Rapmune

AVVERTIMENTO

L'uso dell'immunosoppressione non è raccomandato nei pazienti con trapianto di fegato o polmoni

• Una maggiore suscettibilità all'infezione e il possibile sviluppo del linfoma e di altre neoplasie può derivare dall'immunosoppressione

Una maggiore suscettibilità all'infezione e al possibile sviluppo del linfoma può derivare dall'immunosoppressione. Solo i medici sperimentati nella terapia immunosoppressiva e nella gestione dei pazienti con trapianto renale dovrebbero usare Rapamune ^® per la profilassi del rifiuto degli organi nei pazienti che ricevono trapianti renali. I pazienti che ricevono il farmaco devono essere gestiti in strutture attrezzate e gestite con adeguate risorse mediche di laboratorio e di supporto. Il medico responsabile della terapia di manutenzione dovrebbe avere il requisito di informazioni completo per il follow-up del paziente [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

• La sicurezza e l'efficacia di Rapamune (Sirolimus) come terapia immunosoppressiva non sono state stabilite nei pazienti con trapianto di fegato o polmoni e quindi tale uso non è raccomandato [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].
• Trapianto di fegato - Perdita di innesto di mortalità in eccesso e trombosi dell'arteria epatica (cappello)

L'uso di Rapamune in combinazione con Tacrolimus è stato associato all'eccesso di mortalità e alla perdita di innesto in uno studio in Ancora pazienti con trapianto di fegato. Molti di questi pazienti avevano prove di infezione al momento della morte.

In questo e in un altro studio in Ancora pazienti con trapianto di fegato L'uso di Rapamune in combinazione con ciclosporina o tacrolimus era associato ad un aumento del cappello; La maggior parte dei casi di cappello si è verificato entro 30 giorni dopo il trapianto e la maggior parte ha portato a perdita o morte dell'innesto [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

• Trapianto polmonare - deiscenza anastomotica bronchiale

Casi di deiscenza anastomotica bronchiale più fatali sono stati riportati in Ancora pazienti trapianti polmonari quando la rapamune è stata usata come parte di un regime immunosoppressivo [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Descscricing per la rapamina

Rapamune (Sirolimus) è un agente immunosoppressivo. Sirolimus è un lattone macrociclico prodotto da Streptomyces hygroscopicus. Il nome chimico di Sirolimus (noto anche come rapamicina) è (3 S 6 R 7 E 9 R 10 R 12 R 14 S 15 E 17 E 19 E 21 S 23 S 26 R 27 R 34a S ? R ) -2 -[(1 S 3 R 4 R ? H -Pyrido [21-C] [14] oxaazacyclohentriacontine-15112829 (4 H 6 H 31 H ) -Pentone. La sua formula molecolare è C ₅₁ H ₇₉ NO ₁₃ e il suo peso molecolare è 914.2. La formula strutturale di Sirolimus è illustrata come segue.

Sirolimus è una polvere bianca a bianca ed è insolubile in acqua ma liberamente solubile in acetone e acetonitrile di cloroformio di alcool benzilico.

Rapamune è disponibile per la somministrazione come soluzione orale contenente 1 mg/ml di Sirolimus. Rapamune è anche disponibile come compressa a forma di triangolare marrone chiaro contenente 0,5 mg di sirolimus come compressa bianca a forma di triangolare contenente 1 mg di sirolimus e come una compressa a forma triangolare da giallo a beige contenente 2 mg di sirolimus.

Gli ingredienti inattivi nella soluzione orale Rapamune sono pg 50 pg ^® (fosfatidilcolina propilatone glicole mono- e di-gliceridi etanolo acidi grassi di soia e ascorbyl palmitato) e polisorbato 80. La soluzione orale Rapamune contiene 1,5%- 2,5% di etanolo.

Gli ingredienti inattivi nelle compresse di Rapamune includono saccarosio in polietilenglicole glicole 8000 solfato di calcio al solfato microcristallino cellulosa di glassa farmaceutica talco in titanio di biossido di magnesio stearato poolossamero 188 polietilene glicano 20000 gliceryl monoolate carnauba cera dl -Alpha tocoferolo e altri ingredienti. Le resistenza al dosaggio di 0,5 mg e 2 mg contengono anche ossido di ferro giallo (ferrico) e ferro marrone (ferrico).

Usi per rapamina

Profilassi del rifiuto degli organi nel trapianto renale

Rapamune (Sirolimus) è indicato per la profilassi del rifiuto degli organi in pazienti di età pari o superiore a 13 anni che ricevono trapianti renali.

Nei pazienti a rischio a basso-moderato immunologico Si raccomanda di utilizzare la rapamune inizialmente in un regime con ciclosporina e corticosteroidi; La ciclosporina deve essere ritirata da 2 a 4 mesi dopo il trapianto [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Nei pazienti ad alto rischio immunologico (Definiti come destinatari neri e/o ripetuti destinatari del trapianto renale che hanno perso un precedente allotrapianto per la ragione immunologica e/o pazienti con anticorpi ad alto raggio di pannello [PRA; Livello Pra di picco> 80%]) Si raccomanda che la rapamune sia usata in combinazione con ciclosporina e corticosterici per il primo anno dopo la trapiantazione [vedi Dosaggio e amministrazione Studi clinici ].

Limitazioni dell'uso nel trapianto renale

Il ritiro della ciclosporina non è stato studiato in pazienti con rigetto acuto di Banff Grado 3 o rigetto vascolare prima del ritiro della ciclosporina coloro che sono dipendenti dalla dialisi con creatinina sierica> 4,5 mg/dl pazienti neri dei pazienti con trapianti multi-organis Studi clinici ].

Nei pazienti ad alto rischio immunologico La sicurezza e l'efficacia di Rapamune utilizzate in combinazione con ciclosporina e corticosteroidi non è stata studiata oltre un anno; Pertanto, dopo i primi 12 mesi successivi al trapianto, qualsiasi aggiustamento al regime immunosoppressivo dovrebbe essere considerato sulla base dello stato clinico del paziente [vedi Studi clinici ].

Nei pazienti pediatrici La sicurezza e l'efficacia di Rapamune non sono state stabilite nei pazienti <13 years old or in pediatric ( <18 years) renal trUNsplUNt patients considered at high-immunologic risk [see Reazioni avverse Studi clinici ].

La sicurezza e l'efficacia di Ancora L'uso di Rapamune senza ciclosporina non è stato stabilito nei pazienti con trapianto renale [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

La sicurezza e l'efficacia di Conversione dagli inibitori della calcineurina in Rapamune Nel mantenimento non sono stati stabiliti pazienti con trapianto renale [vedi Studi clinici ].

Trattamento di pazienti con linfangioleiomiomatosi

Rapamune (Sirolimus) è indicato per il trattamento di pazienti con linfangiooleiomiomatosi (LAM).

Dosaggio per rapamina

Rapamune deve essere somministrato per via orale una volta al giorno in modo coerente o senza cibo [vedi Monitoraggio terapeutico dei farmaci Farmacologia clinica ].

Le compresse non devono essere schiacciate o divise. Ai pazienti incapaci di prendere le compresse dovrebbe essere prescritta la soluzione e istruita nel suo uso.

Guida di dosaggio generale per i pazienti con trapianto renale

La dose iniziale di Rapamune dovrebbe essere somministrata il prima possibile dopo il trapianto. Si raccomanda che Rapamune venga preso 4 ore dopo la somministrazione di soluzione orale di ciclosporina (modificata) e//ciclosporina capsule (modificate) [vedi Interazioni farmacologiche ].

Le frequenti aggiustamenti della dose di rapamune basate su concentrazioni di Sirolimus non disposte possono portare a overdos o sottosuolo perché Sirolimus ha una lunga emivita. Una volta regolata la dose di mantenimento della rapamune, i pazienti dovrebbero continuare con la nuova dose di mantenimento per almeno 7-14 giorni prima di ulteriori aggiustamenti del dosaggio con monitoraggio della concentrazione. Nella maggior parte dei pazienti gli aggiustamenti della dose possono essere basati su proporzioni semplici: nuova dose di rapamune = dose di corrente X (concentrazione target/concentrazione di corrente). Una dose di carico deve essere considerata oltre a una nuova dose di mantenimento quando è necessario aumentare le concentrazioni di depressione di Sirolimus: dose di carico di rapamune = 3 x (nuova dose di mantenimento di manutenzione). La dose massima di Rapamune somministrata in qualsiasi giorno non dovrebbe superare i 40 mg. Se una dose giornaliera stimata supera i 40 mg a causa dell'aggiunta di una dose di carico, la dose di carico deve essere somministrata per 2 giorni. Le concentrazioni di depressione di Sirolimus devono essere monitorate almeno da 3 a 4 giorni dopo una dose di carico.

È stato dimostrato che due milligrammi (2 mg) di soluzione orale Rapamune sono clinicamente equivalenti a 2 mg di compresse Rapamune; Quindi a questa dose queste due formulazioni sono intercambiabili. Tuttavia non è noto se dosi più elevate di soluzione orale Rapamune sono clinicamente equivalenti a dosi più elevate di compresse di Rapamune su base da Mg a MG [vedi Farmacologia clinica ].

Pazienti di trapianto renale a rischio a basso-moderato immunologico

Terapia di commemo di rapamina e cicloversporina

Per Ancora Pazienti di trapianto renale Si raccomanda che la soluzione orale Rapamune e le compresse vengano utilizzate inizialmente in un regime con ciclosporina e corticosteroidi. Una dose di carico di Rapamune equivalente a 3 volte la dose di mantenimento dovrebbe essere somministrata, ovvero una dose di mantenimento giornaliera di 2 mg dovrebbe essere preceduta con una dose di carico di 6 mg. Il monitoraggio terapeutico dei farmaci dovrebbe essere utilizzato per mantenere le concentrazioni di farmaci di Sirolimus all'interno della gamma target [vedi Monitoraggio terapeutico dei farmaci ].

Rapamune a seguito del ritiro della ciclosporina

A 2-4 mesi dopo il trapianto la ciclosporina dovrebbe essere progressivamente sospesa per 4-8 settimane e la dose di rapamune dovrebbe essere regolata per ottenere le concentrazioni di depressione del sangue intero di Sirolimus all'interno del raggio target [vedi Monitoraggio terapeutico dei farmaci ]. Because cyclosporine inhibits the metabolism E trUNsport of sirolimus sirolimus concentrations may decrease when cyclosporine is discontinued unless the Rapmune dose is increased [see Farmacologia clinica ].

Pazienti di trapianto renale ad alto rischio immunologico

Nei pazienti ad alto rischio immunologico si raccomanda che la rapamune sia utilizzata in combinazione con ciclosporina e corticosteroidi per i primi 12 mesi dopo il trapianto [vedi Studi clinici ]. La sicurezza e l'efficacia di this combination in high-immunologic risk patients has not been studied beyond the first 12 months. Therefore after the first 12 months following trUNsplUNtation UNy adjustments to the immunosuppressive regimen should be considered on the basis of the clinical status of the patient.

Per patients receiving Rapmune with cyclosporine Rapmune therapy should be initiated with a loading dose of up to 15 mg on day 1 post-trUNsplUNtation. Beginning on day 2 UN initial maintenUNce dose of 5 mg/giorno should be given. A trough level should be obtained between days 5 E 7 E the daily dose of Rapmune should thereafter be adjusted [see Monitoraggio terapeutico dei farmaci ].

La dose iniziale della ciclosporina dovrebbe essere fino a 7 mg/kg/die a dosi divise e la dose dovrebbe essere successivamente regolata per ottenere concentrazioni di depressione del sangue intero bersaglio [vedi Monitoraggio terapeutico dei farmaci ]. Prednisone should be administered at a minimum of 5 mg/giorno.

È possibile utilizzare la terapia di induzione dell'anticorpo.

Dosarsi in pazienti con linfancioliomiomatosi

Per patients with lymphUNgioleiomyomatosis the initial Rapmune dose should be 2 mg/giorno. Sirolimus whole blood trough concentrations should be measured in 10-20 days with dosage adjustment to maintain concentrations between 5-15 ng/mL [see Monitoraggio terapeutico dei farmaci ].

Nella maggior parte dei pazienti gli aggiustamenti della dose possono essere basati su proporzioni semplici: nuova dose di rapamune = dose di corrente X (concentrazione target/concentrazione di corrente). Le frequenti aggiustamenti della dose di rapamune basate su concentrazioni di sirolimus non allo stato non riparate possono portare a un sovradosaggio o in dosaggio perché Sirolimus ha una lunga emivita. Una volta regolata la dose di mantenimento della rapamune, i pazienti dovrebbero continuare con la nuova dose di mantenimento per almeno 7-14 giorni prima di ulteriori aggiustamenti del dosaggio con monitoraggio della concentrazione. Una volta che una dose stabile viene raggiunta il monitoraggio terapeutico del farmaco deve essere eseguita almeno ogni tre mesi.

Monitoraggio terapeutico dei farmaci

Il monitoraggio delle concentrazioni di depressione di Sirolimus è raccomandato a tutti i pazienti, specialmente in quei pazienti che potrebbero avere alterato il metabolismo dei farmaci in pazienti ≥ 13 anni che pesano meno di 40 kg in pazienti con compromissione epatica quando viene fatto un cambiamento nella forma di dosaggio della rapamune e durante la somministrazione concomitante di forti induttori e inibitori del CYP3A4 [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI Interazioni farmacologiche ].

Il monitoraggio terapeutico dei farmaci non dovrebbe essere l'unica base per la regolazione della terapia rapamune. È necessario prestare particolare attenzione ai segni clinici/sintomi che si trovano i risultati della biopsia dei tessuti e i parametri di laboratorio.

Se utilizzato in combinazione con la ciclosporina sirolimus, le concentrazioni di depressione devono essere mantenute all'interno del raggio target [vedi Studi clinici Farmacologia clinica ]. Following cyclosporine withdrawal in trUNsplUNt patients at low-to moderate-immunologic risk the target sirolimus trough concentrations should be 16 to 24 ng/mL for the first year following trUNsplUNtation. Thereafter the target sirolimus concentrations should be 12 to 20 ng/mL.

Le fasce di concentrazione della depressione di 24 ore sopra raccomandate per Sirolimus si basano su metodi cromatografici. Attualmente nella pratica clinica, le concentrazioni di sangue intero di Sirolimus vengono misurate mediante metodologie cromatografiche e di test immunologico. Poiché le concentrazioni di sangue intero di Sirolimus misurate dipendono dal tipo di dosaggio utilizzato, le concentrazioni ottenute da queste diverse metodologie non sono intercambiabili [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI Farmacologia clinica ]. Adjustments to the targeted rUNge should be made according to the assay utilized to determine sirolimus trough concentrations. Since results are assay E laboratory dependent E the results may chUNge over time adjustments to the targeted therapeutic rUNge must be made with a detailed knowledge of the site-specific assay used. Therefore communication should be maintained with the laboratory performing the assay. A discussion of different assay methods is contained in Clinical Therapeutics Volume 22 Supplement B April 2000 [see Riferimenti ].

Pazienti con basso peso corporeo

Il dosaggio iniziale in pazienti ≥13 anni che pesano meno di 40 kg deve essere regolato in base alla superficie corporea a 1 mg/m ² /giorno. La dose di carico deve essere di 3 mg/m ² .

Pazienti con compromissione epatica

Si raccomanda che la dose di mantenimento di Rapamune sia ridotta di circa un terzo nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata e di circa la metà nei pazienti con grave compromissione epatica. Non è necessario modificare la dose di caricamento Rapamune [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche Farmacologia clinica ].

Pazienti con compromissione renale

Dosaggio adjustment is not needed in patients with impaired renal function [see Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Istruzioni per la diluizione e la somministrazione della soluzione orale Rapamune

La siringa di dose orale ambra dovrebbe essere utilizzata per ritirare la quantità prescritta di soluzione orale Rapamune dalla bottiglia. Svuota la corretta quantità di Rapamune dalla siringa solo in un contenitore di vetro o in plastica con almeno due (2) once (1/4 di tazza di 60 ml) di acqua o succo d'arancia. Non dovrebbero essere usati altri liquidi tra cui il succo di pompelmo per la diluizione [vedi Interazioni farmacologiche Farmacologia clinica ]. Stir vigorously E drink at once. Refill the container with UN additional volume [minimum of four (4) ounces (1/2 cup 120 mL)] of water or orUNge juice stir vigorously E drink at once.

La soluzione orale Rapamune contiene il polisorbato 80 che è noto per aumentare il tasso di estrazione di (2-etilhexil) ftalati (DEHP) da polivinil cloruro (PVC). Questo dovrebbe essere considerato durante la preparazione e la somministrazione della soluzione orale Rapamune. È importante che queste raccomandazioni siano seguite da vicino.

Come fornito

Dosaggio Perms And Strengths

Radamine Soulzione orale

• 60 mg per 60 ml in bottiglia di vetro ambra.

Compresse di radimine

• 0,5 mg di compresse a forma di triangolare marrone chiaro marcati di Rapamune 0,5 mg su un lato.
• 1 mg di compresse bianche a forma di triangolare contrassegnate con Rapamune 1 mg su un lato.
• Compresse da 2 mg da giallo a beige a forma di triangolare marcate Rapamune 2 mg su un lato.

Archiviazione e maneggevolezza

Poiché la rapamune non viene assorbita attraverso la pelle non ci sono precauzioni speciali. Tuttavia, se si verifica un contatto diretto della soluzione orale con la pelle o gli occhi, lavare accuratamente la pelle con sapone e acqua; Risciacquare gli occhi con acqua semplice.

Non usare Rapamune dopo la data di scadenza. La data di scadenza si riferisce all'ultimo giorno di quel mese.

Radamine Soulzione orale

Ogni cartone di soluzione orale Rapamune Ndc 0008-1030-06 contiene una bottiglia di vetro ambra da 2 oz (60 ml) di Sirolimus (concentrazione di 1 mg/ml) un adattatore a siringa orale per il montaggio nel collo della bottiglia sufficienti siringhe orali monouso (colore ambra) e tappi per il dosaggio quotidiano e una custodia da trasporto.

Radamine Soulzione orale bottles should be stored protected from light E refrigerated at 2°C to 8°C (36°F to 46°F). Once the bottle is opened the contents should be used within one month. If necessary the patient may store the bottles at room temperatures up to 25°C (77°F) for a short period of time (e.g. not more thUN 15 days for the bottles).

Una siringa (colore ambra) e tappo sono previsti per il dosaggio e il prodotto può essere mantenuto nella siringa per un massimo di 24 ore a temperature ambiente fino a 25 ° C (77 ° F) o refrigerato da 2 ° C a 8 ° C (da 36 ° F a 46 ° F). La siringa dovrebbe essere scartata dopo un uso. Dopo la diluizione la preparazione deve essere usata immediatamente.

Radamine Soulzione orale provided in bottles may develop a slight haze when refrigerated. If such a haze occurs allow the product to stE at room temperature E shake gently until the haze disappears. The presence of this haze does not affect the quality of the product.

Compresse di radimine

Compresse di radimine are available as follows:

• Ndc 0008-1040-05 0,5 mg di compresse a forma di triangolare marrone chiaro marcati di Rapamune 0,5 mg su un lato; bottiglia contenente 100 compresse.
• Ndc 0008-1040-10 0,5 mg di compresse a forma di triangolare marrone chiaro marcati di Rapamune 0,5 mg su un lato; in redipak ^® Cartoni di 100 compresse (10 schede di blister di 10 compresse ciascuna).
• Ndc 0008-1041-05 1 mg di compresse di forma triangolare bianca marcate Rapamune 1 mg su un lato; bottiglia contenente 100 compresse.
• Ndc 0008-1041-10 1 mg compresse bianche a forma di triangolare contrassegnate con Rapamune 1 mg su un lato; in redipak ^® Cartoni di 100 compresse (10 schede di blister di 10 compresse ciascuna).
• Ndc 0008-1042-05 2 mg compresse di forma triangolare da giallo a beige marcate marcate 2 mg su un lato; bottiglia contenente 100 compresse.

Compresse di radimine should be stored at 20°C to 25°C [USP Controlled Room Temperature] (68°F to 77°F). Use cartons to protect blister cards E strips from light. Dispense in a tight light-resistUNt container as defined in the USP.

Distribuito da Wyeth Pharmaceuticals LLC Una consociata di Pfizer Inc. Philadelphia PA 19101. Revisionato: agosto 2022.

Effetti collaterali for Rapmune

Le seguenti reazioni avverse sono discusse in maggior dettaglio in altre sezioni dell'etichetta.

• Maggiore suscettibilità al linfoma e alla malignità dell'infezione [vedi Avvertenza in scatola AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Perdita di innesto di mortalità in eccesso e trombosi dell'arteria epatica nei pazienti con trapianto di fegato [vedi Avvertenza in scatola AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Deiscenza anastomotica bronchiale nei pazienti con trapianto polmonare [vedi Avvertenza in scatola AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Reazioni di ipersensibilità [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Dermatite esfoliativa [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Angioedema [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Accumulo di fluidi e compromissione della guarigione delle ferite [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Ipercolesterolemia ipertrigliceridemia [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Declino della funzione renale nella combinazione a lungo termine di ciclosporina con Rapamune [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Proteinuria [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Malattia polmonare interstiziale [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Aumento del rischio di HUS/TTP/TMA indotto dall'inibitore della calcineurina [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Tossicità dell'embrione-fetale [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Infertilità maschile [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]

Le reazioni avverse più comuni (≥30%) osservate con Rapamune negli studi clinici per la profilassi del rifiuto degli organi nei destinatari del trapianto renale sono: edema periferico edema ipertrigliceridemia ipercolesterolemia creatura della trasformazione del dolore annemia annemia di ipercolesteremia e della trombocia.

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Le reazioni avverse più comuni (≥20%) osservate con Rapamune nello studio clinico per il trattamento della LAM sono: stomatite diarrea diarrea dolore addominale nausea rinofaringite Acne dolore toracico edema periferico periferico periferico superiore Infezione respiratoria Infezione da malvagità Myalgia e ipercolesteremia.

Le seguenti reazioni avverse hanno comportato un tasso di interruzione> 5% negli studi clinici per la profilassi del rifiuto del trapianto renale: la creatinina ha aumentato l'ipertrigliceridemia e il TTP. Nei pazienti con LAM l'11% dei soggetti si è interrotto a causa di reazioni avverse senza una singola reazione avversa che ha portato alla sospensione in più di un paziente che viene curato con Rapamune.

Studi clinici Experience In Prophylaxis Of OrgUN Rejection Following Trapianto renaleation

La sicurezza e l'efficacia di Radamine Soulzione orale for the prevention of orgUN rejection following renal trUNsplUNtation were assessed in two rEomized double-blind multicenter controlled trials [see Studi clinici ]. The safety profiles in the two studies were similar.

L'incidenza di reazioni avverse nello studio randomizzato in doppio cieco multicentrico controllato con placebo (Studio 2) in cui 219 pazienti con trapianto renale hanno ricevuto la soluzione orale Rapamune 2 mg/giorno 208 ha ricevuto la soluzione orale Rapamune 5 mg/giorno e 124 ricevuto il placebo ricevuto nella Tabella 1 di seguito. La popolazione dello studio aveva un'età media di 46 anni (range da 15 a 71 anni) la distribuzione era del 67%maschile e la composizione per razza era: bianco (78%) nero (11%) asiatico (3%) ispanico (2%) e altro (5%). Tutti i pazienti sono stati trattati con ciclosporina e corticosteroidi. I dati (≥ 12 mesi dopo il trapianto) presentati nella tabella seguente mostrano le reazioni avverse che si sono verificate in almeno uno dei gruppi di trattamento rapamune con un'incidenza di ≥20%.

Il profilo di sicurezza della compressa non differiva da quello della formulazione della soluzione orale [vedi Studi clinici ].

In generale le reazioni avverse correlate alla somministrazione di Rapamune dipendevano dalla dose/concentrazione. Sebbene una dose di mantenimento giornaliera di 5 mg con una dose di carico di 15 mg sia stato dimostrato sicuro ed efficace non è stato possibile stabilire alcun vantaggio di efficacia rispetto alla dose di 2 mg per i pazienti con trapianto renale. I pazienti che hanno ricevuto 2 mg di soluzione orale Rapamune al giorno hanno dimostrato un profilo di sicurezza complessivamente migliore rispetto ai pazienti che hanno ricevuto 5 mg di soluzione orale Rapamune al giorno.

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avversa ampiamente variabili osservate in uno studio clinico di un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici dello stesso o di un altro farmaco e non possono riflettere i tassi osservati nella pratica.

Tabella 1: reazioni avverse che si verificano ad una frequenza di ≥20% in almeno uno dei gruppi di trattamento rapamune in uno studio della profilassi del rifiuto degli organi a seguito del trapianto renale (%) a ≥ 12 mesi dopo il trapianto (studio 2)*

Le seguenti reazioni avverse sono state riportate meno frequentemente (≥3% ma <20%)

Corpo nel suo insieme - Linfocele sepsi Herpes Zoster Herpes Simplex.

Cardiovascolare - Tromboembolismo venoso (compresa l'embolia polmonare trombosi venosa profonda) Tachicardia.

Sistema digestivo - Stomatite.

Sistema ematologico e linfatico - Leucopenia.

Metabolico/nutrizionale - La guarigione anormale ha aumentato la deidrogenasi lattica (LDH) Iponokalemia diabete mellito.

Sistema muscoloscheletrico - Necrosi ossea.

Sistema respiratorio - Epistassi della polmonite.

Pelle - Carcinoma a cellule basali di carcinoma a cellule squamose di melanoma.

Sistema urogenitale - Pyelonephrite DECKS nella funzione renale (creatinina aumentata) nella combinazione a lungo termine di ciclosporina con Rapamune [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ] Disturbi mestruali delle cisti ovariche (comprese l'amenorrea e la menorragia).

Meno frequentemente ( <3%) occurring adverse reactions includeD: lymphoma/post-trUNsplUNt lymphoproliferative disorder mycobacterial infections (including M. tubercolosi ) pancreatite citomegalovirus (CMV) e virus Epstein-Barr.

Aumento del colesterolo sierico e trigliceridi

L'uso di Rapamune nei pazienti con trapianto renale era associato ad un aumento del colesterolo sierico e dei trigliceridi che possono richiedere un trattamento.

Negli studi 1 e 2 nei pazienti con trapianto renale de novo che hanno iniziato lo studio con colesterolo sierico totale a digiuno <200 mg/dL or fasting total serum trigliceridi <200 mg/dL there was an increased incidence of hypercholesterolemia (fasting serum cholesterol> 240 mg/dL) o ipertrigliceridemia (trigliceridi sierici a digiuno> 500 mg/dL) rispettivamente in pazienti che ricevono sia Rapamune 2 mg che Rapamune 5 mg rispetto agli azathioprina e ai controlli placebo.

Il trattamento dell'ipercolesterolemia di nuova insorgenza con agenti che abbassa i lipidi è stato richiesto nel 42-52% dei pazienti arruolati nei bracci Rapamune degli studi 1 e 2 rispetto al 16% dei pazienti nel braccio placebo e al 22% dei pazienti nel braccio azathioprino. In altri studi di trapianto renale Rapamune fino al 90% dei pazienti hanno richiesto il trattamento per iperlipidemia e ipercolesterolemia con terapia anti-lipidica (ad esempio fibrazioni di statine). Nonostante la gestione anti-lipide fino al 50% dei pazienti aveva livelli di colesterolo sierico a digiuno> 240 mg/dl e trigliceridi al di sopra dei livelli di target raccomandati [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Guarigione anormale

Eventi di guarigione anormale a seguito di un intervento chirurgico di trapianto includono ernia incisionale di deiscenza fasciale e interruzione dell'anastomosi (ad es. Biliario ureterale delle vie aeree vascolari ferite).

Maligni

La tabella 2 di seguito riassume l'incidenza di neoplasie nei due studi controllati (studi 1 e 2) per la prevenzione del rifiuto acuto [vedi Studi clinici ].

A 24 mesi (studio 1) e 36 mesi (studio 2) post-trapianto non vi erano differenze significative tra i gruppi di trattamento.

Tabella 2: incidenza (%) di tumori maligni nello studio 1 (24 mesi) e studio 2 (36 mesi) post -trapianto*†

Rapamune a seguito del ritiro della ciclosporina

L'incidenza di reazioni avverse è stata determinata attraverso 36 mesi in uno studio randomizzato controllato multicentrico (Studio 3) in cui 215 pazienti con trapianto renale hanno ricevuto Rapamune come regime di mantenimento a seguito di ritiro della ciclosporina e 215 pazienti hanno ricevuto Rapamune con terapia con ciclosporina [vedi Studi clinici ]. All patients were treated with corticosteroids. The safety profile prior to rEomization (start of cyclosporine withdrawal) was similar to that of the 2 mg Rapmune groups in Studies 1 E 2.

Dopo la randomizzazione (a 3 mesi), i pazienti che avevano eliminato la ciclosporina dalla loro terapia hanno subito più incidenze delle seguenti reazioni avverse: test di funzionalità epatica anormale (incluso l'aumento dell'AST/SGOT e un aumento dell'ipokalemia di iprokalemia e una guarigione anormale. Al contrario, l'incidenza dei seguenti eventi avversi era più elevata nei pazienti che sono rimasti su ciclosporina rispetto a quelli che avevano la ciclosporina ritirata dalla terapia: la tossicità da ciclosporina di ipertensione aumentava la creatinina anormale funzione renale tossica della nefropatia edema iperkalemia iperuricemia e l'iperuricemia gomma. La pressione arteriosa sistolica e diastolica media è migliorata in modo significativo dopo il ritiro della ciclosporina.

Maligni

L'incidenza di tumori maligni nello Studio 3 [vedi Studi clinici ] è presentato nella Tabella 3.

Nello studio 3 L'incidenza della malattia linfoma/linfoproliferativa era simile in tutti i gruppi di trattamento. L'incidenza complessiva di malignità era più alta nei pazienti che ricevevano rapamune più ciclosporina rispetto ai pazienti che avevano ritirato la ciclosporina. Non è stato possibile effettuare conclusioni relative a queste differenze nell'incidenza della malignità perché lo studio 3 non è stato progettato per considerare i fattori di rischio di malignità o schermare sistematicamente i soggetti per la malignità. Inoltre, più pazienti nel gruppo Rapamune con ciclosporina avevano una storia pre-trapianto di carcinoma cutaneo.

Tabella 3: incidenza (%) di tumori maligni nello Studio 3 (studio di astinenza da ciclosporina) a 36 mesi dopo il trapianto*†

Pazienti con trapianto renale ad alto rischio

La sicurezza è stata valutata in 224 pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di sirolimus con ciclosporina [vedi Studi clinici ]. Overall the incidence E nature of adverse reactions was similar to those seen in previous combination studies with Rapmune. The incidence of malignUNcy was 1.3% at 12 months.

Conversione dagli inibitori della calcineurina in Rapamune nella popolazione di trapianti renali di mantenimento

La sicurezza e l'efficacia di Conversione dagli inibitori della calcineurina in Rapamune in maintenUNce renal trUNsplUNt population have not been established [see Studi clinici ]. In a study evaluating the safety E efficacy of Conversione dagli inibitori della calcineurina in Rapamune (initial target sirolimus concentrations of 12-20 ng/mL E then 8-20 ng/mL by chromatographic assay) in maintenUNce renal trUNsplUNt patients enrollment was stopped in the subset of patients (n = 87) with a baseline glomerular filtration rate of less thUN 40 mL/min. There was a higher rate of serious adverse events including pneumonia acute rejection graft loss E death in this stratum of the Rapmune treatment arm.

Il sottoinsieme di pazienti con un tasso di filtrazione glomerulare basale inferiore a 40 ml/min ha avuto 2 anni di follow-up dopo la randomizzazione. In questa popolazione il tasso di polmonite era del 25,9% (15/58) contro il 13,8% (4/29) la perdita dell'innesto (esclusa la morte con perdita di innesto di funzionamento) era del 22,4% (13/58) rispetto al 31,0% (9/29) e alla morte rispettivamente.

Nel sottoinsieme di pazienti con un tasso di filtrazione glomerulare basale superiore a 40 ml/min non vi era alcun beneficio associato alla conversione per quanto riguarda il miglioramento della funzione renale e una maggiore incidenza di proteinuria nel braccio di conversione della rapamune.

Nel complesso in questo studio un aumento di 5 volte nei rapporti di tubercolosi Tra i gruppi di trattamento di Sirolimus 2,0% (11/551) e comparatore 0,4% (1/273) con schema di randomizzazione 2: 1.

In un secondo studio che ha valutato la sicurezza e l'efficacia della conversione da Tacrolimus a Rapamune 3-5 mesi dopo il trapianto dopo il Kidney un tasso più elevato di eventi avversi Discontinuazioni a causa di eventi avversi nel rifiuto acuto e un nuovo insorgenza diabete mellito è stato osservato dopo la conversione in Rapamune. Non vi era inoltre alcun beneficio per quanto riguarda la funzione renale ed è stata osservata una maggiore incidenza di proteinuria dopo la conversione in Sirolimus [(vedi Studi clinici )].

Pazienti con trapianto renale pediatrico

La sicurezza è stata valutata in una sperimentazione clinica controllata in pediatrica ( <18 years of age) renal trUNsplUNt patients considered at high-immunologic risk defined as a history of one or more acute allograft rejection episodes E/or the presence of chronic allograft nephropathy on a renal biopsy [see Studi clinici ]. The use of Rapmune in combination with calcineurin inhibitors E corticosteroids was associated with a higher incidence of deterioration of renal function (creatinine increased) compared to calcineurin inhibitor-based therapy serum lipid abnormalities (including but not limited to increased serum trigliceridi e colesterolo) e infezioni del tratto urinario.

Pazienti con linfancioleiomiomatosi

La sicurezza è stata valutata in uno studio controllato che ha coinvolto 89 pazienti con linfancioleiomiomatosi 46 dei quali sono stati trattati con Rapamune [vedi Studi clinici ]. The adverse drug reactions observed in this trial were consistent with the known safety profile for renal trUNsplUNt patients receiving Rapmune with the addition of weight decreased which was reported at a greater incidence with Rapmune when compared to placebo. Adverse reactions occurring at a frequency of ≥20% in the Rapmune treatment group E greater thUN placebo include stomatitis diarrea abdominal pain nausea nasopharyngitis acne dolore al petto peripheral edema infezione del tratto respiratorio superiore mal di testa vertigini myalgia E hypercholesterolemia.

Esperienza post -marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione di Rapamune nei pazienti trapianti. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione ai farmaci.

• Corpo nel suo insieme - Linfedema.
• Cardiovascolare - L'effusione pericardica (comprese le effusioni emodinamicamente significative e il tamponamento che richiedono un intervento nei bambini e negli adulti) e l'accumulo di fluidi.
• Sistema digestivo - Ascite.
• Ematologico/linfatico - Pancitopenia Neutropenia .
• Disturbi epatobiliari - Epatotossicità compresa la necrosi epatica fatale con elevate concentrazioni di depressione di Sirolimus.
• Sistema immunitario - Reazioni di ipersensibilità che comprendono reazioni anafilattiche/anafilattoidi angioedema e vasculite da ipersensibilità [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].
• Infezioni - Tubercolosi. La nefropatia associata al virus BK è stata osservata in pazienti che ricevono immunosoppressori tra cui Rapamune. Questa infezione può essere associata a risultati gravi, tra cui deterioramento della funzione renale e perdita di innesto renale. Casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) a volte sono stati riportati fatali in pazienti trattati con immunosoppressori tra cui Rapamune [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]. Clostridium difficile enterocolite.
• Metabolico/nutrizionale - Test di funzionalità epatica AST/SGOT anormale Aumento ALT/SGPT ha aumentato l'ipofosfatemia iperglicemia diabete mellito.
• Sistema nervoso - Sindrome da encefalopatia reversibile posteriore.
• Respiratorio - Casi di malattia polmonare interstiziale (compresa la polmonite bronchiolite obliterans organizzando la polmonite [BOOP] e la fibrosi polmonare) alcuni fatali senza eziologia infettiva identificata si sono verificati in pazienti che hanno ricevuto regimi immunosoppressivi, incluso la rapamune. In alcuni casi la malattia polmonare interstiziale si è risolta dopo l'interruzione o la riduzione della dose di Rapamune. Il rischio può essere aumentato all'aumentare della concentrazione di depressione di Sirolimus [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]; emorragia polmonare; versamento pleurico; proteinosi alveolare.
• Pelle - Carcinoma neuroendocrino della pelle (carcinoma a cellule merkel) [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ] dermatite esfoliativa [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].
• Urogenital - Sindrome nefrotica proteinuria focale glomerulosclerosi cisti ovariche disturbi mestruali (comprese l'amenorrea e la menorragia). L'azoospermia è stata segnalata con l'uso di Rapamune ed è stata reversibile dopo l'interruzione della Rapamune nella maggior parte dei casi.

Interazioni farmacologiche for Rapmune

Si sa che Sirolimus è un substrato sia per il citocromo P-450 3A4 (CYP3A4) che per la glicoproteina P (P-GP). Gli induttori di CYP3A4 e P-GP possono ridurre le concentrazioni di sirolimus mentre gli inibitori di CYP3A4 e P-GP possono aumentare le concentrazioni di sirolimus.

Utilizzare con ciclosporina

È stato dimostrato che la ciclosporina A substrato e inibitore del CYP3A4 e P-GP aumenta le concentrazioni di Sirolimus quando somministrato con Sirolimus. Al fine di ridurre l'effetto di questa interazione con la ciclosporina si raccomanda che la rapamune sia presa 4 ore dopo la somministrazione di soluzione orale di ciclosporina (modificata) e/o capsule di ciclosporina (modificata). Se la ciclosporina viene ritirata dalla terapia di combinazione con dosi di rapamune più elevate di Rapamune sono necessarie per mantenere gli intervalli di concentrazione di sirolimus raccomandati [vedi Dosaggio e amministrazione Farmacologia clinica ].

Forti induttori e forti inibitori di CYP3A4 e P-GP

Evita l'uso concomitante di Sirolimus con forti induttori (ad esempio rifabutina di rifampina) e forti inibitori (ad esempio ketoconazolo voriconazolo itraconazolo eritromicina di telitromicina chialitromicina) del CYP3A4 e P-GP. Dovrebbero essere considerati agenti alternativi con un potenziale di interazione minore con Sirolimus [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI Farmacologia clinica ].

Succo di pompelmo

Poiché il succo di pompelmo inibisce il metabolismo mediato dal CYP3A4 di Sirolimus, non deve essere preso o usato per la diluizione di Rapamune [vedi Dosaggio e amministrazione Interazioni farmacologiche Farmacologia clinica ].

Induttori o inibitori deboli e moderati di CYP3A4 e P-GP

Esercizio di cautela quando si utilizza Sirolimus con farmaci o agenti che sono modulatori di CYP3A4 e P-GP. Potrebbe essere necessario regolare il dosaggio di Rapamune e/o il farmaco somministrato in co -ambienti [vedi Farmacologia clinica ].

• Farmaci che potrebbero aumentare le concentrazioni del sangue di Sirolimus:
• Farmaci e altri agenti che potrebbero ridurre le concentrazioni di Sirolimus: fenitoina fenitoina fenitoina di carbamazepina Rifapentine St. John's Wort (Hypericum Perforatum)
• Farmaci con concentrazioni che potrebbero aumentare quando somministrati con Rapamune: Verapamil

Avvertimenti per Rapmune

Incluso come parte del 'PRECAUZIONI' Sezione

Precauti per Rapmune

Maggiore suscettibilità all'infezione e al possibile sviluppo del linfoma

Una maggiore suscettibilità all'infezione e al possibile sviluppo del linfoma e di altre neoplasie in particolare della pelle può derivare dall'immunosoppressione. I tassi di linfoma/malattia linfoproliferativa osservati negli studi 1 e 2 erano 0,7-3,2% (per i pazienti trattati con rapamune) rispetto allo 0,6-0,8% (azathioprina e controllo placebo) [vedi Reazioni avverse ]. Oversuppression of the immune system cUN also increase susceptibility to infection including opportunistic infections such as tubercolosi Infezioni fatali e sepsi. Solo i medici sperimentati nella terapia immunosoppressiva e nella gestione dei pazienti con trapianto di organi dovrebbero usare Rapamune per la profilassi del rifiuto degli organi nei pazienti che ricevono trapianti renali. I pazienti che ricevono il farmaco devono essere gestiti in strutture attrezzate e gestite con adeguate risorse mediche di laboratorio e di supporto. Il medico responsabile della terapia di manutenzione dovrebbe avere un numero completo di informazioni per il follow-up del paziente.

Trapianto di fegato

Perdita di innesto di mortalità in eccesso e trombosi dell'arteria epatica

La sicurezza e l'efficacia di Rapmune as immunosuppressive therapy have not been established in liver trUNsplUNt patients; therefore such use is not recommended. The use of Rapmune has been associated with adverse outcomes in patients following liver trUNsplUNtation including excess mortality graft loss E hepatic artery thrombosis (HAT). In a study in Ancora Pazienti di trapianto di fegato L'uso di Rapamune in combinazione con Tacrolimus è stato associato ad eccesso di mortalità e perdita di innesto (22% in combinazione contro il 9% solo sul tacrolimus). Molti di questi pazienti avevano prove di infezione al momento della morte.

In questo e in un altro studio in Ancora pazienti con trapianto di fegato L'uso di rapamune in combinazione con ciclosporina o tacrolimus è stato associato ad un aumento del cappello (7% in combinazione contro 2% nel braccio di controllo); La maggior parte dei casi di cappello si sono verificati entro 30 giorni dopo il trapianto e la maggior parte ha portato a perdita o morte dell'innesto.

In uno studio clinico sui pazienti con trapianto di fegato stabili 6-144 mesi dopo il trapianto di fegato e ricevendo un regime a base di CNI è stato osservato un numero maggiore di decessi nel gruppo convertito in un regime a base di rapamune rispetto al gruppo che era continuato su un regime a base di CNI sebbene la differenza non fosse statisticamente significativa (NULL,8% rispetto a 1.4%) [vedi Studi clinici ].

Trapianto polmonare - deiscenza anastomotica bronchiale

Casi di deiscenza anastomotica bronchiale più fatali sono stati riportati in Ancora Pazienti di trapianto di polmone quando la Rapamune è stata usata come parte di un regime immunosoppressivo.

La sicurezza e l'efficacia di Rapmune as immunosuppressive therapy have not been established in lung trUNsplUNt patients; therefore such use is not recommended.

Reazioni di ipersensibilità

Le reazioni di ipersensibilità comprese le reazioni anafilattiche/anafilattoidi dell'annioedema dermatite esfoliativa e la vasculite da ipersensibilità sono state associate alla somministrazione di rapamune [vedi Reazioni avverse ].

Angiedema

Rapamune è stato associato allo sviluppo dell'angioedema. L'uso concomitante di Rapamune con altri farmaci noti per causare l'angiedema come gli inibitori dell'enzima (ACE) di conversione dell'angiotensina possono aumentare il rischio di sviluppare l'angiedema. Livelli elevati di sirolimus (con/senza concomitanti ACE inibitori ) può anche potenziare l'angiedema [vedi Interazioni farmacologiche ]. In some cases the UNgioedema has resolved upon discontinuation or dose reduction of Rapmune.

Accumulo di fluidi e compromissione della guarigione della ferita

Sono stati segnalati segnalazioni di guarigione ferita compromessa o ritardata in pazienti che hanno ricevuto rapamune tra cui linfocele e deiscenza della ferita [vedi Reazioni avverse ]. MammaliUN target of rapamycin (mTOR) inhibitors such as sirolimus have been shown in vitro Per inibire la produzione di alcuni fattori di crescita che possono influenzare la proliferazione dei fibroblasti di angiogenesi e la permeabilità vascolare. Linfocele Una nota complicanza chirurgica del trapianto renale si è verificata significativamente più spesso in modo dose-correlato in pazienti trattati con Rapamune [vedi Reazioni avverse ]. Appropriate measures should be considered to minimize such complications. Patients with a body mass index (BMI) greater thUN 30 kg/m ² può essere ad aumentato rischio di guarigione anormale della ferita in base ai dati della letteratura medica.

Ci sono stati anche segnalazioni di accumulo di fluidi tra cui l'ascite di versamento pleurico del linfedema edema periferico e le effusioni pericardiche (comprese effusioni emodinamicamente significative e tamponamento che richiedono un intervento nei bambini e negli adulti) nei pazienti che ricevono Rapamune.

Iperlipidemia

L'aumento del colesterolo sierico e dei trigliceridi che richiedono il trattamento si sono verificati più frequentemente nei pazienti trattati con rapamune rispetto agli azatioprina o ai controlli del placebo negli studi 1 e 2 [vedi Reazioni avverse ]. There were increased incidences of hypercholesterolemia (43-46%) E/or hypertriglyceridemia (45-57%) in patients receiving Rapmune compared with placebo controls (each 23%). The risk/benefit should be carefully considered in patients with established hyperlipidemia before initiating UN immunosuppressive regimen including Rapmune.

Qualsiasi paziente che viene somministrato Rapamune deve essere monitorato per l'iperlipidemia. Se gli interventi rilevati come l'esercizio dietetico e gli agenti che abbassano i lipidi dovrebbero essere avviati come indicato dalle linee guida del programma nazionale per l'educazione al colesterolo.

Negli studi clinici sui pazienti che hanno ricevuto Rapamune Plus Cyclosporine o Rapamune dopo il ritiro della ciclosporina fino al 90% dei pazienti ha richiesto il trattamento per l'iperlipidemia e l'ipercolesterolemia con terapia anti-lipidica (ad es. statine fibrati). Nonostante la gestione anti-lipide fino al 50% dei pazienti aveva livelli sierici di colesterolo a digiuno> 240 mg/dL e trigliceridi al di sopra dei livelli di target raccomandati. La somministrazione concomitante di inibitori della Rapamune e HMG-CoA reduttasi ha provocato reazioni avverse come elevazioni CPK (3%) mialgia (NULL,7%) e rabdomiolisi ( <1%). In these trials the number of patients was too small E duration of follow-up too short to evaluate the long-term impact of Rapmune on cardiovascular mortality.

Durante la terapia rapamune con o senza pazienti con ciclosporina deve essere monitorata per l'elevazione Lipidi E i pazienti hanno somministrato un inibitore e/o un fibrato HMG-CoA reduttasi devono essere monitorati per il possibile sviluppo della rabdomiolisi e altri effetti avversi come descritto nella rispettiva etichettatura per questi agenti.

Declino della funzione renale

La funzione renale dovrebbe essere attentamente monitorata durante la co-somministrazione di Rapamune con ciclosporina perché la somministrazione a lungo termine della combinazione è stata associata al deterioramento della funzione renale. È stato notato che i pazienti trattati con ciclosporina e Rapamune hanno livelli sierici più elevati di creatinina e tassi di filtrazione glomerulare più bassi rispetto ai pazienti trattati con ciclosporina e controlli di placebo o azatioprina (studi 1 e 2). Il tasso di declino della funzione renale in questi studi era maggiore nei pazienti che ricevevano rapamune e ciclosporina rispetto alle terapie di controllo.

L'adeguamento adeguato del regime immunosoppressivo, incluso l'interruzione di Rapamune e/o ciclosporina, dovrebbe essere considerato in pazienti con livelli di creatinina sierica elevati o crescenti. Nei pazienti con la continuazione del rischio a basso-moderato immunologico della terapia di combinazione con ciclosporina oltre 4 mesi dopo il trapianto dovrebbe essere considerata solo quando i benefici superano i rischi di questa combinazione per i singoli pazienti. Attenzione dovrebbe essere esercitata quando si utilizzano agenti (ad esempio aminoglicosidi e amfotericina B) che sono noti per avere un effetto deleteri sulla funzione renale.

Nei pazienti con funzione di innesto ritardata, la rapamune può ritardare il recupero della funzione renale.

Proteinuria

Si raccomanda il monitoraggio quantitativo periodico dell'escrezione delle proteine ​​urinarie. In uno studio che valuta la conversione dagli inibitori della calcineurina (CNI) a Rapamune nel mantenimento dei pazienti con trapianto renale 6-120 mesi dopo il trapianto è stato comunemente osservato un aumento dell'escrezione delle proteine ​​urinarie da 6 a 24 mesi dopo la conversione rispetto alla continuazione del CNI [vedi Studi clinici Reazioni avverse ]. I pazienti con la massima quantità di escrezione di proteine ​​urinarie prima della conversione Rapamune erano quelli la cui escrezione proteica aumentava di più dopo la conversione. La nuova nefrosi di insorgenza (sindrome nefrotica) è stata anche riportata come reazione avversa emergente per il trattamento nel 2,2% dei pazienti del gruppo di conversione Rapamune rispetto allo 0,4% nel gruppo di continuazione dei pazienti di continuazione del CNI. La proteinuria della gamma nefrotica (definita come rapporto proteina urinaria a creatinina> 3,5) è stata anche riportata nel 9,2% nel gruppo di conversione Rapamune di pazienti rispetto al 3,7% nel gruppo di continuazione di pazienti di continuazione del CNI. In alcuni pazienti la riduzione del grado di escrezione di proteine ​​urinarie è stata osservata per i singoli pazienti a seguito di l'interruzione della rapamune. Non sono state stabilite la sicurezza e l'efficacia della conversione dagli inibitori della calcineurina a Rapamune nei pazienti con trapianto renale di mantenimento.

Infezioni virali latenti

I pazienti immunosoppressi sono ad aumentato rischio di infezioni opportunistiche, compresa l'attivazione di infezioni virali latenti. Questi includono la nefropatia associata al virus BK che è stata osservata nei pazienti con trapianto renale che ricevono immunosoppressori, incluso Rapamune. Questa infezione può essere associata a risultati gravi, tra cui deterioramento della funzione renale e perdita di innesto renale [vedi Reazioni avverse ]. Patient monitoring may help detect patients at risk for BK virus-associated nephropathy. Reduction in immunosuppression should be considered for patients who develop evidence of BK virus-associated nephropathy.

Casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) a volte sono stati riportati fatali in pazienti trattati con immunosoppressori tra cui Rapamune. PML presenta comunemente carenze cognitive e atassia di confusione di apatia emiparesi. I fattori di rischio per PML includono il trattamento con terapie immunosoppressori e la compromissione della funzione immunitaria. Nei pazienti immunosoppressi i medici dovrebbero considerare la PML nella diagnosi differenziale nei pazienti che riportano sintomi neurologici e la consultazione con un neurologo dovrebbe essere considerata clinicamente indicata. Si dovrebbe prendere in considerazione la riduzione della quantità di immunosoppressione nei pazienti che sviluppano PML. Nei pazienti trapianti, i medici dovrebbero anche considerare il rischio che la riduzione dell'immunosoppressione rappresenta l'innesto.

Disegno polmonare interstiziale/polmonite non infettiva

Casi di malattia polmonare interstiziale [ILD] (compresa la polmonite bronchiolite obliterans organizzando la polmonite [BOOP] e la fibrosi polmonare) alcuni fatali senza eziologia infettiva identificata si sono verificati in pazienti che hanno ricevuto regimi immunosoppressivi, incluso la rapamune. In alcuni casi è stato riportato l'ILD con ipertensione polmonare (inclusa l'ipertensione arteriosa polmonare [PAH]) come evento secondario. In alcuni casi l'ILD si è risolto dopo l'interruzione o la riduzione della dose di Rapamune. Il rischio può essere aumentato all'aumentare della concentrazione di sirolimus della depressione [vedi Reazioni avverse ].

De novo Utilizzo senza ciclosporina

La sicurezza e l'efficacia di Ancora L'uso di Rapamune senza ciclosporina non è stabilito nei pazienti con trapianto renale. In uno studio clinico multicentrico Ancora I pazienti con trapianto renale trattati con steroidi micofenolato di rapamune mofetile (MMF) e un antagonista del recettore IL-2 avevano tassi di rifiuto acuto significativamente più elevati e tassi di mortalità numericamente più alti rispetto ai pazienti trattati con steroidi MMF di ciclosporina e antagonista del recettore IL-2. Un vantaggio in termini di migliore funzione renale non era evidente nel braccio di trattamento con Ancora Uso di Rapamune senza ciclosporina. Questi risultati sono stati osservati anche in un gruppo di trattamento simile di un altro studio clinico.

Aumento del rischio di sindrome emolitica uremica indotta dalla calcineurina/microangiopatia trombotica trombocitopenica/microangiopatia trombotica

L'uso concomitante di Rapamune con un inibitore della calcineurina può aumentare il rischio di sindrome uremica emolitica uremica indotta dalla calcineurina / microangiopatia trombocitopenica trombotica (microangiopatia trombotica (Hus / TTP / TMA) [vedi Reazioni avverse ].

Profilassi antimicrobica

Casi di Pneumocystis carinii La polmonite è stata riportata in pazienti trapianti che non hanno ricevuto profilassi antimicrobica. Pertanto la profilassi antimicrobica per Pneumocystis carinii La polmonite deve essere somministrata per 1 anno dopo il trapianto.

Citomegalovirus (CMV) La profilassi è raccomandata per 3 mesi dopo il trapianto, in particolare per i pazienti ad aumentato rischio di malattia da CMV.

Tossicità dell'embrione-fetale

Basato su studi sugli animali e meccanismo d'azione [vedi Farmacologia clinica ] Rapamune può causare danni fetali quando somministrato a una donna incinta. Negli studi sugli animali Sirolimus ha causato tossicità embrionale-fetale quando somministrato durante il periodo di organogenesi alle esposizioni materne che erano uguali o inferiori alle esposizioni umane alla dose iniziale più bassa raccomandata. Consiglia alle donne in gravidanza del potenziale rischio per un feto. Consiglia a pazienti di sesso femminile di potenziale riproduttivo per evitare di rimanere incinta e di utilizzare una contraccezione altamente efficace mentre si utilizza Rapamune e per 12 settimane dopo la fine del trattamento [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Infertilità maschile

Si possono osservare azoospermia o oligospermia [vedi Reazioni avverse Tossicologia non clinica ]. Rapmune is UN UNti-proliferative drug E affects rapidly dividing cells like the germ cells.

Diversa concentrazione di trogolo di Sirolimus riportata tra metodologie cromatografiche e di test immunologica

Attualmente nella pratica clinica, le concentrazioni di sangue intero di Sirolimus vengono misurate da varie metodologie cromatografiche e di test immunologiche. I valori di concentrazione del campione del paziente da diversi test potrebbero non essere intercambiabili [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Eventi del cancro della pelle

I pazienti in terapia immunosoppressiva sono ad aumentato rischio di cancro della pelle. L'esposizione alla luce solare e alla luce ultravioletta (UV) dovrebbe essere limitata indossando indumenti protettivi e usando una protezione solare ad ampio spettro con un fattore di protezione elevato [vedi Reazioni avverse ].

Immunizzazioni

L'uso di vaccini vivi dovrebbe essere evitato durante il trattamento con Rapamune; I vaccini vivi possono includere ma non sono limitati a quanto segue: Morbillo Mumps Rubella orale polio BCG Fever Yellow Varicella e Ty21A Typhoid. Gli immunosoppressori possono influire sulla risposta alla vaccinazione. Pertanto durante il trattamento con vaccinazione rapamune può essere meno efficace.

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Interazione con forti inibitori e induttori di CYP3A4 e/o P-GP

Evita l'uso concomitante di Rapamune con forti inibitori di CYP3A4 e/o P-gp (come il ketoconazolo voriconazolo itraconazolo eritromicina telitromicina o la chiaritromicina) o forti induttori di CYP3A4 e/o P-GP (come Rifampin o Rifabutin) Interazioni farmacologiche ].

Interazioni farmacologiche di cannabidiolo

Quando il cannabidiolo e la Rapamune vengono co-somministrati attentamente monitorano attentamente un aumento dei livelli ematici di Sirolimus e per le reazioni avverse che suggeriscono la tossicità di Sirolimus. Una riduzione della dose di Rapamune dovrebbe essere considerata come necessaria quando la rapamune viene somministrata con cannabidiolo [vedi Dosaggio e amministrazione E Interazioni farmacologiche ].

Informazioni sulla consulenza del paziente

Consiglia ai pazienti le loro famiglie e ai loro caregiver di leggere il Guida ai farmaci E Instructions for Use Per la soluzione orale e aiutarli a comprendere il suo contenuto. Il testo completo del Guida ai farmaci E Instructions for Use Per la soluzione orale viene ristampata alla fine del documento.

Vedere Guida ai farmaci approvati dalla FDA e istruzioni per l'uso per la soluzione orale.

Dosaggio

Ai pazienti devono essere somministrate istruzioni di dosaggio complete [vedi approvazione FDA Informazioni sul paziente ].

Eventi del cancro della pelle

Consiglia ai pazienti che l'esposizione alla luce solare e alla luce ultravioletta (UV) dovrebbe essere limitata indossando protettiva

abbigliamento e utilizzo di una protezione solare ad ampio spettro con un elevato fattore di protezione a causa dell'aumento del rischio di cancro della pelle [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Gravidanza e lattazione

Consiglia a pazienti di sesso femminile di potenziale riproduttivo di evitare di rimanere incinta durante il trattamento e per 12 settimane dopo la fermata della terapia con Rapamune. Rapamune può causare danni fetali se assunti durante la gravidanza. Consiglia una donna incinta del potenziale rischio per il suo feto. Prima di prendere una decisione di allattare, informare il paziente che gli effetti dell'allattamento al seno nei neonati durante l'assunzione di questo farmaco sono sconosciuti, ma c'è il potenziale per gravi effetti avversi [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Infertilità

Informare i pazienti maschi e femmine che la rapamune può compromettere la fertilità [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI Reazioni avverse Utilizzare in popolazioni specifiche Tossicologia non clinica ].

L'etichetta di questo prodotto potrebbe essere stata aggiornata. Per le attuali informazioni sulla prescrizione completa, visitare www.pfizer.com.

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Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Studi di cancerogenicità sono stati condotti in topi e ratti. In uno studio di topo femmina di 86 settimane a dosi di Sirolimus da 30 a 120 volte superiore alla dose clinica giornaliera da 2 mg (regolata per la superficie corporea) si è verificato un aumento statisticamente significativo del linfoma maligno a tutti i livelli di dose rispetto ai controlli. In un secondo studio di topo a dosaggi che erano circa 3-16 volte la dose clinica (regolata per la superficie corporea) adenoma epatocellulare e carcinoma nei maschi sono state considerate legate al sirolimus. Nello studio di ratto di 104 settimane a dosaggi pari o inferiore alla dose clinica di 2 mg al giorno (regolato per la superficie corporea) non ci sono stati risultati significativi.

Sirolimus non era genotossico nel in vitro Test di mutazione inversa batterica Il test di aberrazione cromosomica delle cellule ovaio cinese del criceto del criceto il test di mutazione delle cellule del linfoma del topo o il test di mutazione in avanti o il in vivo Tosaggio del micronucleo del topo.

Quando i ratti femmine sono stati trattati per gavage orale con sirolimus e accoppiati a maschi non trattati, la fertilità femminile è stata ridotta a 0,5 mg/kg (NULL,5 volte la dose clinica di 2 mg su base della superficie corporea) a causa della riduzione dell'impianto. Inoltre, sono stati osservati un peso ridotto di ovaio e utero. La fertilità del ratto noel per femmina era 0,1 mg/kg (NULL,5 volte la dose clinica di 2 mg).

Quando i ratti maschi venivano trattati per gavage orale con sirolimus e accoppiati a femmine non trattate la fertilità maschile è stata ridotta a 2 mg/kg (NULL,7 volte la dose clinica di 2 mg su base della superficie corporea). Sono stati osservati atrofia dei testicoli epididimidi di tubuli seminiferi prostatici e una riduzione dei conteggi degli spermatozoi. La fertilità del ratto noel per maschi era 0,5 mg/kg (NULL,5 volte la dose clinica di 2 mg).

La degenerazione tubulare testicolare è stata osservata anche in uno studio endovenoso di 4 settimane di Sirolimus in scimmie a 0,1 mg/kg (1 piede la dose clinica di 2 mg su una superficie corporea).

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riepilogo del rischio

Basato su studi sugli animali e sul meccanismo d'azione, la rapamune può causare danni fetali quando somministrato a una donna incinta [vedi Dati Farmacologia clinica ]. There are limited data on the use of sirolimus during pregnUNcy; however these data are insufficient to inform a drug-associated risk of adverse developmental outcomes. In UNimal studies sirolimus was embryo/fetotoxic in rats at sub-therapeutic doses [see Dati ]. Advise pregnUNt women of the potential risk to a fetus. The estimated background risk of major birth defects E miscarriage for the indicated population is unknown. In the U.S. general population the estimated background risk of major birth defects E miscarriage in clinically recognized pregnUNcies is 2-4% E 15-20% respectively.

Dati

Dati sugli animali

Sirolimus attraversò la placenta ed era tossico per il concetto.

Negli studi di sviluppo dell'embrione di fete di ratto, i ratti in gravidanza sono stati somministrati Sirolimus per via orale durante il periodo di organogenesi (Giorno gestazionale 6-15). Sirolimus ha prodotto letalità embrione-fetale a 0,5 mg/kg (NULL,5 volte la dose clinica di 2 mg su base della superficie corporea) e un peso fetale ridotto a 1 mg/kg (5 volte la dose clinica di 2 mg). Il livello di effetto avverso NO osservato (NOAEL) per la tossicità fetale nei ratti era 0,1 mg/kg (NULL,5 volte la dose clinica di 2 mg). La tossicità materna (perdita di peso) è stata osservata a 2 mg/kg (10 volte la dose clinica di 2 mg). Il NOAEL per la tossicità materna era di 1 mg/kg. In combinazione con i ratti ciclosporinici avevano un aumento della mortalità embrione-fetale rispetto al solo Sirolimus.

Negli studi di sviluppo dell'embrione di coniglio sono stati somministrati i conviti in gravidanza sono stati somministrati Sirolimus per via orale durante il periodo di organogenesi (Giorno gestazionale 6-18). Non ci sono stati effetti sullo sviluppo dell'embrione-fetale a dosi fino a 0,05 mg/kg (NULL,5 volte la dose clinica di 2 mg su base della superficie corporea); Tuttavia, a dosi di 0,05 mg/kg e al di sopra della capacità di sostenere una gravidanza di successo è stata compromessa (cioè l'aborto embrione-fetica o il riassorbimento precoce). La tossicità materna (ridotta peso corporeo) è stata osservata a 0,05 mg/kg. Il NOAEL per la tossicità materna era di 0,025 mg/kg (NULL,25 volte la dose clinica di 2 mg).

In uno studio di sviluppo pre e post-natale nei ratti, le femmine incinte sono state dosate durante la gestazione e l'allattamento (Giorno gestazionale 6 fino al Giorno dell'allattamento 20). Una maggiore incidenza di cuccioli morti con conseguente riduzione delle dimensioni della lettiera del vivo si è verificata a 0,5 mg/kg (NULL,5 volte la dose clinica di 2 mg/kg su base della superficie corporea). A 0,1 mg/kg (NULL,5 volte la dose clinica di 2 mg) non ci sono stati effetti avversi sulla prole. Sirolimus non ha causato tossicità materna né ha influito sui parametri di sviluppo nella prole sopravvissuta (sviluppo morfologico dell'attività motoria o valutazione della fertilità) a 0,5 mg/kg la dose più alta testata.

Lattazione

Riepilogo del rischio

Non è noto se Sirolimus sia presente nel latte umano. Non ci sono dati sui suoi effetti sul bambino allattato al seno o sulla produzione di latte. I profili farmacocinetici e di sicurezza di Sirolimus nei neonati non sono noti.

Sirolimus è presente nel latte di ratti in allattamento. Vi è potenziale per gravi effetti avversi da Sirolimus nei neonati allattati a base di meccanismo d'azione [vedi Farmacologia clinica ]. The developmental E health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother’s clinical need for Rapmune E UNy potential adverse effects on the breastfed child from Rapmune.

Femmine e maschi di potenziale riproduttivo

Contraccezione

Le femmine non dovrebbero essere incinte o rimanere incinte mentre ricevono Rapamune. Consigliare alle femmine del potenziale riproduttivo che gli studi sugli animali hanno dimostrato che Rapamune è dannoso per il feto in via di sviluppo. Si raccomanda alle femmine di potenziale riproduttivo per utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace. Una contraccezione efficace deve essere iniziata prima della terapia rapamune durante la terapia rapamune e per 12 settimane dopo che la terapia Rapamune è stata fermata [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI Gravidanza ].

Infertilità

Basato su risultati clinici e risultati negli animali da maschio e femmina la fertilità può essere compromesso dal trattamento con Rapamune [vedi Reazioni avverse Tossicologia non clinica ]. OvariUN cysts E menstrual disorders (including amenorrhea E menorrhagia) have been reported in females with the use of Rapmune. Azoospermia has been reported in males with the use of Rapmune E has been reversible upon discontinuation of Rapmune in most cases.

Uso pediatrico

Trapianto renale

La sicurezza e l'efficacia di Rapmune in pediatric patients <13 years have not been established.

La sicurezza e l'efficacia di Radamine Soulzione orale E Compresse di radimine have been established for prophylaxis of orgUN rejection in renal trUNsplUNtation in children ≥13 years judged to be at low- to moderate-immunologic risk. Use of Radamine Soulzione orale E Compresse di radimine in this subpopulation of children ≥ 13 years is supported by evidence from adequate E well-controlled trials of Radamine Soulzione orale in adults with additional pharmacokinetic data in pediatric renal trUNsplUNtation patients [see Farmacologia clinica ].

Informazioni sulla sicurezza ed efficacia da una sperimentazione clinica controllata in pediatrica e adolescente ( <18 years of age) renal trUNsplUNt patients judged to be at high-immunologic risk defined as a history of one or more acute rejection episodes E/or the presence of chronic allograft nephropathy do not support the chronic use of Radamine Soulzione orale or Compresse in combination with calcineurin inhibitors E corticosteroids due to the higher incidence of lipid abnormalities E deterioration of renal function associated with these immunosuppressive regimens compared to calcineurin inhibitors without increased benefit with respect to acute rejection graft survival or patient survival [see Studi clinici ].

Linfangiooleiomiomatosi

La sicurezza e l'efficacia di Rapmune in pediatric patients <18 years have not been established.

Uso geriatrico

Studi clinici sulla soluzione orale o compresse Rapamune non includevano un numero sufficiente di pazienti ≥65 anni per determinare se rispondono in modo diverso dai pazienti più giovani. I dati relativi alle concentrazioni di depressione di Sirolimus suggeriscono che non sono necessari aggiustamenti della dose basati sull'età nei pazienti renali geriatrici. Le differenze nelle risposte tra i pazienti anziani e più giovani non sono state identificate. In generale, la selezione della dose per un paziente anziano dovrebbe essere cauta di solito a partire dalla fascia bassa dell'intervallo di dosaggio che riflette la maggiore frequenza della ridotta funzione epatica o cardiaca e di malattia concomitante o altra terapia farmacologica.

Pazienti con compromissione epatica

La dose di mantenimento di Rapamune dovrebbe essere ridotta nei pazienti con compromissione epatica [vedi Dosaggio e amministrazione Farmacologia clinica ].

Pazienti con compromissione renale

Dosaggio adjustment is not required in patients with renal impairment [see Dosaggio e amministrazione Farmacologia clinica ].

Informazioni sull'esperdozione per la rapamina

Sono state ricevute rapporti di overdose con Rapamune; Tuttavia l'esperienza è stata limitata. In generale, gli effetti avversi del sovradosaggio sono coerenti con quelli elencati nella sezione delle reazioni avverse [vedi Reazioni avverse ].

Misure di supporto generali dovrebbero essere seguite in tutti i casi di sovradosaggio. Basato sulla bassa solubilità acquosa e sull'elevato legame di eritrociti e proteina plasmatica di Sirolimus, si prevede che Sirolimus non sia dializzabile in misura significativa. Nei topi e ratti la LD50 orale acuta era maggiore di 800 mg/kg.

Contraduazione per la rapumina

La rapamina è contrattata nei pazienti con un'ipersentità alla rapamina [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Farmacologia clinica for Rapmune

Meccanismo d'azione

Sirolimus inibisce l'attivazione e la proliferazione dei linfociti T che si verificano in risposta alla stimolazione antigenica e citochina (interleuchina [IL] -2 IL-4 e IL-15) da un meccanismo distinto da quello di altri immunosoppressivi. Sirolimus inibisce anche la produzione di anticorpi. Nelle cellule Sirolimus si lega all'immunofilina FK legante la proteina-12 (FKBP-12) per generare un complesso immunosoppressivo. Il complesso di Sirolimus: FKBP-12 non ha alcun effetto sull'attività della calcineurina. Questo complesso si lega e inibisce l'attivazione del bersaglio dei mammiferi della rapamicina (mTOR) una chinasi regolare chiave. Questa inibizione sopprime la proliferazione delle cellule T guidata dalle citochine che inibisce la progressione dal G1 alla fase S del ciclo cellulare. Sono stati dimostrati bersaglio mammiferi di inibitori della rapamicina (mTOR) come Sirolimus in vitro Per inibire la produzione di alcuni fattori di crescita che possono influenzare la proliferazione dei fibroblasti di angiogenesi e la permeabilità vascolare.

Studi su modelli sperimentali mostrano che Sirolimus prolunga allotrapianto (isolotto del cuore renale Isoletto intestinale Smell-duodenale e midollo osseo) nella sopravvivenza e/o primati di ratti di topi. Sirolimus inverte il rifiuto acuto di allotrapianti cardiaci e renali nei ratti e prolunga la sopravvivenza dell'innesto nei ratti presensibilizzati. In alcuni studi l'effetto immunosoppressivo di Sirolimus dura fino a 6 mesi dopo l'interruzione della terapia. Questo effetto di tollerizzazione è specifico per alloantigene.

Nei modelli di roditori di malattia autoimmune, il sirolimus sopprime gli eventi immuno-mediati associati a sistemi lupus Artrite indotta da eritematosus indotta dal collagene autoimmune di tipo I diabete autoimmune miocardite autoimmune encefalomielite allergicica sperimentale Malattia innesto-vetrosa-host e uveoretinite autoimmune.

pillole Zany

Linfangiooleiomiomatosi involves lung tissue infiltration with smooth muscle-like cells that harbor inactivating mutations of the tuberous sclerosis complex (TSC) gene (LAM cells). Loss of TSC gene function activates the mTOR signaling pathway resulting in cellular proliferation E release of lymphUNgiogenic growth factors. Sirolimus inhibits the activated mTOR pathway E thus the proliferation of LAM cells.

Farmacodinamica

Rapamune somministrato per via orale a dosi di 2 mg/die e 5 mg/giorno ha ridotto significativamente l'incidenza del rigetto degli organi nei pazienti con trapianto renale a rischio a basso a moderato immunologico a 6 mesi dopo il trapianto rispetto a azatioprina o placebo [vedi Studi clinici ]. There was no demonstrable efficacy advUNtage of a daily maintenUNce dose of 5 mg with a loading dose of 15 mg over a daily maintenUNce dose of 2 mg with a loading dose of 6 mg. Therapeutic drug monitoring should be used to maintain sirolimus drug levels within the target-rUNge [see Dosaggio e amministrazione ].

Farmacocinetica

L'attività di farmacocinetica di Sirolimus è stata determinata in seguito alla somministrazione orale in soggetti sani pazienti pediatrici che hanno epaticamente compromesso pazienti e pazienti con trapianto renale.

I parametri farmacocinetici di Sirolimus in pazienti trapianti renali per adulti a rischio a basso a moderato a rischio a seguito di dosaggio multiplo con Rapamune 2 mg al giorno in combinazione con ciclosporina e corticosteroidi sono riassunti nella Tabella 4.

Tabella 4: parametri farmacocinetici di Sirolimus a stato stazionario medio ± SD nei pazienti con trapianto renale per adulti a rischio a basso-moderato a rischio a seguito di Rapamune 2 mg al giorno ^ab

Le concentrazioni di sirolimus nel sangue intero misurate da LC/MS/MS nei pazienti con trapianto renale erano significativamente correlate con AUCτSS. Dopo aver ripetuto somministrazione due volte al giorno senza una dose di carico iniziale in uno studio a dose multipla, la concentrazione media della depressione di Sirolimus aumenta di circa 2 a 3 volte nei 6 giorni iniziali di terapia, a cui è raggiunto lo stato stazionario. Una dose di carico di 3 volte la dose di mantenimento fornirà concentrazioni quasi allo stato stazionario entro 1 giorno nella maggior parte dei pazienti [vedi Dosaggio e amministrazione AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Assorbimento

Dopo la somministrazione della soluzione orale Rapamune, i tempi medi alla concentrazione di picco (TMAX) di Sirolimus sono rispettivamente di circa 1 ora e 2 ore in soggetti sani e pazienti con trapianto renale. La disponibilità sistemica di Sirolimus è bassa ed è stata stimata in circa il 14% dopo la somministrazione di soluzione orale Rapamune. In soggetti sani la biodisponibilità media di Sirolimus dopo la somministrazione della compressa è di circa il 27% più alta rispetto alla soluzione. Le compresse di Sirolimus non sono bioequivalenti per la soluzione; Tuttavia, l'equivalenza clinica è stata dimostrata a livello di dose di 2 mg. Le concentrazioni di Sirolimus a seguito della somministrazione di soluzione orale Rapamune a pazienti con trapianto renale stabile sono dose-proporzionali tra 3 e 12 mg/m ² .

Effetti alimentari

Per ridurre al minimo la variabilità delle concentrazioni di Sirolimus sia la soluzione orale Rapamune e le compresse dovrebbero essere prese in modo coerente con o senza cibo [vedi Dosaggio e amministrazione ]. In healthy subjects a high-fat meal (861.8 kcal 54.9% kcal from fat) increased the meUN total exposure (AUC) of sirolimus by 23 to 35% compared with fasting. The effect of food on the meUN sirolimus Cmax was inconsistent depending on the Rapmune dosage form evaluated.

Distribuzione

Il rapporto ematico media (± SD) ematico di Sirolimus era 36 ± 18 in pazienti con allotrapianto renale stabile che indicano che Sirolimus è ampiamente diviso in elementi ematici formati. Il volume medio di distribuzione (VSS/F) di Sirolimus è di 12 ± 8 L/kg. Sirolimus è ampiamente legato (circa il 92%) alle proteine ​​plasmatiche umane principalmente all'albumina sierica (97%) glicoproteina α1-acido e lipoproteine.

Metabolismo

Sirolimus è un substrato sia per CYP3A4 che per P-GP. Sirolimus è ampiamente metabolizzato nella parete e nel fegato intestinale e subisce un contro-transport da enterociti dell'intestino tenue nel lume intestinale. Gli inibitori di CYP3A4 e P-GP aumentano le concentrazioni di Sirolimus. Gli induttori di CYP3A4 e P-GP riducono le concentrazioni di sirolimus [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI E Interazioni farmacologiche ]. Sirolimus is extensively metabolized by O-demethylation E/or hydroxylation. Seven (7) major metabolites including hydroxy demethyl E hydroxydemethyl are identifiable in whole blood. Some of these metabolites are also detectable in plasma fecal E urine samples. Sirolimus is the major component in humUN whole blood E contributes to more thUN 90% of the immunosuppressive activity.

Escrezione

Dopo una singola dose di [ ¹⁴ C] Soluzione orale di Sirolimus in volontari sani La maggioranza (91%) di radioattività è stata recuperata dalle feci e solo una quantità minore (NULL,2%) è stata escreta nelle urine. L'emivita di eliminazione terminale media ± DS (T½) di Sirolimus dopo un dosaggio multiplo in pazienti con trapianto renale stabile è stata stimata in circa 62 ± 16 ore.

Concentrazioni di Sirolimus (equivalente cromatografico) osservate negli studi clinici di fase 3

Le seguenti concentrazioni di Sirolimus (equivalente cromatografica) sono state osservate negli studi clinici di fase 3 per la profilassi del rifiuto degli organi in Ancora pazienti con trapianto renale [vedi Studi clinici ].

Tabella 5: Concentrazioni di depressione del sangue intero di Sirolimus osservate nei pazienti con trapianto renale arruolati negli studi di fase 3

Il ritiro di ciclosporina e aumenti simultanei delle concentrazioni di depressione di Sirolimus allo stato stazionario ha richiesto circa 6 settimane. Dopo il ritiro della ciclosporina sono state necessarie dosi di rapamune maggiori a causa dell'assenza dell'inibizione del metabolismo e del trasporto di Sirolimus da parte della ciclosporina e per ottenere concentrazioni di depressione di Sirolimus target più elevate durante la somministrazione controllata dalla concentrazione [vedi Dosaggio e amministrazione Interazioni farmacologiche ].

Linfangiooleiomiomatosi

In uno studio clinico di pazienti con linfancioleiomiomatosi la concentrazione mediana di tovaglio di sirolimus nel sangue intero dopo 3 settimane di ricezione di compresse di sirolimus alla dose di 2 mg/giorno era 6,8 ng/ml (intervallo interquartile da 4,6 a 9,0 ng/ml; n = 37).

Farmacocinetica In Specific Populations

Compromissione epatica

Rapmune was administered as a single oral dose to subjects with normal hepatic function E to patients with Child-Pugh classification A (mild) B (moderate) or C (severe) hepatic impairment. Compared with the values in the normal hepatic function group the patients with mild moderate E severe hepatic impairment had 43% 94% E 189% higher meUN values for sirolimus AUC respectively with no statistically significUNt differences in meUN Cmax. As the severity of hepatic impairment increased there were steady increases in meUN sirolimus t _1/2 E decreases in the meUN sirolimus clearUNce normalized for body weight (Cl/f/kg).

La dose di mantenimento di Rapamune dovrebbe essere ridotta di circa un terzo nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata e di circa la metà nei pazienti con grave compromissione epatica [vedi Dosaggio e amministrazione ]. It is not necessary to modify the Rapmune loading dose in patients with mild moderate E severe hepatic impairment. Therapeutic drug monitoring is necessary in all patients with hepatic impairment [see Dosaggio e amministrazione ].

Compromissione renale

L'effetto della compromissione renale sulla farmacocinetica di Sirolimus non è noto. Tuttavia, c'è un'escrezione renale minima (NULL,2%) del farmaco o dei suoi metaboliti in volontari sani. Il carico e le dosi di mantenimento di Rapamune non devono essere regolate nei pazienti con compromissione renale [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Pazienti con trapianto renale pediatrico

I dati farmacocinetici di Sirolimus sono stati raccolti in studi controllati dalla concentrazione su pazienti con trapianto renale pediatrico che stavano anche ricevendo ciclosporina e corticosteroidi. L'intervallo target per le concentrazioni di depressione era di 10-20 ng/mL per i 21 bambini che ricevevano compresse o 5-15 ng/mL per un figlio che riceveva una soluzione orale. I bambini di età compresa tra 6-11 anni (n = 8) hanno ricevuto dosi medie ± DS di 1,75 ± 0,71 mg/giorno (NULL,064 ± 0,018 mg/kg 1,65 ± 0,43 mg/m ² ). I bambini di età compresa tra 12-18 anni (n = 14) hanno ricevuto dosi media ± DS di 2,79 ± 1,25 mg/giorno (NULL,053 ± 0,0150 mg/kg 1,86 ± 0,61 mg/m ² ). Al momento del campionamento del sangue di Sirolimus per la valutazione farmacocinetica la maggioranza (80%) di questi pazienti pediatrici ha ricevuto la dose di rapamune a 16 ore dopo la dose di ciclosporina una volta al giorno. Vedere la tabella 6 di seguito.

Tabella 6: Parametri farmacocinetici di Sirolimus (media ± DS) nei pazienti con trapianto renale pediatrico (controllo di concentrazione a dosi multipla) ^ab

La tabella 7 di seguito riassume i dati farmacocinetici ottenuti nei pazienti con dialisi pediatrica con funzione renale cronicamente compromessa.

Tabella 7: Parametri farmacocinetici di Sirolimus (media ± DS) in pazienti pediatrici con malattia renale di fase di fase mantenute su emodialisi o dialisi peritoneale (1 3 9 15 mg/m ² Dose singola)*

Geriatrico

Gli studi clinici di Rapamune non includevano un numero sufficiente di pazienti> 65 anni per determinare se risponderanno in modo diverso rispetto ai pazienti più giovani. Dopo la somministrazione di soluzione orale di Rapamune o compresse, i dati sulla concentrazione di tovaglio di sirolimus nei pazienti con trapianto renale> 65 anni erano simili a quelli della popolazione adulta di età compresa tra 18 e 65 anni.

Genere

La clearance di Sirolimus nei maschi era inferiore del 12% rispetto a quella nelle femmine; I soggetti maschi avevano una T significativamente più lunga _1/2 thUN did female subjects (72.3 hours versus 61.3 hours). Dose adjustments based on gender are not recommended.

Gara

Negli studi di fase 3 per la profilassi del rifiuto degli organi a seguito del trapianto renale mediante soluzione Rapamune o compresse e soluzione orale di ciclosporina [modificata] (ad esempio Neoral ^® Soluzione orale) e/o capsule di ciclosporina [modificata] (ad esempio neoral ^® Capsule di gelatina morbida) [vedi Studi clinici ] Non ci sono state differenze significative nelle concentrazioni medie di sirolimus nel tempo tra pazienti neri (n = 190) e non neri (n = 852) durante i primi 6 mesi dopo il trapianto.

Interazioni farmaco-farmaco

Si sa che Sirolimus è un substrato sia per il citocromo CYP3A4 che per P-GP. L'interazione farmacocinetica tra Sirolimus e farmaci somministrati in concomitanza è discussa di seguito. Studi di interazione farmacologica non sono stati condotti con farmaci diversi da quelli descritti di seguito.

Ciclosporina

Ciclosporina is a substrate E inhibitor of CYP3A4 E P-gp. Sirolimus should be taken 4 hours after administration of cyclosporine oral solution (MODIFIED) E/or cyclosporine capsules (MODIFIED). Sirolimus concentrations may decrease when cyclosporine is discontinued unless the Rapmune dose is increased [see Dosaggio e amministrazione Interazioni farmacologiche ].

In uno studio di interazione farmaco-farmaco a dosi monodose 24 volontari sani sono stati somministrati compresse da 10 mg di rapamune contemporaneamente o 4 ore dopo una dose di 300 mg di neoral ^® Capsule di gelatina morbida (capsule di ciclosporina [modificate]). Per la somministrazione simultanea la media cMAX e AUC sono stati aumentati del 512% e del 148% rispettivamente rispetto alla somministrazione di sirolimus da solo. Tuttavia, se somministrati 4 ore dopo la somministrazione di ciclosporina, Sirolimus CMAX e AUC sono stati entrambi aumentati solo del 33% rispetto alla somministrazione di solo Sirolimus.

In uno studio di interazione farmaco-farmaco a dose singola 24 volontari sani sono stati somministrati 10 mg di soluzione orale rapamune contemporaneamente o 4 ore dopo una dose di 300 mg di neora ^® Capsule di gelatina morbida (capsule di ciclosporina [modificate]). Per la somministrazione simultanea il CMAX medio e l'AUC di Sirolimus dopo la somministrazione simultanea sono stati aumentati rispettivamente del 116% e del 230% rispetto alla sola somministrazione di Sirolimus. Tuttavia, se somministrato 4 ore dopo Neoral ^® Le capsule di gelatina morbida (capsule di ciclosporina [modificata]) somministrazione sirolimus cmax e AUC sono state aumentate solo del 37% e dell'80% rispettivamente rispetto alla somministrazione di solo rapamune.

In uno studio di interazione con farmaco-droga incrociata monodose 33 volontari sani hanno ricevuto 5 mg di soluzione orale Rapamune da sola 2 ore prima e 2 ore dopo una dose di 300 mg di Neoral ^® Capsule di gelatina morbida (capsule di ciclosporina [modificate]). Se somministrato 2 ore prima di Neoral ^® Le capsule di gelatina morbida (Ciclosporina Capsules [Modified]) somministrazione Sirolimus cmax e AUC erano paragonabili a quelle con somministrazione di solo Sirolimus. Tuttavia, se somministrati 2 ore dopo che il CMAX medio e l'AUC di Sirolimus sono stati aumentati rispettivamente del 126% e del 141% rispetto alla somministrazione di Sirolimus.

Significare cyclosporine Cmax E AUC were not significUNtly affected when Radamine Soulzione orale was given simultUNeously or when administered 4 hours after Neoral ^® Capsule di gelatina morbida (capsule di ciclosporina [modificate]). Tuttavia, dopo la somministrazione di sirolimus a dosi multiple somministrata 4 ore dopo neoral ^® Nei pazienti post-trapianto renali per oltre 6 mesi la clearance della dose orale di ciclosporina è stata ridotta e dosi più basse di neorali ^® Le capsule di gelatina morbida (capsule di ciclosporina [modificate]) erano necessarie per mantenere la concentrazione di ciclosporina target.

In uno studio a dose multipla in 150 pazienti con psoriasi sirolimus 0,5 1,5 e 3 mg/m ² /Il giorno è stato somministrato contemporaneamente con Sandimmune ^® Soluzione orale (soluzione orale ciclosporina) 1,25 mg/kg/giorno. L'aumento delle concentrazioni medie del depressione di Sirolimus variava tra il 67% e l'86% rispetto a quando la Rapamune veniva somministrata senza ciclosporina. La variabilità intersoggetta (% CV) per le concentrazioni di depressione di Sirolimus variava dal 39,7% al 68,7%. Non vi è stato alcun effetto significativo del sirolimus a dosi multipla sulle concentrazioni di depressione ciclosporina a seguito di Sandimmune ^® Soluzione orale (Soluzione Cyclosporine Oral Solution). Tuttavia, il% CV era più elevato (intervallo 85,9% -165%) rispetto a quelli di studi precedenti.

Diltiazem

Diltiazem is a substrate E inhibitor of CYP3A4 E P-gp; sirolimus concentrations should be monitored E a dose adjustment may be necessary [see Interazioni farmacologiche ]. The simultUNeous oral administration of 10 mg of sirolimus oral solution E 120 mg of diltiazem to 18 healthy volunteers significUNtly affected the bioavailability of sirolimus. Sirolimus Cmax tmax E AUC were increased 1.4- 1.3- E 1.6-fold respectively. Sirolimus did not affect the pharmacokinetics of either diltiazem or its metabolites desacetyldiltiazem E desmethyldiltiazem.

Eritromicina

Eritromicina is a substrate E inhibitor of CYP3A4 E P-gp; co-administration of sirolimus oral solution or tablets E erythromycin is not recommended [see AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI Interazioni farmacologiche ]. The simultUNeous oral administration of 2 mg daily of sirolimus oral solution E 800 mg q 8h of erythromycin as erythromycin ethylsuccinate tablets at steady state to 24 healthy volunteers significUNtly affected the bioavailability of sirolimus E erythromycin. Sirolimus Cmax E AUC were increased 4.4-E 4.2-fold respectively E tmax was increased by 0.4 hr. Eritromicina Cmax E AUC were increased 1.6-E 1.7-fold respectively E tmax was increased by 0.3 hr.

Ketoconazolo

Ketoconazolo is a strong inhibitor of CYP3A4 E P-gp; co-administration of sirolimus oral solution or tablets E ketoconazole is not recommended [see AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI Interazioni farmacologiche ]. Multiple-dose ketoconazole administration significUNtly affected the rate E extent of absorption E sirolimus exposure after administration of Radamine Soulzione orale as reflected by increases in sirolimus Cmax tmax E AUC of 4.3-fold 38% E 10.9-fold respectively. However the terminal t½ of sirolimus was not chUNged. Single-dose sirolimus did not affect steady-state 12-hour plasma ketoconazole concentrations.

Rifampin

Rifampin is a strong inducer of CYP3A4 E P-gp; co-administration of Rapmune oral solution or tablets E rifampin is not recommended. In patients where rifampin is indicated alternative therapeutic agents with less enzyme induction potential should be considered [see AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI Interazioni farmacologiche ]. Pretreatment of 14 healthy volunteers with multiple doses of rifampin 600 mg daily for 14 days followed by a single 20-mg dose of sirolimus oral solution greatly decreased sirolimus AUC E Cmax by about 82% E 71% respectively.

Verapamil

Verapamil is a substrate E inhibitor of CYP3A4 E P-gp; sirolimus concentrations should be monitored E a dose adjustment may be necessary; [see Interazioni farmacologiche ]. The simultUNeous oral administration of 2 mg daily of sirolimus oral solution E 180 mg q 12h of verapamil at steady state to 25 healthy volunteers significUNtly affected the bioavailability of sirolimus E verapamil. Sirolimus Cmax E AUC were increased 2.3-E 2.2-fold respectively without substUNtial chUNge in tmax. The Cmax E AUC of the pharmacologically active S(-) enUNtiomer of verapamil were both increased 1.5-fold E tmax was decreased by 1.2 hr.

Farmaci che possono essere somministrati in co-somministrazione senza aggiustamento della dose

Non sono state osservate interazioni clinicamente significative farmacocinetiche farmacologiche negli studi di farmaci elencati di seguito. Sirolimus e questi farmaci possono essere somministrati in co-somministrato senza aggiustamenti della dose.

• Aciclovir
• Atorvastatina
• Digossina
• Glyburide
• Nifedipina
• Norgestrel/Ethinil estradiolo (lo/Ovral ^® )
• Prednisolone
• Sulfamethoxazolo/trimetoprim (Bactrim ^® )

Altre interazioni farmaco-farmaco

La co-somministrazione di Rapamune con altri forti inibitori noti di CYP3A4 e/o P-gp (come il voriconazolo itraconazolo telitromicina o la claritromicina) o altri induttori forti noti di CYP3A4 e/o P-GP (come la rifabutina) non è raccomandato [ AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI Interazioni farmacologiche ]. In patients in whom strong inhibitors or inducers of CYP3A4 are indicated alternative therapeutic agents with less potential for inhibition or induction of CYP3A4 should be considered.

La cura dovrebbe essere esercitata quando i farmaci o altre sostanze che sono substrati e/o inibitori o induttori del CYP3A4 sono somministrati in concomitanza con Rapamune. Altri farmaci che hanno il potenziale per aumentare le concentrazioni del sangue di Sirolimus includono (ma non sono limitati a):

• Bloccanti del canale di calcio: nicardipina.
• Agenti antifungini: clotrimazolo fluconazolo.
• Antibiotici: Troleandomycin.
• Agenti prokinetici gastrointestinali: metoclopramide cisapride.
• Altri farmaci: bromocriptina cimetidina danazol letermovir Inibitori della proteasi (ad es. Per HIV e epatite C che includono farmaci come Ritonavir indinavir boceprevir e telaprevir) .

Altri farmaci che hanno il potenziale per ridurre le concentrazioni di Sirolimus includono (ma non sono limitati a):

• Anticonvulsants: fenitoina fenobarbitale di carbamazepina.
• Antibiotici: Rifapentine.

Altre interazioni al cibo di droga

Il succo di pompelmo riduce il metabolismo dei farmaci mediato dal CYP3A4. Il succo di pompelmo non deve essere preso o usato per la diluizione di Rapamune [vedi Dosaggio e amministrazione Interazioni farmacologiche ].

Interazioni farmaceutiche

San Giovanni (l'erba di San Giovanni ( Hypericum perforatum ) induce CYP3A4 e P-GP. Poiché Sirolimus è un substrato sia per il citocromo CYP3A4 che per P-GP, c'è il potenziale che l'uso del mosto di San Giovanni nei pazienti che riceveva Rapamune potrebbe comportare una riduzione delle concentrazioni di Sirolimus [vedi Interazioni farmacologiche ].

Studi clinici

Profilassi del rifiuto degli organi nei pazienti con trapianto renale

Radamine Soulzione orale

La sicurezza e l'efficacia di Radamine Soulzione orale for the prevention of orgUN rejection following renal trUNsplUNtation were assessed in two rEomized double-blind multicenter controlled trials. These studies compared two dose levels of Radamine Soulzione orale (2 mg E 5 mg once daily) with azathioprine (Studio 1) or placebo (Studio 2) when administered in combination with cyclosporine E corticosteroids. Studio 1 was conducted in the United States at 38 sites. Seven hundred nineteen (719) patients were enrolled in this trial E rEomized following trUNsplUNtation; 284 were rEomized to receive Radamine Soulzione orale 2 mg/giorno; 274 were rEomized to receive Radamine Soulzione orale 5 mg/giorno E 161 to receive azathioprine 2-3 mg/kg/giorno. Studio 2 was conducted in Australia CUNada Europe E the United States at a total of 34 sites. Five hundred seventy-six (576) patients were enrolled in this trial E rEomized before trUNsplUNtation; 227 were rEomized to receive Radamine Soulzione orale 2 mg/giorno; 219 were rEomized to receive Radamine Soulzione orale 5 mg/giorno E 130 to receive placebo. In both studies the use of UNtilymphocyte UNtibody induction therapy was prohibited. In both studies the primary efficacy endpoint was the rate of efficacy failure in the first 6 months after trUNsplUNtation. Efficacy failure was defined as the first occurrence of UN acute rejection episode (confirmed by biopsy) graft loss or death.

Le tabelle di seguito riassumono i risultati delle analisi di efficacia primaria da questi studi. La soluzione orale Rapamune a dosi di 2 mg/die e 5 mg/giorno ha ridotto significativamente l'incidenza dell'insufficienza di efficacia (statisticamente significativa al <0.025 level; nominal significUNce level adjusted for multiple [2] dose comparisons) at 6 months following trUNsplUNtation compared with both azathioprine E placebo.

Tabella 8: incidenza (%) di fallimento di efficacia a 6 e 24 mesi per lo studio 1 ^ab

Tabella 9: incidenza (%) di fallimento di efficacia a 6 e 36 mesi per lo studio 2 ^ab

La sopravvivenza del paziente e dell'innesto a 1 anno erano endpoint co-primari. La tabella seguente mostra la sopravvivenza dell'innesto e del paziente a 1 e 2 anni nello studio 1 e 1 e 3 anni nello studio 2. I tassi di sopravvivenza dell'innesto e del paziente erano simili nei pazienti trattati con pazienti trattati con Rapamune e trattati con comparatore.

Tabella 10: sopravvivenza dell'innesto e del paziente (%) per lo studio 1 (12 e 24 mesi) e Studio 2 (12 e 36 mesi) ^ab

La riduzione dell'incidenza dei primi episodi di rifiuto acuto confermati dalla biopsia nei pazienti trattati con Rapamune rispetto ai gruppi di controllo includevano una riduzione di tutti i gradi di rifiuto.

Nello studio 1 che è stato prospetticamente stratificato per razza all'interno dell'insufficienza di efficacia centrale era simile per la soluzione orale Rapamune 2 mg/die e inferiore per la soluzione orale Rapamune 5 mg/die rispetto all'azatioprina nei pazienti neri. Nello studio 2 che non è stato prospetticamente stratificato dall'insufficienza di efficacia della razza era simile per entrambe le dosi di soluzione orale Rapamune rispetto al placebo nei pazienti neri. La decisione di utilizzare la dose più elevata della soluzione orale Rapamune nei pazienti neri deve essere valutata rispetto all'aumento del rischio di eventi avversi dose-dipendenti che sono stati osservati con la dose di 5 mg orali Rapamune [vedi Reazioni avverse ].

Tabella 11: percentuale di fallimento di efficacia per razza a 6 mesi ^ab

Significare glomerular filtration rates (GFR) post-trUNsplUNt were calculated by using the NUNkivell equation at 12 E 24 months for Studio 1 E 12 E 36 months for Studio 2. Significare GFR was lower in patients treated with cyclosporine E Radamine Soulzione orale compared with those treated with cyclosporine E the respective azathioprine or placebo control.

Tabella 12: tassi di filtrazione glomerulare complessivamente calcolati (media ± SEM CC/min) mediante equazione di Nankivell post-trapianto ^ab

All'interno di ciascun gruppo di trattamento negli studi 1 e 2 medio GFR a un anno dopo il trapianto era inferiore nei pazienti che hanno sperimentato almeno un episodio di rifiuto acuto provato dalla biopsia rispetto a quelli che non lo hanno fatto.

La funzione renale deve essere monitorata e un'adeguata regolazione del regime immunosoppressivo dovrebbe essere considerata in pazienti con livelli di creatinina sierica elevati o crescenti [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Compresse di radimine

La sicurezza e l'efficacia di Radamine Soulzione orale E Compresse di radimine for the prevention of orgUN rejection following renal trUNsplUNtation were demonstrated to be clinically equivalent in a rEomized multicenter controlled trial [see Farmacologia clinica ].

Ciclosporina Withdrawal Study In Trapianto renale Patients

La sicurezza e l'efficacia di Rapmune as a maintenUNce regimen were assessed following cyclosporine

ritiro da 3 a 4 mesi dopo il trapianto renale. Lo studio 3 è stato uno studio randomizzato controllato multicentrico condotto in 57 centri in Australia in Canada e in Europa. Cinquecentoventicinque (525) pazienti sono stati arruolati. Tutti i pazienti in questo studio hanno ricevuto la formulazione della compressa. Questo studio ha confrontato i pazienti a cui sono stati somministrati la rapamune ciclosporina e i corticosteroidi continuamente con pazienti che hanno ricevuto questa stessa terapia standardizzata per i primi 3 mesi dopo il trapianto (periodo di pre-randomizzazione) seguito dal ritiro della ciclosporina. Durante il ritiro della ciclosporina, i dosaggi di Rapamune sono stati adeguati per ottenere intervalli mirati di concentrazione del sangue di Sirolimus (da 16 a 24 ng/ml fino al mese 12, quindi da 12 a 20 ng/ml, espressi come valori del dosaggio cromatografico). A 3 mesi 430 pazienti sono stati ugualmente randomizzati per continuare a rapamune con terapia con ciclosporina o per ricevere Rapamune come regime di mantenimento a seguito di ritiro della ciclosporina.

L'ammissibilità per la randomizzazione non includeva alcun rifiuto acuto di grado 3 Banff o episodio di rifiuto vascolare nelle 4 settimane prima della creatinina sierica di assegnazione casuale ≤4,5 mg/dL e un'adeguata funzione renale per supportare il ritiro della ciclosporina (secondo il parere dell'investigatore). L'endpoint di efficacia primaria era la sopravvivenza dell'innesto a 12 mesi dopo il trapianto. Gli endpoint di efficacia secondaria sono stati il ​​tasso di rifiuto acuto confermato dalla biopsia incidenza di sopravvivenza del paziente di fallimento di efficacia (definita come prima occorrenza di perdita o morte di decesso di rifiuto acuto comprovati dalla biopsia) e decesso del trattamento (definita come la prima occorrenza della perdita di innesto di rifiuto acuto di interruzione).

La tabella seguente riassume l'innesto risultante e la sopravvivenza del paziente a 12 24 e 36 mesi per questo studio. A 12 24 e 36 mesi di innesto e sopravvivenza del paziente erano simili per entrambi i gruppi.

Tabella 13: sopravvivenza dell'innesto e del paziente (%): Studio 3 ^a

La tabella seguente riassume i risultati del primo rifiuto acuto provato dalla biopsia a 12 e 36 mesi. C'era una differenza significativa nei primi tassi di rifiuto proiettati dalla biopsia tra i due gruppi dopo la randomizzazione e per 12 mesi. La maggior parte dei rifiuti acuti post-randomizzazione si sono verificati nei primi 3 mesi dopo la randomizzazione.

Tabella 14: Incidenza del primo rifiuto acuto (%) comprovato dalla biopsia per gruppo di trattamento a 36 mesi: Studio 3 ^ab

I pazienti che hanno ricevuto allotrapianti renali con disallineamenti HLA ≥4 hanno subito tassi significativamente più alti di rigetto acuto a seguito di randomizzazione al gruppo di astinenza da ciclosporina rispetto ai pazienti che hanno continuato la ciclosporina (NULL,3% contro 3,0%). I pazienti che ricevono allotrapianti renali con ≤3 disallineamenti HLA hanno dimostrato tassi simili di rigetto acuto tra i gruppi di trattamento (NULL,8% contro 7,7%) dopo la randomizzazione.

La tabella seguente riassume la GFR calcolata media nello Studio 3 (studio di astinenza da ciclosporina).

Tabella 15: tassi di filtrazione glomerulare calcolati (ml/min) per equazione di Nankivell a 12 24 e 36 mesi dopo il trapianto: studio 3 ^abc

Il GFR medio a 12 24 e 36 mesi calcolato dall'equazione di Nankivell era significativamente più elevato per i pazienti che ricevevano Rapamune come regime di mantenimento a seguito di ritiro della ciclosporina rispetto a quelli della Rapamune con gruppo di terapia con ciclosporina. I pazienti che avevano un rifiuto acuto prima della randomizzazione avevano un GFR significativamente più elevato a seguito di un ritiro di ciclosporina rispetto a quelli della Rapamune con il gruppo di ciclosporina. Non vi era alcuna differenza significativa nel GFR tra i gruppi per i pazienti che hanno manifestato post-randomizzazione del rifiuto acuto.

Sebbene il protocollo iniziale sia stato progettato per 36 mesi, c'è stato un successivo emendamento per estendere questo studio. I risultati per il gruppo di astinenza da ciclosporina ai mesi 48 e 60 erano coerenti con i risultati al mese 36. Il cinquantadue percento (112/215) dei pazienti nella Rapamune con il gruppo di astinenza da ciclosporina è rimasto in terapia al mese 60 e ha mostrato GFR prolungato.

Pazienti con trapianto renale ad alto rischio

Rapamune è stato studiato in una sperimentazione clinica di un anno in pazienti ad alto rischio (studio 4) che sono stati definiti come destinatari del trapianto nero e/o ripetuti destinatari del trapianto renale che hanno perso un precedente allotrapianto per motivi immunologici e/o pazienti con anticorpi ad alta reattiva (PRA; PRA; PEGGIO LIVELLO PRA> 80%). I pazienti hanno ricevuto sirolimus e ciclosporina (modificati) e corticosteroidi controllati dalla concentrazione per pratica locale. La dose di Rapamune è stata regolata per ottenere concentrazioni di sirolimus intero di Target intero di 10-15 ng/mL (metodo cromatografico) durante il periodo di studio di 12 mesi. La dose di ciclosporina è stata regolata per ottenere concentrazioni di depressione del sangue intero bersaglio di 200-300 ng/ml fino alla settimana 2 150-200 ng/ml dalla settimana 2 alla settimana 26 e 100-150 ng/ml dalla settimana 26 alla settimana 52 [vedi Farmacologia clinica ] per le concentrazioni di depressione osservate. L'induzione dell'anticorpo è stata consentita per protocollo come prospetticamente definito in ciascun centro di trapianto ed è stata utilizzata nell'88,4% dei pazienti. Lo studio è stato condotto in 35 centri negli Stati Uniti. Un totale di 224 pazienti ha ricevuto un trapianto e almeno una dose di sirolimus e ciclosporina ed era composto da pazienti neri del 77,2% del 24,1% ripetuti del trapianto renale e del 13,5% di pazienti con PRA elevato. L'efficacia è stata valutata con i seguenti endpoint misurati a 12 mesi: insufficienza di efficacia (definita come la prima occorrenza di perdita di innesto o morte di rifiuto acuto confermato dalla biopsia) Prima presenza di perdita di innesto o morte e funzione renale come misurata dal GFR calcolato usando la formula di Nankivell. La tabella seguente riassume il risultato di questi endpoint.

Tabella 16: perdita di trapianto di fallimento di efficacia o morte e tassi di funzione glomerulare calcolati (ml/min) dall'equazione di Nankivell a 12 mesi dopo il trapianto: studio 4

Sopravvivenza del paziente at 12 months was 94.6%. The incidence of biopsy-confirmed acute rejection was 17.4% E the majority of the episodes of acute rejection were mild in severity.

Conversione dagli inibitori della calcineurina in Rapamune nei pazienti con trapianto renale di mantenimento

La conversione dagli inibitori della calcineurina (CNI) a Rapamune è stata valutata nei pazienti con trapianto renale di mantenimento da 6 mesi a 10 anni dopo il trapianto (studio 5). Questo studio era uno studio randomizzato controllato multicentrico condotto in 111 centri a livello globale, tra cui US e Europa e doveva dimostrare che la funzione renale era migliorata mediante la conversione dal CNI in Rapamune. Ottocentotrenta (830) pazienti sono stati arruolati e stratificati per velocità di filtrazione glomerulare calcolata al basale (GFR 20-40 ml/min rispetto a 40 ml/min). In questo studio non vi è stato alcun beneficio associato alla conversione per quanto riguarda il miglioramento della funzione renale e una maggiore incidenza di proteinuria nel braccio di conversione Rapamune. Inoltre, l'iscrizione di pazienti con GFR calcolato al basale inferiore a 40 ml/min è stato sospeso a causa di un tasso più elevato di eventi avversi gravi tra cui la perdita e la morte del raggruppamento acuto di polmonite [vedi Reazioni avverse ].

Questo studio ha confrontato i pazienti con trapianto renale (6-120 mesi dopo il trapianto) che sono stati convertiti da inibitori della calcineurina in rapamune con pazienti che hanno continuato a ricevere inibitori della calcineurina. I farmaci immunosoppressivi concomitanti includevano micofenolato mofetile (MMF) azathioprina (AZA) e corticosteroidi. La rapamune è stata iniziata con una singola dose di carico di 12-20 mg, dopo di che il dosaggio è stato regolato per ottenere una concentrazione di depressione del sangue di Sirolimus bersaglio di 8-20 ng/mL (metodo cromatografico). L'endpoint di efficacia è stato calcolato GFR a 12 mesi dopo la randomizzazione. Ulteriori endpoint includevano la perdita di innesto acuto acuto confermati dalla biopsia e la morte. I risultati nello strato del paziente con GFR calcolato al basale maggiore di 40 ml/min (conversione Rapamune n = 497; la continuazione del CNI n = 246) sono riassunti di seguito. Non vi è stato un miglioramento clinicamente o statisticamente significativo nel GFR di Nankivell rispetto al basale.

Tabella 17: Funzione renale in pazienti con trapianto renale stabile in pazienti con GFR basale> 40 ml/min lo studio di conversione Rapamune (Studio 5)

I tassi di perdita di innesto di rifiuto acuto e morte erano simili a 1 e 2 anni. Gli eventi avversi emergenti dal trattamento si sono verificati più frequentemente durante i primi 6 mesi dopo la conversione di Rapamune. I tassi di polmonite erano significativamente più alti per il gruppo di conversione Sirolimus.

Mentre i valori medi e mediani per il rapporto proteina urinaria e creatinina erano simili tra i gruppi di trattamento al basale significativamente più elevati livelli medi e mediani di escrezione di proteina urinaria sono stati osservati nel braccio di conversione Rapamune a 1 anno e a 2 anni come mostrato nella tabella sottostante [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]. Inoltre, rispetto ai pazienti che hanno continuato a ricevere agli inibitori della calcineurina, una percentuale più elevata di pazienti aveva rapporti di proteina urinaria e creatinina> 1 a 1 e 2 anni dopo la conversione di Sirolimus. Questa differenza è stata osservata in entrambi i pazienti che avevano un rapporto proteina urinaria e creatinina ≤1 e quelli che avevano un rapporto proteina e creatinina> 1 al basale. Più pazienti nel gruppo di conversione di Sirolimus hanno sviluppato proteinuria della gamma nefrotica come definito da una proteina urinaria a rapporto creatinina> 3,5 (46/482 [9,5%] rispetto a 9/239 [3,8%]) anche quando i pazienti con proteinuria nefrotica della gamma nefrotica basale sono stati esclusi. Il tasso di proteinuria della gamma nefrotica era significativamente più elevato nel gruppo di conversione Sirolimus rispetto al gruppo di continuazione dell'inibitore della calcineurina con la proteina urinaria basale e il rapporto creatinina> 1 (13/29 contro 1/14) escluso i pazienti con la proteinuria nefrotica della gamma nefrotica basale.

Tabella 18: valori medi e mediani per il rapporto proteina urinaria e creatinina (mg/mg) tra i gruppi di trattamento al basale 1 e 2 anni nello strato con GFR calcolato basale> 40 ml/min

Le informazioni di cui sopra dovrebbero essere prese in considerazione quando si considerano la conversione dagli inibitori della calcineurina a Rapamune in pazienti con trapianto renale stabile a causa della mancanza di prove che dimostrano che la funzione renale migliora a seguito della conversione e della scoperta di un maggiore incremento nell'escrezione delle proteine ​​urinarie e di una maggiore incidenza e una maggiore proteinuria nefrotica emergente. Ciò era particolarmente vero tra i pazienti con esistente escrezione di proteina urinaria anormale prima della conversione.

In uno studio multicentrico comparativo randomizzato in apertura in cui i pazienti con trapianto di rene sono stati convertiti da Tacrolimus a Sirolimus da 3 a 5 mesi dopo il trapianto (gruppo Sirolimus) o sono rimasti su Tacrolimus non vi era alcuna differenza significativa nella funzione renale a 2 anni dopo il trapianto. Complessivamente 44/131 (NULL,6%) ha interrotto il trattamento nel gruppo Sirolimus contro 12/123 (NULL,8%) nel gruppo Tacrolimus.

Più pazienti hanno riportato eventi avversi 130/131 (NULL,2%) contro 112/123 (NULL,1%) e più pazienti hanno registrato interruzioni dal trattamento a causa di eventi avversi 28/131 (NULL,4%) rispetto a 4/123 (NULL,3%) nel gruppo Sirolimus rispetto al gruppo Tacrolimus.

L'incidenza del rigetto acuto confermato dalla biopsia era maggiore per i pazienti nel gruppo Sirolimus 11/131 (NULL,4%) rispetto al gruppo Tacrolimus 2/123 (NULL,6%) a 2 anni dopo il trapianto. Il tasso di diabete di nuova insorgenza mellito post-randomizzazione definita come 30 giorni o più di continuo o almeno 25 giorni non-stop (senza gap) di alcun trattamento diabetico dopo randomizzazione un glucosio a digiuno ≥126 mg/dL al gruppo non fustico ≥200 mg/dl era più alto nel gruppo di sirolimus 15/82 rispetto al gruppo di tacmo non fustoso 4/72 (NULL,6%). Una maggiore incidenza di proteinuria è stata osservata nel gruppo Sirolimus 19/131 (NULL,5%) contro 2/123 (NULL,6%) nel gruppo Tacrolimus.

Conversione da un regime a base di CNI in un regime a base di sirolimus nei pazienti con trapianto di fegato

La conversione da un regime a base di CNI in un regime a base di rapamune è stata valutata in pazienti con trapianto di fegato stabili 6-144 mesi dopo il trapianto. Lo studio clinico è stato uno studio controllato multicentrico randomizzato 2: 1 condotto in 82 centri a livello globale, tra cui Stati Uniti e Europa ed era destinato a dimostrare che la funzione renale era migliorata mediante la conversione da un CNI in Rapamune senza influire negativamente sull'efficacia o sulla sicurezza. Un totale di 607 pazienti sono stati arruolati.

Lo studio non è riuscito a dimostrare la superiorità della conversione in un regime a base di rapamune rispetto alla continuazione di un regime a base di CNI nel GFR adeguato al basale come stimato da Cockcroft-Gault a 12 mesi (62 ml/min nel gruppo di conversione Rapamune e 63 ml/min nel gruppo di continuazione del CNI). Lo studio non è stato inoltre dimostrato di non inferiorità rispetto all'endpoint composito costituito da perdita di innesto e morte (compresi i pazienti con dati di sopravvivenza mancanti) nel gruppo di conversione Rapamune rispetto al gruppo di continuazione del CNI (NULL,6% contro 5,6%). Il numero di decessi nel gruppo di conversione Rapamune (15/393 3,8%) era superiore rispetto al gruppo di continuazione del CNI (3/214 1,4%) sebbene la differenza non fosse statisticamente significativa. I tassi di interruzione prematura dello studio (principalmente dovuti a eventi avversi o mancanza di efficacia) eventi avversi in generale (in particolare infezioni) e il rifiuto del trapianto epatico acuto della biopsia a 12 mesi erano tutti significativamente maggiori nel gruppo di conversione Rapamune rispetto al gruppo di continuazione del CNI.

Pazienti con trapianto renale pediatrico

Rapmune was evaluated in a 36-month open-label rEomized controlled clinical trial at 14 North AmericUN centers in pediatric (aged 3 to <18 years) renal trUNsplUNt patients considered to be at high-immunologic risk for developing chronic allograft nephropathy defined as a history of one or more acute allograft rejection episodes E/or the presence of chronic allograft nephropathy on a renal biopsy. Seventy-eight (78) subjects were rEomized in a 2:1 ratio to Rapmune (sirolimus target concentrations of 5 to 15 ng/mL by chromatographic assay n = 53) in combination with a calcineurin inhibitor E corticosteroids or to continue calcineurin-inhibitor-based immunosuppressive therapy (n = 25). The primary endpoint of the study was efficacy failure as defined by the first occurrence of biopsy-confirmed acute rejection graft loss or death E the trial was designed to show superiority of Rapmune added to a calcineurin-inhibitor-based immunosuppressive regimen compared to a calcineurin-inhibitor-based regimen. The cumulative incidence of efficacy failure up to 36 months was 45.3% in the Rapmune group compared to 44.0% in the control group E did not demonstrate superiority. There was one death in each group. The use of Rapmune in combination with calcineurin inhibitors E corticosteroids was associated with UN increased risk of deterioration of renal function serum lipid abnormalities (including but not limited to increased serum trigliceridi E cholesterol) E Infezione del tratto urinarios [see AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]. This study does not support the addition of Rapmune to calcineurin-inhibitor-based immunosuppressive therapy in this subpopulation of pediatric renal trUNsplUNt patients.

Linfangiooleiomiomatosi Patients

La sicurezza e l'efficacia di Rapmune for treatment of lymphUNgioleiomyomatosis (LAM) were assessed in a rEomized double-blind multicenter controlled trial. This study compared Rapmune (dose-adjusted to maintain blood trough concentrations between 5-15 ng/mL) with placebo for a 12-month treatment period followed by a 12-month observation period. Eighty-nine (89) patients were enrolled; 43 patients were rEomized to receive placebo E 46 patients to receive Rapmune. The primary endpoint was the difference between the groups in the rate of chUNge (slope) per month in forced expiratory volume in 1 second (FEV1). During the treatment period the FEV1 slope was -12±2 mL per month in the placebo group E 1±2 mL per month in the Rapmune group (treatment difference = 13 mL (95% CI: 7 18). The absolute between-group difference in the meUN chUNge in FEV1 during the 12-month treatment period was 153 mL or approximately 11% of the meUN FEV1 at enrollment. Similar improvements were seen for forced vital capacity (FVC). After discontinuation of Rapmune the decline in lung function resumed in the Rapmune group E paralleled that in the placebo group (see Figure 1).

Figura 1: variazione del volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) durante il trattamento e le fasi di osservazione dello studio sui pazienti LAM

Il tasso di variazione in 12 mesi di fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF-D) Un fattore di crescita linfangiogenica che si è dimostrato elevato nei pazienti con LAM era significativamente diverso nel gruppo trattato con rapamune (-88,0 ± 16,6 pg/ml/mese) rispetto al placebo (-2,42 ± 17,2 pg/ml) (IC al 95%: -133 -39). La differenza tra i gruppi di gruppo nella variazione media del VEGF-D durante il periodo di trattamento di 12 mesi era di -1017,2 o circa il 50% del VEGF-D medio all'iscrizione.

Informazioni sul paziente per la rapamina

Rapmune ^®
(Raap-a-sun)
(Sirolimus) compresse

Rapmune ^®
(Raap-a-sun)
(Sirolimus) Soluzione orale

Quali sono le informazioni più importanti che dovrei sapere su Rapamune?

Rapmune cUN cause serious side effects including:

1. Aumento del rischio di ottenere infezioni. Le infezioni gravi possono avvenire tra cui infezioni causate da batteri e funghi dei virus (lievito). Il medico può metterti in medicina per aiutare a prevenire alcune di queste infezioni. Chiama subito il medico se si dispone di sintomi di infezione tra cui febbre o brividi mentre prendi Rapamune.
2. Aumento del rischio di ottenere determinati tumori. Le persone che assumono Rapamune hanno un rischio maggiore di ottenere linfoma e altri tumori, in particolare il cancro della pelle. Parla con il tuo medico del rischio di cancro.

Rapmune has not been shown to be safe E effective in people who have had liver or lung trUNsplUNts. Serious complications E death may happen in people who take Rapmune after a liver or lung trUNsplUNt. Non dovresti prendere Rapamune se hai avuto un trapianto di fegato o polmone senza parlare con il tuo medico.

Vedi la sezione Quali sono i possibili effetti collaterali di Rapamune? Per informazioni su altri effetti collaterali di Rapamune.

Cos'è l'ultane?

Rapmune is a prescription medicine used to prevent rejection (UNti-rejection medicine) in people 13 years of age E older who have received a kidney trUNsplUNt. Rejection is when your body’s immune system recognizes the new orgUN as a foreign threat E attacks it.

Rapmune is used with other medicines called cyclosporine (Gengraf Neoral SEimmune) E corticosteroids.

Il tuo medico deciderà:

• Se Rapamune ha ragione per te e
• Come usarlo al meglio con ciclosporina e corticosteroidi dopo il trapianto.

Non è noto se Rapamune è sicuro ed efficace nei bambini di età inferiore ai 13 anni.

Rapmune is a prescription medicine also used to treat lymphUNgioleiomyomatosis (LAM). LAM is a rare progressive lung disease that affects predominUNtly women of childbearing age.

Chi non dovrebbe prendere Rapamune?

Non prendere Rapamune se sei allergico a Sirolimus o nessuno degli altri ingredienti di Rapamune. Vedi la fine di questo opuscolo per un elenco completo di ingredienti in Rapamune.

Cosa dovrei dire al mio medico prima di prendere Rapamune?

• avere problemi epatici
• avere il cancro della pelle o corre nella tua famiglia
• avere colesterolo alto o trigliceridi (grasso nel sangue)
• sono incinte o sono una femmina che può rimanere incinta. Rapamune può danneggiare il tuo bambino non ancora nato. Non dovresti rimanere incinta durante il trattamento con Rapamune e per 12 settimane dopo aver terminato il trattamento con Rapamune. Al fine di evitare la gravidanza, una femmina che può rimanere incinta dovrebbe usare un efficace controllo delle nascite durante il trattamento e per 12 settimane dopo la dose finale di Rapamune. Parla con il tuo medico di quale metodo di controllo delle nascite è giusto per te durante questo periodo. Dì subito al tuo medico se rimani incinta o pensi di essere incinta durante il trattamento con Rapamune o entro 12 settimane dalla dose finale di Rapamune.
• Non è noto se la rapamune passi nel latte materno; Tuttavia, esiste un rischio di gravi effetti collaterali nei neonati allattati al seno. Tu e il tuo medico dovreste decidere il modo migliore per nutrire il tuo bambino se prendi Rapamune.

Racconta al tuo medico di tutte le medicine che prendi tra cui prescrizione e medicine da banco vitamine e integratori a base di erbe. L'uso di Rapamune con determinati medicinali può colpire reciproci causando gravi effetti collaterali.

Rapmune may affect the way other medicines work E other medicines may affect how Rapmune works.

Soprattutto dillo al tuo medico se prendi:

• un medicinale per abbassare il colesterolo o i trigliceridi
• Ciclosporina (incluso Gengraf Neoral Sandimmune) o Tacrolimus (Prograf) o altri medicinali che sopprimono il sistema immunitario
• UN UNtibiotic
• UN UNtifungal medicine
• un medicinale per la pressione alta o problemi cardiaci
• UN UNti-seizure medicine
• medicinali usati per trattare le ulcere dell'acido stomaco o altri problemi gastrointestinali
• bromocriptina mesilato (cicloset di parlodel)
• Danazol
• LeTermovir (Prevymis)
• medicinali per curare l'HIV o l'epatite C
• L'erba di San Giovanni
• Cannabidiolo (Epidiolex)

Come dovrebbe avere un taphamune?

• Leggi le istruzioni per l'uso fornite con il tuo Rapamune per informazioni sul modo giusto di prendere la soluzione orale Rapamune.
• Prendi Rapamune esattamente come il tuo medico ti dice di prenderlo.
• Il tuo medico ti dirà quanto Rapamune prendere e quando prenderlo. Non cambiare la tua dose di Rapamune a meno che il tuo medico non te lo dica.
• Se prendi anche ciclosporina (Gengraf Neoral Sandimmune) dovresti prendere la tua rapamune e la ciclosporina a circa 4 ore di distanza.
• Non smettere di prendere Rapamune o le altre medicine anti-reiezione a meno che il tuo medico non ti dica.
• Il medico controllerà i livelli di Rapamune nel sangue. Il medico può cambiare la dose di Rapamune a seconda dei risultati degli esami del sangue.
• Rapmune is taken by mouth 1 time each day.
• Non schiacciare le compresse di masticazione o divisa Rapamune. Di 'al medico se non puoi ingoiare le compresse Rapamune. Il medico può prescrivere Rapamune come soluzione.
• Prendi ogni dose di Rapamune allo stesso modo con o senza cibo. Il cibo può influire sulla quantità di medicina che entra nel flusso sanguigno. Prendere ogni dose di Rapamune allo stesso modo aiuta a mantenere i livelli ematici di Rapamune più stabili. Non prendere Rapamune con il succo di pompelmo.
• Rapmune oral solution cUN develop a slight haze when it is refrigerated. If this happens bring the Rapmune Soluzione orale to room temperature E then gently shake the bottle until the haze goes away.
• Se ottieni una soluzione orale Rapamune sulla pelle, lava l'area con acqua e sapone.
• Se ottieni una soluzione orale Rapamune nei tuoi occhi, sciacqua gli occhi con l'acqua.
• Se hai preso più medicine di quanto ti sia stato detto contatta un medico o vai immediatamente al dipartimento di emergenza dell'ospedale più vicino.

Cosa dovrei evitare mentre prendi Rapamune?

• Evita di ricevere vaccini vivi mentre prendi Rapamune. Alcuni vaccini potrebbero non funzionare altrettanto bene mentre stai prendendo Rapamune.
• Limita il tuo tempo alla luce solare e alla luce UV. Copri la pelle con l'abbigliamento e usa una protezione solare ad ampio spettro con un elevato fattore di protezione a causa dell'aumento del rischio di cancro della pelle con Rapamune.

Quali sono i possibili effetti collaterali di Rapamune?

Rapmune may cause serious side effects including :

• Vedere Quali sono le informazioni più importanti che dovrei sapere su Rapamune?
• Reazioni allergiche gravi . Dì al tuo medico o ottieni subito assistenza medica se si ottiene uno dei seguenti sintomi di una reazione allergica:
  • gonfiore degli occhi o della bocca
  • Dolore al torace o tenuta
  • difficoltà a respirare o respiro sibilante
  • Sentirsi vertigini o deboli
  • throat tightness
  • eruzione cutanea or peeling of your skin
• Gonfiore (edema). Il fluido può raccogliere nelle mani e nei piedi e in vari tessuti del tuo corpo, incluso nel sacco intorno al cuore o ai polmoni. Chiama il tuo medico se hai difficoltà a respirare.
• Scarsa guarigione della ferita . Rapamune può far guarire le tue ferite lentamente o non guarire bene. Di 'al medico se hai un arrossamento o il drenaggio che la ferita non guarisce o la ferita si apre.
• Livelli aumentati di colesterolo e trigliceridi (lipidi o grassi) nel sangue. Il medico dovrebbe fare esami del sangue per controllare i lipidi durante il trattamento con Rapamune. Il medico può prescrivere un trattamento con esercizio fisico o medicina se i livelli lipidici sono troppo alti. Durante il trattamento con Rapamune, i livelli ematici di colesterolo e trigliceridi possono rimanere alti anche se segui il tuo piano di trattamento prescritto.
• Effetti sulla funzione renale. Quando la rapamune viene presa con ciclosporina (Gengraf Neoral Sandimmune), la funzione del rene trapianto può essere influenzata. Il medico dovrebbe fare regolarmente test per controllare la funzione renale mentre stai prendendo Rapamune con ciclosporina (Gengraf Neoral Sandimmune).
• Aumento delle proteine ​​nelle urine . Il medico può testare regolarmente la proteina delle urine.
• Aumento del rischio di infezioni virali.
  • Alcuni virus possono vivere nel tuo corpo e causare infezioni attive quando il sistema immunitario è debole. Il virus BK può influenzare il modo in cui il rene funziona e far fallire il rene trapiantato.
  • Un certo virus può causare una rara infezione cerebrale grave chiamata leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML). PML di solito provoca morte o disabilità grave. Chiama subito il tuo medico se noti problemi medici nuovi o peggiorano come:
  • • confusione
    • improvviso cambiamento nel pensare a camminare forza su un lato del tuo corpo
    • Altri problemi che sono durati per diversi giorni
• Problemi polmonari o respiratori . Questo a volte può portare alla morte. Dì al tuo medico se hai una nuova o peggioramento della tosse della tosse di difficoltà del respiro a respirare o eventuali nuovi problemi di respirazione. Il medico potrebbe aver bisogno di fermare Rapamune o abbassare la dose.
• Problemi di coagulazione del sangue. Quando la rapamune viene presa con ciclosporina o tacrolimus, è possibile sviluppare un problema di coagulazione del sangue. Di 'al tuo medico se ricevi sanguinamento inspiegabile o lividi.
• Possibile danno al tuo bambino non ancora nato. Rapmune cUN harm your unborn baby. You should not become pregnUNt during treatment with Rapmune E for 12 weeks after ending treatment with Rapmune. Vedere Cosa dovrei dire al mio medico prima di prendere Rapamune? .

Gli effetti collaterali più comuni di Rapamune nelle persone con trapianto renale includono:

• ipertensione
• Infezione del tratto urinario
• dolore (incluso dolori allo stomaco e all'articolazione)
• Conteggio dei globuli rossi bassi (anemia)
• diarrea
• nausea
• mal di testa
• bassa conta piastrinica (cellule che aiutano il sangue a coaguli)
• febbre
• glicemia alta (diabete)

Gli effetti collaterali più comuni di Rapamune nelle persone con Lam includono:

• piaghe da bocca
• dolore al petto
• diarrea
• infezione del tratto respiratorio superiore
• dolori di stomaco
• mal di testa
• nausea
• vertigini
• mal di gola
• muscoli doloranti
• acne

Altri effetti collaterali che possono verificarsi con Rapamune:

• Rapmune may affect fertility in females E may affect your ability to become pregnUNt. Talk to your healthcare provider if this is a concern for you.
• Rapmune may affect fertility in males E may affect your ability to father a child. Talk to your healthcare provider if this is a concern for you.

Di 'al medico se hai qualche effetto collaterale che ti disturba o che non scompare. T

Non sono tutti i possibili effetti collaterali di Rapamune. Per ulteriori informazioni chiedi al medico o al farmacista.

Chiama il medico per consigli medici sugli effetti collaterali. È possibile segnalare gli effetti collaterali alla FDA al numero 1-800-FDA-1088.

Come dovrei conservare Rarune?

Rapmune tablets:

• Conservare le compresse di Rapamune a temperatura ambiente compresa tra 68 ° F e 77 ° F (da 20 ° C a 25 ° C).
• Schede e strisce blister: mantieni i tablet nel contenitore blister originale e usa il cartone esterno per proteggere le schede e le strisce blister dalla luce.
• Bottiglie: mantieni la bottiglia di tavolette Rapamune strettamente chiusa.

Rapmune oral solution:

• Conservare bottiglie di soluzione orale Rapamune in frigorifero da 36 ° F a 46 ° F (da 2 ° C a 8 ° C).
• Proteggere dalla luce.
• Se le bottiglie di soluzione orale Rapamune possono essere conservate a temperatura ambiente fino a 25 ° C (25 ° C) per un massimo di 15 giorni.
• Quando viene aperta una bottiglia di soluzione orale Rapamune, dovrebbe essere utilizzata entro 1 mese.
• Usa subito qualsiasi soluzione orale Rapamune diluita.

Non usare Rapamune dopo la data di scadenza. La data di scadenza si riferisce all'ultimo giorno di quel mese.

Buttare via in modo sicuro medicine che non è più obsoleta o non più necessaria.

Mantieni Rapamune e tutte le medicine fuori dalla portata dei bambini.

Informazioni generali sull'uso sicuro ed efficace di Rapamune.

Le medicine sono talvolta prescritte a fini diversi da quelli elencati in una guida ai farmaci. Non usare Rapamune per una condizione per la quale non è stata prescritta. Non dare Rapamune ad altre persone anche se hanno gli stessi sintomi che hai. Potrebbe danneggiare loro.

Questa guida ai farmaci sintetizza le informazioni più importanti su Rapamune. Se desideri ulteriori informazioni, parla con il tuo medico. Puoi chiedere al tuo farmacista o al medico informazioni su Rapamune scritta per gli operatori sanitari.

Per more information go to www.rapamune.com or call 1-800-934-5556.

Quali sono gli ingredienti di Rapamune?

Ingredienti attivi: Sirolimus Ingredienti inattivi: Soluzione orale Rapamune: Phosal 50 pg ^® (Soia di etanolo fosfatidilcolina propilenico mono e digliceridi acidi grassi E ascorbyl palmitate) E polysorbate 80. Rapmune Soluzione orale contains 1.5%2.5% ethUNol.

Ingredienti inattivi: compresse Rapamune: lattosio saccarosio polietilenglicole 8000 solfato di calcio microcristallino cellulosa di glassa farmaceutica talco di biossido di magnesio magnesio stearato stearato poolxamer 188 poolytilene gillycol 20000 gliceryl monooleato monoolate cera-alfa dl-alfa tocopherol. Le resistenza al dosaggio di 0,5 mg e 2 mg contengono anche ossido di ferro giallo (ferrico) e ferro marrone (ferrico).

Questa guida ai farmaci è stata approvata dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti.

Istruzioni per l'uso

Rapmune
/ Raap-a-sun /
(Sirolimus)
Soluzione orale

Assicurati di leggere e comprendere le seguenti istruzioni per il modo corretto di diluire e prendere la soluzione orale Rapamune. Chiedi al tuo farmacista o al medico se non sei sicuro. Importante:

• Tieni sempre la bottiglia in posizione verticale.
• È possibile conservare una soluzione orale Rapamune che si trova in una siringa a temperatura ambiente fino a 25 ° C (25 ° C) o in frigorifero a 36 ° F a 46 ° F (da 2 ° C a 8 ° C) per un massimo di 24 ore. Vedi come dovrei conservare Rapamune? Alla fine di queste istruzioni per l'uso.
• Rapmune Soluzione orale cUN develop a slight haze when it is refrigerated. If this happens bring the Rapmune Soluzione orale to room temperature E then gently shake the bottle until the haze goes away.
• Usa solo un bicchiere di vetro o di plastica per diluire la soluzione orale Rapamune.
• Se sei un caregiver, non lasciare che la soluzione orale Rapamune entri in contatto con la pelle o gli occhi. Se si ottiene la soluzione orale sulla pelle, lava bene l'area con acqua e sapone. Se ottieni la soluzione orale nei tuoi occhi, sciacquare con acqua semplice.
• Se si veste la soluzione orale Rapamune asciuga l'area con un tovagliolo di carta asciutto e quindi pulisci l'area con un tovagliolo di carta bagnato. Getta via gli asciugamani di carta nella spazzatura e lavati bene le mani con acqua e sapone.

Ogni soluzione orale Rapamune contiene:

1. un 2 once. (60 ml di riempimento) bottiglia di vetro ambra di sirolimus (concentrazione di 1 mg/ml)
2. 1 adattatore per siringa orale per il montaggio nel collo della bottiglia
3. abbastanza siringhe orali usa e getta (colore ambra) e tappi per il dosaggio quotidiano
4. 1 custodia

Avrai anche bisogno:

• bicchiere o bicchiere di plastica
• 6 once. solo di acqua o succo d'arancia

1. Aprire la bottiglia di soluzione.

• Rimuovere il tappo di sicurezza spremendo le linguette su ciascun lato del cappuccio e torcendo in senso antiorario (Figura 1).

Figura 1: Apertura della bottiglia

2. Il prima volta Usi una bottiglia di soluzione orale Rapamune:

Figura 2: inserimento dell'adattatore

• Inserire l'adattatore della siringa orale (tubo di plastica con tappo) nella bottiglia fino a quando non è uniforme con la parte superiore della bottiglia (Figura 2).
• Non rimuovere l'adattatore della siringa orale dalla bottiglia una volta inserita.

3. Utilizzare una nuova siringa ambra usa e getta per ogni dose di soluzione orale Rapamune.

Figura 3: Inserimento della siringa

• Spingi completamente verso il basso (depresse) sullo stantuffo della siringa orale usa e getta.
• Quindi inserire strettamente la siringa orale nell'apertura nell'adattatore (Figura 3).

4. Prelevare l'importo prescritto di soluzione orale Rapamune:

Figura 4: ritiro della soluzione

• Tirare indietro delicatamente lo stantuffo della siringa fino a quando il livello della soluzione orale è persino con la marcatura sulla siringa per la dose prescritta.
• Tieni sempre la bottiglia in posizione verticale.
• Se le bolle si formano all'interno della soluzione orale nella siringa svuotare la siringa nella bottiglia e ripetere il passaggio 4 (Figura 4).
• Potrebbe essere necessario ripetere il passaggio 4 più di una volta per elaborare la dose prescritta.

5. Se il tuo medico ti dice di portare con te la tua medicina:

Figura 5: Siringa di tappatura

Figura 6: posizionamento della siringa nella custodia

• Ogni dose di soluzione orale Rapamune deve essere collocata in una siringa orale. Posizionare un berretto saldamente su ogni siringa. Il cappuccio dovrebbe essere scattato in posizione (Figura 5).
• Posizionare la siringa tappata nella custodia chiusa (Figura 6). Se hai bisogno di più di 1, parlare con il medico o il farmacista.
• Vedere ‘How should I store Rapmune’ for storage instructions.

6. Presa una dose di soluzione orale Rapamune:

olio da sera di primrose durante il dosaggio della gravidanza

Figura 7: svuotare la siringa in vetro

• Scegli una superficie di lavoro piatta pulita. Posizionare un tovagliolo di carta pulito sulla superficie di lavoro. Lavare e asciugare le mani.
• Svuotare la siringa in un bicchiere di vetro o di plastica contenente almeno 2 once (1/4 di tazza 60 ml) di acqua o succo d'arancia mescolando vigorosamente per 1 minuto e bevi subito (Figura 7).
• Se è necessaria più di 1 siringa per la dose prescritta, svuotare la soluzione orale da ciascuna siringa nello stesso vetro o bicchiere d'acqua di plastica o succo d'arancia.
• Riempi il contenitore con almeno 4 once (1/2 tazza di 120 ml) di acqua o succo d'arancia mescola vigorosamente e bevi la soluzione di risciacquo. Non mescolare la soluzione orale Rapamune con il succo di pompelmo di succo di mela o altri liquidi. Solo bicchieri di vetro o plastica dovrebbero essere usati per mescolare la soluzione orale Rapamune.
• La siringa e il cappuccio dovrebbero essere usati solo una volta e poi gettati via.
• Getta via il tovagliolo di carta e pulisci la superficie di lavoro. Lavati le mani.

7. Conservare sempre le bottiglie di farmaci in frigorifero.

Come dovrei conservare Rarune?

• Conservare bottiglie di soluzione orale Rapamune in frigorifero da 36 ° F a 46 ° F (da 2 ° C a 8 ° C).
• Proteggere dalla luce.
• Conservare la soluzione orale Rapamune che si trova in una siringa a temperatura ambiente fino a 25 ° C (in frigorifero o in frigorifero da 36 ° F a 46 ° F (da 2 ° C a 8 ° C) per un massimo di 24 ore.
• Se le bottiglie di soluzione orale Rapamune possono essere conservate a temperatura ambiente fino a 25 ° C (25 ° C) per un massimo di 15 giorni.
• Quando viene aperta una bottiglia di soluzione orale Rapamune, dovrebbe essere utilizzata entro 1 mese.
• Usa subito qualsiasi soluzione orale Rapamune diluita.

Mantieni Rapamune e tutte le medicine fuori dalla portata dei bambini.

Queste istruzioni per l'uso sono state approvate dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti.