LIALDA

Descrizione per lialda

Ogni compressa a rilascio ritardato di Lialda per somministrazione orale contiene 1,2 g di acido 5-aminosalicilico (5- ASA; mesalamina) un agente antinfiammatorio. La mesalamina ha anche il nome chimico 5-amino-2- acido idrossibenzoico e la sua formula strutturale è:

Formula molecolare : C ₇ H ₇ NO ₃

Peso molecolare : 153.14

La compressa è rivestita con un film polimerico dipendente dal pH che si rompe a pH 6,8 normalmente nell'ileo terminale in cui la mesalamina inizia quindi a essere rilasciata dal nucleo della compressa. Il nucleo compressore contiene mesalamina con eccipienti idrofili e lipofili e prevede un rilascio esteso di mesalamina.

Gli ingredienti inattivi di lialda sono carbossimetilcellulosa carnauba di cera stearica di acido stearico (idratato colloidale) glicolato di sodio (tipo A) talco magnesio stearato stearato tetacrilico tipo di copolimero A e b Tipi di copolimero Acido A e B -Triethylcitrato titanio di ossido di briciolico 6000.

Usi per Lialda

Liada è indicato per:

• Induzione e mantenimento della remissione in pazienti adulti con colite ulcerosa da lieve a moderatamente attiva.
• Trattamento della colite ulcerosa da lieve a moderatamente attiva nei pazienti pediatrici che pesano almeno 24 kg.

Dosaggio per Liada

Istruzioni di amministrazione

• Valuta la funzione renale prima dell'inizio di Liada e periodicamente durante la terapia.
• Ingoiare compresse di lialda intere; Non dividere o schiacciare.
• Somministrare compresse Lialda con cibo [vedi Farmacologia clinica ].
• Bere una quantità adeguata di liquidi [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Adulti

• Il dosaggio raccomandato per l'induzione della remissione in pazienti adulti con colite ulcerosa da lieve a moderatamente attiva è da 2,4 g a 4,8 g (da due a quattro compresse da 1,2 g) prese una volta al giorno.
• UN

Pazienti pediatrici

Il dosaggio raccomandato per il trattamento di colite ulcerosa da lieve a moderatamente attiva nei pazienti pediatrici che pesano almeno 24 kg che possono deglutire compresse intero è mostrato nella Tabella 1:

Tabella 1: dosaggio raccomandato di lialda per il trattamento della colite ulcerosa da lieve a moderatamente attiva nei pazienti pediatrici del peso di almeno 24 kg

Come fornito

Forme di dosaggio e punti di forza

La compressa a rilascio ritardato a marrone rosso-marrone contenente 1,2 g di mesalamina viene debossa da un lato e impressa con S476.

Archiviazione e maneggevolezza

LIALDA è disponibile come compresse a rilascio ritardato con pellicola ellissoidale con marrone rosso contenente 1,2 g di mesalamina e debossa da una parte impressa con S476.

Ndc 54092-476-12 bottiglia HDPE con una chiusura resistente ai bambini di 120 compresse a rilascio ritardato.

Conservare a temperatura ambiente da 15 ° C a 25 ° C (da 59 ° F a 77 ° F); Escursioni consentite a 30 ° C (86 ° F).

Vedere A temperatura ambiente controllata da USP .

Prodotto per Takeda Pharmaceuticals America Inc. Lexington MA 02421 USA di Cosmo S.P.A. Milano Italia. Revisionato: ottobre 2023

Effetti collaterali for Lialda

Le seguenti reazioni avverse clinicamente significative sono descritte altrove nell'etichettatura:

• Compromissione renale incluso insufficienza renale [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Sindrome di intolleranza acuta indotta dalla mesalamina [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Reazioni di ipersensibilità [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Fallimento epatico [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Gravi reazioni avverse cutanee [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Ostruzione del tratto gastrointestinale superiore [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Fotosensibilità [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Nefrolitiasi [vedi Avvertimenti e precauzioni ]

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avverse ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere paragonati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.

Adulti

Induzione

Le reazioni avverse più comuni che si verificano in almeno l'1% degli adulti adulti trattati con lialda o placebo con colite ulcerosa da lieve a moderatamente attiva in due studi randomizzati in doppio cieco controllato con placebo (Studio 1 e Studio 2) [vedi Studi clinici ] sono elencati nella Tabella 2.

Tabella 2: reazioni avverse* in due studi controllati con placebo di otto settimane di terapia di induzione (Studio 1 e Studio 2) negli adulti con colite ulcerosa da lieve a moderatamente attiva

La pancreatite si è verificata in meno dell'1% dei pazienti durante l'induzione negli studi clinici e ha comportato l'interruzione della terapia con LIALDA nei pazienti che hanno avuto questo evento.

Manutenzione della remissione

Un dosaggio di lialda di 2,4 g/giorno somministrato come 1,2 g due volte al giorno o 2,4 g una volta al giorno è stato valutato per la sicurezza in tre studi di mantenimento in pazienti con colite ulcerosa da lieve a moderatamente attiva: uno studio a controllo attivo a 6 mesi (Studio 3) [Vedi Studio 3) [Vedi Studi clinici ] e due studi da 12 a 14 mesi in aperto. Le reazioni avverse più comuni con LIALDA in queste prove di manutenzione sono elencate nella Tabella 3.

Tabella 3: reazioni avverse* in tre studi di mantenimento della remissione negli adulti con colite ulcerosa

Le seguenti reazioni avverse presentate dal sistema corporeo sono state riportate in meno dell'1% dei pazienti trattati con Lialda con colite ulcerosa in studi di induzione o di mantenimento:

Disturbo cardiaco: tachicardia

Disturbi dell'orecchio e del labirinto: Dolore all'orecchio

Disturbi gastrointestinali: Distensione addominale colite diarrea flatulenza nausea pancreatite vomito di polipo rettale

Disturbi generali e disturbi del sito amministrativo: Grazie Pyrexia a fatica etema

Indagini: Diminuzione della conta piastrinica

Disturbi del tessuto muscoloscheletrico e connettivo: Dolori alla schiena di Artralgia

Disturbi del sistema nervoso: vertigini somnolence tremor

Disturbi toracici e mediastinali respiratori: Dolore faringolaringoale

Disturbi della pelle e dei tessuti sottocutanei: Acne Prurigo Rash Alopecia Pruritus orticaria

Disturbi vascolari: ipotensione ipertensione

Pediatria

LIALDA was evaluated in 105 pediatric patients 5 through 17 years of age with mildly to moderately active colite ulcerosa [see Studi clinici ]. The adverse reaction profile was similar to that of adults. The most common adverse reactions reported in at least 5% of pediatric patients treated with LIALDA were: abdominal pain upper respiratory tract infection vomito anemia mal di testa and viral infection.

Esperienza post -marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione di LIALDA o altri prodotti contenenti mesalamina. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione ai farmaci.

Corpo nel suo insieme: Sindrome da sindrome da lupus febbre

Disturbi cardiaci: Pericardite pericardiale Effusione della miocardite [vedi Avvertimenti e precauzioni ]

Gastrointestinale: colecistite gastrite gastroenterite gastrointestinale sanguinamento peptico perforato

Epatico: ittero colestatico di ittero epatite epatite necrosi insufficienza epatica epatotossicità sindrome da kawasaki compresi i cambiamenti epatici

Ematologico: agranulocitosi anemia aplastica

Disturbi del sistema immunitario: Angiedema di reazione anafilattica

Disturbi del tessuto muscoloscheletrico e connettivo: Sindrome da mialgia simile a un lupus

Neurologico/psichiatrico: Neuropatia periferica Sindrome Guillain-Barré Mielite trasversale Ipertensione intracranica

Disturbi renali: insufficienza renale Nefrite interstiziale Nefrogenica Diabete insipidus nefrolitiasi [vedi Avvertimenti e precauzioni ]

• Scolorimento delle urine che si verifica exvivo causato dal contatto della mesalamina incluso metabolita inattivo con superfici o acqua trattata con candeggina contenente ipoclorito

Disturbi toracici e mediastinali respiratori: pneumonite da ipersensibilità della malattia polmonare interstiziale (compresa la polmonite interstiziale alveolite allergica pneumonite) Pleurisia/pleurite

Pelle: psoriasi pyoderma gangrenosum eritema nodosum fotosensibilità sjs/dieci abiti e agep [vedi Avvertimenti e precauzioni ]

Urogenital: oligospermia reversibile

Interazioni farmacologiche for Lialda

Agenti nefrotossici compresi i farmaci antinfiammatori non steroidei

L'uso simultaneo di mesalamina con agenti nefrotossici noti inclusi farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) possono aumentare il rischio di nefrotossicità. Monitorare i pazienti che assumono farmaci nefrotossici per i cambiamenti nella funzione renale e le reazioni avverse correlate alla mesalamina [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Azathioprina e 6-mercaptopurina

L'uso simultaneo di mesalamina con azatioprina o 6-mercaptopurina e/o qualsiasi altro farmaco noto per causare la mielotossicità può aumentare il rischio di disturbi del midollo osseo e complicanze associate. Se l'uso concomitante di lialda e azatioprina o 6-mercaptopurina non può essere evitato di monitorare gli esami del sangue tra cui conteggi completi di cellule ematiche e conta piastrinica.

Interferenza con misurazioni urinarie normenefrina

L'uso di lialda può portare a risultati di test spurosamente elevati quando si misura la normanefrina urinaria mediante cromatografia liquida con rilevamento elettrochimico [vedi Avvertimenti e precauzioni ]. Consider an alternative selective assay for normetanephrine.

Avvertimenti per Liada

Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.

Precauzioni per Liada

Compromissione renale

Insufficienza renale, compresa la nefrite interstiziale acuta e cronica di cambiamento minimo e raramente l'insufficienza renale è stata riportata in pazienti dati prodotti come lialda che contengono mesalamina o vengono convertiti in mesalamina. Negli studi sugli animali il rene era il principale organo di tossicità della mesalamina [vedi Reazioni avverse Tossicologia non clinica ].

Valuta la funzione renale prima dell'inizio della terapia di LIALDA e periodicamente durante la terapia. Valutare i rischi e i benefici dell'uso di Liada in pazienti con storia di compromissione renale nota di malattia renale o assunzione di farmaci nefrotossici concomitanti. Interrompere il lialda se la funzione renale si deteriora durante la terapia [vedi Interazioni farmacologiche Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Sindrome di intolleranza acuta indotta dalla mesalamina

La mesalamina è stata associata a una sindrome acuta intolleranza che può essere difficile da distinguere da un'esacerbazione della colite ulcerosa. Sebbene non sia stata determinata la frequenza esatta del verificarsi, si è verificata nel 3% dei pazienti in studi clinici controllati di mesalamina o sulfasalazina. I sintomi includono il crampi di dolore acuto addominale e diarrea insanguinata e talvolta mal di testa ed eruzione cutanea. Monitorare attentamente i pazienti per il peggioramento di questi sintomi durante il trattamento. Se la sindrome di intolleranza acuta è sospettata prontamente interrompere il trattamento con lialda.

Reazioni di ipersensibilità

Sono state riportate reazioni di ipersensibilità in pazienti che assumono sulfasalazina. Alcuni di questi pazienti possono avere una reazione simile a compresse di lialda o ad altri composti che contengono o vengono convertiti in mesalamina.

Come per le reazioni di ipersensibilità indotta da mesalazina indotte dalla mesalamina come coinvolgimento interno degli organi, compresa la pericardite della miocardite nefrite epatite polmonite e anomalie ematologiche. Valuta immediatamente i pazienti se sono presenti segni o sintomi di una reazione di ipersensibilità. Interrompere la lialda se non è possibile stabilire un'eziologia alternativa per i segni o i sintomi.

Fallimento epatico

Sono stati segnalati segnalazioni di insufficienza epatica nei pazienti con malattia epatica preesistenti che sono state somministrate mesalamina. Valutare i rischi e i benefici dell'uso di Liada in pazienti con compromissione del fegato noto.

Gravi reazioni avverse cutanee

Reazioni avverse cutanee gravi come la sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e la necrolisi epidermica tossica (dieci) Reazioni farmacologiche con eosinofilia e sintomi sistemici (vestito) e la pustulosi esantematosa generalizzata acuta (AGEP) sono state riportate con l'uso di mesalamina [vedi Reazioni avverse ]. Discontinue LIALDA at the first appearance of signs or symptoms of severe cutaneous adverse reactions or other signs of hypersensitivity and consider further evaluation.

Ostruzione del tratto gastrointestinale superiore

La stenosi pilorica o l'altro ostruzione organica o funzionale nel tratto gastrointestinale superiore può causare una ritenzione gastrica prolungata di Liada che ritarderebbe il rilascio di mesalamina nel colon. Evitare lialda nei pazienti a rischio di ostruzione del tratto gastrointestinale superiore.

Fotosensibilità

I pazienti con condizioni cutanee preesistenti come dermatite atopica ed eczema atopico hanno riportato reazioni di fotosensibilità più gravi. Consiglia ai pazienti di evitare l'esposizione al sole usura indumenti protettivi e utilizzare una protezione solare ad ampio spettro quando all'aperto.

Nefrolitiasi

Casi di nefrolitiasi sono stati riportati con l'uso di mesalamina, comprese le pietre con un contenuto di mesalamina al 100%. Le pietre contenenti la mesalamina sono radiotrasparenti e non rilevabili dalla radiografia standard o dalla tomografia computerizzata (CT). Garantire un'adeguata idratazione durante il trattamento con Liada.

Interferenza con test di laboratorio

L'uso di lialda può portare a risultati di test spurosamente elevati quando si misura la normainefrina urinaria mediante cromatografia liquida con rilevamento elettrochimico a causa della somiglianza nei cromatogrammi della normanefrina e del principale metabolite della mesalamina N-acetil-5-aminosalicilica (N-ACAC-5-ASA). Prendi in considerazione un test selettivo alternativo per la norma.

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Carcinogenesi

In uno studio di cancerogenicità dietetica di 104 settimane nei topi CD-1 mesalamina a dosi fino a 2500 mg/kg/giorno non era tumorigenico. Questa dose è 2,2 volte la massima dose umana raccomandata (basata su un confronto della superficie corporea) di LIALDA. Inoltre, in uno studio di carcinogenicità dietetico di 104 settimane nei ratti Wistar mesalamina fino a una dose di 800 mg/kg/giorno non era tumorigenico. Questa dose è 1,4 volte la dose umana raccomandata (basata su un confronto della superficie corporea) di Liada.

Mutagenesi

Non sono state osservate prove di mutagenicità in un test AMES in vitro o in un test di micronucleo del topo in vivo.

Compromissione della fertilità

Non sono stati osservati effetti sulla fertilità o sulle prestazioni riproduttive nei ratti maschi o femmine a dosi orali di mesalamina fino a 400 mg/kg/giorno (NULL,7 volte la dose umana raccomandata massima basata su un confronto della superficie corporea).

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riepilogo del rischio

I dati pubblicati da studi di coorte di meta-analisi e serie di casi sull'uso della mesalamina durante la gravidanza non hanno informato in modo affidabile un'associazione con la mesalamina e i principali difetti alla nascita abortilli o esiti avversi materni o fetali (vedi Dati ). Ci sono effetti negativi sugli esiti materni e fetali associati alla colite ulcerosa in gravidanza (vedi Considerazioni cliniche ).

Negli studi sulla riproduzione degli animali non ci sono stati esiti avversi sullo sviluppo con la somministrazione di mesalamina orale durante l'organogenesi con ratti e conigli in gravidanza a dosi 1,8 e 2,9 volte rispettivamente la massima dose umana raccomandata (vedi Dati ).

Non è noto il rischio di background stimato di principali difetti alla nascita e aborto per le popolazioni indicate. Tutte le gravidanze hanno un rischio di fondo di perdita di difetti alla nascita o altri risultati avversi. Nella popolazione generale degli Stati Uniti il ​​rischio di background stimato di importanti difetti alla nascita e aborti nelle gravidanze clinicamente riconosciute è rispettivamente dal 2% al 4% e dal 15% al ​​20%.

Considerazioni cliniche

Rischio materno e embrione/fetale associato alla malattia

I dati pubblicati suggeriscono che una maggiore attività della malattia è associata al rischio di sviluppare esiti avversi di gravidanza nelle donne con colite ulcerosa. Gli esiti avversi della gravidanza includono il parto pretermine (prima di 37 settimane di gestazione) basso peso alla nascita (meno di 2500 g) e piccoli per l'età gestazionale alla nascita.

Dati

Dati umani

I dati pubblicati da studi di coorte di meta-analisi e serie di casi sull'uso della mesalamina durante la gravidanza precoce (primo trimestre) e durante la gravidanza non hanno informato in modo affidabile un'associazione di mesalamina e importanti difetti alla nascita o esiti avversi per i risultati materni o fetali. Non ci sono prove chiare che l'esposizione alla mesalamina all'inizio della gravidanza sia associata ad un aumentato rischio di gravi malformazioni congenite, comprese le malformazioni cardiache. Studi epidemiologici pubblicati hanno importanti limitazioni metodologiche che ostacolano l'interpretazione dei dati, inclusa l'incapacità di controllare i confondenti come l'uso materno di malattia materna sottostante di farmaci concomitanti e le informazioni mancanti sulla dose e sulla durata dell'uso per i prodotti di mesalamina.

Dati sugli animali

Reproduction studies with mesalamine during organogenesis have been performed in rats at doses up to 1000 mg/kg/day (1.8 times the maximum recommended human dose based on a body surface area comparison) and rabbits at doses up to 800 mg/kg/day (2.9 times the maximum recommended human dose based on a body surface area comparison) and have revealed no evidence of harm to the fetus due to mesalamine.

Lattazione

Riepilogo del rischio

Dati from published literature report the presence of mesalamine and its metabolite N-acetyl- 5-aminosalicylic acid in human milk in small amounts with relative infant doses (RID) of 0.1% or less for mesalamine (see Dati ). There are case reports of diarrea in breastfed infants exposed to mesalamine (see Considerazioni cliniche ). There is no information on the effects of the drug on milk production. The lack of clinical data during lactation precludes a clear determination of the risk of LIALDA to an infant during lactation; therefore the developmental and health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother’s clinical need for LIALDA and any potential adverse effects on the breastfed child from LIALDA or from the underlying maternal condition.

Considerazioni cliniche

Consiglia al caregiver di monitorare il bambino allattato al seno per la diarrea.

Dati

Negli studi di lattazione pubblicati dosi materne di mesalamina da varie formulazioni e prodotti orali e rettali variavano da 500 mg a 4,8 g al giorno. La concentrazione media di mesalamina nel latte variava da non rilevabile a 0,5 mg/L. La concentrazione media di acido N-acetil-5-aminosalicilico nell'acido del latte variava da 0,2 a 9,3 mg/L. Sulla base di queste concentrazioni, i dosaggi giornalieri stimati per un bambino allattato al seno sono da 0 a 0,075 mg/kg/die (RID 0% allo 0,1%) di mesalamina e da 0,03 a 1,4 mg/kg/giorno di acido N-acetil-5-aminosalicilico.

Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia di Liada sono state stabilite per il trattamento di colite ulcerosa lieve e moderatamente attiva nei pazienti pediatrici che pesano almeno 24 kg. L'uso di Lialda in questa popolazione è supportato da prove di studi adeguati e ben controllati negli adulti uno studio multicentrico di gruppo parallelo in doppio cieco randomizzato in 105 pazienti pediatrici da 5 a 17 anni e analisi farmacocinetiche aggiuntive. Il profilo di sicurezza nei pazienti pediatrici era simile a quello osservato negli adulti [vedi Reazioni avverse Farmacologia clinica Studi clinici ].

La sicurezza e l'efficacia di Liada non sono state stabilite in pazienti che pesano meno di 24 kg.

Uso geriatrico

Gli studi clinici di Liada non includevano un numero sufficiente di pazienti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se rispondono in modo diverso dai pazienti più giovani. Rapporti di studi clinici non controllati e sistemi di segnalazione post-marketing hanno suggerito una maggiore incidenza di discrasia nel sangue (cioè agranulocitosi neutropenia e pancitopenia) in pazienti che avevano 65 anni o più che assumevano prodotti contenenti mesalamine come Lialda rispetto ai pazienti con i giovani. Monitorare la conta completa delle cellule ematiche e la conta piastrinica nei pazienti anziani durante il trattamento con Liada.

Le esposizioni sistemiche sono aumentate nei soggetti anziani [vedi Farmacologia clinica ].

In generale, considerare la maggiore frequenza della riduzione della funzione renale epatica o cardiaca e della malattia concomitante o di altri farmaci nei pazienti anziani durante la prescrizione di lialda. Prendi in considerazione l'inizio alla fascia bassa dell'intervallo di dosaggio per l'induzione nei pazienti anziani [vedi Dosaggio e amministrazione Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Compromissione renale

È noto che la mesalamina è sostanzialmente escreta dal rene e il rischio di reazioni tossiche può essere maggiore nei pazienti con funzionalità renale alterata. Valutare la funzione renale in tutti i pazienti prima dell'inizio e periodicamente durante la terapia di Lialda. Monitorare i pazienti con compromissione renale nota o storia di malattia renale o assumere farmaci nefrotossici per una ridotta funzione renale e reazioni avverse correlate alla mesalamina. Interrompere il lialda se la funzione renale si deteriora durante la terapia [vedi Avvertimenti e precauzioni Reazioni avverse Interazioni farmacologiche ].

Informazioni per overdose per Liada

LIALDA is an aminosalicylate and symptoms of salicylate toxicity may include nausea vomito abdominal pain tachypnea hyperpnea tinnitus and neurologic symptoms (mal di testa vertigini confusion seizures). Severe intoxication with salicylates may lead to electrolyte and blood pH imbalance and potentially end organ (e.g. renal and liver) damage.

Non esiste un antidoto noto specifico per il sovradosaggio di mesalamina; Tuttavia, la terapia convenzionale per la tossicità da salicilato può essere benefica in caso di sovradosaggio acuto e può includere decontaminazione del tratto gastrointestinale per prevenire ulteriori assorbimento. Correggere lo squilibrio di fluido ed elettrolitico mediante la somministrazione di una terapia endovenosa appropriata e mantenere un'adeguata funzione renale.

LIALDA is a pH-dependent delayed-release product and this factor should be considered when treating a suspected overdose.

Controindicazioni per Liada

LIALDA is contraindicated in patients with known or suspected hypersensitivity to salicylates aminosalicylates or to any of the ingredients of LIALDA [see Avvertimenti e precauzioni Reazioni avverse DESCRIZIONE ].

Farmacologia clinica for Lialda

Meccanismo d'azione

Il meccanismo d'azione della mesalamina non è completamente compreso, ma sembra avere un effetto anti-infiammatorio topico sulle cellule epiteliali del colon. La produzione mucosa di metaboliti dell'acido arachidonico sia attraverso le vie cicloossigenasi che lipossigenasi è aumentata nei pazienti con colite ulcerosa ed è possibile che la mesalamina diminuisca l'infiammazione bloccando la ciclooxigenasi e inibendo la produzione di prostaglandina nel colon.

Farmacocinetica

Assorbimento

L'assorbimento totale della mesalamina da Lialda 2,4 g o 4,8 g indicata una volta al giorno per 14 giorni a soggetti sani è risultato essere circa dal 21% al 22% della dose somministrata.

Studi di gamma-scintigrafia hanno dimostrato che una singola dose di lialda 1,2 g (una compressa) è passata intatta attraverso il tratto gastrointestinale superiore di soggetti a digiuno a digiuno. Le immagini scintigrafiche hanno mostrato una scia di tracciante con etichetta radio nel colon, suggerendo che la mesalamina aveva distribuito attraverso questa regione del tratto gastrointestinale.

In uno studio monodosaggio LIALDA 1,2 g 2,4 g e 4,8 g sono stati somministrati nello stato a digiuno a soggetti sani. Le concentrazioni plasmatiche di mesalamina sono state rilevabili dopo 2 ore e hanno raggiunto un massimo di 9-12 ore in media per le dosi studiate. I parametri farmacocinetici sono molto variabili tra i soggetti (Tabella 4). L'esposizione sistemica della mesalamina in termini di area sotto la curva del tempo di concentrazione plasmatica (AUC) era leggermente più che una dose proporzionale tra 1,2 g e 4,8 g di lialda. Le concentrazioni plasmatiche massime (CMAX) di mesalamina sono aumentate approssimativamente dose proporzionalmente tra 1,2 g e 2,4 g e sub-proporzionate tra 2,4 g e 4,8 g di Lialda con il valore normalizzato dose a 4,8 g che rappresenta in media il 74% di quello a 2,4 g in base a mezzi geometrici.

Tabella 4: parametri farmacocinetici medi (SD) per la mesalamina dopo la somministrazione a dose singola di Liada in condizioni di digiuno

Effetti alimentari

La somministrazione di una singola dose di lialda 4,8 g con un pasto ricco di grassi ha comportato ulteriori ritardi nell'assorbimento e le concentrazioni plasmatiche di mesalamina sono state rilevabili 4 ore dopo il dosaggio. Tuttavia, un pasto ricco di grassi ha aumentato l'esposizione sistemica della mesalamina (CMAX medio: aumento del 91%; AUC medio: aumento del 16%) rispetto ai risultati nello stato a digiuno. Liada è stato somministrato con cibo negli studi clinici controllati [vedi Dosaggio e amministrazione ].

In uno studio farmacocinetico a dose monodosa e multipla di LIALDA 2,4 g o 4,8 g è stato somministrato una volta al giorno con pasti standard a 28 soggetti sani per gruppo di dose. Le concentrazioni plasmatiche di mesalamina erano rilevabili dopo 4 ore ed erano massime di 8 ore dopo la dose singola. Lo stato stazionario è stato ottenuto generalmente entro 2 giorni dopo il dosaggio. L'AUC media allo stato stazionario era solo modestamente maggiore (da 1,1 a 1,4 volte) rispetto alla prevedibile dalla farmacocinetica a dose singola.

Distribuzione

La mesalamina è circa il 43% legata alle proteine ​​plasmatiche alla concentrazione di 2,5 mcg/mL.

Eliminazione

Metabolismo

L'unico importante metabolita di mesalamina (acido 5-aminosalicilico) è l'acido N-acetil-5-aminosalicilico. La sua formazione è causata dall'attività N-acetiltransferasi (NAT) nelle cellule epatiche e di mucosa intestinale principalmente da parte di NAT-1.

Escrezione

Escrezione of mesalamine is mainly via the renal route following metabolism to N-acetyl-5-aminosalicylic acid (acetylation); however there is also limited excretion of the parent drug in urine. Of the approximately 21% to 22% of the dose absorbed less than 8% of the dose was excreted unchanged in the urine after 24 hours compared with greater than 13% for N-acetyl-5-aminosalicylic acid. The mean renal clearance (CLR) in adults ranged from 1.8 L/h to 2.9 L/h following single dose administration and ranged from 5.5 L/h to 6.4 L/h after a multiple dosing for 14 days. The apparent terminal half-lives for mesalamine and its major metabolite after administration of LIALDA 2.4 g and 4.8 g were on average 7 to 9 hours and 8 to 12 hours respectively.

Le esposizioni sistemiche nei soggetti adulti sono state inversamente correlate alla funzione renale come valutato dalla clearance stimata della creatinina [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Popolazioni specifiche

Pazienti geriatrici

In uno studio farmacocinetico monodosaggio di LIALDA 4,8 g è stato somministrato nello stato a digiuno a 71 soggetti maschi e femmine sani (28 giovani (18-35 anni); 28 anziani (65-75 anni); 15 anziani (> 75 anni)). L'aumento dell'età ha comportato una maggiore esposizione sistemica (circa 2 volte in CMAX) alla mesalamina e al suo acido N-acetil-5-aminosalicilico del metabolita. L'aumento dell'età ha comportato un'eliminazione apparente più lenta di mesalamina sebbene vi fosse un'elevata variabilità tra soggetti.

Tabella 5: parametri farmacocinetici medi (SD) per la mesalamina dopo la somministrazione a dose singola di Lialda 4,8 g in condizioni di digiuno a soggetti giovani e anziani

Pazienti pediatrici

Nei pazienti pediatrici da 5 a 17 anni diagnosticati con colite ulcerosa esposizione sistemica della mesalamina misurata da AUCS e CMAXS medi aumentati in modo dose-proporzionale tra 30 e 60 mg/kg/giorno di Lialda e aumentato in un sottoproporzionale tra 60 e 100 mg/kg/giorno. I parametri farmacocinetici avevano una variabilità intersago da moderata a alta con CV% che varia dal 36% al 52% nei pazienti pediatrici.

L'esposizione sistemica complessiva di mesalamina dopo una somministrazione orale di 4,8 g una volta al giorno per 7 giorni in un numero limitato di pazienti pediatrici da 5 a 17 anni (intervallo AUC da 30556 a 50388 ng • HR/mL n = 3) era in un intervallo simile a quello che è stato osservato negli adulti sani (AUC di 41434 ± 26640 Ng •

La clearance renale media (CLR) della mesalamina nei pazienti pediatrici (varia da circa 5,0 a 6,5 ​​L/h) sembra essere simile a quella osservata con soggetti adulti sani dopo somministrazione di dose multipla.

Cosa fa il complesso super b

Studi sull'interazione farmacologica

Il potenziale effetto di LIALDA (NULL,8 g indicati una volta al giorno) sulla farmacocinetica di quattro antibiotici comunemente usati sono stati valutati in soggetti sani. I quattro antibiotici studiati e i loro regimi di dosaggio erano i seguenti: amoxicillina (dose singola 500 mg) ciprofloxacina XR (dose singola 500 mg) metronidazolo (750 mg due volte al giorno per 3,5 giorni) e sulfametossizolo/trimetoprim (800 mg/160 mg due giorni per 3,5 giorni). Il cambiamento in CMAX e AUC di amoxicillina ciprofloxacina e metronidazolo quando sono stati co-somministrati con Lialda erano tutti 3% o meno. Vi è stato un aumento del 12% in CMAX e un aumento del 15% nell'AUC di sulfametossazolo quando il sulfametossazolo/trimetoprim è stato somministrato con co -amministrazione con lialda. La somministrazione di co -somministrazione di Liada non ha comportato cambiamenti clinicamente significativi nella farmacocinetica di nessuno dei quattro antibiotici.

Tossicologia animale e/o farmacologia

Negli studi sugli animali con mesalamina, uno studio di tossicità orale di 13 settimane nei topi e studi di tossicità orale di 13 settimane e 52 settimane nei ratti e nelle scimmie cinomolgus hanno dimostrato che il rene è il principale organo bersaglio della tossicità della mesalamina. Dosi giornalieri orali di 2400 mg/kg in topi e 1150 mg/kg nei ratti hanno prodotto lesioni renali tra cui clust granulari e ialine tubulari di dilatazione tubulare di dilatazione tubolare infarto renale Necrosi papillare necrosi tubulare e nefrite interstiziale. Nelle scimmie di Cynomolgus dosi giornaliere orali di 250 mg/kg o superiore hanno prodotto edema papillare e fibrosi interstiziale.

Studi clinici

Adulti With Mildly To Moderately Active Ulcerative Colitis

Induzione Of Remission

Sono stati condotti due studi randomizzati in doppio cieco randomizzati in doppio cieco (studio 1 NCT00503243 e Studio 2 NCT00548574) in 517 pazienti adulti con colite ulcerosa da lieve a moderatamente attiva. La popolazione dello studio era principalmente caucasica (80%) aveva un'età media di 42 anni (6% di età pari o superiore a 65 anni) ed era circa il 50% di maschi. Entrambi gli studi hanno utilizzato dosaggi di LIALDA di 2,4 g e 4,8 g somministrati una volta al giorno per 8 settimane tranne nello studio 1 Il dosaggio di 2,4 g è stato somministrato come due dosi divise (cioè 1,2 g due volte al giorno). L'endpoint di efficacia primaria in entrambi gli studi era di confrontare la percentuale di pazienti in remissione dopo 8 settimane di trattamento per i gruppi di trattamento LIALDA rispetto al placebo. La remissione è stata definita come un indice di attività della malattia della colite ulcerosa (UC-DAI) di ≤1 con punteggi pari a zero per sanguinamento rettale e per la frequenza delle feci e una riduzione del punteggio della sigmoidoscopia di 1 punto o più dal basale.

In entrambi gli studi i dosaggi di Lialda di 2,4 g e 4,8 g una volta al giorno hanno dimostrato la superiorità rispetto al placebo nell'endpoint di efficacia primaria (Tabella 6). Entrambi i dosaggi di Lialda hanno anche fornito un beneficio costante nei parametri di efficacia secondaria, tra cui la remissione clinica di miglioramento clinico e il miglioramento sigmoidoscopico. Entrambi i dosaggi di Lialda avevano profili di efficacia simili.

Tabella 6: proporzione di pazienti adulti con colite ulcerosa da lieve a moderatamente attiva in remissione alla settimana 8 in due studi di induzione controllati in doppio cieco

Manutenzione della remissione

È stato condotto uno studio di comparatore attivo in doppio cieco randomizzato multicentrico (studio 3 NCT00151892) in un totale di 826 pazienti adulti in remissione dalla colite ulcerosa. I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1: 1 per ricevere lialda 2,4 g somministrati una volta al giorno o un altro prodotto a rilascio ritardato di mesalamina somministrato come 0,8 g due volte al giorno. La popolazione di studio aveva un'età media di 45 anni (8% di età pari o superiore a 65 anni) era del 52% di sesso e era principalmente caucasico (64%).

La manutenzione della remissione è stata valutata utilizzando una UC-dai modificata. Per questa prova il mantenimento della remissione si basava sul mantenimento della remissione endoscopica definita come subscore di endoscopia UC-Dai modificata di ≤1. Un subcore di endoscopia di 0 rappresentava un normale aspetto della mucosa con modello vascolare intatto e nessuna fribilità o granulazione. Per questo studio la definizione del punteggio dell'endoscopia di 1 (malattia lieve) è stata modificata in modo tale da poter includere il modello vascolare ridotto di eritema e la granularità minima; Tuttavia non potrebbe includere la fribilità.

La percentuale di pazienti che hanno mantenuto la remissione al mese 6 in questo studio usando Lialda 2,4 g una volta al giorno (84%) era simile al comparatore (82%).

Pazienti pediatrici With Mildly To Moderately Active Ulcerative Colitis Weighing At Least 24 kg

È stato condotto uno studio multicentrico randomizzato in doppio cieco in doppio; Lo studio consisteva in due fasi di trattamento una fase iniziale di 8 settimane e una fase di 26 settimane. La popolazione complessiva era composta da 105 pazienti di cui 27 pazienti hanno partecipato sia alle fasi di 8 e 26 settimane.

Ogni fase includeva due bracci di dosaggio e i pazienti sono stati randomizzati all'inizio di ciascuna fase in un rapporto 1: 1 stratificato dal gruppo di peso corporeo. I pazienti hanno ricevuto un dosaggio a basso o alto peso di Liada in quattro gruppi di peso. A causa del piccolo numero di pazienti nel gruppo di peso corporeo più basso (0 nella fase di 8 settimane e 3 nella fase di 26 settimane) non sono state stabilite la sicurezza e l'efficacia di Liada nei pazienti che pesano meno di 24 kg.

I pazienti erano idonei per la fase iniziale di 8 settimane se avevano una colite ulcerosa leggermente a attiva come definita dal punteggio UC-DAI di almeno 4 con un suboscopico endoscopico di 2 o 3.

Nei 53 pazienti arruolati nella fase iniziale, l'età media e il peso dei pazienti era di 14 anni e 53 kg, la media del punteggio UC-DAI di base (DS) era di 5,8 (NULL,8) il 93% era bianco e il 59% era maschio. L'endpoint primario è stato definito dall'UC-dai parziale inferiore o uguale a 1 (con sanguinamento rettale pari a 0 frequenza di feci inferiore o uguale a 1 e valutazione globale del medico [PGA] uguale a 0). Dei 26 pazienti nel braccio di dosaggio di Liada raccomandato, il 65% ha raggiunto l'endpoint primario dopo 8 settimane di trattamento. Durante la fase iniziale di 8 settimane meno pazienti che hanno ricevuto il dosaggio di Lialda raccomandato sono stati sospesi dallo studio a causa della colite ulcerosa (0/26 0%) rispetto ai pazienti che hanno ricevuto un dosaggio di Lialda inferiore a quello raccomandato (8/27 30%).

I pazienti che hanno incontrato l'endpoint primario a 8 settimane erano idonei a continuare il trattamento nella fase di 26 settimane. I pazienti erano anche idonei ad entrare nella fase di 26 settimane senza aver partecipato alla fase di 8 settimane se avevano un punteggio UC-DAI inferiore o uguale a 2 con un suboscopico endoscopico di 0 o 1 (modificato per escludere la fribilità).

C'erano 87 pazienti arruolati nella fase di 26 settimane. L'età media e il peso dei pazienti erano di 14 anni e 54 kg; Il 97% era bianco e il 55% era femmina. Dei 42 pazienti nel braccio di dosaggio di Lialda raccomandato il 55% ha raggiunto l'endpoint primario che è stato definito lo stesso della fase di 8 settimane. Nella fase di 26 settimane il braccio con un dosaggio di lialda più alto di quello raccomandato non era più efficace e non è raccomandato [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Altri endpoint

La remissione clinica definita da un subcore di frequenza di sgabelli mai uguale a 0 o 1 subscore di sanguinamento rettale Mayo pari a 0 e un suboscopico endoscopico Mayo pari a 0 o 1 (modificato per escludere la fribilità) o 0 sull'UC-DAI è stato determinato per i pazienti con valutazione endoscopica disponibile dopo il completamento della fase di 26 settimane. Si presumeva che i pazienti senza dati endoscopici alla settimana 26 non avessero raggiunto la remissione clinica. Dei 42 pazienti nel braccio di dosaggio di Lialda raccomandato, il 36% ha raggiunto la remissione clinica. La remissione clinica non poteva essere valutata nella fase iniziale di 8 settimane perché c'erano troppo pochi pazienti sottoposti a endoscopia.

Informazioni sul paziente per Liada

Compromissione renale

Informare i pazienti che LIALDA può ridurre la loro funzione renale, specialmente se hanno un deterioramento renale noto o stanno assumendo farmaci nefrotossici e il monitoraggio periodico della funzione renale verrà eseguito mentre sono in terapia. Consiglia ai pazienti di completare tutti gli esami del sangue ordinati dal loro operatore sanitario [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Sindrome di intolleranza acuta indotta dalla mesalamina And Other Reazioni di ipersensibilità

Chiedi ai pazienti di smettere di prendere Liada e riferire al proprio operatore sanitario se si verificano sintomi nuovi o peggioranti della sindrome acuta intolleranza (dolori addominale crampi di mal di testa e cutanea della febbre della diarrea) o altri sintomi che suggeriscono l'ipersensibilità indotta dalla mesalamina [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Fallimento epatico

Consiglia ai pazienti con malattie epatiche note di contattare il proprio operatore sanitario se sperimentano segni o sintomi di peggioramento della funzione epatica [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Gravi reazioni avverse cutanee

Informare i pazienti dei segni e dei sintomi di gravi reazioni avverse cutanee. Istruire i pazienti a smettere di prendere Liada e riferire al proprio operatore sanitario alla prima apparizione di una grave reazione avversa cutanea o altro segno di ipersensibilità [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Ostruzione del tratto gastrointestinale superiore

Consiglia ai pazienti di contattare il proprio operatore sanitario se sperimentano segni e sintomi dell'ostruzione del tratto gastrointestinale superiore [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Fotosensibilità

Consiglia ai pazienti con condizioni di pelle preesistenti per evitare l'esposizione al sole usura indumenti protettivi e utilizzare una protezione solare ad ampio spettro quando all'aperto [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Nefrolitiasi

Istruire i pazienti a bere una quantità adeguata di fluidi durante il trattamento al fine di ridurre al minimo il rischio di calcolo renale formazione e contattare il proprio operatore sanitario se sperimentano segni o sintomi di una pietra renale (ad es. Sangue di mal di schiena il lato o la schiena nelle urine) [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Disturbi del sangue

Informare i pazienti anziani e coloro che assumono azatioprina o 6-mercaptopurina del rischio di disturbi del sangue e la necessità di monitoraggio periodico del conteggio completo delle cellule ematiche e della conta piastrinica durante la terapia. Consiglia ai pazienti di completare tutti gli esami del sangue ordinati dal loro operatore sanitario [vedi Interazioni farmacologiche Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Amministrazione

Istruire i pazienti:

• Ingoiare compresse di lialda intere; Non dividere o schiacciare.
• Prendi le compresse Lialda con il cibo [vedi Farmacologia clinica ].
• L'urina può essere scolorita bruno-rossastro mentre prende Liada quando viene a contatto con superfici o acqua trattata con candeggina contenente l'ipoclorito. Se si osserva l'urina scolorita, consiglia ai pazienti di osservare il loro flusso di urina. Segnala al fornitore di assistenza sanitaria solo se l'urina è scolorita lasciando il corpo prima del contatto con qualsiasi superficie o acqua (ad es. Nel gabinetto).
• Bere una quantità adeguata di liquidi [vedi Avvertimenti e precauzioni ].