Ultomiris

AVVERTIMENTO

Infezioni meningococciche gravi

• Le infezioni meningococciche/sepsi potenzialmente letali si sono verificate nei pazienti trattati con ultomiride. L'infezione meningococcica può diventare rapidamente letale o fatale se non riconosciuta e trattata presto [vedi avvisi e PRECAUZIONI ].
• Conformarsi alle raccomandazioni del Comitato consultivo più attuale sulle pratiche di immunizzazione (ACIP) per la vaccinazione meningococcica in pazienti con carenze del complemento.
• Immunizzare i pazienti con vaccini meningococcici almeno 2 settimane prima di somministrare la prima dose di ultomiris a meno che i rischi di ritardare la terapia di Ultomiris superano il rischio di sviluppare un'infezione meningococcica [vedi avvertimenti e PRECAUZIONI per ulteriori indicazioni sulla gestione del rischio di infezione da meningococcica].
• La vaccinazione si riduce ma non elimina il rischio di infezioni meningococciche. Monitorare i pazienti per i primi segni di infezioni meningococciche e valutare immediatamente se si sospetta l'infezione.

Ultomiris è disponibile solo attraverso un programma limitato nell'ambito di una strategia di valutazione e mitigazione del rischio (REMS). Sotto i prescrittori di Ultomiris REMS devono iscriversi al programma [vedi avvertimenti e PRECAUZIONI ]. Enrollment in the Ultomiris REMS program E additional infOmation are available by telephone: 1-844-259-6783 O at www.ultomirisrems.com.

Descrizione per Ultomiris

Ravulizumab-cwvz Un inibitore del complemento è un anticorpo monoclonale umanizzato (MAB) prodotto nelle cellule cinesi di ovaio del criceto (CHO). Ravulizumab-CWVZ è costituito da 2 identiche 448 catene pesanti aminoacidi e 2 identiche 214 catene di luce aminoacidi e ha un peso molecolare di circa 148 kDa. Le regioni costanti di ravulizumabcwvz includono la regione costante della catena leggera Kappa umana e la regione costante della catena pesante IgG2/4 ingegnerizzata proteica.

La regione della cerniera del dominio CH1 a catena pesante e i primi 5 aminoacidi del dominio CH2 corrispondono ai residui di sequenza di aminoacidi IgG2 umani da 6 a 36 nella regione CH2 (comune a entrambe le sequenze di aminoacidi IgG2 e IgG4) mentre il resto del dominio CH2 e il dominio CH3 corrispondono alla sequenza di aminoacidi IgG4 umani. Le regioni variabili a catena pesante e leggera che formano il sito di legame C5 umano sono costituite da regioni del quadro umano innestato alle regioni di determinazione della complementarità murina.

L'iniezione di ultomiride (ravulizumab-cwvz) è una soluzione sterile da una leggera soluzione traslucida senza conservanti al colore biancastro per uso endovenoso. Ogni fiala monodose contiene 300 mg di Ravulizumab-CWVZ ad una concentrazione di 10 mg/mL con un pH di 7,0. Ogni ML contiene anche polisorbato 80 (NULL,2 mg) (origine vegetale) cloruro di sodio (NULL,77 mg) sodio fosfato dibasico (NULL,78 mg) fosfato di sodio monobasico (NULL,46 mg) e acqua per l'iniezione USP.

Usi per ultomiris

Emoglobinuria notturna parossistica

L'ultomiride è indicato per il trattamento di pazienti adulti e pediatrici di un mese e più di età con emoglobinuria notturna parossistica (PNH).

Sindrome emolitica uremica atipica

L'ultomiride è indicato per il trattamento di pazienti adulti e pediatrici di un mese e più di età con sindrome uremica emolitica atipica (AHUS) per inibire la microangiopatia trombotica mediata dal complemento (TMA).

Limiti di utilizzo

L'ultomiride non è indicato per il trattamento dei pazienti con sindrome emolitica uremica correlata alla tossina Shiga E. coli (STEC-HUS).

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Myastenia grave generalizzata

L'ultomiride è indicato per il trattamento di pazienti adulti con miastenia grave generalizzata (GMG) che sono anticorpi anti-acetilcolina (ACHR) positivo all'anticorpo.

Neuromomyelite Optica Spectrum Disorder

L'ultomiride è indicato per il trattamento di pazienti adulti con neuromielite optica spettro (NMOSD) che sono anticorpi anti -aquaporin -4 (AQP4) positivo.

Dosaggio per ultomiris

Informazioni sul dosaggio importanti

L'ultomiride è destinato a essere somministrato solo come infusione endovenosa in pazienti adulti o pediatrici di un mese e più di età.

Vaccinazione raccomandata e profilassi per l'infezione da meningococco

VACINARE IL PAZIENTI DA INFEZIONE DI MENINGOCOCCAL (SERIGRUPS A C W Y e B) secondo le attuali raccomandazioni ACIP almeno 2 settimane prima dell'inizio di Ultomiris [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Se la terapia Ultomiride urgente è indicata in un paziente che non è aggiornato con i vaccini meningococcici secondo le raccomandazioni ACIP, forniscono al paziente la profilassi farmacologica antibatterica e somministrare questi vaccini il più presto possibile.

Gli operatori sanitari che prescrivono gli ultomiris devono iscriversi agli Ultomiris e Soliris REMS [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Dosaggio raccomandato per la somministrazione endovenosa in pazienti adulti e pediatrici con PNH o AHUS e in pazienti adulti con GMG o NMOSD

Il dosaggio di carico e mantenimento endovenoso (IV) di Ultomiris raccomandato in pazienti adulti e pediatrici di un mese o più di età superiore di 5 kg o più con PNH o AHUS o in pazienti adulti con GMG o NMOSD che pesa 40 kg o più si basa sul peso corporeo del paziente, come mostrato nella tabella 1 con dosi di mantenimento somministrate ogni 4 settimane a partire da 2 settimane di carico di dose.

Il programma di dosaggio IV può variare occasionalmente entro 7 giorni dal giorno di infusione programmata (ad eccezione della prima dose di mantenimento di Ultomiris); ma le dosi successive dovrebbero essere somministrate secondo il programma originale.

A seguito di una dose di Ultomiris IV mancata, il paziente dovrebbe contattare immediatamente il proprio medico.

Tabella 1: Somministrazione IV del regime di dosaggio basato sul peso di Ultomiris â € pnh ahus gmg o nmosd*

Fare riferimento alla Tabella 2 per le istruzioni di inizio del trattamento in pazienti che sono il trattamento di trattamento-naive o di cambio di inibitore del complemento dall'ecolizumab.

Tabella 2: Iv Somministrazione delle istruzioni di iniziazione del trattamento Ultomiris - PNH AHUS GMG o NMOSD

Considerazioni sul dosaggio

Dose supplementare di ultomiris

Lo scambio plasmatico (PE) la plasmaferesi (PP) e l'immunoglobulina endovenosa (IVIG) hanno dimostrato di ridurre i livelli sierici di Ultomiris. È richiesta una dose supplementare di ultomiride nell'impostazione di PP o IVIG (Tabella 3).

Tabella 3: dose supplementare di ultomiris dopo pe pp o ivig*

Preparazione e amministrazione

Preparazione di fiale di ultomiride per la somministrazione endovenosa

Ogni fiala di ultomiride è destinata solo a dose singola. Le fiale di Ultomiris sono per la somministrazione endovenosa da parte di un operatore sanitario e sono destinate solo alla somministrazione endovenosa. Diluire prima dell'uso.

Non mescolare le concentrazioni di ultomiris da 100 mg/ml (3 mL e 11 ml) e 10 mg/ml (30 ml di fiala).

Usa la tecnica asettica per preparare gli ultomiris come segue:

1. Il numero di fiale da diluire viene determinato in base al peso del singolo paziente e alla dose prescritta [vedi Dosaggio e amministrazione ].
2. Prima della diluizione ispezionare visivamente la soluzione nelle fiale; La soluzione dovrebbe essere priva di qualsiasi particolato o precipitazione. Non utilizzare se ci sono prove di particolato o precipitazioni.
3. Ritirare il volume calcolato di ultomiris dal numero appropriato di fiale e diluire in una sacca di infusione usando USP di iniezione di cloruro di sodio allo 0,9% a una concentrazione finale di:

   Il prodotto dovrebbe essere miscelato delicatamente. Non agitare. Proteggere dalla luce. Non congelare.

   Fare riferimento alle seguenti tabelle di riferimento per la preparazione IV e la durata minima dell'infusione:

   • 50 mg/ml per le dimensioni della fiala da 3 ml e 11 ml o
   • 5 mg/ml per la dimensione della fiala da 30 ml.
   • Ultomiris 100 mg/ml (3 mL e 11 ml di fiale): vedere la Tabella 4 (dosi di carico) Tabella 5 (dosi di manutenzione) e Tabella 6 (dosi supplementari)
   • Ultomiris 10 mg/ml (flacele da 30 ml): vedere Tabella 7 (dosi di carico) Tabella 8 (dosi di manutenzione) e Tabella 9 (dosi supplementari)
4. Somministrare la soluzione preparata immediatamente dopo la preparazione.
5. Se la soluzione di infusione di Ultomiris diluita non viene utilizzata immediatamente in refrigerazione a 2 ° C - 8 ° C (36 ° F - 46 ° F) non deve superare le 24 ore tenendo conto del tempo di infusione previsto. Una volta rimosso dalla refrigerazione, somministrare la soluzione di infusione di Ultomiride diluita entro 6 ore se preparata con fiale Ultomiris da 30 ml o entro 4 ore se preparate con fiale Ultomiris 3 ml o 11 ml.

Somministrazione endovenosa di ultomiris (fornitori di servizi sanitari)

Somministrare solo come infusione endovenosa attraverso un filtro micron 0,2 o 0,22.

Diluire gli ultomiris a una concentrazione finale di:

• 50 mg/ml per le dimensioni della fiala da 3 ml e 11 ml o
• 5 mg/ml per la dimensione della fiala da 30 ml.

Prima della somministrazione consentire alla miscela di adattarsi alla temperatura ambiente (18 ° C - 25 ° C 64 ° F - 77 ° F). Non riscaldare la miscela in un forno a microonde o con alcuna fonte di calore diversa dalla temperatura dell'aria ambiente.

I prodotti farmaceutici parenterali devono essere ispezionati visivamente per il particolato e lo scolorimento prima della somministrazione ogni volta che la soluzione e il permesso del contenitore.

Dopo la somministrazione di Ultomiride elimina l'intera linea con USP di iniezione di cloruro di sodio allo 0,9%.

Tabella 4: tabella di riferimento della dose di carico per ultomiris 100 mg/ml (3 ml e 11 ml di fiale)

Tabella 5: tabella di riferimento della dose di mantenimento per Ultomiris 100 mg/ml (3 ml e 11 ml di fiale)

Tabella 6: Tabella di riferimento della dose supplementare per Ultomiris 100 mg/ml (3 ml e 11 ml di fiale)

Tabella 7: tabella di riferimento della dose di caricamento per ultomiris 10 mg/ml (Fial da 30 ml)

Tabella 8: tabella di riferimento della dose di mantenimento per ultomiris 10 mg/ml (flacele da 30 ml)

Tabella 9: Tabella di riferimento della dose supplementare per Ultomiris 10 mg/ml (Fial da 30 ml)

Se si verifica una reazione avversa durante la somministrazione di ultomiris, l'infusione può essere rallentata o fermata a discrezione del medico. Monitorare il paziente per almeno 1 ora dopo il completamento dell'infusione per segni o sintomi di una reazione correlata all'infusione.

Come fornito

Dosaggio FOms And Strengths

Ultomiris 100 mg/ml

Iniezione : 300 mg/3 ml (100 mg/ml) come soluzione traslucida da chiaro a giallastro in una fiala monodose

Iniezione : 1100 mg/11 ml (100 mg/ml) come soluzione traslucida da chiaro a giallastro in una fiala monodose

Ultomiris 10 mg/ml

Iniezione : 300 mg/30 ml (10 mg/ml) come una soluzione di colore biancastro chiaro a traslucido in una fiala monodose

Ultomiris (ravulizumab-cwvz) Iniezione 100 mg/ml è traslucida da una soluzione di colore giallastra fornita in una fiala monodose per cartone come:

300 mg/3 ml (100 mg/ml) ( Ndc 25682-025-01)
1100 mg/11 ml (100 mg/ml) ( Ndc 25682-028-01)

Ultomiris (ravulizumab-cwvz) Iniezione 10 mg/ml è chiara per una soluzione di colore biancastro traslucida fornita in una fiala monodose per cartone come:

300 mg/30 ml (10 mg/ml) ( Ndc 25682-022-01)

Archiviazione e maneggevolezza

Conservare le fiale di ultomiride refrigerate a 2 ° C - 8 ° C (36 ° F - 46 ° F) nel cartone originale per proteggere dalla luce. Non congelare. Non agitare.

Fare riferimento a dosaggio e amministrazione (2) per informazioni sulla stabilità e la conservazione di soluzioni diluite di ultomiris.

Prodotto da: Alexion Pharmaceuticals Inc. 121 Seaport Boulevard Boston MA 02210 USA. Revisionato: settembre 2024

Effetti collaterali per Ultomiris

Le seguenti reazioni avverse clinicamente significative sono discusse in maggior dettaglio in altre sezioni dell'etichettatura:

• Infezioni da meningococcici gravi [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Altre infezioni [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Reazioni correlate all'infusione [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]

Esperienza di sperimentazione clinica

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avverse ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere paragonati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.

Emoglobinuria notturna parossistica (PNH)

Popolazione adulta con PNH trattata con ultomiris

I dati descritti di seguito riflettono l'esposizione di 441 pazienti adulti con PNH negli studi di fase 3 che hanno ricevuto ultomiride (n = 222) o eculizumab (n = 219) ai regimi di dosaggio raccomandati con durata mediana del trattamento di 6 mesi per Ultomiris e 6 mesi per eCulizumab. Le reazioni avverse più frequenti (≥ 10%) con ultomiride erano l'infezione del tratto respiratorio superiore e il mal di testa. La tabella 10 descrive le reazioni avverse che si sono verificate ad un tasso del 5% o più tra i pazienti trattati con Ultomiris negli studi PNH.

Sono state riportate gravi reazioni avverse in 15 (NULL,8%) pazienti con PNH che ricevevano ulomiri. Le gravi reazioni avverse nei pazienti trattati con ultomiride includevano ipertermia e piressia. Non è stata segnalata una grave reazione avversa in più di 1 paziente trattata con ulomiri.

Un caso fatale di sepsi è stato identificato in un paziente trattato con ultomiris.

Tabella 10: reazioni avverse riportate in pazienti con 4% o più di pazienti trattati con ultomiride in inibitori del complemento naïve ed eculizumab con i pazienti adulti con esperienza con PNH

Le reazioni avverse clinicamente rilevanti nell'1% dei pazienti includono reazioni correlate all'infusione.

Popolazione pediatrica con PNH trattata con ultomiris

Nei pazienti pediatrici con PNH (dai 9 ai 17 anni) inclusi nello studio pediatrico PNH Fase 3, il profilo di sicurezza è apparso simile a quello osservato nei pazienti adulti con PNH e in pazienti pediatrici e adulti con AHUS. Le reazioni avverse più comuni (> 20%) sono state l'anemia del tratto respiratorio superiore anemia dolore addominale e mal di testa. La tabella 11 descrive le reazioni avverse che si sono verificate ad un tasso del 10% o più tra i pazienti pediatrici trattati con Ultomiris nello studio ALXN1210-PNH-304.

Tabella 11: reazioni avverse riportate in 10% o più di pazienti pediatrici trattati con Ultomiris con PNH nello studio ALXN1210-PNH-304

Sindrome emolitica uremica atipica (aHUS)

I dati descritti di seguito riflettono l'esposizione di 58 pazienti adulti e 16 pediatrici con AHUS in studi a braccio singolo che hanno ricevuto Ultomiris alla dose e al programma raccomandate. Le reazioni avverse più frequenti riportate in ≥ 20% dei pazienti trattati con ultomiride sono state l'ipertensione e la piressia del mal di testa di vomito e la piressia. La Tabella 12 Tabella 13 e Tabella 14 descrivono le reazioni avverse avvenute ad un tasso del 10% o più tra i pazienti trattati con ultomiris negli studi AHUS. Sono state riportate gravi reazioni avverse in 42 (57%) pazienti con AHUS che riceveva ultomiris. Le reazioni avverse gravi più frequenti riportate in più di 2 pazienti (NULL,7%) trattati con ultomiride erano polmonite da ipertensione e dolore addominale. Quattro pazienti sono morti durante lo studio ALXN1210-AHUS-311. La causa della morte era la sepsi in 2 pazienti e l'emorragia intracranica in 1 paziente. Il quarto paziente che è stato escluso dallo studio dopo che una diagnosi di Stechus è morta a causa di trombosi arteriosa cerebrale pretrattamento.

Tabella 12: Reazioni avverse riportate in ≥ 10% dei pazienti trattati con Ultomiris con AHUS nello studio ALXN1210-AHUS-311

Le reazioni avverse clinicamente rilevanti includono la tonsilite virale (in <10% of patients) E infusion-related reactions (in 3% of patients).

Tabella 13: Reazioni avverse riportate in ≥ 10% dei pazienti trattati con Ultomiris con AHUS nello studio ALXN1210-AHUS-312

Reazioni avverse clinicamente rilevanti in <10% of patients include viral infection.

Tabella 14: reazioni avverse riportate in ≥ 10% dei pazienti trattati con ultomiride dalla nascita a 16 anni con AHUS nello studio ALXN1210-AHUS-312

Reazioni avverse clinicamente rilevanti in <10% of patients include viral infection.

Myastenia grave generalizzata (gMG)

La sicurezza di Ultomiris è stata valutata in 175 pazienti adulti con GMG, inclusi 169 pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di Ultomiride 142 pazienti che sono stati esposti per almeno 6 mesi e 95 che sono stati esposti per almeno 12 mesi [vedi Studi clinici ]. In a rEomized double-blind placebo-controlled trial (ALXN1210-MG-306) the most frequent adverse reactions (≥ 10%) with Ultomiris were diarrea E upper respiratOy tract infection. Table 15 describes adverse reactions that occurred at a rate of 5% O mOe E at greater frequency than placebo. Serious adverse reactions were repOted in 20 (23%) patients with gMG receiving Ultomiris E in 14 (16%) patients receiving placebo. The most frequent serious adverse reactions were infections repOted in at least 8 (9%) patients treated with Ultomiris E in 4 (4%) patients treated with placebo [see AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]. Of these infections one fatal case of COVID 19 pneumonia was identified in a patient treated with Ultomiris E one case of infection led to discontinuation of Ultomiris.

Tabella 15: reazioni avverse riportate in ≥ 5% e con una frequenza maggiore rispetto al placebo in pazienti adulti trattati con ultomiris con GMG nello studio ALXN1210-MG-306

Neuromomyelite Optica Spectrum Disorder (NMOSD)

La sicurezza di Ultomiris è stata valutata in 58 pazienti adulti con NMOSD che hanno ricevuto almeno una dose di ultomiris [vedi Studi clinici ]. In Study ALXN1210-NMO-307 an open-label multicenter trial the most frequent adverse reactions (≥10%) with Ultomiris were COVID 19 mal di testa back pain urinary tract infection E arthralgia.

La tabella 16 descrive le reazioni avverse che si sono verificate ad un tasso del 5% o più nei pazienti trattati con ultomiris. Sono state riportate gravi reazioni avverse in 8 (NULL,8%) pazienti con NMOSD che riceveva ultomiris.

Tabella 16: Reazioni avverse riportate in ≥ 5% in pazienti adulti trattati con ultomiride con NMOSD nello studio ALXN1210-NMO-307

Quanto tempo prima che funzioni la patch lidocaine

Esperienza post -marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione di Ultomiris. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione agli ultomiri.

Reazione avversas from Postmarketing Spontaneous RepOts

• Anafilassi [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Casi di lesioni epatiche colestatiche o miste con aumento degli enzimi epatici sierici e livelli di bilirubina sono stati riportati in pazienti adulti e pediatrici con AHU che sono stati trattati con un altro inibitore del complemento C5. Questi eventi si sono verificati entro 3-27 giorni dall'inizio del trattamento. Il tempo mediano per la risoluzione (o il ritorno al basale) era di circa 3 settimane.

Interazioni farmacologiche per Ultomiris

Scambio plasmatico plasmaferesi e immunoglobuline endovenose

L'uso concomitante di ultomiride con il trattamento plasmaferesi di scambio plasmatico (PE) (PP) o il trattamento con immunoglobulina endovenosa (IVIG) può ridurre le concentrazioni sieriche di ravulizumab e richiede una dose supplementare di ultomiris [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Bloccanti del recettore FC neonatale

L'uso concomitante di ultomiride con bloccanti del recettore FC neonatale (FCRN) (ad esempio efgartigimod) può ridurre le esposizioni sistemiche e ridurre l'efficacia di ultomiride. Monitorare da vicino la ridotta efficacia di Ultomiris.

Avvertimenti per Ultomiris

Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.

Precauzioni per Ultomiris

Infezioni meningococciche gravi

Ultomiris a complement inhibitO increases a patient's susceptibility to serious life-threatening O fatal infections caused by meningococcal bacteria (septicemia E/O meningitis) in any serogroup including non-groupable strains. Life-threatening E fatal meningococcal infections have occurred in both vaccinated E unvaccinated patients treated with complement inhibitOs. The initiation of Ultomiris treatment is contraindicated in patients with unresolved serious Neisseria Meningitidis infection.

Completare o aggiornare la vaccinazione meningococcica (per i sierogruppi a C W Y e B) almeno 2 settimane prima della somministrazione della prima dose di ultomiride secondo le attuali raccomandazioni ACIP per i pazienti che hanno ricevuto un inibitore del complemento. Rivaccinare i pazienti in conformità con le raccomandazioni ACIP considerando la durata della terapia Ultomiris. Si noti che ACIP raccomanda un programma di somministrazione nei pazienti che ricevono inibitori del complemento che differiscono dal programma di somministrazione nel vaccino che prescrive informazioni. Se la terapia urgente di ultomiride è indicata in un paziente che non è aggiornato con i vaccini meningococcici secondo le raccomandazioni ACIP forniscono al paziente la profilassi farmacologica antibatterica e somministrando i vaccini meningococcici il più presto. Sono state prese in considerazione varie durate e regimi di profilassi antidroga antibatterica, ma le durate ottimali e i regimi farmacologici per la profilassi e la loro efficacia non sono stati studiati in pazienti non vaccinati o vaccinati che hanno ricevuto inibitori del complemento tra cui gli ultomiride. I benefici e i rischi del trattamento con ultomiride, nonché i benefici e i rischi della profilassi farmacologica antibatterica in pazienti non vaccinati o vaccinati devono essere considerati contro i rischi noti per gravi infezioni causate da Neisseria meningitidis.

La vaccinazione non elimina il rischio di infezioni meningococciche nonostante lo sviluppo di anticorpi a seguito di vaccinazione.

Monitorare da vicino i pazienti per i primi segni e sintomi dell'infezione da meningococcici e valutare immediatamente i pazienti se si sospetta l'infezione. Informare i pazienti di questi segni e sintomi e istruire i pazienti a cercare cure mediche immediate se si verificano questi segni e sintomi. Tratta prontamente le infezioni note. L'infezione meningococcica può diventare rapidamente letale o fatale se non riconosciuta e trattata in anticipo. Prendi in considerazione l'interruzione di ultomiride nei pazienti sottoposti a trattamento per gravi infezioni meningococciche a seconda dei rischi di interrompere il trattamento nella malattia da trattarsi.

Ultomiris is available only through a restricted program under a REMS [see AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Ultomiris And SOLIRIS REMS

Ultomiris is available only through a restricted program under a REMS called Ultomiris E SOLIRIS REMS because of the risk of serious meningococcal infections [see AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

I requisiti notevoli di Ultomiris e Soliris Rems includono quanto segue:

• I prescrittori devono iscriversi ai REM.
• I prescrittori devono consigliare i pazienti sul rischio di gravi infezioni meningococciche.
• I prescrittori devono fornire ai pazienti i materiali educativi REMS.
• I prescrittori devono valutare lo stato di vaccinazione dei pazienti per i vaccini meningococcici (contro i sierogruppi A C W Y e B) e vaccinare se necessario secondo le attuali raccomandazioni ACIP due settimane prima della prima dose di Ultomiride.
• I prescrittori devono fornire una prescrizione per la profilassi antidroga antibatterica se il trattamento deve essere avviato urgentemente e il paziente non è aggiornato con i vaccini meningococcici in base alle attuali raccomandazioni ACIP almeno due settimane prima della prima dose di Ultomiris.
• Le impostazioni sanitarie e le farmacie che dispensano gli Ultomiris devono essere certificate nei REM e devono verificare che i prescrittori siano certificati.
• I pazienti devono ricevere consulenza dal prescrittore sulla necessità di ricevere vaccini meningococcici per raccomandazioni ACIP la necessità di assumere antibiotici come indicato dal prescrittore e dai segni e sintomi dell'infezione da meningococcica.
• I pazienti devono essere istruiti a trasportare la carta di sicurezza del paziente con loro in ogni momento durante e per 8 mesi dopo il trattamento con Ultomiris.

Ulteriori informazioni sono disponibili su www.ultsolrems.com o 1-888-765-4747.

Altre infezioni

Infezioni gravi con specie di Neisseria (diverse da Neisseria Meningitidis ) comprese le infezioni gonococciche diffuse.

Ultomiris blocks terminal complement activation; therefOe patients may have increased susceptibility to infections especially with encapsulated bacteria such as infections caused by Neisseria Meningitidis ma anche Streptococcus pneumoniae Haemophilus influenzae E to a lesser extent Neisseria gonorrhoeae . I bambini trattati con ultomiride possono essere ad aumentato rischio di sviluppare gravi infezioni a causa di Streptococcus pneumoniae E Haemophilus influenzae Tipo B (Hib). Amministrare le vaccinazioni per la prevenzione di Streptococcus pneumoniae E Haemophilus influenzae Infezioni di tipo B (HIB) secondo le raccomandazioni ACIP. I pazienti che ricevono ultomiride sono ad aumentato rischio di infezioni a causa di questi organismi anche se sviluppano anticorpi dopo la vaccinazione.

Monitoraggio delle manifestazioni delle malattie dopo l'interruzione di Ultomiris

Discontinuazione del trattamento per PNH

Dopo aver interrotto il trattamento con gli ultomiri monitorano attentamente i segni e i sintomi dell'emolisi identificati da un elevato lattato deidrogenasi (LDH) insieme a una improvvisa riduzione della dimensione del clone PNH o emoglobina O reappearance of symptoms such as fatigue Emoglobinuria Dolore addominale shOtness of breath (dyspnea) majO adverse vascular event (including thrombosis) dysphagia O erectile dysfunction. MonitO any patient who discontinues Ultomiris fO at least 16 weeks to detect hemolysis E other reactions. If signs E symptoms of hemolysis occur after discontinuation including elevated LdH consider restarting treatment with Ultomiris.

Discontinuazione del trattamento per AHUS

Ultomiris treatment of aHUS should be a minimum duration of 6 months. Due to heterogeneous nature of aHUS events E patient-specific risk factOs treatment duration beyond the initial 6 months should be individualized.

Non ci sono dati specifici sull'interruzione di Ultomiris.

Dopo aver interrotto il trattamento con i pazienti di Ultomiris, deve essere monitorato per i sintomi clinici e i segni di laboratorio delle complicanze del TMA per almeno 12 mesi.

Le complicazioni TMA post-discontinua possono essere identificate se si osserva una delle seguenti

• I sintomi clinici del TMA includono cambiamenti nelle convulsioni sullo stato mentale dell'angina dispnea trombosi o in aumento della pressione sanguigna.
• Inoltre, almeno due dei seguenti segni di laboratorio osservati contemporaneamente e i risultati devono essere confermati da una seconda misura a 28 giorni di distanza senza interruzione:
  • una diminuzione della conta piastrinica del 25% o più rispetto alla base di base o al picco di conta piastrinica durante il trattamento con ultomiride;
  • un aumento della creatinina sierica del 25% o più rispetto al basale o al nadir durante il trattamento di Ultomiris;
  • Un aumento della LDH sierica del 25% o più rispetto al basale o al nadir durante il trattamento di Ultomiris.

Se le complicanze della TMA si verificano dopo l'interruzione di Ultomiris, prendono in considerazione la reitiziazione del trattamento ultomiris o le misure di supporto specifiche per l'organo appropriate.

Gestione degli eventi tromboembolici

L'effetto del ritiro della terapia anticoagulante durante il trattamento con ultomiride non è stato stabilito. Pertanto il trattamento con ulomiri non dovrebbe alterare la gestione anticoagulante.

Reazioni correlate all'infusione

La somministrazione di ultomiride può comportare reazioni sistemiche correlate all'infusione tra cui l'anafilassi [vedi Reazioni avverse ] e reazioni di ipersensibilità. Negli studi clinici reazioni correlate all'infusione si sono verificate in circa l'1-7% dei pazienti trattati con ultomiris [vedi Reazioni avverse ]. These events included lower back pain Dolore addominale muscle spasms drop in blood pressure elevation in blood pressure rigOs limb discomfOt drug hypersensitivity (allergic reaction) E dysgeusia (bad taste). These reactions did not require discontinuation of Ultomiris. If signs of cardiovascular instability O respiratOy compromise occur interrupt Ultomiris infusion E institute appropriate suppOtive measures.

Informazioni sulla consulenza del paziente

Consiglia ai pazienti e/o ai caregiver di leggere l'etichettatura dei pazienti approvati dalla FDA ( Guida ai farmaci ).

Infezioni meningococciche gravi

Consiglia ai pazienti il ​​rischio di gravi infezione da meningococcica. Informare i pazienti della necessità di completare o aggiornare le loro vaccinazioni meningococciche almeno 2 settimane prima di ricevere la prima dose di ultomiride o ricevere profilassi antidroga antibatterica se il trattamento ultomiride deve essere avviato immediatamente e non sono stati precedentemente vaccinati. Informare i pazienti del requisito da rivaccinare secondo le attuali raccomandazioni ACIP per l'infezione da meningococcica durante la terapia di Ultomiris [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Informare i pazienti che la vaccinazione potrebbe non prevenire gravi infezioni meningococciche e per cercare cure mediche immediate se si verificano i seguenti segni o sintomi [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]:

• febbre
• febbre E a rash
• mal di testa con nausea o vomito
• febbre with high heart rate
• mal di testa E a febbre
• mal di testa with a stiff neck O stiff back
• confusione
• Dolori muscolari con sintomi simili a un'influenza
• occhi sensibili alla luce

Informare i pazienti che verrà data una carta di sicurezza del paziente per Ultomiride che dovrebbero portare con sé in ogni momento durante e per 8 mesi dopo il trattamento con Ultomiris. Questa carta descrive i sintomi che se sperimentati dovrebbero spingere il paziente a cercare immediatamente una valutazione medica.

Ultomiris And SOLIRIS REMS

Ultomiris is available only through a restricted program called Ultomiris E SOLIRIS REMS [see AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Informare il paziente dei seguenti requisiti notevoli:

• I pazienti devono ricevere consulenza sul rischio di gravi infezioni meningococciche.
• I pazienti devono ricevere materiali educativi scritti su questo rischio.
• I pazienti devono essere istruiti a trasportare la carta di sicurezza del paziente con loro in ogni momento durante e per 8 mesi dopo il trattamento con Ultomiris.
• I pazienti devono essere istruiti a completare o aggiornare i vaccini meningococcici per i sierogruppi A C W Y e B per raccomandazioni ACIP come indicato dal prescrittore prima del trattamento con Ultomiris.
• I pazienti devono ricevere antibiotici come indicato dal prescrittore se non sono aggiornati con i vaccini meningococcici e devono iniziare subito Ultomiris.

Altre infezioni

Consiglio dei pazienti dell'aumento del rischio di infezioni, in particolare a quelli dovuti a batteri incapsulati, in particolare specie di Neisseria. Consiglio ai pazienti della necessità di vaccinazione contro le infezioni meningococciche secondo le attuali linee guida mediche. Consiglio dei pazienti sulla prevenzione della gonorrea e consigliano test regolari per i pazienti a rischio. Consiglia ai pazienti di segnalare nuovi segni e sintomi di infezione.

Interruzione

Informare i pazienti con PNH o AHUS che possono sviluppare rispettivamente emolisi grave o TMA quando gli ultomiride sono sospesi e che saranno monitorati dal loro professionista sanitario per almeno 16 settimane per PNH o almeno 12 mesi per AHU dopo la discontinuazione di Ultomiris [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Informare i pazienti che interrompono gli Ultomiris per mantenere con sé la carta di sicurezza del paziente per 8 mesi dopo l'ultima dose di Ultomiris perché l'aumento del rischio di infezione da meningococcico persiste per diversi mesi dopo l'interruzione di Ultomiris.

Reazioni correlate all'infusione

Consiglia ai pazienti che la somministrazione di ultomiride può provocare reazioni correlate all'infusione [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Registro di esposizione della gravidanza

Esiste un registro di esposizione alla gravidanza che monitora gli esiti di gravidanza nelle donne esposte a ultomiri durante la gravidanza. Incoraggiare la partecipazione e avvisare i pazienti su come possono iscriversi al registro [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Non sono stati condotti studi di cancerogenicità sugli animali a lungo termine di Ravulizumab-CWVZ.

Studi di genotossicità non sono stati condotti con Ravulizumab-CWVZ.

Gli effetti di Ravulizumab-CWVZ sulla fertilità non sono stati studiati negli animali. Iniezioni endovenose di topi maschi e femmine con un anticorpo anti-C5 murino fino a 0,8-2,2 volte l'equivalente della dose clinica di ultomiride non ha avuto effetti avversi sull'accoppiamento o sulla fertilità.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Registro di esposizione della gravidanza

Esiste un registro di esposizione alla gravidanza che monitora gli esiti di gravidanza nelle donne esposte a ultomiri durante la gravidanza. I fornitori e i pazienti sanitari possono chiamare il numero 1-833-793-0563 o andare su www.ultomirispregnancystudy.com per iscriversi o ottenere informazioni sul registro.

Riepilogo del rischio

Non ci sono dati disponibili sull'uso di Ultomiris nelle donne in gravidanza per informare un rischio associato alla droga di gravi difetti alla nascita di aborto spontaneo o esiti avversi materni o fetali. Ci sono rischi per la madre e il feto associati a PNH e AHU non trattati in gravidanza (vedi Considerazioni cliniche ). Animal studies using a mouse analogue of the ravulizumab-cwvz molecule (murine anti-mouse complement component 5 [C5] antibody) showed increased rates of developmental abnOmalities E an increased rate of dead E mOibund offspring at doses 0.8-2.2 times the human dose (see Dati ).

Non è noto il rischio di background stimato di principali difetti alla nascita e aborto per le popolazioni indicate. Tutte le gravidanze hanno un rischio di fondo Difetto alla nascita perdita o altri risultati avversi. Nella popolazione generale degli Stati Uniti il ​​rischio di background stimato di gravi difetti alla nascita e aborto in gravidanza clinicamente riconosciuta è rispettivamente del 2-4% e del 15-20%.

Considerazioni cliniche

Rischio materno e/o fetale/neonatale associato alla malattia

Il PNH in gravidanza è associato a esiti materni avversi, tra cui il peggioramento delle citopenie di eventi trombotici infezioni che sanguinavano aborti e aumento della mortalità materna e risultati fetali avversi tra cui la morte fetale e il parto prematuro.

In gravidanza AHUS è associato a esiti materni avversi, inclusi preeclampsia E preterm delivery E adverse fetal/neonatal outcomes including intrauterine growth restriction (IUGR) fetal death E low birth weight.

Dati

Dati sugli animali

Studi di riproduzione degli animali sono stati condotti in topi usando dosi di un anticorpo anti-C5 murino che ha approssimato 1-2,2 volte (dose di carico) e 0,8-1,8 volte (dose di mantenimento) la dose di ultomiride umana raccomandata basata su un confronto del peso corporeo. Quando si è verificata l'esposizione agli animali all'anticorpo nel periodo di tempo prima dell'accoppiamento fino alla gestione precoce non è stata osservata una diminuzione della fertilità o delle prestazioni riproduttive. Quando l'esposizione materna all'anticorpo si è verificata durante i casi di organogenesi 2 di displasia retinica e 1 caso di ernia ombelicale sono stati osservati tra 230 progenie nate da madri esposte alla dose di anticorpo più elevato; Tuttavia, l'esposizione non ha aumentato la perdita fetale o la morte neonatale. Quando l'esposizione materna all'anticorpo si è verificata nel periodo di tempo dall'impianto attraverso lo svezzamento, un numero più elevato di prole maschile è diventato moribondo o è morto (1/25 controlli 2/25 Gruppo di dose bassa 5/25 Gruppo di dose alte). La prole sopravvissuta ha avuto uno sviluppo normale e una funzione riproduttiva. È noto che le IgG umane attraversano la barriera placentare umana e quindi gli ultomiride possono potenzialmente causare inibizione del complemento terminale nella circolazione fetale.

Lattazione

Riepilogo del rischio

Non ci sono dati sulla presenza di ravulizumab-cwvz nel latte umano l'effetto sul bambino allattato al seno o l'effetto sulla produzione di latte. Poiché molti prodotti medicinali e immunoglobuline vengono secreti nel latte umano e a causa del potenziale di gravi reazioni avverse in un bambino che allatta l'allattamento al seno dovrebbe essere sospeso durante il trattamento e per 8 mesi dopo la dose finale.

Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia di Ultomiris per il trattamento di PNH sono state stabilite in pazienti pediatrici di età pari o superiore a un mese. L'uso di ultomiride per questa indicazione è supportato da prove da studi adeguati e ben controllati su adulti con ulteriori dati di efficacia farmacocinetica e sicurezza nei pazienti pediatrici dai 9 ai 17 anni [vedi Reazioni avverse Farmacologia clinica E Studi clinici ]. The safety E efficacy fO the treatment of pediatric E adult patients with PNH appear similar. Use of Ultomiris in pediatric patients with PNH aged less than 9 years E body weight <30 kg is based on extrapolation of pharmacokinetic / pharmacodynamic (PK/PD) E efficacy E safety data from aHUS E PNH clinical studies [see Farmacologia clinica E Studi clinici ].

La sicurezza e l'efficacia di Ultomiris per il trattamento di AHU sono state stabilite in pazienti pediatrici di età pari o più di un mese. L'uso di Ultomiris per questa indicazione è supportato da prove da studi adeguati e ben controllati su adulti con ulteriore dati di sicurezza farmacocinetica ed efficacia in pazienti pediatrici di età compresa tra 10 mesi a <17 years. The safety E efficacy of Ultomiris fO the treatment of aHUS appear similar in pediatric E adult patients [see Reazioni avverse E Studi clinici ].

La sicurezza e l'efficacia di Ultomiris per il trattamento di GMG o NMOSD nei pazienti pediatrici non sono stati stabiliti.

Uso geriatrico

Studi clinici su Ultomiride non includevano un numero sufficiente di soggetti di età pari o superiore a 65 anni (58 pazienti con PNH 9 con AHUS 54 con GMG e 7 con NMOSD) per determinare se rispondono in modo diverso dai soggetti più giovani.

Altra esperienza clinica segnalata non ha identificato differenze nelle risposte tra i pazienti anziani e più giovani.

Informazioni per overdose per Ultomiris

Nessuna informazione fornita

Controindicazioni per Ultomiris

Ultomiris is contraindicated fO initiation in patients with unresolved serious Neisseria Meningitidis infection [see AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Farmacologia clinica fO Ultomiris

Meccanismo d'azione

Ravulizumab-CWVZ è un inibitore del complemento terminale che si lega specificamente alla proteina C5 del complemento con elevata affinità, inibendo quindi la sua scissione a C5A (l'anafilatossina proinfiammatoria) e C5B (la subunità della subita di membrana di inizio [Mac o C5B-9], prevenendo così la formazione di Mac. L'ultomiride inibisce l'emolisi intravascolare mediata dal complemento terminale in pazienti con PNH e microangiopatia trombotica mediata dal complemento (TMA) nei pazienti con AHUS.

Il meccanismo preciso con cui Ravulizumab-CWVZ esercita il suo effetto terapeutico nei pazienti con GMG è sconosciuto, ma si presume che implichi la riduzione del complesso terminale del complesso C5B-9 nella giunzione neuromuscolare.

Il meccanismo preciso con cui Ravulizumab-CWVZ esercita il suo effetto terapeutico in NMOSD è sconosciuto, ma si presume che implichi l'inibizione del complemento terminale indotto dall'anticorpo di acquaporina-4 C5B-9.

Farmacodinamica

La completa inibizione del C5 libero sierico (concentrazione di meno di 0,5 mcg/mL) è stata osservata alla fine della prima infusione di Ultomiride e sostenuta per tutto il periodo di trattamento di 26 settimane in pazienti adulti e pediatrici con PNH con NOSD (93%) di pazienti adulti e pediatrici con AHU in AHUS con GMG adulti con GMG e nella maggioranza (98%) con NOSD per adulti.

L'entità e la durata della risposta farmacodinamica nei pazienti con PNH AHUS GMG o NMOSD dipendevano dall'esposizione per gli ultomiride. Livelli C5 liberi di <0.5 mcg/mL were cOrelated with maximal intravascular hemolysis control E complete terminal complement inhibition in patients with PNH.

L'inibizione completa del complemento terminale dopo l'inizio del trattamento con ultomiride ha portato alla normalizzazione di LDH sierica entro la settimana 4 nei pazienti ingenui di inibitore del complemento con PNH e hanno mantenuto la normalizzazione LDH in pazienti precedentemente trattati con eculizumab con PNH [vedi PNH Studi clinici ].

Farmacocinetica

A seguito del trattamento Ultomiris Ravulizumab-CWVZ La farmacocinetica aumenta proporzionalmente in un intervallo di dose da 200 a 5400 mg. I parametri di ravulizumab-cwvz cmax e ctrough sono presentati nella Tabella 17 Tabella 18 Tabella 19 e Tabella 20.

Tabella 17: parametri farmacocinetici medi (%CV) a seguito del trattamento Ultomiride in pazienti con PNH che sono inibitori-naive del complemento e pazienti precedentemente trattati con eculizumab

Tabella 18: parametri farmacocinetici medi (%CV) a seguito del trattamento ultomiride in pazienti con AHUS

Tabella 19: parametri farmacocinetici medi (%CV) a seguito del trattamento ultomiride in pazienti adulti con GMG

Tabella 20: parametri farmacocinetici medi (%CV) a seguito del trattamento ultomiride in pazienti adulti con NMOSD

Distribuzione

Il volume medio (deviazione standard [SD]) di distribuzione allo stato stazionario in pazienti con PNH AHUS GMG o NMOSD è mostrato nella Tabella 21.

Eliminazione

L'emivita di eliminazione terminale media (deviazione standard [SD]) e la clearance di Ravulizumab-CWVZ sono mostrate nella Tabella 21.

Tabella 21: Parametri di biotrasformazione ed eliminazione della distribuzione a seguito del trattamento Ultomiris

Popolazioni specifiche

Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di Ravulizumab-CWVZ in base all'età sessuale (da 10 mesi a 83 anni).

Il peso corporeo era una covariata clinicamente significativa sulla farmacocinetica di Ravulizumab-CWVZ.

Interazioni farmacologiche

Non sono stati condotti studi di interazione farmaco-farmaco.

Il trattamento con bloccante del recettore FC neonatale può interferire con il meccanismo di riciclaggio FCRN neonatale endosomiale di anticorpi monoclonali come Ravulizumab e quindi ridurre le concentrazioni sieriche di ravulizumab [vedi Interazioni farmacologiche ].

Il trattamento con PP o IVIG concomitante richiede una dose supplementare di ultomiride [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Immunogenicità

L'incidenza osservata di anticorpi antidroga dipende fortemente dalla sensibilità e dalla specificità del dosaggio. Le differenze nei metodi di dosaggio precludono confronti significativi dell'incidenza di anticorpi anti-farmaci negli studi descritti di seguito con l'incidenza di anticorpi antidroga in altri studi tra cui quelli di Ultomiride o altri prodotti Ravulizumab-CWVZ.

L'immunogenicità di Ravulizumab-CWVZ è stata valutata utilizzando un test immunosorbente legato agli enzimi (ELISA) per il rilevamento di anticorpi leganti anti-Ravulizumab-CWVZ. Per i pazienti i cui sieri sono risultati positivi nel test immunologico di screening è stato eseguito un test biologico in vitro per rilevare anticorpi neutralizzanti.

Negli studi clinici con anticorpi emergenti per il trattamento Ultomiris a Ravulizumab-CWVZ sono stati rilevati in 1 su 219 (NULL,5%) pazienti con PNH [vedi Studi clinici ] e 1 su 71 (NULL,4%) pazienti con AHUs [vedi Studi clinici ]. In these 2 patient populations the observed ADA were non-neutralizing with no apparent impact on PK safety O efficacy. In the gMG study (N = 86) E NMOSD study (N = 58) no treatment-emergent antibodies to ravulizumab-cwvz were detected [see Studi clinici ].

Tuttavia, il dosaggio utilizzato per misurare gli anticorpi anti-farmaco (ADA) è soggetto a interferenze da parte del sierico Ravulizumab-CWVZ probabilmente risultante in una sottovalutazione dell'incidenza della formazione di anticorpi. A causa della limitazione delle condizioni del dosaggio, non è noto il potenziale impatto clinico degli anticorpi a Ravulizumab-CWVZ.

Studi clinici

Emoglobinuria notturna parossistica (PNH)

La sicurezza e l'efficacia degli ultomiride nei pazienti adulti con PNH è stata valutata in 2 studi di fase 3 non-inferiorità di non-inferiori a attivazione a attiva emergenza: Studio 302. Studio 301. Studio 301 pazienti arruolati con PNH che erano inibitori del complemento che avevano emolisi attivo. Studio 302 I pazienti arruolati con PNH che erano clinicamente stabili dopo essere stati trattati con eculizumab da almeno 6 mesi. La sicurezza e l'efficacia degli ultomiride nei pazienti pediatrici con PNH sono stati valutati nello studio PNH 304 Uno studio di fase 3 a marcia aperta condotto in pazienti pediatrici naivi con ECULIZUMAB e di inibitore del complemento con PNH.

Nello studio 301 e dello studio 302 adulti con PNH sono stati dosati con ultomiride somministrati per via endovenosa in base al dosaggio basato sul peso descritto nella Sezione 2.3 (4 infusioni di ultomiride per 26 settimane). L'eculizumab è stato somministrato nei giorni 1 8 15 e 22 seguiti da un trattamento di mantenimento con 900 mg di eculizumab il giorno 29 e ogni 2 settimane (Q2W) da allora in poi per un totale di 26 settimane di trattamento secondo il regime di dosaggio approvato di Eculizumab che era lo standard di cura per PNH al momento degli studi.

I pazienti sono stati vaccinati contro l'infezione da meningococco prima o al momento dell'inizio del trattamento con ultomiride o eculizumab o hanno ricevuto un trattamento profilattico con antibiotici appropriati fino a 2 settimane dopo la vaccinazione. Il trattamento profilattico con antibiotici appropriati oltre 2 settimane dopo la vaccinazione era a discrezione del fornitore.

Studio in pazienti adulti ingenui di inibitore del complemento con PNH

Lo studio ingenuo del complemento-inibitore [ALXN1210-PNH-301; NCT02946463] è stato uno studio di fase 3 non-inferiorità a attiva a attiva randomizzata multicentrica a 26 settimane condotto in 246 pazienti ingenuo per il trattamento con inibitori del complemento prima dell'ingresso dello studio.

I pazienti con PNH con conferma citometrica a flusso di almeno il 5% di cellule PNH sono stati randomizzati 1: 1 a Ultomiris o eculizumab somministrati per via endovenosa. La dimensione del clone di granulociti PNH totale PNH era dell'85% della dimensione media del clone di monociti PNH medio era dell'88% e la dimensione media del clone RBC PNH totale era del 39%. Il novantotto percento dei pazienti aveva una condizione documentata associata a PNH diagnosticato prima dell'iscrizione alla sperimentazione: anemia (85%) Emoglobinuria (63%) Storia di anemia aplastica (32%) Storia di insufficienza renale (12%) Sindrome mielodislastica (5%) Complicanze (3%) e altro (16%). Le principali caratteristiche di base sono state bilanciate tra i gruppi di trattamento. La tabella 22 fornisce le caratteristiche di base per i pazienti arruolati nello studio ingenuo di inibitore del complemento.

Tabella 22: Caratteristiche di base nello studio ingenuo di inibitore del complemento

L'efficacia è stata stabilita in base all'eliminazione della trasfusione ed emolisi come direttamente misurata dalla normalizzazione dei livelli di LDH. L'eliminazione della trasfusione è stata definita come pazienti che non hanno ricevuto una trasfusione e non hanno soddisfatto le linee guida specificate del protocollo per la trasfusione dal basale fino al giorno 183. I dati di efficacia di supporto includevano la variazione percentuale dalla linea di base in livelli LDH la proporzione di LDH ≥ 2 x <1.5 x ULN on therapy E the propOtion of patients with stabilized emoglobina.

La non-inferiorità di ultomiride in eculizumab è stata dimostrata attraverso gli endpoint nella popolazione di trattamento ingenuo di inibitore del complemento descritta nella Tabella 23 di seguito.

Tabella 23: Efficacia Risultati nello studio ingenuo per inibitori del complemento

Non vi era alcuna differenza osservabile nella fatica tra ultomiride ed eculizumab dopo 26 settimane di trattamento rispetto al basale misurato dallo strumento di fatica a faccia. L'affaticamento riportato dal paziente può essere una sottovalutazione o sovrastima perché i pazienti non erano accecati dall'assegnazione del trattamento.

Studio in pazienti adulti esperti di eculizumab con PNH

Lo studio sui pazienti con esperienza eculizumab [ALXN1210-PNH-302; NCT03056040] è stato uno studio di fase 3 non-inferiorità attivo a attiva attivo multicentro di 26 settimane condotto in 195 pazienti con PNH che erano clinicamente stabili dopo essere stati trattati con eculizumab da almeno 6 mesi.

I pazienti che hanno dimostrato una malattia clinicamente stabile dopo essere stati trattati con eculizumab per almeno i 6 mesi precedenti sono stati randomizzati 1: 1 per continuare a eculizumab o per passare a Ultomiride somministrato per via endovenosa. La dimensione del clone di granulociti PNH totale PNH era dell'83% della dimensione media del clone di monociti PNH medio era dell'86% e la dimensione media del clone RBC PNH totale era del 60%. Il novantacinque per cento dei pazienti aveva una condizione associata a PNH documentata diagnosticata prima dell'iscrizione alla sperimentazione: anemia (67%) Ematuria o emoglobinuria (49%) Storia di anemia aplastica (37%) Storia di insufficienza renale (9%) Sindrome mielodislastica (5%) Complicazione (7%) e altro (14%). Le principali caratteristiche di base sono state bilanciate tra i 2 gruppi di trattamento. La tabella 24 fornisce le caratteristiche di base per i pazienti arruolati nello studio esperto di eculizumab.

Tabella 24: Caratteristiche di base in pazienti adulti esperti di eculizumab con PNH

L'efficacia è stata stabilita in base all'emolisi, misurata dalla variazione della percentuale di LDH dal basale al giorno 183 e i dati di efficacia di supporto erano la proporzione di evitamento trasfusionale dei pazienti con emoglobina stabilizzata e la proporzione di pazienti con emolisi rivoluzionaria fino al giorno 183.

La non-inferiorità di ultomiris in eculizumab è stata dimostrata attraverso gli endpoint nei pazienti con PNH precedentemente trattati con eculizumab descritto nella Tabella 25 di seguito.

Tabella 25: l'efficacia si traduce in pazienti adulti esperti di eculizumab con studio Eculizumab-esperienced PNH

Non vi era alcuna differenza osservabile nella fatica tra ultomiride ed eculizumab dopo 26 settimane di trattamento rispetto al basale misurato dallo strumento di fatica a faccia. L'affaticamento riportato dal paziente può essere una sovrastima inferiore perché i pazienti non sono stati accecati dall'assegnazione del trattamento.

Studio in pazienti pediatrici naive con Eculizumab-Experienced e complement-inibitor con PNH

Lo studio pediatrico ALXN1210-PNH-304 (NCT03406507) è stato uno studio di fase 3 open-centestro con condotto su pazienti pediatrici naitici a livello di trattamento e inibitore del complemento con PNH. Un totale di 13 pazienti pediatrici con PNH hanno completato il trattamento con ultomiride somministrato per via endovenosa durante il periodo di valutazione primario (26 settimane). Cinque dei 13 pazienti non sono mai stati trattati con inibitori del complemento e 8 pazienti sono stati trattati con eculizumab. Undici dei tredici pazienti avevano tra i 12 e i 17 anni alla prima infusione con 2 pazienti di età inferiore a 12 anni (11 e 9 anni). La tabella 26 presenta le caratteristiche di base dei pazienti pediatrici arruolati nello studio ALXN1210-PNH-304.

Tabella 26: caratteristiche di base per pazienti pediatrici con PNH

Sulla base dei pazienti con peso corporeo hanno ricevuto una dose di carico di ultomiride il giorno 1 seguito da un trattamento di mantenimento il giorno 15 e una volta ogni 8 settimane (Q8W) successivamente per i pazienti che pesano ≥ 20 kg o una volta ogni 4 settimane (Q4W) per i pazienti pesavano <20 kg. FO patients who entered the study on eculizumab therapy Day 1 of study treatment was planned to occur 2 weeks from the patient's last dose of eculizumab.

Il regime di dose a base di peso di Ravulizumab-CWVZ ha fornito l'inibizione del complemento terminale in tutti i pazienti durante l'intero periodo di trattamento di 26 settimane indipendentemente dalla precedente esperienza con Eculizumab. Dopo l'inizio del trattamento ravulizumab-CWVZ, sono state raggiunte concentrazioni sieriche terapeutiche di ravulizumab-CWVZ dopo la prima dose e mantenute durante il periodo di valutazione primario in entrambe le coorti. Tre di 5 pazienti naive per il trattamento con inibitori del complemento e 6 pazienti con esperienza eculizumab su 8 hanno ottenuto la stabilizzazione dell'emoglobina rispettivamente per la settimana 26. È stato raggiunto l'eliminazione trasfusionale per 11 su 13 dei pazienti durante il periodo di valutazione primario di 26 settimane. Un paziente ha sperimentato emolisi rivoluzionaria durante il periodo di estensione. La tabella 27 presenta risultati di efficacia secondaria per il periodo di valutazione primaria.

Tabella 27: esiti di efficacia dal periodo di valutazione primario di 26 settimane dello studio pediatrico dei pazienti in PNH (ALXN1210-PNH-304)

Un miglioramento clinicamente rilevante dal basale nella fatica, valutato dalla fatica pediatrica (cioè al miglioramento medio di> 3 unità per i punteggi di affaticamento del Facit Pediatric) durante il periodo di valutazione primario nei pazienti ingenui del trattamento con inibitore a 5-integrazione. È stato anche osservato un leggero miglioramento nei pazienti con esperienza eculizumab. Tuttavia, l'affaticamento riportato dal paziente può essere un'eccessiva stima perché i pazienti non sono stati accecati dall'assegnazione del trattamento.

L'efficacia degli ulomiri nei pazienti pediatrici con PNH è simile a quella osservata nei pazienti adulti con PNH arruolato negli studi fondamentali.

Sindrome emolitica uremica atipica (aHUS)

L'efficacia di Ultomiris somministrata per via endovenosa in pazienti con AHUS è stata valutata in 2 studi a braccio singolo in aperto. Studio ALXN1210-AHUS-311 INROLLED ADULTI ADULTI che hanno mostrato segni di TMA. Al fine di qualificarsi per i pazienti con iscrizione doveva avere una conta piastrinica ≤ 150 x ⁹ /L Evidenza di emolisi come un elevazione nella LDH sierica e creatinina sierica sopra i limiti superiori della dialisi normale o richiesta.

Studio ALXN1210-AHUS-312 I pazienti pediatrici arruolati che hanno mostrato segni di TMA. Al fine di qualificarsi per i pazienti con iscrizione doveva avere una conta piastrinica ≤ 150 x ⁹ /L Evidenza di emolisi come un elevazione del livello sierico di LDH e della creatinina sierica ≥ 97,5% percentile allo screening o alla dialisi richiesta. In entrambi gli studi i criteri di iscrizione hanno escluso i pazienti che presentavano TMA a causa di una disintegrina e metalloproteinasi con una carenza di motivi di throrbospondina di tipo 1 (ADAMTS13) di carenza di tossina shiga escherichia coli sindrome emolitica uremica (stec-hus) e difetto genetico nella metabolismo della cobalina C. I pazienti con diagnosi confermata di STEC-hus dopo l'arruolamento sono stati esclusi dalla valutazione di efficacia.

Studio in pazienti adulti con AHUS

Lo studio per adulti [ALXN1210-AHUS-311; NCT02949128] è stato condotto in pazienti che erano ingenui per completare il trattamento degli inibitori prima dell'ingresso dello studio. Lo studio consisteva in un periodo di valutazione iniziale di 26 settimane e i pazienti sono stati autorizzati ad entrare in un periodo di prolunga fino a 4,5 anni. Tutti i pazienti hanno ricevuto ulomiri somministrati per via endovenosa in base al loro peso [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Un totale di 56 pazienti con AHU sono stati valutati per l'efficacia. Il novantatre per cento dei pazienti aveva segni extra-renali (sistema nervoso polmonare cardiovascolare del muscolo scheletrico gastrointestinale) o sintomi di AHU al basale. Al basale il 71,4% (n = 40) dei pazienti aveva una malattia renale cronica in stadio 5 (CKD). Il quattordici percento aveva una storia medica di trapianto di rene e il 51,8% era in dialisi all'ingresso dello studio. Otto pazienti sono entrati nello studio con l'evidenza di TMA per> 3 giorni dopo il parto (cioè dopo il parto).

La tabella 28 presenta i dati demografici e le caratteristiche di base dei 56 pazienti adulti arruolati nello studio ALXN1210-AHUS-311 che costituivano il set di analisi completo.

Tabella 28: dati demografici e caratteristiche di base nello studio ALXN1210-AHUS-311

La valutazione di efficacia si basava sulla risposta completa del TMA durante il periodo di valutazione iniziale di 26 settimane, come evidenziato dalla normalizzazione dei parametri ematologici (conta piastrinica e LDH) e un miglioramento ≥ 25% della creatinina sierica dal basale. I pazienti hanno dovuto soddisfare ogni criterio di risposta TMA completi a 2 valutazioni separate ottenute almeno 4 settimane (28 giorni) di distanza e qualsiasi misurazione tra.

La risposta TMA completa è stata osservata in 30 dei 56 pazienti (54%) durante il periodo di valutazione iniziale di 26 settimane come mostrato nella Tabella 29.

Tabella 29: Efficacia si traduce in AHU durante il periodo di valutazione iniziale di 26 settimane (ALXN1210-AHUS-311)

Un ulteriore paziente ha avuto una risposta TMA completa che è stata confermata dopo il periodo di valutazione iniziale di 26 settimane. La risposta TMA completa è stata raggiunta in un tempo mediano di 86 giorni (intervallo: da 7 a 169 giorni). La durata mediana della risposta TMA completa è stata di 7,97 mesi (intervallo: da 2,52 a 16,69 mesi). Tutte le risposte sono state mantenute attraverso tutti i follow-up disponibili.

Altro endpoints included platelet count change from baseline dialysis requirement E renal function as evaluated by estimated glomerular filtration rate (eGFR).

Un aumento della conta piastrinica media è stato osservato dopo l'inizio del trattamento con ultomiride aumentando da 118,52 x ⁹ /L al basale a 240,34 x10 ⁹ /L al giorno 8 e rimanendo sopra 227 x ⁹ /L in tutte le visite successive nel periodo di valutazione iniziale (26 settimane).

La funzione renale misurata da EGFR è stata migliorata o mantenuta durante la terapia di Ultomiris. L'EGFR medio ( /-sd) è aumentato da 15,86 (NULL,82) al basale a 51,83 (NULL,16) entro 26 settimane. Nei pazienti con completa risposta renale alla risposta TMA ha continuato a migliorare dopo il raggiungimento della risposta TMA completa.

Diciassette dei 29 pazienti (59%) che hanno richiesto la dialisi durante l'ingresso dello studio hanno interrotto la dialisi entro la fine del follow-up disponibile e 6 su 27 (22%) pazienti erano fuori dialisi al basale erano in dialisi all'ultimo follow-up disponibile.

Studio in pazienti pediatrici con AHUS

Lo studio pediatrico [ALXN1210-AHUS-312; NCT03131219] è uno studio a braccio singolo multicentrico in corso condotto in 16 pazienti pediatrici. Tutti i pazienti hanno ricevuto ulomiri somministrati per via endovenosa in base al loro peso [vedi Dosaggio e amministrazione ]

Sono stati arruolati e inclusi in questa analisi intermedio di AHUS documentata con diagnosi documentata di AHUS documentata. L'era mediana al momento della prima infusione era di 5,2 anni (intervallo 0,9 17,3 anni). Il peso medio complessivo al basale era di 19,8 kg; La metà dei pazienti si trovava nella categoria di peso basale da ≥ 10 a <20 kg. The majOity of patients (71%) had pretreatment extra-renal signs (cardiovascular pulmonary central nervous system gastrointestinal skin skeletal muscle) O symptoms of aHUS at baseline. At baseline 35.7% (n = 5) of patients had a CKD Stage 5. Seven percent had histOy of priO kidney transplant E 35.7% were on dialysis at study entry.

La tabella 30 presenta le caratteristiche di base dei pazienti pediatrici arruolati nello studio ALXN1210-AHUS-312.

Quanto tempo funziona DHEA

Tabella 30: dati demografici e caratteristiche di base nello studio ALXN1210-AHUS-312

La valutazione dell'efficacia si basava sulla risposta completa di TMA durante il periodo di valutazione iniziale di 26 settimane, come evidenziato dalla normalizzazione dei parametri ematologici (conta piastrinica e LDH) e un miglioramento ≥ 25% della creatinina sierica dal basale. I pazienti hanno dovuto soddisfare tutti i criteri di risposta TMA completi a 2 valutazioni separate ottenute almeno 4 settimane (28 giorni) di distanza e qualsiasi misurazione tra.

Risposta TMA completa was observed in 10 of the 14 patients (71%) during the 26-week Initial Evaluation Period as shown in Table 31.

Tabella 31: Efficacia si traduce in AHU durante il periodo di valutazione iniziale di 26 settimane (ALXN1210-AHUS-312)

Risposta TMA completa during the Initial Evaluation Period was achieved at a median time of 30 days (range:15 to 88 days). The median duration of Risposta TMA completa was 5.08 months (range: 3.08 to 5.54 months). All responses were maintained through all available follow-up.

Altro endpoints included platelet count change from baseline dialysis requirement E renal function as evaluated by eGFR.

Un aumento della conta piastrinica media è stato osservato dopo l'inizio del trattamento con ultomiride aumentando da 60,50 x 10 ⁹ /L al basale a 296,67 x ⁹ /L al giorno 8 e rimase sopra 296 x ⁹ /L in tutte le visite successive nel periodo di valutazione iniziale (26 settimane). The mean eGFR (+/-SD) increased from 28.4 (23.11) at baseline to 108.0 (63.21) by 26 weeks.

Quattro dei 5 pazienti che hanno richiesto la dialisi all'ingresso dello studio sono stati in grado di interrompere la dialisi dopo il primo mese in studio e per la durata del trattamento Ultomiride. Nessun paziente ha iniziato la dialisi durante lo studio.

Myastenia grave generalizzata (gMG)

L'efficacia di Ultomiris per il trattamento di GMG è stata dimostrata in uno studio multicentrico randomizzato in doppio cieco controllato con placebo (ALXN1210-MG-306; NCT03920293). I pazienti sono stati randomizzati 1: 1 per ricevere ultomiris (n = 86) o placebo (n = 89) per 26 settimane. Ultomiris è stato somministrato per via endovenosa in base al dosaggio raccomandato basato sul peso [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Patients with gMG with a positive serologic test for anti-AChR antibodies Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA) clinical classification class II to IV and Myasthenia Gravis-Activities of Daily Living (MG-ADL) total score ≥ 6 were enrolled. Baseline and disease characteristics were similar between treatment groups (including age at first dose [mean of 58 years for ULTOMIRIS versus 53 years for placebo] gender [51% female for ULTOMIRIS versus 51% female for placebo] race as White Asian and Black or African American [78% 17% and 2% for ULTOMIRIS versus 69% 18% and 5% for placebo respectively] and duration of MG since diagnosis [mean of 10 years ranging from 0.5 to 39.5 years for ULTOMIRIS versus mean of 10.0 years ranging from 0.5 to 36.1 years for placebo].

Oltre l'80% dei pazienti stavano ricevendo inibitori dell'acetilcolinesterasi che il 70% riceveva corticosteroidi e il 68% riceveva immunosoppressori non steroidei (IST) all'ingresso dello studio. Ai pazienti con farmaci concomitanti per il trattamento di GMG è stato permesso di continuare in terapia nel corso dello studio.

L'endpoint di efficacia primaria era un confronto tra il cambiamento rispetto ai gruppi di trattamento nel punteggio totale MG-ADL alla settimana 26. L'MG-ADL è una scala categorica che valuta l'impatto sulla funzione quotidiana di 8 segni o sintomi che sono tipicamente interessati in GMG. Ogni elemento viene valutato su una scala a 4 punti in cui un punteggio di 0 rappresenta la funzione normale e un punteggio di 3 rappresenta la perdita di capacità di svolgere tale funzione. Il punteggio totale varia da 0 a 24 con i punteggi più alti che indicano una maggiore perdita.

Gli endpoint secondari valutati anche dal basale alla settimana 26 includevano la variazione del punteggio totale quantitativo MG (QMG). Il QMG è una scala categorica di 13 elementi che valuta la debolezza muscolare. Ogni elemento viene valutato su una scala a 4 punti in cui un punteggio di 0 non rappresenta debolezza e un punteggio di 3 rappresenta una grave debolezza. Un punteggio totale varia da 0 a 39 in cui i punteggi più alti indicano una compromissione più grave.

Altro secondary endpoints included the propOtion of patients with improvements of at least 5 E 3 points in the QMG E Mg total scOes respectively.

Il trattamento con Ultomiris ha dimostrato un cambiamento statisticamente significativo nei punteggi totali MG-ADL e QMG dalla linea di base alla settimana 26 rispetto al placebo (Tabella 32).

Tabella 32: l'efficacia si traduce in pazienti con GMG

La percentuale di soccorritori QMG con almeno un miglioramento di 5 punti alla settimana 26 era maggiore per gli ultomiri (NULL,0%) rispetto al placebo (NULL,3%) P = 0,005. La percentuale di soccorritori MG-ADL con almeno un miglioramento di 3 punti alla settimana 26 era anche maggiore per Ultomiris (NULL,7%) rispetto al placebo (NULL,1%). La proporzione di responder clinici a soglie di risposta più elevate (≥ 4- 5- 6- 7- o un miglioramento di 8 punti su MG-ADL e ≥ 6- 7- 8- 8- 9 o 10 punti di miglioramento su QMG) era costantemente maggiore per gli Ultomiris rispetto al placebo.

Figura 1: variazione dal basale nel punteggio totale MG-ADL (a) e dal punteggio totale QMG (B) attraverso la settimana 26 del periodo controllato randomizzato di ALXN1210-MG-306 (media e IC al 95%)

Nota: *p <0.001 versus placebo

Neuromomyelite Optica Spectrum Disorder (NMOSD)

L'efficacia e la sicurezza di Ultomiris in pazienti adulti con NMOSD positivo anticorpico anti-AQP4 è stata valutata in uno studio di studio multicentrico ad etichetta aperta ALXN1210-NMO-307 (NCT04291262). I pazienti che partecipano allo studio ALXN1210-NMO-307 hanno ricevuto Ultomiris per via endovenosa nel periodo di trattamento primario che si è concluso quando l'ultimo paziente arruolato ha completato (o interrotto prima di) 50 settimane in studio che rappresenta una durata mediana di studio di 73,5 settimane (minimo 13,7 massimo 117,7). Le valutazioni di efficacia si basavano su un confronto tra pazienti nello studio ALXN1210-NMO-307 con un gruppo di controllo del placebo esterno da un altro studio (studio ECU-NMO-301 NCT01892345) composto da una popolazione comparabile di pazienti adulti con NMOSD anticorpo positivo anti-AQP4.

Studio ALXN1210-NMO-307 arruolati 58 pazienti adulti con NMOSD che avevano un test sierologico positivo per gli anticorpi anti-AQP4 almeno 1 recidiva negli ultimi 12 mesi prima del periodo di screening e una scala per lo stato di disabilità esteso (EDSS) ≤ 7. mesi con almeno 1 ricaduta nei 12 mesi precedenti lo screening. Il trattamento precedente con terapie immunosoppressori (IST) non era necessario per l'iscrizione. Tuttavia, i pazienti su IST selezionati (ovvero corticosteroidi azatioprina micofenolato mofetil methotrexato e tacrolimus) sono stati autorizzati a continuare in terapia con un requisito di dosaggio stabile fino a raggiungere la settimana 106 nello studio. Un uso simile è stato consentito nel gruppo di controllo del placebo esterno.

Ultomiris was administered intravenously accOding to the weight-based recommended dosage [see Dosaggio e amministrazione ].

I dati demografici erano simili tra il gruppo di trattamento Ultomiris dallo studio ALXN1210-NMO-307 e il gruppo di trattamento placebo dallo studio ECU-NMO-301 (tra cui età [mediana di 46,0 anni per Ultomiris contro 44,0 anni per placebo] e sesso [89,7% femmina per Ultomiris contro l'89,4% femmina per placebo]. La maggior parte dei pazienti era bianca o asiatica. Il tempo mediano dalla diagnosi alla prima dose è stato di 0,9 anni per Ultomiris e 2,0 anni per il placebo. Il tasso di recidiva annuale mediano (ARR) negli ultimi 24 mesi è stato di 1,4 per Ultomiris contro 1,9 per il placebo e il numero mediano di recidive storiche è stato 2 per Ultomiris contro 4 per il placebo. Il punteggio EDSS di base mediana era 3,3 per Ultomiris contro 4.0 per il placebo. Al basale il 48% dei pazienti nel gruppo Ultomiride ha ricevuto IST concomitanti tra cui corticosteroidi rispetto al 72% dei soggetti nel gruppo placebo.

L'endpoint primario dello studio ALXN1210-NMO-307 è stato il tempo di giudicare per la prima volta la recidiva di prova, come determinato da un comitato di giudizio indipendente. Non sono state osservate recidive di prova su trial giudicate nei pazienti trattati con ultomiride durante il periodo di trattamento primario che rappresentano una differenza statisticamente significativa tra gli ultomiride e i bracci di trattamento con placebo in tempo per la recidiva sulla procedura di prova giudicata per la prima volta (P <0.0001). The hazard ratio (95% confidence interval [CI]) fO Ultomiris compared with placebo was 0.014 (0.000 0.103) representing a 98.6% reduction in the risk of relapse (Figure 2). Ultomiris-treated patients experienced similar improvement in time to first adjudicated on-trial relapse with O without concomitant treatment.

Figura 2: stime di sopravvivenza di Kaplan-Meier per il tempo alla ricaduta di prova sulla prova prima nello studio ALXN1210-NMO-307 e il braccio comparativo del braccio placebo dello studio ECU-NMO-301

Nota: i dati del gruppo placebo sono stati raccolti come parte dello studio ECU-NMO-301. I pazienti che non hanno sperimentato una ricaduta di prova su trial giudicati sono stati censurati alla fine del periodo di studio. Se un paziente nel gruppo placebo è stato seguito più a lungo di uno qualsiasi dei pazienti del gruppo Ultomiride, quel paziente è stato censurato nel tempo di follow-up di Ultomiris più lungo.

Informazioni sul paziente per Ultomiris

Nessuna informazione fornita. Si prega di fare riferimento a AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI sezione.