Pletale

AVVERTIMENTO

Controindicato nei pazienti con insufficienza cardiaca

PLETAL is contraindicated in patients with heart failure of any severity. Cilostazol and several of its metabolites are inhibitors of phosphodiesterase III. Several drugs with this pharmacologic effect have caused decreased survival compared to placebo in patients with class III-IV heart failure [see Controindicazioni ].

Descrizione per pletale

Pletale (cilostazolo) è un derivato chinolinone che inibisce la fosfodiesterasi cellulare (più specifica per la fosfodiesterasi III). La formula empirica di Cilostazolo è C ₂₀ H ₂₇ N ₅ O ₂ e il suo peso molecolare è 369,46. Il cilostazol è 6- [4- (1-cicloexil-1 H -tetrazol-5-il) Butossy] -34-dihydro-2 (1 H ) -quinolinone CAS-73963-72-1.

La formula strutturale è:

Il cilostazolo si presenta come cristalli da bianco a bianco sporco o come polvere cristallina leggermente solubile in metanolo ed etanolo ed è praticamente insolubile in acqua 0,1 N HCl e 0,1 N NaOH.

Le compresse pletali (cilostazol) per somministrazione orale sono disponibili in compresse triangolari triangolari e 100 mg di debiti bianchi rotondi. Ogni compressa in aggiunta al principio attivo contiene i seguenti ingredienti inattivi: carboximetilcellulosio dell'amido di mais calcio idrossipropil metilcellulosa 2910 magnesio stearato e cellulosa microcristallina.

Usi per pletali

Pletale è indicato per la riduzione dei sintomi della claudicatura intermittente, come dimostrato da un aumento della distanza a piedi.

Dosaggio per pletale

Dosaggio consigliato

Il dosaggio raccomandato di pletale è di 100 mg due volte al giorno almeno mezz'ora prima o due ore dopo la colazione e la cena.

I pazienti possono rispondere già da 2 a 4 settimane dopo l'inizio della terapia, ma potrebbe essere necessario un trattamento fino a 12 settimane prima dell'esperienza di un effetto benefico. Se i sintomi non sono migliorati dopo 3 mesi, interrompere la pletale.

Riduzione della dose con inibitori CYP3A4 e CYP2C19

Ridurre la dose a 50 mg due volte al giorno quando somministrato con co -inibitori forti o moderati del CYP3A4 (ad esempio ketoconazolo itraconazolo eritromicina e diltiazem) o inibitori del CYP2C19 (ad esempio ticlopidina fluconazolo e omeprazole) [vedi Interazioni farmacologiche ]

Come fornito

Forme di dosaggio e punti di forza

Pletal è disponibile come compresse triangolari da 50 mg e 100 mg di debiti bianchi rotondi.

Archiviazione e maneggevolezza

Pletal è fornito come compresse da 50 mg e 100 mg.

Le compresse da 50 mg sono triangolari bianche debossa con Pletale 50 e fornite in bottiglie di 60 compresse ( Ndc 59148003-16).

Le compresse da 100 mg sono bianche debuttate con pletale 100 e fornite in bottiglie di 60 compresse ( Ndc 59148-00216).

Archiviazione e maneggevolezza

Conservare compresse pletali a 25 ° C (77 ° F); Escursioni consentite a 15-30 ° C (59-86 ° F) [vedi temperatura ambiente controllata da USP].

Prodotto da: Otsuka Pharmaceutical Co. Ltd. Tokushima 771-0182 Giappone. Revisionato: maggio 2017

Effetti collaterali for Pletal

Le seguenti reazioni avverse sono discusse in maggior dettaglio in altre sezioni dell'etichettatura:

• Pazienti con insufficienza cardiaca [vedi Avvertenza della scatola ]
• Tachicardia [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Ostruzione del tratto di deflusso ventricolare sinistro [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Reazioni avverse ematologiche [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Disturbi emostatici o sanguinamento patologico attivo [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avverse ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere paragonati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.

Le reazioni avverse sono state valutate in otto studi clinici controllati con placebo che coinvolgono pazienti esposti a 50 o 100 mg due volte al giorno plete (n = 1301) o placebo (n = 973) con una durata mediana di trattamento di 127 giorni per i pazienti su pletale e 134 giorni per i pazienti su placebo.

La reazione avversa più frequente con conseguente interruzione della terapia in oltre il 3%dei pazienti trattati con pletale è stato il mal di testa [50 mg due volte al giorno (NULL,3%) 100 mg due volte al giorno (NULL,5%) e placebo (NULL,3%)]. Altre frequenti cause di interruzione includevano palpitazioni e diarrea sia dell'1,1% per pletale (tutte le dosi) rispetto allo 0,1% per il placebo.

Le reazioni avverse più comuni che si verificano in almeno il 2% dei pazienti trattati con pletali 50 o 100 mg due volte al giorno sono mostrate nella Tabella 1.

Tabella 1: reazioni avverse più comuni nei pazienti su pletale (PLT) 50 o 100 mg due volte al giorno (incidenza di almeno il 2% e si verificano più frequentemente (≥ 2%) nel gruppo 100 mg due volte al giorno rispetto al placebo)

Reazioni avverse cliniche meno frequenti (meno del 2%) che sono state sperimentate dai pazienti trattati con 50 mg pletali due volte al giorno o 100 mg due volte al giorno negli otto studi clinici controllati e che si sono verificati a una frequenza nel gruppo di 100 mg due volte più grandi rispetto al gruppo placebo sono elencati di seguito.

Corpo nel suo insieme: febbre generalized edema malaise

Cardiovascolare: Fibrillazione atriale insufficienza cardiaca Infarto miocardico Aritmia nodale Aritmia sopraventricolare Tachicardia Extrasistole ventricolari Tachicardia

Digestivo: Anoressia Melena

Ematologico e linfatico: anemia

Metabolico e nutrizionale: aumento dell'iperuricemia di creatinina

Nervoso: insonnia

Respiratorio: epistassi

Skin e appendici: orticaria

Sensi speciali: Emorragia retinica congiuntivite acufene

Urogenital: frequenza urinaria

Esperienza post -marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione del pletale. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni sconosciute, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione ai farmaci.

Disturbi del sistema e sangue e linfatici

Anemia aplastica granulocitopenia pancytopenia tendenza sanguinante

Disturbi cardiaci

Torsade de punta e prolungamento del QTC in pazienti con disturbi cardiaci (ad esempio insufficienza cardiaca a blocchi atrioventricolare completa; e bradyarrythmia) angina pectoris.

Disturbi gastrointestinali

Emorragia gastrointestinale Vomito Flatulenza nausea

Disturbi generali e condizioni del sito di amministrazione

Dolori al petto di vampate calde

Disturbi epatobiliari

Disfunzione epatica/Funzione epatica anormale Test di ittero

Disturbi del sistema immunitario

Anafilassi angioedema e ipersensibilità

Indagini

Glicemia aumentata l'acido urlo urico aumentato aumento del BUN (urea sanguigna) Aumento della pressione sanguigna

Disturbi del sistema nervoso

Emorragia intracranica Emorragia cerebrale Cerebrovascolare Ematoma extradurale ed ematoma subdurale

Disturbi renali e urinari

Ematuria

Disturbi toracici e mediastinali respiratori

Polmonite interstiziale di emorragia polmonare

Disturbi della pelle e dei tessuti sottocutanei

Emorragia eruzioni cutanee di prurito sottocutanee tra cui l'eruzione eruzione del farmaco della pelle di Sindrome di Stevens-Johnson (dermatite medicammentosa).

Disturbi vascolari

Ipertensione della trombosi dello stent subacuto.

Interazioni farmacologiche for Pletal

Inibitori di CYP3A4 o CYP2C19

Inibitori del CYP3A4

La somministrazione di co -somministrazione di inibitori di forti (ad es. Ketoconazolo) e moderato (ad es. Eritromicina diltiazem e succo di pompelmo) possono aumentare l'esposizione a Plete. Ridurre la dose pletale a 50 mg due volte al giorno quando somministrato con co -inibitori forti o moderati del CYP3A4 [vedi Dosaggio e amministrazione E Farmacologia clinica ].

Inibitori del CYP2C19

La somministrazione di co -somministrazione con inibitori del CYP2C19 (ad es. Omeprazolo) aumenta l'esposizione sistemica dei metaboliti attivi pletali. Ridurre la dose pletale a 50 mg due volte al giorno quando somministrato con co -inibitori forti o moderati del CYP2C19 [vedi Dosaggio e amministrazione E Farmacologia clinica ].

Avvertimenti per pletale

Incluso come parte del 'PRECAUZIONI' Sezione

Precauzioni per pletale

Tachicardia

Il cilostazolo può indurre tachyarritmia o ipotensione di tachicardia. L'aumento della frequenza cardiaca associata al cilostazolo è di circa 5-7 bpm. I pazienti con una storia di cardiopatia ischemica possono essere a rischio di esacerbazioni di angina pectoris o infarto del miocardio.

Ostruzione del tratto di deflusso ventricolare sinistro

L'ostruzione del tratto di deflusso ventricolare sinistro è stata riportata in pazienti con setto interventricolare a forma di sigmoide. Monitorare i pazienti per lo sviluppo di un nuovo mormorio sistolica o sintomi cardiaci dopo aver avviato il cilostazolo.

Reazioni avverse ematologiche

Casi di trombocitopenia o leucopenia che progrediscono verso l'agranulocitosi quando Pletal non è stato immediatamente sospeso. L'agranulocitosi è reversibile alla sospensione del pletale. Monitorare periodicamente piastrine e conta dei globuli bianchi.

Disturbi emostatici o sanguinamento patologico attivo

Pletale inibisce l'aggregazione piastrinica in modo reversibile. Pletal non è stato studiato in pazienti con disturbi emostatici o sanguinamento patologico attivo. Evita l'uso di Pletale in questi pazienti.

Informazioni sulla consulenza del paziente

Consiglia al paziente di leggere l'etichettatura del paziente approvato dalla FDA ( Informazioni sul paziente )

Consiglia il paziente:

• Per prendere pletale almeno mezza ora prima o due ore dopo il cibo.
• discutere con il proprio medico prima di prendere qualsiasi inibitore del CYP3A4 o del CYP2C19 (ad esempio omeprazolo).
• Che gli effetti benefici del pletale sui sintomi della claudicazione intermittente non possano essere immediati. Sebbene il paziente possa sperimentare un beneficio in 2-4 settimane dopo l'inizio del trattamento terapeutico per un massimo di 12 settimane prima dell'esperienza di un effetto benefico. Interrompere il pletale se i sintomi non migliorano dopo 3 mesi.

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

La somministrazione dietetica di cilostazolo con ratti e topi maschi e femmine per un massimo di 104 settimane a dosi fino a 500 mg/kg/die nei ratti e 1000 mg/kg/giorno nei topi non ha rivelato alcuna evidenza di potenziale cancerogeno. Le dosi massime somministrate negli studi di ratto e topo erano su base sistemica di esposizione inferiore all'esposizione umana al MRHD del farmaco. Cilostazolo testato negativo nella mutazione del gene batterico DNA Riparazione del DNA batterico Mutazione del gene dei mammiferi e topo in vivo Saggi di aberrazione cromosomica del midollo osseo. Era tuttavia associato a un aumento significativo delle aberrazioni cromosomiche nel in vitro Saggio cellulare di ovaio del criceto cinese.

Dopo aver assunto gli effetti collaterali del piano B

Nei topi femmine il cilostazolo ha causato un effetto contraccettivo reversibile a una dose (300 mg/kg) che era circa 7,4 volte maggiore della dose umana raccomandata massima (MRHD) su una superficie corporea. Questi risultati non sono stati dimostrati in altre specie animali.

Il cilostazol non ha influenzato la fertilità o le prestazioni di accoppiamento dei ratti maschi e femmine a dosi fino a 1000 mg/kg/die. A questa dose di esposizioni sistemiche (AUC) al cilostazolo illimitato erano meno di 1,5 volte nei maschi e circa 5 volte nelle femmine l'esposizione nell'uomo al MRHD.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Effetti teratogeni

Gravidanza Category C.

Pletale ha dimostrato di essere teratogenico nei ratti a dosi che sono maggiori di 5 volte l'MRHD umano su base di superficie corporea. Non ci sono studi adeguati e ben controllati nelle donne in gravidanza.

In uno studio di tossicità per lo sviluppo del ratto, la somministrazione orale di 1000 mg di cilostazolo/kg/giorno è stata associata a una riduzione dei pesi fetali e ad un aumento delle incidenze di anomalie renali e scheletriche cardiovascolari (arco aortico del setto ventricolare ^th costola e ossificazione ritardata). A questa dose l'esposizione sistemica al cilostazolo non legato nei ratti non in gravidanza è stata circa 5 volte l'esposizione nell'uomo dato il MRHD. Sono state anche osservate incidenze aumentate di difetti del setto ventricolare e ossificazione ritardata a 150 mg/kg/giorno (5 volte l'MRHD su base di esposizione sistemica). In uno studio di tossicità per lo sviluppo del coniglio, una maggiore incidenza di ritardo dell'ossificazione dello sterno è stata osservata a dosi fino a 150 mg/kg/giorno. Nei conigli non in gravidanza somministrati 150 mg/kg/giorno di esposizione al cilostazolo illimitato era considerevolmente inferiore a quella osservata negli esseri umani, dato il MRHD e l'esposizione a 34-deidrocilostazolo era appena rilevabile.

Quando il cilostazolo è stato somministrato ai ratti durante la fine della gravidanza e l'allattamento, è stata osservata una maggiore incidenza di nato morto e una riduzione dei pesi alla nascita di prole a dosi di 150 mg/kg/giorno (5 volte l'MRHD su base di esposizione sistemica).

Madri infermieristiche

Il trasferimento di cilostazolo nel latte è stato riportato nei ratti. Perché molti farmaci sono escreti nel latte umano e a causa del potenziale di gravi reazioni avverse nei neonati infermieristici dall'infermieristica o interrompere la discontinua pletale.

Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia di Pletale nei pazienti pediatrici non sono state stabilite.

Uso geriatrico

Del numero totale di soggetti (n = 2274) negli studi clinici del 56 percento di Pletale avevano 65 anni e più mentre il 16 percento aveva 75 anni e oltre. Non sono state osservate differenze complessive nella sicurezza o nell'efficacia tra questi soggetti e i soggetti più giovani e altre esperienze cliniche riportate non hanno identificato differenze nelle risposte tra i pazienti anziani e più giovani, ma non è possibile escludere una maggiore sensibilità di alcuni anziani. Gli studi farmacocinetici non hanno rivelato effetti legati all'età sul metabolismo della distribuzione dell'assorbimento e sull'eliminazione del cilostazolo e dei suoi metaboliti.

Compromissione epatica

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con lieve compromissione epatica. I pazienti con compromissione epatica moderata o grave non sono stati studiati negli studi clinici e non è possibile fornire raccomandazioni sul dosaggio [vedi Farmacologia clinica ].

Compromissione renale

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale. I pazienti in dialisi non sono stati studiati ma è improbabile che il cilostazolo possa essere rimosso in modo efficiente mediante dialisi a causa del suo alto legame proteico (95-98%) [vedi Farmacologia clinica ].

Informazioni per overdose per pletale

Le informazioni sul sovradosaggio acuto con pletale nell'uomo sono limitate. Si può prevedere che i segni e i sintomi di un sovradosaggio acuto siano quelli di eccessivo effetto farmacologico: grave tachicardia ipotensione della diarrea del mal di testa e possibilmente aritmie cardiache. Il paziente deve essere attentamente osservato e somministrato un trattamento di supporto. Poiché il cilostazol è altamente legato alle proteine, è improbabile che possa essere rimosso in modo efficiente dalla emodialisi o dalla dialisi peritoneale. Il ld orale ₅₀ di cilostazolo è maggiore di 5 g per kg nei topi e nei ratti e maggiore di 2 g per kg nei cani.

Controindicazioni per pletale

Pletale è controindicato nei pazienti con:

• Heart failure of any severity: Cilostazol and several of its metabolites are inhibitors of phosphodiesterase III. Several drugs with this pharmacologic effect have caused decreased survival compared to placebo in patients with class III-IV heart failure.
• Ipersensibilità al cilostazolo o a qualsiasi componente di pletale (ad esempio anafilassi angioedema)

Farmacologia clinica for Pletal

Meccanismo d'azione

Pletal e molti dei suoi metaboliti inibiscono l'attività della fosfodiesterasi III e sopprimono il degrado del cAMP con un conseguente aumento del cAMP in piastrine e vasi sanguigni che portano rispettivamente all'inibizione dell'aggregazione piastrinica e della vasodilatazione.

Pletale inibisce in modo reversibile l'aggregazione piastrinica indotta da una varietà di stimoli tra cui l'epinefrina di acido arachidonico di collagene ADP di trombina e stress da taglio.

Effetti cardiovascolari

Il cilostazolo colpisce sia i letti vascolari che la funzione cardiovascolare. Produce dilatazione eterogenea di letti vascolari con maggiore dilatazione nei letti femorali rispetto alle arterie giratide vertebrali o superiori mesenteriche. Le arterie renali non rispondono agli effetti del cilostazolo.

Nei cani o nelle scimmie cinomolgus il cilostazolo ha aumentato la forza contrattile miocardica e il flusso sanguigno coronarico, nonché l'automazione ventricolare come prevedibile per un inibitore della PDE III. La contrattilità ventricolare sinistra è stata aumentata a dosi necessarie per inibire l'aggregazione piastrinica. La conduzione di A-V è stata accelerata. Nell'uomo la frequenza cardiaca è aumentata in modo dose-proporzionale da una media di 5,1 e 7,4 battiti al minuto nei pazienti trattati con 50 e 100 mg due volte al giorno.

Farmacodinamica

Gli effetti di Cilostazolo sull'aggregazione piastrinica sono stati valutati in entrambi i soggetti sani e in pazienti con sintomi stabili di trombosi cerebrale embolismo cerebrale Attacco ischemico transitorio o arteriosclerosi cerebrale su una gamma di dosi da 50 mg ogni giorno a 100 mg tre volte al giorno. Il cilostazolo ha inibito significativamente l'aggregazione piastrinica in modo dose-dipendente. Gli effetti sono stati osservati già 3 ore dopo la dose e sono durati fino a 12 ore dopo una singola dose. Dopo la somministrazione cronica e il ritiro di cilostazolo, gli effetti sull'aggregazione piastrinica hanno iniziato a diminuire 48 ore dopo il ritiro e sono tornati al basale di 96 ore senza alcun effetto di rimbalzo. Un dosaggio di cilostazolo di 100 mg due volte al giorno ha costantemente inibito l'aggregazione piastrinica indotta con collagene di acido arachidonico e adenosina difosfato (ADP). Il tempo di sanguinamento non è stato influenzato dalla somministrazione di cilostazolo.

Gli effetti sui lipidi plasmatici circolanti sono stati esaminati in pazienti che assumono pletali. Dopo 12 settimane rispetto al placebo pletale 100 mg due volte al giorno ha prodotto una riduzione dei trigliceridi di 29,3 mg/dL (15%) e un aumento del colesterolo HDL di 4,0 mg/dL (≅10%).

Interazioni farmacologiche

Aspirina

A breve termine (meno o uguale a 4 giorni) la somministrazione di aspirina con pletale ha aumentato l'inibizione di ADP indotta ex vita Aggregazione piastrinica del 22% -37% rispetto all'aspirina o alla sola pletale. A breve termine (meno o uguale a 4 giorni) la somministrazione di aspirina con pletale ha aumentato l'inibizione dell'acido arachidonico indotto ex vita L'aggregazione piastrinica del 20% rispetto al solo pletale e del 48% rispetto alla sola aspirina. Tuttavia, la somministrazione di cofinanza di aspirina con pletale non ha avuto alcun impatto clinicamente significativo sull'apTT PT o sul tempo di sanguinamento rispetto all'aspirina da sola. Gli effetti della somministrazione di co-co-intermedio nella popolazione generale sono sconosciuti.

In otto studi clinici in doppio cieco controllati da placebo randomizzati, l'aspirina è stata somministrata con cilostazolo a 201 pazienti. Le dosi più frequenti e le durate medie della terapia con aspirina erano 75-81 mg al giorno per 137 giorni (107 pazienti) e 325 mg al giorno per 54 giorni (85 pazienti). Non vi è stato alcun apparente aumento della frequenza degli effetti avversi emorragici nei pazienti che assumono cilostazolo e aspirina rispetto ai pazienti che assumono placebo e dosi equivalenti di aspirina.

Warfarin

Il cilostazol non ha inibito gli effetti farmacologici (tempo di sanguinamento di Pt APTT o aggregazione piastrinica) di R-e S-Warfarin dopo una singola dose di warfarin da 25 mg. L'effetto del concomitante dosaggio multiplo di warfarin e pletale sulla farmacodinamica di entrambi i farmaci non è noto.

Farmacocinetica

Pletale viene assorbito dopo la somministrazione orale. Un pasto ad alto contenuto di grassi aumenta l'assorbimento con un aumento di circa il 90% di CMAX e un aumento del 25% di AUC. La biodisponibilità assoluta non è nota. Il cilostazolo è ampiamente metabolizzato dagli enzimi epatici del citocromo P-450 principalmente 3A4 e, in misura minore, 2C19 con metaboliti in gran parte escreti nelle urine. Due metaboliti sono attivi con un metabolita che sembra rappresentare almeno il 50% dell'attività farmacologica (inibizione della PDE III) dopo la somministrazione di pletale.

Farmacocinetica are approximately dose proportional. Cilostazol E its active metabolites have apparent elimination half-lives of about 11-13 hours. Cilostazol E its active metabolites accumulate about 2-fold with chronic administration E reach steady state blood levels within a few days. The pharmacokinetics of Cilostazol E its two major active metabolites were similar in healthy subjects E patients with Claudicazione intermittente due to peripheral arterial disease (PAD). Figure 1 shows the mean plasma concentration-time profile at steady state after multiple dosing of Pletale 100 mg twice daily.

Figura 1: profilo medio di concentrazione del plasma a stato stazionario dopo dosaggio multiplo di pletale 100 mg due volte al giorno

Distribuzione

Il cilostazol è proteico al 95-98% legata prevalentemente all'albumina. Il legame per il 34-deidro-cilostazolo è del 97,4% e per 4 '-trans-idrossi-cilostazolo è del 66%. La lieve compromissione epatica non ha influenzato il legame delle proteine. La frazione libera del cilostazolo era superiore del 27% nei soggetti con compromissione renale rispetto ai volontari sani. Lo spostamento del cilostazolo dalle proteine ​​plasmatiche mediante warfarin e omeprazolo di eritromicina da chinidina non era clinicamente significativo.

Metabolismo

Il cilostazolo viene eliminato prevalentemente dal metabolismo e dalla successiva escrezione urinaria dei metaboliti. Basato su in vitro Studi Gli isoenzimi primari coinvolti nel metabolismo di Cilostazolo sono CYP3A4 e in misura minore CYP2C19. L'enzima responsabile del metabolismo del 34-deidro-cilostazolo il più attivo dei metaboliti non è noto.

Dopo la somministrazione orale di 100 mg di Cilostazolo radiomarcata il 56% degli analiti totali nel plasma è stato il cilostazolo il 15% era 34-deidro-cilostazolo (4-7 volte attivo del cilostazolo) e il 4% era 4 '-trans-idrossi-cilostazolo (20% come attivo come cilostazolo).

Eliminazione

La via principale di eliminazione era attraverso l'urina (74%) con il resto escreto nelle feci (20%). Nessuna quantità misurabile di cilostazolo invariato è stata escreta nelle urine e meno del 2% della dose è stata escreta come 34-deidrocilostazolo. Circa il 30% della dose è stato escreto nelle urine come 4´-trans-idrossi-cilostazolo. Il resto è stato escreto come altri metaboliti nessuno dei quali ha superato il 5%. Non c'erano prove di induzione di microenzimi epatici.

Popolazioni speciali

Età e sesso

Le cuscinetti orali totali e non legati regolate per il peso corporeo del cilostazolo e i suoi metaboliti non erano significativamente diverse rispetto all'età (da 50 a 80 anni) o al sesso.

Fumatori

L'analisi farmacocinetica della popolazione suggerisce che il fumo ha ridotto l'esposizione al cilostazolo di circa il 20%.

Compromissione epatica

La farmacocinetica del cilostazolo e dei suoi metaboliti erano simili nei soggetti con lieve malattia epatica rispetto ai soggetti sani.

I pazienti con compromissione epatica moderata o grave non sono stati studiati.

Compromissione renale

L'attività farmacologica totale del cilostazolo e dei suoi metaboliti era simile nei soggetti con compromissione renale da lieve a moderata e in soggetti sani. Grave compromissione renale aumenta i livelli di metaboliti e altera il legame proteico del genitore. L'attività farmacologica prevista tuttavia basata sulle concentrazioni plasmatiche e sulla PDE relativa III che inibiscono la potenza del farmaco e dei metaboliti genitori sembrava poco cambiata. I pazienti in dialisi non sono stati studiati ma è improbabile che il cilostazolo possa essere rimosso in modo efficiente mediante dialisi a causa del suo alto legame proteico (95-98%).

Interazioni farmacologiche

Il cilostazolo non sembra inibire il CYP3A4.

Warfarin

Il cilostazol non ha inibito il metabolismo di R-e S-Warfarin dopo una singola dose di warfarin da 25 mg.

Clopidogrel

Dosi multiple di clopidogrel non aumentano significativamente le concentrazioni plasmatiche di cilostazolo a stato stazionario.

Forti inibitori del CYP3A4

Una dose di innesco di ketoconazolo 400 mg (un forte inibitore del CYP3A4) è stata somministrata un giorno prima della somministrazione di co -somministrazione di singole dosi di ketoconazolo 400 mg e cilostazolo 100 mg. Questo regime ha aumentato il cilostazolo CMAX del 94% e AUC del 117%. Altri forti inibitori del CYP3A4 come itraconazolo voriconazolo claritromicina ritonavir saqinavir e nefazodone dovrebbero avere un effetto simile [vedi Dosaggio e amministrazione Interazioni farmacologiche ].

Inibitori moderati del CYP3A4

Eritromicina e altri antibiotici macrolidi

L'eritromicina è un inibitore moderatamente forte del CYP3A4. La somministrazione di co -eritromicina 500 mg ogni 8 ore con una singola dose di cilostazolo 100 mg ha aumentato il cilostazolo cmax del 47% e AUC del 73%. L'inibizione del metabolismo del cilostazol da parte dell'eritromicina ha aumentato l'AUC di 4´-trans-idrossilostazolo del 141% [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Diltiazem

Diltiazem 180 mg decreased the clearance of Cilostazol by ~30%. Cilostazol Cmax increased ~30% E AUC increased ~40% [see Dosaggio e amministrazione ].

Succo di pompelmo

Il succo di pompelmo ha aumentato il CMAX di Cilostazolo del 50%, ma non ha avuto alcun effetto sull'AUC.

Inibitori del CYP2C19

Omeprazolo

La somministrazione di co-somministrazione di omeprazolo non ha influenzato in modo significativo il metabolismo del cilostazolo, ma l'esposizione sistemica a 34-deidro-cilostazolo è stata aumentata del 69% probabilmente il risultato della potente inibizione dell'omeprazolo di CYP2C19 [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Chinidina

La somministrazione concomitante di chinidina con una singola dose di cilostazolo 100 mg non ha alterato la farmacocinetica del cilostazol.

Lovastatina

La somministrazione concomitante di lovastatina con cilostazolo riduce il cilostazolo CSS max e Aucτ del 15%. Vi è anche una diminuzione sebbene non significativa nelle concentrazioni di metaboliti di cilostazol. La somministrazione di co-cilostazolo con lovastatina aumenta la lovastatina e la ß-idrossilovastatina AUC circa il 70% e non si prevede che sia clinicamente significativo.

Tossicologia animale e/o farmacologia

Somma orale ripetuta di cilostazolo ai cani (30 o più mg/kg/giorno per 52 settimane 150 o più mg/kg/giorno per 13 settimane e 450 mg/kg/giorno per 2 settimane di emorragica a atraggio ecovascolare che includeva l'emorragia di emorragia endocardiale in emorragia endocardiale in emorragia endocardiale in emorragia endocardiale emosiderica emosiderica endocardiale di emorragia endocardiale di emorragia endocardiale della emorragia endocardiale della emorragia endocardica Il muro dell'ispessimento intimale dell'arteria coronarica dell'arteria coronarica e dell'arterite coronarica e della periarite. Alla dose più bassa associata a lesioni cardiovascolari nello studio di 52 settimane l'esposizione sistemica (AUC) al cilostazolo illimitato era inferiore a quella osservata nell'uomo alla massima dose umana raccomandata (MRHD) di 100 mg due volte al giorno. Lesioni simili sono state riportate nei cani a seguito della somministrazione di altri agenti inotropi positivi (inclusi inibitori della PDE III) e/o agenti vasodilanti. Non sono state osservate lesioni cardiovascolari nei ratti dopo 5 o 13 settimane di somministrazione di cilostazolo a dosi fino a 1500 mg/kg/die. A questa dose di esposizioni sistemiche (AUC) al cilostazolo illimitato erano solo circa 1,5 e 5 volte (rispettivamente ratti maschi e femmine) l'esposizione osservata negli esseri umani al MRHD. Le lesioni cardiovascolari non sono state osservate anche nei ratti dopo 52 settimane di somministrazione di cilostazolo a dosi fino a 150 mg/kg/die. A questa dose esposizioni sistemiche (AUC) al cilostazolo illimitato erano circa 0,5 e 5 volte (rispettivamente ratti maschi e femmine) l'esposizione negli esseri umani al MRHD. Nei ratti femmine il cilostazolo AUCS era simile a 150 e 1500 mg/kg/giorno. Le lesioni cardiovascolari non sono state osservate anche nelle scimmie dopo la somministrazione orale di cilostazolo per 13 settimane a dosi fino a 1800 mg/kg/giorno. Mentre questa dose di cilostazolo ha prodotto effetti farmacologici nei livelli di cilostazolo plasmatico delle scimmie erano inferiori a quelli osservati negli esseri umani dati il ​​MRHD e quelli visti nei cani sommersi dosi associate a lesioni cardiovascolari.

Studi clinici

La capacità di pletale di migliorare la distanza a piedi in pazienti con stabile Claudicazione intermittente è stato studiato in otto studi randomizzati controllati da placebo in doppio cieco di durata di 12 a 24 settimane che coinvolgono 2274 pazienti usando dosaggi di 50 mg due volte al giorno (n = 303) 100 mg due volte al giorno (n = 998) e placebo (n = 973). L'efficacia è stata determinata principalmente dalla variazione della massima distanza a piedi dal basale (rispetto al cambiamento sul placebo) su uno dei numerosi test standardizzati sul tapis roulant.

Rispetto ai pazienti trattati con pazienti con placebo trattati con pletali 50 o 100 mg due volte al giorno hanno sperimentato miglioramenti statisticamente significativi nelle distanze di camminata sia per la distanza prima dell'inizio del dolore da claudicazione sia della distanza prima dei sintomi di limitazione dell'esercizio (distanza massima a piedi). L'effetto di Pletal a pochi passi è stato visto già nel primo punto di osservazione su terapia di due o quattro settimane.

La Figura 2 mostra la percentuale di miglioramento medio della distanza massima a piedi alla fine dello studio per ciascuno degli otto studi.

Figura 2: percentuale di miglioramento medio della distanza massima a piedi all'estremità dello studio per gli studi clinici controllati in doppio cieco a blindio

Attraverso gli otto studi clinici la gamma di miglioramenti della distanza massima a piedi nei pazienti trattati con 100 mg pletali due volte al giorno espressa come variazione dal basale era del 28% al 100%.

Le corrispondenti cambiamenti nel gruppo placebo erano da –10% al 41%.

Il questionario sulla menomazione a piedi che è stato somministrato in sei degli otto studi clinici valuta l'impatto di un intervento terapeutico sulla capacità di camminare. In un'analisi aggregata dei sei studi di studi trattati con entrambi i 100 mg pletali due volte al giorno o 50 mg due volte al giorno hanno riportato miglioramenti della velocità di camminata e della distanza a piedi rispetto al placebo. Sono stati osservati miglioramenti delle prestazioni di camminata nelle varie sottopopolazioni valutate, comprese quelle definite dallo stato di fumo di genere Diabete mellito Durata della malattia delle malattie dell'arteria periferica e uso concomitante di beta -bloccanti o bloccanti del canale di calcio. Pletal non è stato studiato in pazienti con claudication in rapida evoluzione o in pazienti con dolore alle gambe a riposo ulcere alle gambe ischemiche o cancrene. I suoi effetti a lungo termine sulla conservazione e il ricovero in ospedale non sono stati valutati.

È stato condotto uno studio di fase IV randomizzato in doppio cieco controllato con placebo per valutare gli effetti a lungo termine del cilostazolo rispetto alla mortalità e alla sicurezza in 1439 pazienti con claudicazione intermittente e nessuna insufficienza cardiaca. Il processo si è fermato in anticipo a causa di difficoltà di iscrizione e un tasso di mortalità complessivo inferiore al previsto. Per quanto riguarda la mortalità, il tasso di eventi Kaplan-Meier di 36 mesi osservato per decessi su droghe di studio con un farmaco mediano sullo studio di 18 mesi era del 5,6% (IC 95% dal 2,8 all'8,4%) sul cilostazolo e il 6,8% (IC 95% da 1,9 all'11,5%) sul placebo. Questi dati sembrano essere sufficienti per escludere un aumento del 75% del rischio di mortalità sul cilostazolo che era il a priori Ipotesi di studio.

Informazioni sul paziente per pletale

Pletale ^®
(Play-Tal)
(cilostazol) compresse per uso orale

Leggi questo opuscolo delle informazioni sul paziente prima di iniziare a prendere Pletal e ogni volta che si ottiene una ricarica. Potrebbero esserci nuove informazioni. Queste informazioni non prendono il posto di parlare con il proprio medico delle tue condizioni mediche o del trattamento.

Quali sono le informazioni più importanti che dovrei sapere su Pletal?

Pletale can cause serious side effects:

• Pletale (Cilostazol) stops a protein called phosphodiesterase III from working. Other similar drugs which affect this protein may cause death if you already have heart problems called class 3 to 4 (III-IV) heart failure . Non farlo Prendi pletale se hai insufficienza cardiaca di qualsiasi tipo.

Cos'è Pletal?

Pletale is a prescription medicine used to reduce the symptoms of Claudicazione intermittente E can increase your ability to walk further distances.

Non è noto se Pletale è sicuro ed efficace per l'uso nei bambini.

Come funziona Pletal?

Il miglioramento dei sintomi può verificarsi appena 2 settimane ma potrebbe richiedere fino a 12 settimane.

Chi non dovrebbe prendere Pletale?

Non farlo take Pletale if you:

• Avere problemi cardiaci (insufficienza cardiaca)
• sono allergici al cilostazolo o a uno qualsiasi degli ingredienti in pletale. Vedi la fine di questo opuscolo per un elenco completo di ingredienti in pletale.

Di 'al tuo medico prima di prendere questo medicinale se hai una di queste condizioni.

Cosa dovrei dire al mio medico prima di prendere Pletale?

Prima di prendere Pletal dillo al tuo medico se tu:

• Bevi succo di pompelmo. L'assunzione di succo di pompelmo pletale e bere può aumentare la quantità di effetti collaterali che causano pletali.
• avere altre condizioni mediche
• sono incinta o pianificano di rimanere incinta. Non è noto se Pletal danneggerà il tuo bambino non ancora nato.
• stanno allattando o pianificano l'allattamento al seno. Non è noto se pletale passa nel latte materno. Tu e il tuo medico dovreste decidere se prendi pletale o l'allattamento al seno. Non dovresti fare entrambe le cose.

Racconta al tuo medico di tutte le medicine che prendi tra cui prescrizione e medicine da banco vitamine e integratori a base di erbe.

Chiedi al tuo medico un elenco di questi medicinali se non sei sicuro. Puoi chiedere al tuo farmacista un elenco di medicinali che interagiscono con Pletal. Conosci le medicine che prendi. Tienilo un elenco da mostrare al tuo medico e al farmacista quando ottieni un nuovo medicinale.

Come dovrei prendere Pletal?

• Prendi Pletale esattamente come il tuo medico ti dice di prenderlo.
• Il tuo medico ti dirà quanta pletale prendere e quando prenderlo.
• Il medico può cambiare la tua dose se necessario.
• Prendi Pletal 30 minuti prima mangi o 2 ore dopo mangi.

Quali sono i possibili effetti collaterali di Pletal?

Pletale may cause serious side effects including:

• problemi cardiaci. Prendere pletali può farti avere problemi cardiaci tra cui un battito cardiaco del battito cardiaco rapido e il battito cardiaco e bassa pressione sanguigna .
• Vedi quali sono le informazioni più importanti che dovrei sapere su Pletal?
• Reazioni allergiche gravi (anafilassi angioedema). Chiama subito il medico o vai al pronto soccorso più vicino se si dispone di uno dei seguenti segni o sintomi di una grave reazione allergica:
  • orticaria
  • difficoltà a respirare o respiro sibilante
  • vertigini
  • gonfiore delle labbra del viso bocca o lingua
• Cambiamenti nel conteggio delle cellule del sangue (trombocitopenia o leucopenia). Il medico dovrebbe fare esami del sangue per controllare il conteggio delle cellule del sangue mentre prendi pletale.

Gli effetti collaterali più comuni di Pletal includono:

• mal di testa
• diarrea
• sgabelli anormali

Di 'al medico se hai qualche effetto collaterale che ti disturba o non va via. Questi non sono tutti i possibili effetti collaterali di Pletal. Per ulteriori informazioni chiedi al medico o al farmacista.

Chiama il medico per consigli medici sugli effetti collaterali. È possibile segnalare gli effetti collaterali alla FDA al numero 1-800-FDA-1088.

Come dovrei conservare Pletal?

Conservare pletale a temperatura ambiente compresa tra 68 ° F e 77 ° F (da 20 ° C a 25 ° C).

Mantieni pletali e tutti i medicinali fuori dalla portata dei bambini.

Informazioni generali sull'uso sicuro ed efficace di Pletal.

Le medicine sono talvolta prescritte a fini diversi da quelli elencati in un volantino delle informazioni del paziente. Non utilizzare Pletal per una condizione per la quale non è stata prescritta. Non dare pletale ad altre persone anche se hanno gli stessi sintomi che hai. Potrebbe danneggiare loro.

Questa informazione del paziente riassume le informazioni più importanti su Pletal. Se desideri più informazioni, parla con il tuo medico. Puoi chiedere informazioni al farmacista o al medico su Pletal che è scritto per gli operatori sanitari.

Per ulteriori informazioni, visitare www.otsuka-us.com o chiamare il numero 1-800-441-6763.

Quali sono gli ingredienti di Pletal?

Ingrediente attivo: Cilostazol

Ingredienti inattivi: carboximetilcellulosio dell'amido di mais calcio idrossipropil metilcellulosa 2910 magnesio stearato microcristallino cellulosa

Queste informazioni sui pazienti sono state approvate dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti.