal 2% al 4% e dal 15% al ​​20%.

Dati

Dati sugli animali

La somministrazione di Selpercatinib ai ratti in gravidanza durante il periodo di organogenesi a dosi orali ≥100 mg/kg [circa 3,6 volte l'esposizione umana in base all'area sotto la curva (AUC) alla dose clinica di 160 mg due volte al giorno] ha comportato una perdita del 100% dopo l'impianto. Alla dose di 50 mg/kg [approssimativamente uguale all'esposizione umana (AUC) alla dose clinica di 160 mg due volte al giorno] 6 femmine di 8 femmine avevano un riassorbimento precoce al 100%; Le restanti 2 femmine avevano alti livelli di riassorbimento precoce con solo 3 feti vitali attraverso le 2 cucciolate. Tutti i feti vitali avevano un peso corporeo fetale e malformazioni fetali (2 con coda corta e una con un muso e un edema localizzato del collo e del torace).

Lattazione

Riepilogo del rischio

Non ci sono dati sulla presenza di Selpercatinib o dei suoi metaboliti nel latte umano o sui loro effetti sul bambino allattato al seno o sulla produzione di latte. A causa del potenziale per gravi reazioni avverse nei bambini allattati al seno consigliano alle donne di non allattare durante il trattamento con Retevmo e per 1 settimana dopo l'ultima dose.

Femmine e maschi di potenziale riproduttivo

Sulla base dei dati sugli animali, RecevMO può causare embrioletalità e malformazioni a dosi con conseguenti esposizioni inferiori o uguali all'esposizione umana alla dose clinica di 160 mg due volte al giorno [vedi Gravidanza ].

Gravidanza Testing

Verificare lo stato di gravidanza nelle femmine del potenziale riproduttivo prima di iniziare Retevmo [vedi Gravidanza ].

Contraccezione

Femmine

Consiglia a pazienti di sesso femminile di potenziale riproduttivo di utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento con Retevmo e per 1 settimana dopo l'ultima dose.

Maschi

Consigliano i maschi con partner femminili di potenziale riproduttivo di utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento con ReTevmo e per 1 settimana dopo l'ultima dose.

Infertilità

ReTevmo may impair fertility in females E males of reproductive potential [see Utilizzare in popolazioni specifiche Tossicologia non clinica ].

Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia di Retevmo sono state stabilite in pazienti pediatrici di età pari o superiore a 2 anni per il trattamento di:

• carcinoma tiroideo midollare avanzato o metastatico (MTC) con una mutazione RET che richiede terapia sistemica
• carcinoma tiroideo avanzato o metastatico con una fusione del gene ret che richiede una terapia sistemica e sono refrattari radioattivi di iodio (se lo iodio radioattivo è appropriato)
• tumori solidi localmente avanzati o metastatici con una fusione del gene ret che sono progrediti o seguendo un precedente trattamento sistemico o che non hanno opzioni di trattamento alternative soddisfacenti.

L'uso di Retevmo per queste indicazioni è supportato da prove da studi adeguati e ben controllati su pazienti adulti e pediatrici con ulteriori dati farmacocinetici e di sicurezza in pazienti pediatrici di età pari o superiore a 2 anni [vedi Reazioni avverse Farmacologia clinica Studi clinici ]. The predicted exposures of Selercatin in pediatric patients at the recommended dosages were within the range of values predicted in patients ≥ 12 years E ≥ 50 kg in body weight receiving the approved recommended dosage of 160 mg due volte al giorno [see Farmacologia clinica ].

La sicurezza e l'efficacia di ReTevmo non sono state stabilite in queste indicazioni in pazienti di età inferiore ai 2 anni.

La sicurezza e l'efficacia di ReTevmo non sono state stabilite nei pazienti pediatrici per altre indicazioni [vedi Indicazioni ].

Dati di tossicità per animali giovanili

In uno studio di tossicità da tossicità per ratti giovanili gli animali sono stati dosati ogni giorno con Selpercatinib dal giorno post-natale dal 21 al giorno 70 (approssimativamente equivalente a un bambino umano al tardo adolescente). Selpercatinib ha aumentato lo spessore della fisica di più ossa che si estende nella metafisi e associate a una ridotta osso trabecolare che non era reversibile a dosi approssimativamente equivalenti o maggiori dell'esposizione umana adulta a dose clinica di 160 mg due volte al giorno. I cambiamenti della piastra di crescita sono stati associati alla compromissione della modellazione ossea con conseguente riduzione della lunghezza del femore e con riduzione della densità minerale ossea. Selpercatinib ha anche indotto l'ipocellularità reversibile del midollo osseo nei maschi a ≥30 mg/kg (approssimativamente equivalente o maggiore dell'esposizione umana adulta all'esposizione clinica alla dose clinica di 160 mg due volte al giorno) e reversibili alterazioni della dentina a ≥50 mg/kg (circa 3 volte l'esposizione umana per adulti alla clinica due volte due volte). La degenerazione dose-dipendente irreversibile di epitelio germinale testicolare con vacuolazione delle cellule di sertoli e corrispondente deplezione di spermatozoi nelle epididimidi è stata osservata anche a ≥ 30 mg/kg di circa 3 kg (circa 3 kg a 50 mg (circa due kg (colpiti a 50 mg a 50 mg (circa 3 kg (circa due kg (circa a 50 mg (circa 50 mg/kg (circa 3 kg (circa due kg (colpiti a 50 mg (circa 50 mg/kg (circa 3 kg (circa due kg (circa due kg (circa a 50 mg (circa 50 mg/kg (circa 3 kg (circa due kg (circa due kg (circa a 50 mg (circa 50 mg/ volte l'esposizione umana adulta alla dose clinica di 160 mg due volte al giorno). Le femmine hanno mostrato un ritardo nel raggiungimento della pervietà vaginale Un marker di maturità sessuale a 125 mg/kg (circa 4 volte l'esposizione umana adulta alla dose clinica di 160 mg due volte al giorno); Questo effetto era associato a un peso corporeo medio inferiore. Effetti simili nell'ispessimento irregolare delle piastre di crescita nei ratti adulti e nei minipigs e sulla displasia dei denti e sulla malocclusione, con conseguente perdita di denti nei ratti adulti, sono state osservate in studi dose ripetuti fino a 13 settimane con Selpercatinib.

Monitorare le piastre di crescita nei pazienti pediatrici con piastre di crescita aperte. Prendi in considerazione l'interruzione o l'interruzione della terapia in base alla gravità di qualsiasi anomalia della piastra di crescita e basata su una valutazione individuale del rischio di rischio.

Uso geriatrico

Dei 796 pazienti che hanno ricevuto Recevmo il 34% (268 pazienti) avevano ≥65 anni di età e il 9% (74 pazienti) avevano ≥75 anni di età. Non sono state osservate differenze complessive nella sicurezza o nell'efficacia di Retevmo tra pazienti che avevano ≥65 anni e pazienti più giovani.

Compromissione renale

Non è raccomandata alcuna modifica del dosaggio per i pazienti con compromissione renale lieve a grave [tasso di filtrazione glomerulare stimato (EGFR) da ≥15 a 89 ml/min stimato mediante modifica della dieta nell'equazione della malattia renale (MDRD)]. Il dosaggio raccomandato non è stato stabilito per i pazienti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) [vedi Farmacologia clinica ].

Compromissione epatica

Ridurre la dose durante la somministrazione di recevmo a pazienti con grave [bilirubina totale superiore a 3-10 volte limite superiore del normale (ULN) e qualsiasi compromissione epatica AST [vedi Dosaggio e amministrazione ]. No dosage modification is recommended for patients with mild (total bilirubin less than or equal to ULN with AST greater than ULN or total bilirubin greater than 1 to 1.5 times ULN with any AST) or moderate (total bilirubin greater than 1.5 to 3 times ULN E any AST) hepatic impairment. Monitor for ReTevmo-related adverse reactions in patients with hepatic impairment [see Farmacologia clinica ].

Informazioni per overdose per reTevmo

Nessuna informazione fornita

Controindicazioni per ReTevmo

Nessuno.

Farmacologia clinica for Retevmo

Meccanismo d'azione

Selpercatinib è un inibitore della chinasi. Selpercatinib ha inibito il ret wild-type e le isoforme ret mutate multiple, nonché VEGFR1 e VEGFR3 con IC ₅₀ valori che vanno da 0,92 nm a 67,8 nm. In altri saggi enzimatici Selpercatinib ha anche inibito la FGFR 1 2 e 3 a concentrazioni più elevate che erano ancora clinicamente raggiungibili. Nei saggi cellulari la Selpercatinib ha inibito la RET a concentrazioni più basse di circa 60 volte rispetto a FGFR1 e 2 e circa 8 volte una concentrazione inferiore rispetto al VEGFR3.

Un certo punto mutazioni in GIUSTO o riarrangiamenti cromosomici che coinvolgono fusioni in frame di GIUSTO Con vari partner possono provocare proteine ​​di fusione chimerica di ret chimerica che possono agire come driver oncogenici promuovendo la proliferazione cellulare delle linee cellulari tumorali. In in vitro E in vivo I modelli tumorali Selpercatinib hanno dimostrato l'attività antitumorale nelle cellule che ospitano l'attivazione costitutiva delle proteine ​​RET risultanti da fusioni e mutazioni geniche tra cui CCDC6-RET KIF5B-RET Ret V804M e Ret M918T. Inoltre, Selpercatinib ha mostrato l'attività antitumorale nei topi intracranialmente impiantati con un tumore positivo della fusione Ret-Fusion derivata dal paziente.

Farmacodinamica

Relazione di esposizione-risposta

Le relazioni di esposizione di Selpercatinib e il corso temporale della risposta farmacodinamica non sono stati completamente caratterizzati.

Elettrofisiologia cardiaca

L'effetto di ReTevMO sull'intervallo QTC è stato valutato in uno studio QT completo su soggetti sani. Si prevede che il più grande aumento medio di QTC sia 10,6 msec (intervallo di confidenza superiore al 90%: 12,1 msec) alla concentrazione massima media dello stato stazionario (CMAX) osservata nei pazienti dopo la somministrazione di 160 mg due volte al giorno. L'aumento del QTC dipendeva dalla concentrazione.

Farmacocinetica

La farmacocinetica delle capsule Selpercatinib è stata valutata in pazienti con tumori solidi localmente avanzati o metastatici somministrati 160 mg due volte al giorno se non diversamente specificato. Le forme di dosaggio della capsula e delle compresse di selpercatinib sono bioequivalenti. Selpercatinib AUC e CMAX a stato stazionario sono aumentati in modo proporzionale leggermente maggiore rispetto alla dose nell'intervallo di dose di 20 mg una volta al giorno a 240 mg due volte al giorno [da 0,06 a 1,5 volte il dosaggio giornaliero totale raccomandato massimo raccomandato].

Lo stato stazionario è stato raggiunto di circa 7 giorni e il rapporto di accumulo mediano dopo la somministrazione di 160 mg due volte al giorno era di 3,4 volte. Selpercatinib (coefficiente di variazione (CV%) stazionario

Assorbimento

Il Tmax mediano di Selpercatinib è di 2 ore. La biodisponibilità assoluta media delle capsule Recevmo è del 73% (dal 60% all'82%) in soggetti sani.

Effetto del cibo

Per la capsula e il dosaggio della compressa non sono state osservate differenze clinicamente significative in Selpercatinib AUC o CMAX dopo la somministrazione di un pasto ricco di grassi (circa 900 calorie 58 grammi di carboidrati 56 grammi di grassi e 43 grammi di grammi) in soggetti sani.

Distribuzione

Il volume apparente di distribuzione (VSS/F) di Selpercatinib è 203 L.

Il legame proteico di Selpercatinib è del 96% in vitro E is independent of concentration. The blood-to-plasma concentration ratio is 0.7.

Eliminazione

L'apparente gioco (CL/F) di Selpercatinib è di 6 L/H nei pazienti e l'emivita è 32 ore dopo la somministrazione orale di Retevmo in soggetti sani.

Metabolismo

Selpercatinib è metabolizzato prevalentemente dal CYP3A4. Dopo la somministrazione orale di una singola dose di 160 mg radiomarcata di selpercatinib a soggetti sani invariati Selpercatinib costituiva l'86% dei componenti del farmaco radioattivo nel plasma.

Escrezione

Dopo la somministrazione orale di una singola dose di 160 mg radiomarcata di Selpercatinib a soggetti sani, il 69% della dose somministrata è stato recuperato nelle feci (14% invariate) e il 24% nelle urine (12% invariata).

Popolazioni specifiche

L'apparente volume di distribuzione e clearance di Selpercatinib aumenta con l'aumentare del peso corporeo (da 9,6 kg a 179 kg).

Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di Selpercatinib in base all'età (da 2 a 92 anni) di sesso o lieve compromissione renale moderata o grave (EGFR da ≥15 a 89 ml/min). L'effetto dell'ESRD sulla farmacocinetica Selpercatinib non è stato studiato.

Pazienti pediatrici

Si prevede che le esposizioni di Selpercatinib nei pazienti pediatrici siano paragonabili a quelle dei pazienti adulti somministrati ai dosaggi raccomandati.

Pazienti con compromissione epatica

Selpercatinib AUC0-INF ha aumentato 1,07 volte 1,32 volte e 1,77 volte in soggetti con lieve (bilirubina totale inferiore o uguale a ULN con AST maggiore di ULN o bilirubina totale maggiore di 1 a 1,5 volte ULN con qualsiasi AST) moderato (bilirubina totale maggiore di 1,5 a 3 volte ULN e qualsiasi AST) e grave (totale di biliruino più di 10 a 10 volte con AST) Impromata epatica rispettivamente rispetto ai soggetti con normale funzione epatica.

Studi sull'interazione farmacologica

Studi clinici And Model-Informed Approaches

Inibitori della pompa protonica (PPI): la somministrazione di co-co-dosi giornaliere di omeprazolo (PPI) ha ridotto Selpercatinib AUC0-INF e CMAX quando è stato somministrato il digiuno di Retevmo. La somministrazione di co-somministrazione con dosi multiple giornaliere di omeprazolo non ha cambiato significativamente la Selpercatinib AUC0-INF e CMAX quando ReTevmo è stato somministrato con cibo (Tabella 14).

Tabella 14: Modifica dell'esposizione a SelperCatinib dopo la co -somministrazione con PPI

Antagonisti del recettore H2

Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica Selpercatinib quando minimizzato con co -dosi giornaliere di ranitidina (antagonista del recettore H2) somministrate 10 ore prima e 2 ore dopo la dose di RetEvmo (digiuno somministrato).

Forte inibitore del CYP3As

La somministrazione di co-somministrazione di dosi multiple di itraconazolo (forte inibitore del CYP3A) ha aumentato il Selpercatinib AUC0-INF 2,33 volte e CMAX 1,3 volte.

Effetti collaterali dell'assunzione di pillole per l'aborto

Moderato inibitore del CYP3As

Si prevede che la somministrazione di co-somministrazione di dosi multiple di diltiazem fluconazolo o verapamil (moderati inibitori del CYP3A) aumenti la Selpercatinib AUC da 1,6 a 1,99 volte e CMAX da 1,46 a 1,76 volte.

Forti induttori del CYP3A

La somministrazione di co-somministrazione di dosi multiple di rifampin (forte induttore del CYP3A) ha ridotto la Selpercatinib AUC0-INF dell'87% e il CMAX del 70%.

Induttori del CYP3A moderati

Si prevede che la somministrazione di co-somministrazione di dosi multiple di Bosentan o Efavirenz (moderati induttori del CYP3A) riduca la Selpercatinib AUC del 40-70% e CMAX del 34-57%.

Deboli induttori del CYP3A

Si prevede che la somministrazione di co -somministrazione di dosi multiple di modafinil (debole induttore del CYP3A) diminuisca il Selpercatinib AUC del 33% e CMAX del 26%.

Substrati CYP2C8

La somministrazione di co-somministrazione di ReTevmo con repaglinide (substrato sensibile CYP2C8) ha aumentato la repaglinide AUC0-INF 2,88 volte e CMAX 1,91 volte.

Substrati CYP3A

La somministrazione di co-somministrazione di ReTevmo con midazolam (substrato sensibile del CYP3A) ha aumentato il midazolam AUC0-INF 1,54 volte e CMAX 1,39 volte.

Substrati P-glicoproteina (P-GP)

La somministrazione di co-somministrazione di ReTevmo con dabigatran (substrato P-gp) ha aumentato il dabigatran AUC0-INF da 1,38 volte e CMAX 1,43 volte.

Inibitori della P-gp

Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica Selpercatinib quando è stato somministrato con una singola dose di rifampina (inibitore della P-GP).

Substrati Mate1

Non sono state osservate differenze clinicamente significative nei livelli di glucosio quando la metformina (substrato MATE1) è stata somministrata con selpercatinib.

Studi in vitro

Enzimi del CYP

Selercatin does not inhibit or induce CYP1A2 CYP2B6 CYP2C9 CYP2C19 or CYP2D6 at clinically relevant concentrations.

Sistemi di trasportatore

Selercatin inhibits MATE1 E BCrP but does not inhibit OAT1 OAT3 OCT1 OCT2 OATP1B1 OATP1B3 BSEP E MATE2-K at clinically relevant concentrations. Selercatin may increase serum creatinine by decreasing renal tubular secretion of creatinine via inhibition of MATE1 [see Effetti avversi ]. Selercatin is a substrate for P-gp E BCrP but not for OAT1 OAT3 OCT1 OCT2 OATP1B1 OATP1B3 MATE1 or MATE2-K.

Studi clinici

Carcinoma polmonare non a piccole cellule ret-fusion positivo

Libretto-001

L'efficacia di ReTevMO è stata valutata in pazienti con NSCLC avanzato positivo per la fusione Ret-Fusions iscritta a uno studio clinico multicentrico a base di etichette open-cohort (Libretto-001 NCT03157128). Lo studio ha arruolato i pazienti con NSCLC positivo per fusione avanzata o metastatica che era progredita sulla chemioterapia a base di platino e i pazienti con terapia sistemica separata non erano candidati a coorti separate. L'identificazione di un'alterazione del gene RET è stata determinata prospetticamente nei laboratori locali utilizzando il sequenziamento di generazione di prossima generazione (NGS) Reazione a catena polimerasi (PCR) Ibridazione in situ (FISH) o altri metodi di test locale. I pazienti adulti hanno ricevuto recevmo 160 mg per via orale due volte al giorno fino a una tossicità inaccettabile o progressione della malattia; I pazienti arruolati nella fase di escalation della dose sono stati autorizzati a regolare la loro dose a 160 mg due volte al giorno. Le principali misure di esito di efficacia sono state confermate il tasso di risposta complessivo (ORR) e la durata della risposta (DOR) determinate da un comitato di revisione indipendente in cieco (BIRC) secondo RECIST V1.1.

GIUSTO Fusion-Positive NSCLC Precedentemente Curato With Platinum Chemotherapy

L'efficacia è stata valutata in 247 pazienti con NSCLC positivo alla fusione RET precedentemente trattati con chemioterapia in platino arruolato in una coorte di libretto-001.

L'era mediana era di 61 anni (intervallo: da 23 a 81); Il 57% era femmina; Il 44% era bianco il 48% era asiatico il 4,9% era nero o afroamericano; e il 2,8% era ispanico/latino. Lo stato delle prestazioni ECOG era 0-1 (97%) o 2 (3%) e il 97%dei pazienti presentava una malattia metastatica. I pazienti hanno ricevuto una mediana di 2 terapie sistemiche precedenti (intervallo 1-15); Il 58% aveva una terapia anti-PD1/PD-L1 precedente. Le fusioni di RET sono state rilevate nel 94% dei pazienti che utilizzano NGS (campioni di tumore 84,6%; 9,3% di campioni di sangue o plasma) 4,0% usando FISH dell'1,6% usando PCR e 0,4% con altri metodi di test locali.

I risultati di efficacia per NSCLC positivi alla fusione Ret-Fusion precedentemente trattati sono riassunti nella Tabella 15.

Tabella 15: risultati di efficacia in libretto-001 ( GIUSTO NSCLC positivo alla fusione precedentemente trattata con chemioterapia in platino)

Per i 144 pazienti che hanno ricevuto una terapia anti-PD-1 o anti-PD-L1 sia in sequenza o contemporaneamente alla chemioterapia a base di platino, un'analisi del sottogruppo esplorativo di ORR era del 63% (IC 95%: 54% 70%) e il DOR mediana era di 28,6 mesi (IC 95%: 14,8 NE).

Tra i 247 pazienti con NSCLC 16 positivi per fusione Ret precedentemente trattati con metastasi CNS misurabili al basale come valutato dal BIRC. Un paziente ha ricevuto la radioterapia (RT) nel cervello entro 2 mesi prima dell'ingresso dello studio. Le risposte nelle lesioni intracraniche sono state osservate in 14 di questi 16 pazienti; Il 39% dei soccorritori aveva un DOR intracranico di ≥ 12 mesi.

NSCLC positivo alla fusione ret-naïve al trattamento

L'efficacia è stata valutata in 69 pazienti con naïve al trattamento GIUSTO NSCLC positivo alla fusione iscritta a una coorte di libretto-001.

L'era mediana era di 63 anni (range da 23 a 92); Il 62% era femmina; Il 70% era bianco il 19% era asiatico e il 6% era nero o afroamericano. Lo stato delle prestazioni ECOG era 0-1 (94%) o 2 (6%) e il 99%dei pazienti presentava una malattia metastatica. Le fusioni di ret sono state rilevate nel 91% dei pazienti che utilizzano NGS (NULL,9% di campioni di tumore; 30,4% nel sangue) 7,2% usando pesci e 1,4% usando PCR.

Risultati di efficacia per il trattamento ingenuo GIUSTO La NSCLC positiva alla fusione è riassunta nella Tabella 16.

Tabella 16: risultati di efficacia in libretto-001 (naïve al trattamento GIUSTO NSCLC positivo alla fusione)

Tra i 69 pazienti con il trattamento naïve al trattamento GIUSTO NSCLC 5 positivo alla fusione aveva metastasi CNS misurabili al basale come valutato da BIRC. Due pazienti hanno ricevuto RT nel cervello entro 2 mesi prima dell'ingresso dello studio. Le risposte nelle lesioni intracraniche sono state osservate in 4 di questi 5 pazienti; Il 38% degli intervistati aveva un DOR intracranico di ≥ 12 mesi.

Libretto-431

L'efficacia di ReTevMO è stata valutata in pazienti con NSCLC positivo a fusione ret-fusion non resecabile in uno studio randomizzato a attivazione attivo multicentrico (Libretto-431 NCT04194944). Lo studio ha valutato ReTevMO rispetto alla chemioterapia a base di platino e pemetrexed con o senza pembrolizumab in pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico non resettabile positivo per fusione RET per malattia metastatica.

I pazienti (n = 261) sono stati randomizzati a ricevere RetEvmo (160 mg per via orale due volte al giorno) in cicli continui di 21 giorni o pemetrexed per via endovenosa (IV) (500 mg per metro quadrato di superficie corporea) insieme alla scelta dell'investigatore di terapia di platino (carboplatino IV [AUC 5 dose massima 750 IV o di cumplat ov) o senza Pembrolizumab IV (200 mg) ogni 21 giorni. Il trattamento è continuato fino alla progressione della malattia o alla tossicità inaccettabile. Il crossover dal braccio di controllo a Recevmo è stato consentito a seguito della progressione della malattia. I pazienti sono stati stratificati in base alla regione geografica (Asia orientale contro altrove) metastasi cerebrali al basale (presenza vs. assenza o sconosciuta) e l'intento dell'investigatore (prima della randomizzazione) per trattare il paziente con o senza pembrolizumab. Le valutazioni del tumore venivano eseguite ogni 6 settimane per due valutazioni, quindi ogni 9 settimane per quattro valutazioni e poi ogni 12 settimane in seguito.

La principale misura di esito dell'efficacia era la sopravvivenza libera da progressione (PFS) nei pazienti destinati a essere trattati con chemioterapia in combinazione con pembrolizumab e nella popolazione complessiva dello studio come determinato da un comitato di revisione indipendente cieco (BIRC) secondo RECIST V1.1. Altre misure di esito di efficacia includevano la sopravvivenza globale (OS) e il tasso di risposta complessivo (ORR).

Un totale di 212 pazienti sono stati arruolati in Libretto-431 con l'intenzione di trattare con pembrolizumab se randomizzato al braccio di controllo (129 nel braccio di Retevmo e 83 in chemioterapia con braccio di pembrolizumab). L'era mediana era di 61,5 anni (intervallo: da 31 a 84 anni); Il 47% era maschio; 41% bianco 55% asiatico e 0,9% nero o afroamericano 1,4% indiano americano o nativo dell'Alaska L'1,9% non è stato riportato da corsa; L'etnia non è stata riportata nel 96% dei pazienti. Lo stato delle prestazioni ECOG era 0-1 (97%) o 2 (3%) il 68% non era mai fumatori che il 93% dei pazienti aveva una malattia metastatica e il 14% aveva metastasi intracraniche misurabili al basale come determinato da un BIRC neuroradiologico. Le fusioni di RET sono state rilevate nel 60% dei pazienti che utilizzano NGS e nel 40% usando PCR (89% di campioni di tumore; 11% nel sangue).

I risultati di efficacia dall'analisi di efficacia pro-pianificata pre-pianificata sono riassunti nella Tabella 17.

Tabella 17: Efficacia Risultati in Libretto-431: recevmo contro chemioterapia con pembrolizumab

Figura 1: Curve Kaplan-Meier di sopravvivenza libera da progressione in libretto-431: recevmo contro chemioterapia con pembrolizumab

Tra i 212 pazienti randomizzati 29 avevano metastasi CNS misurabili al basale come valutato da BIRC. Le risposte nelle lesioni intracraniche sono state osservate in 14 su 17 pazienti trattati con ReTevmo e 7 su 12 pazienti trattati con chemioterapia con pembrolizumab.

La sopravvivenza globale era immatura al momento dell'analisi intermedia di PFS. Al momento di un'analisi descrittiva aggiornata dell'OS (43%degli eventi di OS prespecificati necessari per l'analisi finale) un totale di 49 (31%) e 26 (25%) pazienti sono deceduti rispettivamente nel Relevmo e nel braccio di controllo. Il sistema operativo OS era 1,26 (IC al 95%: 0,78 2,04). La sopravvivenza globale può essere influenzata dallo squilibrio nelle terapie post-progressione. Dei 68 pazienti con braccio di controllo che avevano progressione della malattia 50 pazienti (74%) hanno ricevuto recevmo durante la progressione. Dei 71 pazienti con braccio Recevmo che avevano progressione della malattia 16 (23%) hanno ricevuto la chemioterapia e/o la terapia inibitore del checkpoint immunitario e 44 (62%) hanno continuato a ricevere Recevmo.

Cancro alla tiroide midollare-mutante

Libretto-001

L'efficacia di ReTevmo è stata valutata in pazienti con GIUSTO -Mutante MTC iscritto a uno studio clinico multi-cohort multicentrico ad etichetta aperta (NCT03157128). Lo studio ha arruolato i pazienti con avanzato o metastatico GIUSTO -Mutante MTC che era stato precedentemente trattato con cabozantinib o vandetanib (o entrambi) e pazienti con avanzato o metastatico GIUSTO -Mutante MTC che erano ingenui a Cabozantinib e Vandetanib in coorti separate.

GIUSTO-Mutant MTC Precedentemente Curato With Cabozantinib Or Acqua anb

L'efficacia è stata valutata in 55 pazienti con GIUSTO -Mutante MTC avanzato che aveva precedentemente curato con cabozantinib o vandetanib iscritti a una coorte di libretto-001.

L'era mediana era di 57 anni (intervallo: da 17 a 84); Il 66% era maschio; L'89% era bianco il 7% era ispanico/latino e l'1,8% era nero. Lo stato delle prestazioni ECOG era 0-1 (95%) o 2 (5%) e il 98%dei pazienti presentava una malattia metastatica. I pazienti hanno ricevuto una mediana di 2 terapie sistemiche precedenti (intervallo 1 - 8). GIUSTO Lo stato di mutazione è stato rilevato nell'82% dei pazienti che utilizzano NGS (campioni di tumore al 78%; 4% di sangue o plasma) 16% usando PCR e 2% usando un test sconosciuto. Il protocollo ha escluso i pazienti con frameshift sinonimo o mutazioni RET senza senso; Le mutazioni specifiche utilizzate per identificare e arruolare i pazienti sono descritte nella Tabella 18.

Tabella 18: Mutazioni utilizzate per identificare e arruolare i pazienti con MTC mutante Ret in Libretto-001

Risultati di efficacia per GIUSTO -Mutant MTC sono riassunti nella Tabella 19.

Tabella 19: risultati di efficacia in libretto-001 ( GIUSTO -Mutante MTC precedentemente trattato con cabozantinib o vandetanib)

Cabozantinib e Vandetanib-Naïve Ret-Mutant MTC

L'efficacia è stata valutata in 88 pazienti con GIUSTO -Mutante MTC che erano cabozantinib e Vandetanib-Naïve-naïve si iscriveva a una coorte di libretto-001.

L'era mediana era di 58 anni (intervallo: da 15 a 82) con due pazienti (NULL,3%) di età compresa tra 12 e 16 anni; Il 66% era maschio; E l'86% era bianco del 4,5% era asiatico e il 2,3% era ispanico/latino. Lo stato delle prestazioni ECOG era 0-1 (97%) o 2 (NULL,4%). Tutti i pazienti (100%) avevano una malattia metastatica e il 18% aveva ricevuto 1 o 2 precedenti terapie sistemiche (inclusi inibitori della chinasi all'8% 4,5% chemioterapia 2,3% terapia anti-PD1/PD-L1 e 1,1% di iodio radioattivo). GIUSTO Lo stato di mutazione è stato rilevato nel 77,3% dei pazienti che utilizzano NGS (NULL,0% di campioni di tumore; campioni di sangue del 2,3%) 18,2% usando PCR e 4,5% usando un test sconosciuto. Le mutazioni utilizzate per identificare e arruolare i pazienti sono descritte nella Tabella 18.

Risultati di efficacia per cabozantinib E vEetanib-naïve GIUSTO -Mutante MTC sono riassunti nella Tabella 20.

Tabella 20: Efficacia Risultati in Libretto-001 (Cabozantinib e Vandetanib-Naïve GIUSTO -Mutante MTC)

Libretto-531

Libretto-531 was a rEomized (2:1) multicenter open-label study (NCT04211337) in adults E adolescents with advance or metastatic GIUSTO -Mutante MTC. Lo studio ha valutato l'efficacia della scelta di cabozantinib o vandetanib da parte dei medici o vandetanib nei pazienti con inibitore della chinasi avanzata progressiva naïve GIUSTO -Mutante carcinoma della tiroide midollare.

I pazienti sono stati randomizzati a ricevere Recevmo (160 mg due volte al giorno) o la scelta dei medici di Cabozantinib (140 mg una volta al giorno) o Vandetanib (300 mg una volta al giorno). I pazienti sono stati stratificati in base a GIUSTO mutazione (M918T vs. altro) e trattamento previsto se randomizzato al braccio di controllo (Cabozantinib vs. Vandetanib). Il risultato primario era la sopravvivenza libera da progressione (PFS) come determinato da un comitato di revisione indipendente in cieco (BIRC) secondo RECIST V1.1.

L'era mediana era di 55 anni (intervallo: dal 12 all'84) il 63% era maschio che il 58% era bianco il 23% era che il 2,4% era nero era nero o afroamericano e il 17% aveva una razza sconosciuta. Lo stato delle prestazioni ECOG era 0-1 (98%) o 2 (NULL,0%) con stato sconosciuto dello 0,7%. Il 77% dei pazienti aveva una malattia metastatica e 6 pazienti (NULL,1%) avevano ricevuto 1 terapia sistemica precedente. GIUSTO Lo stato di mutazione è stato rilevato nel 90% dei pazienti che utilizzano NGS (89% di campioni di tumore; 8% di sangue o plasma) e 10% usando PCR. Dei pazienti arruolati in libretto-531 il 63% aveva mutazioni Ret M918T e il 37% aveva altri GIUSTO mutazioni.

Risultati di efficacia per Libretto-531 based on the preplanned interim efficacy analysis are provided in Table 21 E Figure 2. At the time of this analysis overall survival data were immature with 18 deaths observed (14% of pre-specified events).

Tabella 21: Efficacia Risultati in Libretto-531: Retevmo contro Cabozantinib o Vandetanib

Figura 2: Curve Kaplan-Meier di sopravvivenza libera da progressione in libretto-531: recevmo contro cabozantinib o vandetanib

L'impatto di effetto collaterale complessivo riportato dal paziente è stato valutato settimanalmente in 222 pazienti (Retevmo n = 145; Cabozantinib o Vandetanib N = 77) che hanno ricevuto almeno una dose di trattamento di almeno 6 mesi prima della data di interruzione dei dati e hanno risposto alla valutazione funzionale della terapia del cancro GP5 (FAT GP5). L'impatto complessivo dell'effetto collaterale riportato dal paziente è stato derivato come una proporzione di tempo sul trattamento con alti disturbi a effetto collate (definito come una risposta di 3 un po 'o 4 molto 4) per fatto GP5.

I risultati dell'impatto di effetto collaterale complessivo riportati dal paziente per Libretto-531 sono forniti nella Tabella 22.

Tabella 22. Riepilogo descrittivo dell'impatto di effetto collaterale generale riportato dal paziente durante il trattamento in Libretto-531

I risultati dell'impatto di effetto collaterale complessivo riportati dal paziente sono stati supportati da una minore incidenza di interruzione del trattamento a causa di reazioni avverse per ReTevmo (NULL,7%) rispetto a Cabozantinib o Vandetanib (27%) nei pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di trattamento dello studio. Il tempo mediano in trattamento durante il taglio dei dati era di 14,5 mesi nel braccio Retevmo e 8,3 mesi nel braccio Cabozantinib o Vandetanib in pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di trattamento dello studio.

Libretto-121

L'efficacia di Retevmo è stata valutata in pazienti pediatrici e giovani adulti con avanzata GIUSTO -Il tumori solidi attivati ​​iscritti a uno studio clinico multi-cohort multicentrico (Libretto-121 NCT03899792). I pazienti hanno ricevuto recevmo 92 mg/m ² Oralmente due volte al giorno fino a quando la progressione della malattia inaccettabile tossicità o altri motivi per l'interruzione del trattamento. Le valutazioni del tumore venivano eseguite ogni 8 settimane per un anno, quindi ogni 12 settimane; Le risposte sono state valutate secondo RECIST 1,1 per BIRC.

L'efficacia è stata valutata in 14 pazienti con GIUSTO -mutante MTC che non rispondeva alle terapie disponibili o non avevano una terapia curativa sistemica standard disponibile. L'era mediana era di 14 anni (range da 2 a 20); Il 64% era maschio; Il 71% era bianco il 14% era nero o afroamericano; e il 14% era ispanico/latino. I pazienti avevano malattia metastatica (71%) o localmente avanzata (29%); Il 43% aveva una malattia misurabile al basale; Il 21% aveva ricevuto una terapia sistemica precedente. GIUSTO -Il mutante è stato rilevato nel 79% dei pazienti che utilizzano campioni di tumore NGS e nel 21% usando PCR.

Risultati di efficacia per GIUSTO -mutante MTC in pazienti pediatrici e giovani adulti sono riassunti nella Tabella 23.

Tabella 23: risultati di efficacia in libretto-121 ( GIUSTO -Mutante MTC)

GIUSTO Fusion-Positive Thyroid Cancer

Libretto-001

L'efficacia di ReTevmo è stata valutata in pazienti con advanced GIUSTO cancro alla tiroide positivo alla fusione iscritta a uno studio clinico multi-cohort multicentrico (Libretto-001 NCT03157128). L'efficacia è stata valutata in 65 pazienti con GIUSTO Cancro tiroideo positivo per la fusione che era refrattario radioattivo (RAI) (se la RAI era un'opzione di trattamento appropriata) ed era naïve alla terapia sistemica e pazienti che erano stati precedentemente trattati in coorti separate.

L'era mediana era di 59 anni (range da 20 a 88); Il 49% era maschio; Il 65% era bianco il 20% era asiatico il 4,6% era nero o afroamericano; e l'11% era ispanico/latino. Lo stato delle prestazioni ECOG era 0-1 (94%) o 2 (6%). Tutti i pazienti (100%) avevano una malattia metastatica con istologie tumorali primarie tra cui carcinoma tiroideo papillare (83%) carcinoma tiroideo scarsamente differenziato (9%) carcinoma tiroideo anaplastico (6%) e carcinoma della tiroide a cellule Hurthle (NULL,5%). I pazienti precedentemente trattati avevano ricevuto una mediana di 1 terapia precedente (intervallo 1–4). GIUSTO Lo stato positivo alla fusione è stato rilevato nel 97% dei pazienti che utilizzano NGS (campioni di tumore all'89%; campioni di sangue o plasma all'8%) e 3% usando altri metodi di test locali.

Risultati di efficacia per GIUSTO Il carcinoma della tiroide positivo alla fusione è riassunto nella Tabella 24.

Tabella 24: risultati di efficacia in libretto-001 ( GIUSTO Cancro alla tiroide positivo alla fusione)

Le risposte sono state osservate in pazienti con ciascuna istologia rappresentati tra cui 3 su 4 pazienti con carcinoma tiroideo anaplastico (tutte le risposte parziali) e 6 su 6 pazienti con carcinoma tiroideo scarsamente differenziato (1 risposta completa 5 risposte parziali).

Libretto-121

L'efficacia di Retevmo è stata valutata in pazienti pediatrici e giovani adulti con avanzata GIUSTO -Il tumori solidi attivati ​​iscritti a uno studio clinico multi-cohort multicentrico (Libretto-121 NCT03899792) [vedi Cancro alla tiroide midollare-mutante ].

L'efficacia è stata valutata in 10 pazienti con GIUSTO Cancro tiroideo positivo per la fusione che non reagisce a terapie disponibili o non avevano una terapia curativa sistemica standard disponibile. L'era mediana era di 13,5 anni (intervallo da 12 a 20); Il 60% era maschio; Il 40% era bianco il 50% era asiatico; e il 30% era ispanico/latino. Tutti i pazienti (100%) avevano malattia metastatica e istologia papillare del carcinoma tiroideo; Il 40% aveva una malattia misurabile al basale; Il 30% aveva ricevuto una terapia sistemica precedente. Lo stato positivo alla fusione RET è stato rilevato nel 90% dei pazienti che utilizzano campioni di tumore NGS e nel 10% usando i pesci. Risultati di efficacia per GIUSTO Il carcinoma tiroideo positivo per la fusione nei pazienti pediatrici e giovani adulti è riassunto nella Tabella 25.

Tabella 25: risultati di efficacia in libretto-121 ( GIUSTO Cancro alla tiroide positivo alla fusione)

Altri tumori solidi positivi alla fusione ret

Libretto-001

L'efficacia di ReTevmo è stata valutata in pazienti con locally advanced or metastatic GIUSTO Tumori solidi positivi alla fusione iscritti a uno studio clinico multi-cohort multicentrico (Libretto-001 NCT03157128). L'efficacia è stata valutata in 41 pazienti con GIUSTO Tumori positivi alla fusione diversi da NSCLC e carcinoma tiroideo con progressione della malattia su o dopo un precedente trattamento sistemico o che non avevano opzioni di trattamento alternative soddisfacenti.

L'era mediana era di 50 anni (range da 21 a 85) il 54% era femmina che il 68% era bianco il 24% era asiatico e il 4,9% era nero; e il 7% era ispanico/latino. Lo stato di prestazione ECOG era 0-1 (95%) o 2 (5%) e il 95%dei pazienti presentava una malattia metastatica. Trentasette pazienti (90%) hanno ricevuto una terapia sistemica precedente (mediana 2 [intervallo 0-9]; 32% ha ricevuto 3 o più). I tumori più comuni erano il salivario (24%) di adenocarcinoma pancreatico (24%) (10%) e primario sconosciuto (7%). Lo stato positivo alla fusione RET è stato rilevato nel 97,6% dei pazienti che utilizzano NGS e 2,4% usando FISH.

Risultati di efficacia per GIUSTO I tumori solidi positivi alla fusione diversi da NSCLC e carcinoma tiroideo sono riassunti nella Tabella 26 e nella Tabella 27.

Tabella 26: risultati di efficacia in libretto-001 (altro GIUSTO Tumori solidi positivi alla fusione)

Tabella 27: risultati di efficacia per tipo di tumore in libretto-001 (altro GIUSTO Tumori solidi positivi alla fusione)

Libretto-121

L'efficacia di Retevmo è stata valutata in pazienti pediatrici e giovani adulti con avanzata GIUSTO -Il tumori solidi attivati ​​iscritti a uno studio clinico multi-cohort multicentrico (Libretto-121 NCT03899792) [vedi Cancro alla tiroide midollare-mutante ].

L'efficacia è stata valutata in un paziente con refrattario localmente avanzato GIUSTO -Mumo di guaina nervosa maligna positiva di fusione che non ha risposto. Le risposte sono state osservate nei pazienti con GIUSTO cancro alla tiroide positivo alla fusione [vedi GIUSTO Fusion-Positive Thyroid Cancer ].

Informazioni sul paziente per ReTevmo

ReTevmo ^®
(reh-tehv-moh)
(Selpercatinib) Capsule

ReTevmo ^®
(reh-tehv-moh)
(Selpercatinib) compresse

Cos'è ReTevmo?

ReTevmo is a prescription medicine that is used to treat certain cancers caused by abnormal GIUSTO genes in:

• Gli adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzati (NSCLC) o NSCLC che si sono diffusi.
• Adulti e bambini di età pari o superiore a 2 anni con carcinoma della tiroide midollare avanzato (MTC) o MTC che si è diffusa che richiede un medicinale per bocca o iniezione (terapia sistemica).
• Adulti e bambini di età pari o superiore a 2 anni con carcinoma tiroideo avanzato o carcinoma tiroideo che si è diffuso che richiedono un medicinale in bocca o iniezione (terapia sistemica) e che hanno ricevuto iodio radioattivo e non ha funzionato o non funziona più.
• Adulti e bambini di età pari o superiore a 2 anni con tumori solidi (tumori) o tumori solidi localmente avanzati che si sono diffusi e sono peggiorati (progressi) su o dopo altri trattamenti o non ci sono opzioni di trattamento soddisfacenti.

Il tuo operatore sanitario eseguirà un test per assicurarsi che Retevmo sia giusto per te.

Non è noto se ReTevmo è sicuro ed efficace quando usato:

• Nei bambini di età inferiore ai 2 anni per il trattamento di:
  • MTC avanzato o MTC che si è diffuso che richiedono un medicinale in bocca o iniezione.
  • Il cancro alla tiroide avanzato o il cancro alla tiroide che si è diffusa che richiedono un medicinale per bocca o iniezione e hanno ricevuto iodio radioattivo e non ha funzionato o non funziona più.
  • Tumori solidi localmente avanzati o tumori solidi che si sono diffusi e sono peggiorati su o dopo altri trattamenti o non ci sono opzioni di trattamento soddisfacenti.
• nei bambini per altre condizioni.

Prima di prendere ReTevmo, racconta al tuo operatore sanitario su tutte le tue condizioni mediche, anche se tu:

• avere problemi epatici
• Avere problemi polmonari o respiratori diversi dal cancro al polmone
• Avere la pressione alta
• Avere problemi cardiaci tra cui una condizione chiamata prolungamento QT
• hanno problemi di sanguinamento
• Pianifica di sottoporsi a un intervento chirurgico. Dovresti smettere di prendere Retevmo almeno 7 giorni prima dell'intervento pianificato. Vedere Quali sono i possibili effetti collaterali di ReTevmo?
• sono incinta o prevedono di rimanere incinta. Retevmo può danneggiare il tuo bambino non ancora nato. Non dovresti rimanere incinta durante il trattamento con Retevmo.
  • Se sei in grado di rimanere incinta, il tuo operatore sanitario eseguirà un test di gravidanza prima di iniziare il trattamento con ReTevmo.
  • Femmine who are able to become pregnant dovrebbe utilizzare un controllo delle nascite efficace (contraccezione) durante il trattamento e per 1 settimana dopo l'ultima dose di ReTevmo. Parla con il tuo operatore sanitario dei metodi di controllo delle nascite che potrebbero essere giusti per te.
  • Di 'subito al tuo operatore sanitario se rimani incinta o pensi di essere incinta durante il trattamento con ReTevmo.
  • Maschi with female partners who are able to become pregnant dovrebbe utilizzare un controllo delle nascite efficace durante il trattamento con Retevmo e per 1 settimana dopo l'ultima dose di ReTevmo.
• stanno allattando o pianificano di allattare. Non è noto se ReTevmo passa nel latte materno. Non allattare al seno durante il trattamento con Retevmo e per 1 settimana dopo la tua ultima dose.

Dì al tuo operatore sanitario di tutti i medicinali che prendi, tra cui prescrizione e medicine da banco vitamine e integratori a base di erbe. Retevmo può influire sul modo in cui altri medicinali funzionano e altri medicinali possono influire sul funzionamento di Retevmo e può aumentare il rischio di effetti collaterali.

Durante il trattamento con ReTevmo dovresti evitare di prendere:

• L'erba di San Giovanni
• Inibitori della pompa protonica (PPI) come il dexlansoprazolo esomeprazolo lansoprazolo omeprazolo panoprazolo sodio e rabeprazolo
• Bloccher H2 come la famotidina nizatidina e la cimetidina
• Anacidi che contengono medicinali di calcio di calcio di magnesio in alluminio o medicine tamponate

Se non puoi evitare di prendere bloccanti PPI H2 o antiacidi, vedere Come dovrei prendere ReTevmo? Per ulteriori informazioni su come portare Recevmo con questi medicinali. Conosci le medicine che prendi. Tienilo un elenco per mostrare il tuo medico e il tuo farmacista quando ottieni un nuovo medicinale.

Come dovrei prendere ReTevmo?

• Prendi Retevmo esattamente come ti dice il tuo operatore sanitario.
• Il tuo operatore sanitario può cambiare temporaneamente la dose di arrestare o interrompere permanentemente il trattamento con Retevmo se si hanno effetti collaterali. Non cambiare la tua dose o smettere di prendere Retevmo a meno che il tuo operatore sanitario non ti dica.
• Swallow Recevmo capsule e compresse interi.
• Non schiacciare o masticare. Non dare la capsula ReTevmo a tuo figlio se non sono in grado di ingoiare una capsula.
• Prendi Retevmo con o senza cibo.
• Se prendi un inibitore della pompa protonica (PPI) come il dexlansoprazolo esomeprazolo lansoprazolo omeprazolo panoprazolo sodio e rabeprazolo prendono Retevmo con il cibo.
• Se prendi un bloccante H2 (come la famotidina nizatidina e la cimetidina), prendi ReTevmo 2 ore prima o 10 ore dopo aver preso il bloccante H2.
• Se prendi un antiacido che contiene il calcio di calcio in alluminio o i medicinali tamponati, richiede Retevmo 2 ore prima o 2 ore dopo aver preso l'antcide.
• Se vomiti dopo aver assunto una dose di Retevmo non assumi una dose extra. Prendi la successiva dose di Retevmo al momento in cui è previsto.
• Non assumere una dose mancata di recevmo a meno che non sia più di 6 ore fino alla prossima dose programmata.

Quali sono i possibili effetti collaterali di ReTevmo?

ReTevmo may cause serious side effects including:

Chiama il tuo operatore sanitario o ottieni subito assistenza medica di emergenza se si sviluppa uno di questi sintomi durante il trattamento con Retevmo:

• Problemi epatici. I problemi epatici (aumento degli enzimi epatici) possono verificarsi durante il trattamento con Relevmo e talvolta possono essere gravi. Il tuo operatore sanitario eseguirà esami del sangue prima e durante il trattamento con ReTevmo per verificare i problemi epatici. Dì subito al tuo operatore sanitario se si ottiene uno dei seguenti sintomi di problemi epatici durante il trattamento:
  • Ingialcare la pelle o la parte bianca dei tuoi occhi
  • perdita di appetito ( ittero )
  • nausea o vomito
  • urina color tè scuro
  • dolore nella parte superiore destra della zona dello stomaco
  • sonnolenza
  • sanguinamento o lividi
• Problemi polmonari. ReTevmo may cause severe or life-threatening inflammation of the lungs during treatment that can lead to death. Tell your healthcare provider right away if you have any new or worsening lung symptoms including:
  • fiato corto
  • tosse
  • febbre
• Ipertensione (ipertensione). L'ipertensione è comune con Retevmo e a volte può essere grave. Dovresti controllare regolarmente la pressione sanguigna durante il trattamento con Retevmo. Se si sviluppano problemi di pressione sanguigna, il tuo operatore sanitario può prescrivere medicine per curare la pressione alta. Dì al tuo operatore sanitario se hai un aumento delle letture della pressione sanguigna o ottenere sintomi di ipertensione, incluso:
  • confusione
  • vertigini
  • mal di testa
  • dolore al petto
  • fiato corto
• Cambiamenti del ritmo cardiaco (prolungamento del QT). ReTevmo may cause very slow very fast or irregular heartbeats. Your healthcare provider may perform tests before E during treatment with ReTevmo to check the activity of your heart E the levels of body salts (electrolytes) E thyroid-stimulating hormone (TSH) in your blood. Tell your healthcare provider right away if you get any of the following symptoms:
  • perdita di coscienza
  • vertigini
  • svenimento
  • Un cambiamento nel modo in cui il tuo cuore batte (Palpitazioni cardiache)
• Problemi di sanguinamento. ReTevmo can cause sanguinamento which can be serious E may lead to death. Tell your healthcare provider if you have any signs of sanguinamento during treatment with ReTevmo including:
  • vomito sangue o se il vomito assomiglia al caffè
  • insolito sanguinamento vaginale
  • Il naso sanguina spesso
  • urina rosa o marrone
  • sonnolenza o difficoltà ad essere risvegliati
  • Red o Black (sembra catrame)
  • confusione
  • tosseing up blood or blood clots
  • mal di testa
  • sanguinamento insolito o lividi della pelle
  • cambiamento nel discorso
  • sanguinamento mestruale più pesante del normale
• Reazioni allergiche. ReTevmo can cause a febbre eruzione cutanea muscle or joint pain especially during the first month of treatment. Tell your healthcare provider if you get any of these symptoms.
• Sindrome da lisi del tumore (TLS). TLS è causato da una rapida rottura delle cellule tumorali. TLS può causare insufficienza renale la necessità di un trattamento di dialisi e un battito cardiaco anormale. TLS può portare al ricovero in ospedale. Il tuo operatore sanitario può fare esami del sangue per controllarti per TLS. Dovresti rimanere ben idratato durante il trattamento con Relevmo.
  • nausea
  • fiato corto
  • vomito
  • Crampi muscolari
  • debolezza
  • convulsioni
  • rigonfiamento
• Rischio di problemi di guarigione delle ferite . Le ferite potrebbero non guarire correttamente durante il trattamento con Relevmo. Di 'al tuo operatore sanitario se si prevede di sottoporsi a un intervento chirurgico prima o durante il trattamento con ReTevmo.
  • Dovresti smettere di prendere Retevmo almeno 7 giorni prima dell'intervento pianificato.
  • Il tuo operatore sanitario dovrebbe dirti quando potresti ricominciare a riprendere Retevmo dopo l'intervento chirurgico.
• Bassi livelli di ormone tiroideo nel sangue (ipotiroidismo). Il tuo operatore sanitario eseguirà esami del sangue per controllare la funzione della tiroide prima e durante il trattamento con ReTevmo. Dì subito al tuo operatore sanitario se sviluppi segni o sintomi di bassi livelli di ormone tiroideo, incluso:
  • aumento di peso
  • stanchezza che peggiora o che non scompare
  • Sentirsi freddo
  • stipsi
• Problemi dell'articolazione dell'anca (epifisi femorale del capitale scivolato o epifisi femorale superiore scivolata) nei bambini. Dì immediatamente il tuo operatore sanitario se si sviluppano segni e sintomi di problemi all'anca tra cui dolore all'anca o al ginocchio o inerte indolore.

Gli effetti collaterali più comuni di Retevmo negli adulti con tumori solidi includono:

• rigonfiamento of your arms legs hEs E feet (edema)
• stipsi
• diarrea
• eruzione cutanea
• stanchezza
• nausea
• bocca secca
• mal di testa
• Dolore dell'area dello stomaco (addominale)

Gli effetti collaterali più comuni di Retevmo nei bambini di età pari o superiore a 2 anni con tumori solidi includono:

• Dolore muscolare e osseo
• infezione da coronavirus
• diarrea
• Dolore dell'area dello stomaco (addominale)
• mal di testa
• stanchezza
• nausea
• febbre
• vomito
• sanguinamento

I risultati più comuni di test di laboratorio anormale grave con recevmo negli adulti con tumori solidi includono diminuito conta dei globuli bianchi aumentato liver enzymes diminuito levels of sodium in the blood E diminuito levels of calcium in the blood.

I risultati più comuni di test di laboratorio anormale grave con Retevmo nei bambini di età pari o superiore a 2 anni con tumori solidi includono diminuito levels of calcium in the blood diminuito red blood cell count E diminuito conta dei globuli bianchi.

ReTevmo may affect fertility in females E males which may affect your ability to have children. Talk to your healthcare provider if this is a concern for you.

Questi non sono tutti i possibili effetti collaterali con recevmo.

Chiama il tuo medico per consigli medici sugli effetti SDE. È possibile segnalare gli effetti collaterali alla FDA al numero 1-800-FDA-1088.

Come dovrei archiviare ReTevmo?

• Conservare Recevmo a temperatura ambiente compresa tra 68 ° F e 77 ° F (da 20 ° C a 25 ° C).

Mantieni ReTevmo e tutti i medicinali fuori dalla portata dei bambini.

Informazioni generali sull'uso sicuro ed efficace di Retevmo.

Le medicine sono talvolta prescritte a fini diversi da quelli elencati in un volantino delle informazioni del paziente. Non utilizzare ReTevmo per una condizione per la quale non è stata prescritta. Non dare Retevmo ad altre persone anche se hanno gli stessi sintomi che hai. Potrebbe danneggiare loro. Puoi chiedere al tuo farmacista o operatore sanitario ulteriori informazioni su Retevmo che è scritto per gli operatori sanitari.

a cosa è usato la vitamina B7

Quali sono gli ingredienti di Retevmo?

Ingrediente attivo: Selercatin

Capsule: biossido di silicio colloidale e cellulosa microcristallina. Il guscio di capsule da 40 mg contiene: inchiostro nero e nero di ossido di biossido di gelatina in titanio. Il guscio della capsula da 80 mg contiene: biossido di gelatina in titanio fd

Compresse: Croscarmellosio sodio idrossipropil cellulosa mannitolo microcristallino cellulosa e stearil fumarato di sodio. Il materiale di rivestimento del film per tablet contiene alcol polivinilico di biossido di polietilenglicole e talco.

Inoltre, il rivestimento del film delle compresse da 40 mg 80 mg e 120 mg contiene ossido ferrosoferrico e il rivestimento del film delle compresse da 80 mg 120 mg e 160 mg contengono ossido ferrico.

Queste informazioni sui pazienti sono state approvate dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti.