Macugen

Descrizione per Macuugen

Macugen (iniezione di sodio di Pegaptanib) è una soluzione acquosa sterile contenente sodio pegaptanib per iniezione per via intravitrea. Macugen viene fornito in una siringa pre-riempita a dose e viene formulato come una soluzione da 3,47 mg/ml misurata come forma di acido libero dell'oligonucleotide. Il principio attivo è 0,3 mg della forma di acido libero dell'oligonucleotide senza polietilenglicole in un volume nominale di 90 μL. Questa dose è equivalente a 1,6 mg di sodio di pegaptanib (oligonucleotide pegilato) o 0,32 mg quando espressa come forma di sale di sodio della porzione di oligonucleotide. Il prodotto è una soluzione sterile libera senza conservanti contenente cloruro di sodio monobasico fosfato monoidrato monoidrato dibasico di sodio fosfato eptaidrato acido cloridrico e/o idrossido di sodio per regolare il pH e l'acqua per l'iniezione.

Il sodio di pegaptanib è un coniugato covalente di un oligonucleotide di ventotto nucleotidi di lunghezza che termina in un linker pentilammino a cui due unità di residuo di polietilene glicito (PEG) da 20 kilodalton sono attaccati tramite i due gruppi amino su un residuo di lisina.

Il sodio di pegaptanib è rappresentato dalla seguente formula strutturale:

Dove è R.

e n è circa 450.

Il nome chimico per il sodio pegaptanib è il seguente: RNA ((2'-deoxy-2'-fluoro) C-G _m -G _m -A-a- (2'-deoxy-2'-fluoro) u- (2'-deoxy-2'-fluoro) c-a _m -G _m -(2'-deoxy-2'-fluoro) u-g _m -UN _m -UN _m -(2'-deoxy-2'-fluoro) u-g _m -(2'-deoxy-2'-fluoro) c- (2'-deoxy-2'-fluoro) u- (2'-deoxy-2'fluoro) u-a _m -(2'-deoxy-2'-fluoro) u-a _m -(2'-deoxy-2'-fluoro) c-a _m -(2'-deoxy-2'-fluoro) U- (2'deoxy-2'-fluoro) c- (2'-deoxy-2'-fluoro) c-g _m -(3 '→ 3')-dt) 5'-estere con αα '-[412-dixo-6 [[[5- (fosfoonossi) pentil] amino] carbonile] -313-dixa-511-diaza-115pentadecanediyyyl] bis [ω-methoxypoly (oxy-ethelaneil).

La formula molecolare per il sodio pegaptanib è c ₂₉₄ H ₃₄₂ F ₁₃ N ₁₀₇ N / a ₂₈ O ₁₈₈ P ₂₈ [C ₂ H ₄ IL] _n (dove N è di circa 900) e il peso molecolare è di circa 50 kilodalton.

Macugen è formulato per avere un'osmolalità di 280-360 MOSM/kg e un pH di 6-7.

Usi per Macuugen

Macugen è indicato per il trattamento della degenerazione maculare neovascolare (umida) legata all'età.

Dosaggio per Macugen

Informazioni di dosaggio generale

Solo per iniezione intravitreale oftalmica.

Dosaggio

Macugen 0,3 mg deve essere somministrato una volta ogni sei settimane mediante iniezione per via intravitrea nell'occhio da trattare.

Preparazione per l'amministrazione

Macugen dovrebbe essere ispezionato visivamente per il particolato e lo scolorimento prima della somministrazione. Se si osservano particolati visibili e/o il liquido nella siringa viene scolorito, la siringa non deve essere utilizzata.

La somministrazione del contenuto della siringa comporta l'assemblaggio della siringa con l'ago di somministrazione. La procedura di iniezione deve essere eseguita in condizioni asettiche controllate che includono l'uso di guanti sterili un drappeggio sterile e uno speculo di palpebra sterile (o equivalente). Quando è pronto a assemblare la siringa e somministrare l'iniezione, sbucciare con cura le buste aperte, rimuovere il contenuto e posizionare su un campo sterile. Se al momento dell'apertura della custodia, la clip di plastica manca o non è fissata alla siringa, non è necessario utilizzare la siringa.

Per evitare di compromettere la sterilità del prodotto, non tira indietro lo stantuffo.

Bicarbonato di sodio 650 mg Effetti collaterali

1. Rimuovere la siringa dalla clip di plastica.
2. Tword Off Cap.
3. Collegare l'ago di somministrazione STERIL BD® 30G ½ Precision Glide® (incluso) alla siringa avvitandolo nella punta della siringa. -Un altro ago di somministrazione di precisione BD® da 30G ½ ½ di precisione può essere utilizzato al posto di quello incluso. Rimuovere lo scudo dell'ago di plastica dall'ago.
4. Tenendo la siringa con l'ago rivolto verso l'alto controllare la siringa per bolle. Se ci sono bolle, tocca delicatamente la siringa con il dito fino a quando le bolle non si alzano sulla parte superiore della siringa. LENTAMENTE deprimere lo stantuffo per eliminare tutte le bolle ed espellere il farmaco in eccesso in modo che il Il bordo superiore della terza costola sul tappo del plunger si allinea con la linea di dosaggio nera prepronta (vedere la Figura 2 sotto).
5. Iniettare l'intero contenuto della siringa.

Prima dell'iniezione

Figura1: prima di espellere la bolla d'aria e il farmaco in eccesso

Pronto per l'iniezione

Figura 2: dopo aver espulso la bolla d'aria e il farmaco in eccesso

Amministrazione

La procedura di iniezione deve essere eseguita in condizioni asettiche controllate che includono l'uso di guanti sterili un drappeggio sterile e uno speculo di palpebra sterile (o equivalente). Anestesia adeguata e un microbicida ad ampio spettro dovrebbero essere somministrati prima dell'iniezione.

La storia medica del paziente per le reazioni di ipersensibilità deve essere valutata prima di eseguire la procedura intravitreale [vedi Avvertimenti e PRECAUZIONI E Reazioni avverse ].

A seguito dei pazienti iniezione devono essere monitorati per l'elevazione della pressione intraoculare e per endoftalmite. Il monitoraggio può consistere in un controllo per la perfusione della testa del nervo ottico immediatamente dopo la tonometria di iniezione entro 30 minuti dopo l'iniezione e il monitoraggio durante la settimana successiva all'iniezione. I pazienti devono essere istruiti a segnalare eventuali sintomi che suggeriscono l'endoftalmite senza indugio.

Non è necessaria alcuna modifica di dosaggio speciale per nessuna delle popolazioni che sono state studiate (cioè anziani di genere).

La sicurezza e l'efficacia della terapia Macuugen somministrata ad entrambi gli occhi contemporaneamente non sono state studiate.

Come fornito

Forme di dosaggio e punti di forza

Siringa di vetro monouso pre-riempita con 0,3 mg di Macugen® in una soluzione nominale da 90 μL per iniezione intravitreale.

Archiviazione e maneggevolezza

Macugen (Iniezione di sodio Pegaptanib) viene fornito in una tasca sterile di lamina come una siringa di vetro monouso pre-riempita con 0,3 mg di Macugen® in un pacchetto di volume consegnabile nominale da 90 μl. Un ago bd® con pacchetti sterili BD® da 30 g x ½ Precision Glide® Luer Lok® viene fornito in un sacchetto separato. La custodia e l'ago sono confezionati insieme in un cartone
( Ndc 68782-001-02).

Conservare in frigorifero da 2 ° a 8 ° C (da 36 ° a 46 ° F). Non congelare o agitare vigorosamente.

Prodotto da: Gilead Sciences Inc 650 Cliffside Drive San Dimas CA 91773. Per: Eyetech Inc. 11360 Jog Road Suite 200 Palm Beach Gardens Florida 33418.

Effetti collaterali per Macugen

Procedura di iniezione

Eventi avversi gravi relativi alla procedura di iniezione che si verifica in <1% of intravitreous injections included endophthalmitis [see Avvertimenti e PRECAUZIONI ] distacco retinico e cataratta traumatica iatrogena.

Esperienza di studi clinici

Gli eventi avversi più frequentemente segnalati nei pazienti trattati con macugen 0,3 mg per un massimo di due anni sono stati l'infiammazione della camera anteriore Blurd Vision Cataract Emorragia congiuntivale Edema corneale Scarico oculare Eye Eye Irrnition Eye Pain Ipertension Aumentata la pressione intraoculare (IOP) Ocular Distuite Disturbazione Visualità Disturbato Visualizzato e Questi eventi si sono verificati in circa il 10-40% dei pazienti.

I seguenti eventi sono stati riportati nel 6-10% dei pazienti che hanno ricevuto la terapia di Macugen 0,3 mg:

Oculare: Disturbo vitreo congiuntivite congiuntivite da blefarite.

Non oCular: bronchite diarrea vertigini mal di testa infezione del tratto urinario nausea.

I seguenti eventi sono stati riportati nell'1-5% dei pazienti che hanno ricevuto la terapia di Macugen 0,3 mg:

Oculare: congiuntivite allergica edema congiuntivale edema corneale Depositi corneali Disturbo epitelio corneale Endoftalmite Infiammazione oculare dell'occhio Irritazione della palpebra Meibomianite MyDriasi Ematoma periorbitale Edema retinico Emorragia vitreo.

Non oCular: artrite ossea ossea dell'occlusione arteria carotide cerebrovascolare del dolore al torace Dermatite Dermatite Contusione Diabete mellito dispepsia perdita dell'udito pleurico Effusione transitoria attaccante ischemico di ritenzione urinaria Vertigo vomito.

Esperienza post -marketing

Le reazioni anafilassi/anafilattoidi, incluso l'angiedema, sono state identificate durante l'uso post -approvazione di Macugen. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione ai farmaci [vedi Avvertimenti e PRECAUZIONI E Dosaggio e amministrazione ].

Interazioni farmacologiche per Macugen

Nessuna informazione fornita.

è zyrtec uguale a benadryl

Avvertimenti per Macugen

Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.

Precauzioni per Macugen

Endoftalmite

Le iniezioni per via endoritre, comprese quelle con Macugen, sono state associate all'endophthalmitis. Una tecnica di iniezione asettica adeguata deve essere sempre utilizzata durante la somministrazione di Macugen. Inoltre, i pazienti devono essere monitorati durante la settimana dopo l'iniezione per consentire un trattamento precoce in caso di infezione [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Aumenti della pressione intraoculare

Gli aumenti della pressione intraoculare sono stati osservati entro 30 minuti dall'iniezione con Macugen. Pertanto la pressione intraoculare e la perfusione della testa del nervo ottico devono essere monitorate e gestite in modo appropriato [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Anafilassi

I rari casi di reazioni anafilassi/anafilattoidi, incluso l'angiedema, sono stati riportati nell'esperienza di post-marketing in seguito alla procedura di somministrazione intravitreale di Macugen [vedi Reazioni avverse E Dosaggio e amministrazione ].

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Non sono stati condotti studi di cancerogenicità con pegaptanib. Non sono disponibili dati per valutare gli indici di accoppiamento maschile o femminile o fertilità.

Tossicologia animale e/o farmacologia

Pegaptanib e i suoi nucleotidi componenti monomeri (2'-ma 2'-mg 2'-fu 2'-fc) sono stati valutati per la genotossicità in una batteria di in vitro E in vivo assay systems. Pegaptanib 2'O-methyladenosine (2'-MA) E 2'-O-methylguanosine (2'-MG) were negative in all assay systems evaluated. 2'-fluorouridine (2'-FU) E 2'-fluorocytidine (2'-FC) were nonclastogenic E were negative in all S. typhimurium tester strains but produced a non-dose related increase in revertant frequency in a single E. coli tester strain. Pegaptanib 2'FU E 2'-FC tested negative in cell transformation assays.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Effetti teratogeni

Gravidanza Category B. Pegaptanib produced no maternal toxicity E no evidence of teratogenicity or fetal mortality in mice at intravenous doses of up to 40 mg/kg/day (about 7000 times the recommended human monocular ophthalmic dose of 0.3 mg/eye). Pegaptanib crosses the placenta in mice.

Tuttavia, non ci sono studi adeguati e ben controllati nelle donne in gravidanza. Poiché gli studi sulla riproduzione degli animali non sono sempre predittivi della risposta umana, questo farmaco dovrebbe essere usato durante la gravidanza solo se chiaramente necessario.

Madri infermieristiche

Non è noto se Pegaptanib sia escreto nel latte umano. Poiché molti farmaci vengono escreti nel latte umano, dovrebbe essere esercitata quando il Macuugen viene somministrato a una donna infermieristica.

Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia di Macugen nei pazienti pediatrici non sono state stabilite.

Uso geriatrico

Circa il 94% (834/892) dei pazienti trattati con Macugen avevano ≥ 65 anni di età e circa il 62% (553/892) avevano ≥ 75 anni. Non è stata osservata alcuna differenza nell'effetto del trattamento o nell'esposizione sistemica con l'età crescente.

Informazioni per overdose per Macugen

Sono state studiate dosi di Macugen fino a 10 volte il dosaggio raccomandato di 0,3 mg. Non sono stati notati ulteriori eventi avversi, ma c'è una ridotta efficacia con dosi superiori a 1 mg.

Controindicazioni per Macugen

Infezioni oculari o perioculari

Macugen è controindicato nei pazienti con infezioni oculari o perioculari.

Ipersensibilità

Macugen è controindicato nei pazienti con ipersensibilità nota al sodio pegaptanib o in qualsiasi altro eccipiente in questo prodotto.

Farmacologia clinica for Macugen

Meccanismo d'azione

Pegaptanib è un antagonista selettivo del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF). VEGF è una proteina secreta che si lega selettivamente e attiva i suoi recettori situati principalmente sulla superficie delle cellule endoteliali vascolari. VEGF induce l'angiogenesi e aumenta la permeabilità vascolare e l'infiammazione che si ritiene che contribuiscano alla progressione della forma neovascolare (umida) di degenerazione maculare legata all'età (AMD) una delle principali cause di cecità. Il VEGF è stato implicato nella rottura della barriera retinica nel sangue e nella neovascolarizzazione oculare patologica.

Pegaptanib è un aptamer un oligonucleotide modificato pegylato che adotta una conformazione tridimensionale che gli consente di legarsi al VEGF extracellulare. Sotto in vitro Condizioni di test Pegaptanib si lega alla principale isoforma patologica VEGF VEGF extracellulare ₁₆₅ in tal modo inibendo il VEGF ₁₆₅ Legatura ai suoi recettori VEGF. L'inibizione di VEGF ₁₆₄ La controparte di roditore di VEGF umano ₁₆₅ è stato efficace nel sopprimere la neovascolarizzazione patologica.

Farmacocinetica

Assorbimento

Negli animali il pegaptanib viene lentamente assorbito dalla circolazione sistemica dall'occhio dopo la somministrazione intravitrea. Il tasso di assorbimento dall'occhio è la fase di limitazione della velocità nella disposizione di pegaptanib negli animali ed è probabile che sia la fase di limitazione della velocità nell'uomo.

Nell'uomo una concentrazione plasmatica massima media di circa 80 ng/ml si verifica entro 1-4 giorni dopo una dose monoculare di 3 mg (10 volte la dose raccomandata). L'area media sotto la curva del tempo di concentrazione plasmatica (AUC) è di circa 25 μg · HR/mL a questa dose.

Il pegaptanib è metabolizzato dalle nucleasi e generalmente non è influenzato dal sistema del citocromo P450.

Due primi studi clinici condotti su pazienti che hanno ricevuto macugen da solo e in combinazione con la terapia fotodinamica (PDT) non hanno rivelato alcuna differenza apparente nella farmacocinetica plasmatica di PEGAPTANIB.

Distribuzione/metabolismo/escrezione

Ventiquattro ore dopo la somministrazione intravitrea di una dose radiomarcata di pegaptanib ad entrambi gli occhi della radioattività dei conigli è stata distribuita principalmente nella retina fluida vitreosa e nel liquido acquoso. Dopo le amministrazioni per via endotrosa e endovenosa di pegaptanib radiomarcate ai conigli sono state ottenute le più alte concentrazioni di radioattività (escluse l'occhio per la dose per via intravitrea). Nei conigli il nucleotide componente 2'fluorouridina si trova nel plasma e nelle urine dopo singoli dosi per via endovenosa e per via intravitrea radiomarcate. Nei conigli Pegaptanib viene eliminato come droga e metaboliti principalmente nelle urine.

Sulla base dei dati preclinici, Pegaptanib è metabolizzato da endo e esonucleasi.

Nell'uomo dopo una dose monoculare da 3 mg (10 volte la dose raccomandata) la media (± deviazione standard) emivita plasmatica apparente di pegaptanib è di 10 (± 4) giorni.

Popolazioni speciali

Le concentrazioni plasmatiche non sembrano essere influenzate dall'età o dal sesso, ma non sono state studiate in pazienti di età inferiore ai 50 anni.

Studi clinici

Macugen è stato studiato in due studi randomizzati a doppia maschera e progettati identicamente controllati in pazienti con AMD neovascolare. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere il controllo (trattamento sham) o 0,3 mg 1 mg o 3 mg di Macugen somministrato come iniezioni per via intravitrea ogni 6 settimane per 48 settimane. Un totale di circa 1200 pazienti sono stati arruolati con 892 pazienti che hanno ricevuto Macuugen e 298 che hanno ricevuto un'iniezione sham. L'età media dei pazienti era di 77 anni. I pazienti hanno ricevuto una media 8,5 trattamenti su un possibile 9 trattamenti totali su tutti i bracci di trattamento. I pazienti sono stati ri-randomizzati tra il trattamento e nessun trattamento durante il secondo anno. I pazienti che hanno continuato il trattamento nell'anno 2 hanno ricevuto una media di 16 trattamenti su un possibile totale di 17 in totale.

I due studi hanno arruolato i pazienti con caratteristiche AMD neovascolari tra cui lesioni occulte e miste classiche fino a 12 aree di disco e l'acuità visiva basale nell'occhio dello studio tra 20/40 e 20/320. L'endpoint di efficacia primaria era la percentuale di pazienti che perdono meno di 15 lettere di acuità visiva dalla linea di base fino a 54 settimane di valutazione.

L'utilizzo di Verteporfin PDT è stato consentito a discrezione degli investigatori in pazienti con lesioni prevalentemente classiche.

I gruppi trattati con Macugen 0,3 mg hanno mostrato un risultato statisticamente significativo in entrambi gli studi per l'endpoint di efficacia primaria a 1 anno: studio EOP1003 Macugen 73% vs. sham 60%; Studio EOP1004 Macugen 67% vs. Sham 53%. L'uso concomitante di PDT nel complesso era basso. Più pazienti trattati con Sham (75/296) hanno ricevuto PDT rispetto ai pazienti trattati con Macugen 0,3 mg (58/294).

In media i pazienti trattati con Macugen 0,3 mg e i pazienti trattati con fittizia hanno continuato a sperimentare la perdita di visione. Tuttavia, il tasso di declino della visione nel gruppo trattato Macugen era più lento del tasso nei pazienti che hanno ricevuto un trattamento sham. Vedere Figura 1 .

Figura 1 : Mean Visual Acuity: Year 1

Alla fine del primo anno (settimana 54) circa 1050 dei 1200 pazienti originali sono stati ri-randomizzati per continuare lo stesso trattamento o per interrompere il trattamento durante la settimana 102. Vedi Figura 2 .

Macugen è stato meno efficace durante il secondo anno rispetto al primo anno. La percentuale di pazienti che perdono meno di 15 lettere dal basale alla settimana 102 era: studio EOP1003 Macugen 38/67 (57%); Sham 30/54 (56%); Studio EOP1004 Macugen 40/66 (61%); Sham 18/53 (34%).

Figura 2 : Mean Visual Acuity: Year 2

Livelli di dose superiori a 0,3 mg non hanno dimostrato alcun vantaggio aggiuntivo. La sicurezza o l'efficacia di Macuugen oltre i 2 anni non è stata dimostrata.

Informazioni sul paziente per Macugen

Nei giorni successivi ai pazienti di somministrazione di Macugen sono a rischio per lo sviluppo dell'endophthalmitis. Se l'occhio diventa sensibile al rosso alla luce dolorosa o sviluppa un cambiamento nella visione, il paziente dovrebbe cercare le cure immediate con il loro oftalmologo [vedi Avvertimenti e PRECAUZIONI ].

Iniezioni per effetti collaterali del dolore al ginocchio