INDERAL LA

Descrizione per Inderal LA

INDERAL ^® (propranololo cloridrato) è un agente di blocco del recettore beta-adrenergico sintetico descritto chimicamente come 2-propanolo 1-[(1-metiletil) amino] -3- (1-naftaleniloxia)-idrocloruro (±)-. Le sue formule molecolari e strutturali sono:

C ₁₆ H ₂₁ NO ₂ · HCl

Il propranololo cloridrato è un solido cristallino bianco stabile che è prontamente solubile in acqua ed etanolo. Il suo peso molecolare è 295,80.

INDERAL IL is fOmulated to provide a sustained release of propranolol hydrochlOide. INDERAL IL is available as 60 mg 80 mg 120 mg and 160 mg capsules fO Oal administration.

Gli ingredienti inattivi contenuti nelle capsule INDERAL LA sono: capsule di gelatina di cellulosa etilcellulosa hypromellosio e biossido di titanio. Inoltre, le capsule INDERAL LA 60 mg 80 mg e 120 mg contengono D

Queste capsule sono conformi al test di dissoluzione USP 1.

Usi per Inderal LA

Ipertensione

INDERAL IL is indicated in the management of hypertension. It may be used alone O used in combination with other antihypertensive agents particularly a thiazide diuretic. INDERAL IL is not indicated in the management of hypertensive emergencies.

Angina pectoris a causa di aterosclerosi coronarica

INDERAL IL is indicated to decrease angina frequency and increase exercise tolerance in patients with angina pectOis.

Emicrania

INDERAL IL is indicated fO the prophylaxis of common migraine headache. The efficacy of propranolol in the treatment of a migraine attack that has started has not been established and propranolol is not indicated fO such use.

Stenosi subaortica ipertrofica

INDERAL IL improves NYHA functional class in symptomatic patients with hypertrophic subaOtic stenosis.

Dosaggio per Inderal LA

Generale

INDERAL IL provides propranolol hydrochlOide in a sustained-release capsule fO administration once daily. If patients are switched from INDERAL Tablets to INDERAL IL Capsules care should be taken to assure that the desired therapeutic effect is maintained. INDERAL IL should not be considered a simple mg-fO-mg substitute fO INDERAL. INDERAL IL has different kinetics and produces lower blood levels. Retitration may be necessary especially to maintain effectiveness at the end of the 24-hour dosing interval.

Ipertensione

Il solito dosaggio iniziale è di 80 mg di Inderal LA una volta al giorno sia usato da solo o aggiunto a un diuretico. Il dosaggio può essere aumentato a 120 mg una volta al giorno o superiore fino a raggiungere un adeguato controllo della pressione sanguigna. Il solito dosaggio di manutenzione è da 120 a 160 mg una volta al giorno. In alcuni casi potrebbe essere richiesto un dosaggio di 640 mg. Il tempo necessario per una risposta ipertensiva completa a un determinato dosaggio è variabile e può variare da pochi giorni a diverse settimane.

Petto dell'angina

A partire da 80 mg di Inderal LA una volta che il dosaggio giornaliero dovrebbe essere gradualmente aumentato a intervalli di tre a sette giorni fino a quando non si ottiene una risposta ottimale. Sebbene i singoli pazienti possano rispondere a qualsiasi livello di dosaggio, il dosaggio ottimale medio sembra essere di 160 mg una volta al giorno. In Angina pectoris il valore e la sicurezza del dosaggio superiori a 320 mg al giorno non sono stati stabiliti.

Se il trattamento deve essere interrotto, ridurre gradualmente il dosaggio per un periodo di poche settimane (vedi Avvertimenti ).

Emicrania

La dose orale iniziale è di 80 mg di Inderal LA una volta al giorno. La solita intervallo di dose efficace è da 160 a 240 mg una volta al giorno. Il dosaggio può essere aumentato gradualmente per ottenere una profilassi emicrania ottimale. Se una risposta soddisfacente non si ottiene entro quattro o sei settimane dopo aver raggiunto la dose massima, la terapia di La terapia dovrebbe essere sospesa. Potrebbe essere consigliabile ritirare gradualmente il farmaco per un periodo di diverse settimane a seconda della comorbidità dell'età del paziente e della dose di INDERAL LA.

Stenosi subaortica ipertrofica

Il solito dosaggio è da 80 a 160 mg di Inderal LA una volta al giorno.

Come fornito

Archiviazione e maneggevolezza

INDERAL ^® IL (propranololo cloridrato) capsule ad azione lunga

Ogni capsula bianca/blu luce impressa con tre anelli e inversa impressa Inderal La 60 contiene 60 mg di propranololo cloridrato USP (equivalente a 52,60 mg di propranololo) in bottiglie di 100 ( Ndc 62559-520-01).

Ogni capsula azzurra impronta con tre anelli e inversa impressa Inderal LA 80 contiene 80 mg di propranololo cloridrato USP (equivalente a 70,14 mg di propranololo) in bottiglie di 100 ( Ndc 62559-521-01).

Ogni capsula blu luminosa/blu scuro impressa con tre anelli e inversa INDERAL LA 120 contiene 120 mg di propranololo cloridrato USP (equivalente a 105,21 mg di propranololo) in bottiglie di 100 ( Ndc 62559-522-01).

Ogni capsula blu scuro impressa con tre anelli e inversa impressa Inderal LA 160 contiene 160 mg di propranololo cloridrato USP (equivalente a 140,28 mg di propranololo) in bottiglie di 100 ( Ndc 62559-523-01).

Conservare da 20 ° a 25 ° C (da 68 ° a 77 ° F); Escursioni consentite da 15 ° a 30 ° C (da 59 ° a 86 ° F). [Vedi la temperatura ambiente controllata da USP] Proteggi dal congelamento dell'umidità leggera e dal calore eccessivo.

Dispensare in un contenitore resistente alla luce stretta come definito nell'USP.

Per richieste mediche contattare Ani Pharmaceuticals Inc. al numero 1-800-308-6755.

Distribuito da: Ani Pharmaceuticals Inc. Baudette MN 56623. Revisionato: nov 2023.

Effetti collaterali fO INDERAL IL

Sono stati osservati i seguenti eventi avversi e sono stati riportati in pazienti che utilizzavano propranololo.

Cardiovascolare: Bradicardia; insufficienza cardiaca congestizia ; intensificazione del blocco AV; ipotensione; parestesia delle mani; Purpura trombocitopenica; Insufficienza arteriosa di solito del tipo Raynaud.

Sistema nervoso centrale: Testa di luce; depressione mentale manifestata dall'affaticamento di debolezza della modalità di insonnia; catatonia; disturbi visivi; allucinazioni; sogni vividi; Una sindrome reversibile acuta caratterizzata dal disorientamento per il tempo e il luogo perdita di memoria a breve termine labilità emotiva leggermente offuscata e una riduzione delle prestazioni sulla neuropsichometria. Per le formulazioni di rilascio immediate la fatica letargia e i sogni vividi appaiono in dose.

Gastrointestinale: Nausea vomito di vomito epigastrico di disagio addominale crampi addominale diarrea costipazione mesenterica trombosi ischemica colite ischemica.

Allergico: Reazioni di ipersensibilità tra cui reazioni anafilattiche/anafilattoidi; faringite e agranulocitosi; erithematosa eruzione cutanea; febbre combinata con mal di gola dolorante e dolorante; laringospasmo; angoscia respiratoria.

Respiratorio: Broncospasmo.

Ematologico: agranulocitosi non trombocitopenica purpura e porpura trombocitopenica.

Autoimmune: Lupus eritematoso sistemico (LES).

Pelle e mucose: Sindrome di Stevens-Johnson tossico di necrolisi epidermica Occhi secchi dermatite eritema multiforme orticaria reazioni simili a LASS e eruzioni di psoriaisiformi. La sindrome oculomucocutanea che coinvolge le membrane sierose della pelle e le congiuntivate riportate per un beta-bloccante (praticante) non sono state associate al propranololo.

Genitourinario: Maschio impotenza ; Malattia di Peyronie.

Interazioni farmacologiche fO INDERAL IL

È necessario esercitare cautela quando INDERAL LA viene somministrata con farmaci che hanno un effetto sulle vie metaboliche del CYP2D6 1A2 o 2C19. La co-somministrazione di tali farmaci con propranololo può portare a interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti e cambiamenti nella sua efficacia e/o tossicità (vedere le interazioni farmacologiche in Farmacocinetica e metabolismo dei farmaci ).

Alcool Se usato in concomitanza con il propranololo può aumentare i livelli plasmatici di propranololo.

Droghe cardiovascolari

Antiaritmica

Il propafenone ha proprietà inotropiche negative e bloccanti beta che possono essere additive a quelle del propranololo.

La chinidina aumenta la concentrazione di propranololo e produce maggiori gradi di beta-blocco clinico e può causare ipotensione posturale.

L'amiodarone è un agente antiaritmico con proprietà cronotropiche negative che possono essere additive a quelle osservate con β-bloccanti come il propranololo.

La clearance della lidocaina è ridotta con la somministrazione di propranololo. La tossicità della lidocaina è stata segnalata dopo la co-somministrazione con propranololo.

Attenzione dovrebbe essere esercitata durante la somministrazione di LA INDERAL con farmaci che rallentano la conduzione nodale di A-V, ad es. bloccanti di canali di lidocaina e calcio.

Digitalis Glycosides

Sia i glicosidi digitali che i beta-bloccanti rallentano la conduzione atrioventricolare e riducono la frequenza cardiaca. L'uso concomitante può aumentare il rischio di bradicardia.

Bloccanti del canale di calcio

A cautela dovrebbe essere esercitata quando ai pazienti che ricevono un beta-bloccante viene somministrata un farmaco bloccante del channel di calcio con effetti inotropi e/o cronotropici negativi. Entrambi gli agenti possono deprimere la contrattilità miocardica o la conduzione atrioventricolare.

Ci sono state segnalazioni di significativi insufficienza cardiaca bradicardia e crollo cardiovascolare con un uso simultaneo di verapamil e beta-bloccanti.

La co-somministrazione di propranololo e diltiazem in pazienti con malattia cardiaca è stata associata al blocco cardiaco di alto livello di ipotensione bradicardia e insufficienza cardiaca.

ACE inibitori

Se combinati con i beta-bloccanti, ACE-inibitori può causare ipotensione in particolare nell'impostazione di infarto miocardico acuto.

Gli effetti antiipertensivi della clonidina possono essere antagonizzati dai beta-bloccanti. Inderal LA dovrebbe essere somministrato con cautela ai pazienti che si ritirano dalla clonidina.

Alpha Blocker

La prazosina è stata associata al prolungamento dell'ipotensione della prima dose in presenza di beta-bloccanti.

L'ipotensione posturale è stata riportata in pazienti che assumono beta-bloccanti e terazosina o doxazosina.

Reserpina

Pazienti che ricevono catecolamina -Nondettanti farmaci come la reserpina devono essere attentamente osservati per una riduzione eccessiva dell'attività nervosa simpatica a riposo che può causare ipotensione marcata gli attacchi sincopi di bradicardia vertigaria o ipotensione ortostatica.

Agenti inotropi

I pazienti in terapia a lungo termine con propranololo possono sperimentare ipertensione incontrollata se l'epinefrina somministrata a seguito di stimolazione non opposta alfa-recettore. L'epinefrina non è quindi indicata nel trattamento del sovradosaggio di propranololo (vedi OVERDOSE ).

L'isoproterenolo e la dobutamina propranololo sono un inibitore competitivo degli agonisti beta-recettori e i suoi effetti possono essere invertiti dalla somministrazione di tali agenti, ad es. dobutamina o isoproterenolo. Anche il propranololo può ridurre la sensibilità all'ecocardiografia dello stress da dobutamina nei pazienti sottoposti a valutazione per l'ischemia miocardica.

Farmaci non cardiovascolari

Farmaci antinfiammatori non steroidei

Sono stati segnalati farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) per smussarsi l'effetto antiipertensivo degli agenti di bloccante beta-adrenorecettore.

La somministrazione di indometacina con propranololo può ridurre l'efficacia del propranololo nella riduzione della pressione sanguigna e della frequenza cardiaca.

Antidepressivi

Gli effetti ipotensivi degli inibitori di MAO o degli antidepressivi triciclici possono essere esacerbati quando somministrati con beta-bloccanti interferendo con l'attività di bloccare beta del propranololo.

Agenti anestetici

Il metossiflurano e il tricloroetilene possono deprimere la contrattilità miocardica quando somministrati con propranololo.

Warfarin

Propranololo quando somministrato con warfarin aumenta la concentrazione di warfarin. Il tempo di protrombina deve quindi essere monitorato.

Farmaci neurolettici

Sono stati riportati ipotensione e arresto cardiaco con l'uso concomitante di propranololo e aloperidolo.

Tiroxina

Tiroxina may result in a lower than expected T ₃ Concentrazione se usata in concomitanza con il propranololo.

Avvertimenti fO INDERAL IL

Petto dell'angina

Ci sono state segnalazioni di esacerbazione dell'angina e in alcuni casi infarto miocardico a seguito di un brusco interruzione della terapia propranololo. Pertanto, quando si prevede l'interruzione del propranololo, il dosaggio dovrebbe essere gradualmente ridotto per almeno alcune settimane e il paziente dovrebbe essere avvertito dall'interruzione o dalla cessazione della terapia senza il consiglio del medico. Se la terapia propranololo viene interrotta e si verifica l'esacerbazione dell'angina, di solito è consigliabile reintegrare la terapia propranololo e adottare altre misure appropriate per la gestione di angina pectoris instabile. Poiché la malattia coronarica può essere non riconosciuta, può essere prudente seguire i consigli di cui sopra nei pazienti considerati a rischio di avere una cardiopatia aterosclerotica occulta a cui viene somministrato propranololo per altre indicazioni.

Ipersensibilità e reazioni cutanee

Le reazioni di ipersensibilità comprese le reazioni anafilattiche/anafilattoidi sono state associate alla somministrazione di propranololo (vedi Reazioni avverse ).

Reazioni cutanee tra cui la sindrome di Stevens-Johnson tossico tossico di necrolisi epidermica esfoliativa dermatite eritema multiforme e orticaria sono state riportate con l'uso del propranololo (vedi Reazioni avverse ).

Insufficienza cardiaca

La stimolazione simpatica può essere una componente vitale che supporta la funzione circolatoria nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia e la sua inibizione da parte del blocco beta può precipitare un fallimento più grave. Sebbene i beta-bloccanti debbano essere evitati in palesi insufficienza cardiaca congestizia, alcuni hanno dimostrato di essere altamente vantaggiosi se usati con un seguito ravvicinato nei pazienti con una storia di fallimento che sono ben compensati e ricevono diuretici secondo necessità. Gli agenti bloccanti beta-adrenergici non aboliranno l'azione inotropica della digitale sul muscolo cardiaco.

In pazienti senza una storia di insufficienza cardiaca L'uso continuato di beta-bloccanti può in alcuni casi portare a insufficienza cardiaca.

Broncospasmo non allergico (ad es. Enfisema cronico di bronchite)

In generale i pazienti con malattia polmonare broncospastica non devono ricevere beta-bloccanti. Il propranololo dovrebbe essere somministrato con cautela in questo contesto poiché può provocare un attacco asmatico bronchiale bloccando la broncodilatazione prodotta dalla stimolazione della catecolamina endogena ed esogena dei beta-recettori.

Intervento chirurgico importante

La terapia beta-bloccante cronicamente non dovrebbe essere regolarmente ritirata prima della grande intervento chirurgico, tuttavia la capacità compromessa del cuore di rispondere agli stimoli adrenergici riflessi può aumentare i rischi di anestesia generale e procedure chirurgiche.

Ipoglicemia

I beta-bloccanti possono impedire segnali di avvertimento precoce di ipoglicemia come tachicardia e aumentare il rischio di ipoglicemia grave o prolungata in qualsiasi momento durante il trattamento, specialmente nei pazienti con diabete mellito O children and patients who are fasting (i.e. surgery not eating regularly O are vomito). If severe ipoglicemia occurs patients should be instructed to seek emergency treatment.

Ipoglicemia has been repOted in patients taking propranolol after prolonged physical exertion and in patients with renal insufficiency.

Tireotossicosi

Il blocco beta-adrenergico può mascherare alcuni segni clinici di ipertiroidismo. Pertanto, un brusco ritiro del propranololo può essere seguito da un'esacerbazione dei sintomi di ipertiroidismo, compresa la tempesta tiroidea. Il propranololo può cambiare test di funzione tiroide ₄ e invertire t ₃ e diminuendo t ₃ .

Sindrome di Wolff-Parkinson-White

Il blocco beta-adrenergico nei pazienti con sindrome di Wolff-Parkinson-White e tachicardia sono stati associati a grave bradicardia che richiedono cure con un pacemaker. In un caso questo risultato è stato riportato dopo una dose iniziale di 5 mg di propranololo.

Precauzioni fO INDERAL IL

Generale

Il propranololo dovrebbe essere usato con cautela nei pazienti con funzionalità epatica o renale alterata. Inderal LA non è indicato per il trattamento delle emergenze ipertese.

Il blocco del recettore beta-adrenergico può causare una riduzione della pressione intraoculare. Ai pazienti dovrebbe essere detto che Inderal LA può interferire con il glaucoma Test di screening. Il ritiro può portare a un ritorno di una maggiore pressione intraoculare.

Mentre assumere i pazienti beta-bloccanti con una storia di grave reazione anafilattica a una varietà di allergeni può essere più reattivo alla sfida ripetuta diagnostica o terapeutica. Tali pazienti possono non rispondere alle solite dosi di epinefrina usate per trattare la reazione allergica.

Test di laboratorio clinico

Nei pazienti con uso di ipertensione del propranololo è stato associato a livelli elevati di transaminasi sieriche sieriche di potassio e fosfatasi alcalina. Nella grave insufficienza cardiaca l'uso del propranololo è stato associato ad aumenti dell'azoto di urea nel sangue.

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Negli studi sulla somministrazione dietetica in cui i topi e i ratti sono stati trattati con propranololo cloridrato per un massimo di 18 mesi a dosi fino a 150 mg/kg/giorno non vi era alcuna prova della tumorigenesi legata al farmaco. Su una superficie corporea, questa dose nel topo e nel ratto è rispettivamente uguale e circa il doppio della dose giornaliera orale umana consigliata (MRHD) di 640 mg di propranololo cloridrato. In uno studio in cui i ratti maschi e femmine sono stati esposti al propranololo cloridrato nelle loro diete a concentrazioni fino allo 0,05% (circa 50 mg/kg di peso corporeo e inferiore al MRHD) da 60 giorni prima dell'accoppiamento e durante la gravidanza e l'allattamento per due generazioni non ci sono stati effetti sulla fertilità. Sulla base di risultati diversi dai test AMES eseguiti da diversi laboratori, esistono prove equivoci per un effetto genotossico del propranololo nei batteri ( S. Typhimurium Filtrare il 1538).

Gravidanza

In una serie di studi di tossicologia riproduttiva e dello sviluppo, il propranololo è stato somministrato ai ratti da gavage o nella dieta durante la gravidanza e l'allattamento. A dosi di 150 mg/kg/die, ma non a dosi di 80 mg/kg/die (equivalenti al MRHD su base della superficie corporea) era associato all'embritossicità (riduzione delle dimensioni delle lettine e aumento dei tassi di riassorbimento) nonché tossicità neonatale (morti). Il propranololo cloridrato è stato anche somministrato (nell'alimentazione) ai conigli (durante la gravidanza e l'allattamento) a dosi fino a 150 mg/kg/giorno (circa 5 volte la dose giornaliera orale umana raccomandata massima raccomandata). Non è stata osservata alcuna prova di embrione o tossicità neonatale.

Non ci sono studi adeguati e ben controllati nelle donne in gravidanza. Ritirimento della crescita intrauterina Piccole placenta e anomalie congenite sono stati segnalati nei neonati le cui madri hanno ricevuto propranololo durante la gravidanza. I neonati le cui madri ricevono propranololo al parto hanno mostrato ipoglicemia bradicardia e/o depressione respiratoria. Dovrebbero essere disponibili strutture adeguate per il monitoraggio di tali neonati alla nascita. Inderal LA dovrebbe essere utilizzato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il rischio potenziale per il feto.

Madri infermieristiche

Il propranololo è escreto nel latte umano. Attenzione dovrebbe essere esercitata quando Inderal LA viene somministrata a una donna infermieristica.

Uso pediatrico

La sicurezza ed efficacia del propranololo nei pazienti pediatrici non è stata stabilita.

Sono stati segnalati broncospasmo e insufficienza cardiaca congestizia in coincidenza con la somministrazione di terapia propranololo nei pazienti pediatrici.

Uso geriatrico

Studi clinici di Inderal LA non includevano un numero sufficiente di soggetti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se rispondono in modo diverso dai soggetti più giovani. Altra esperienza clinica segnalata non ha identificato differenze nelle risposte tra i pazienti anziani e più giovani.

In generale, la selezione della dose per un paziente anziano dovrebbe essere cauta di solito a partire dalla fascia bassa dell'intervallo di dosaggio che riflette la maggiore frequenza della ridotta funzione renale epatica o cardiaca e di malattia concomitante o altra terapia farmacologica.

Informazioni per overdose per Inderal LA

Il propranololo non è significativamente dializzabile. In caso di sovradosaggio o risposta esagerata, dovrebbero essere impiegate le seguenti misure:

Generale

Se l'ingestione è o potrebbe essere stata recentemente evacuare i contenuti gastrici prendendo cura di prevenire l'aspirazione polmonare.

Terapia di supporto

L'ipotensione e la bradicardia sono stati segnalati a seguito di sovradosaggio di propranololo e dovrebbero essere trattati in modo appropriato. Il glucagone può esercitare potenti effetti inotropi e cronotropici e può essere particolarmente utile per il trattamento dell'ipotensione o della funzione miocardica depressa dopo un sovradosaggio di propranololo. Il glucagone deve essere somministrato da 50 a 150 mcg/kg per via endovenosa seguita da un gocciolamento continuo da 1 a 5 mg/ora per un effetto cronotropico positivo. Isoproterenolo dopamina O phosphodiesterase inhibitOs may also be useful. Epinephrine however may provoke uncontrolled hypertension. Bradycardia can be treated with atropine O isoproterenol. Serious bradycardia may require tempOary cardiac pacing.

L'elettrocardiogramma è necessario monitorare lo stato neurocomportamento della pressione arteriosa e il bilancio di assunzione e uscita. L'isoproterenolo e l'aminofillina possono essere usati per il broncospasmo.

Controindicazioni per Inderal LA

Il propranololo è controindicato in 1) shock cardiogenico; 2) Sinus bradicardia e maggiore del blocco di primo grado; 3) asma bronchiale; e 4) in pazienti con ipersensibilità nota al propranololo cloridrato.

Farmacologia clinica fO INDERAL IL

Generale

Il propranololo è un agente di blocco del recettore beta-adrenergico non selettivo che non possiede altra attività del sistema nervoso autonomo. Concorre in particolare con agenti stimolanti il ​​recettore beta-adrenergico per i siti dei recettori disponibili. Quando l'accesso ai siti beta-recettori viene bloccato dal propranololo, le risposte cronotropiche inotropiche e vasodilatatori alla stimolazione beta-adrenergica sono ridotte proporzionalmente. A dosaggi maggiori di quanto richiesto per il blocco beta il propranololo esercita anche un'azione di membrana simile a chinidina o anestetica che influisce sul potenziale di azione cardiaca. Il significato dell'azione della membrana nel trattamento delle aritmie è incerto.

INDERAL IL should not be considered a simple mg-fO-mg substitute fO conventional propranolol and the blood levels achieved do not match (are lower than) those of two to four times daily dosing with the same dose (see Dosaggio e amministrazione ). When changing to INDERAL IL from conventional propranolol a possible need fO retitration upwards should be considered especially to maintain effectiveness at the end of the dosing interval. In most clinical settings however such as hypertension O angina where there is little cOrelation between plasma levels and clinical effect INDERAL IL has been therapeutically equivalent to the same mg dose of conventional INDERAL as assessed by 24-hour effects on blood pressure and on 24-hour exercise responses of heart rate systolic pressure and rate pressure product.

Meccanismo d'azione

Il meccanismo dell'effetto antiipertensivo del propranololo non è stato stabilito. Tra i fattori che possono essere coinvolti nel contribuire all'azione antiipertensiva includono: (1) riduzione della gittata cardiaca (2) inibizione del rilascio di renina da parte dei reni e (3) diminuzione del deflusso tonico del nervo simpatico dai centri vasomotori nel cervello. Sebbene la resistenza periferica totale possa aumentare inizialmente, si rialzò o al di sotto del livello di pretrattamento con l'uso cronico del propranololo. Gli effetti del propranololo sul volume del plasma sembrano essere minori e un po 'variabili.

Nell'angina pectoris propranololo generalmente riduce il requisito di ossigeno del cuore a un dato livello di sforzo bloccando gli aumenti indotti dalla catecolamina della pressione sistolica della frequenza cardiaca e la velocità e l'estensione della contrazione miocardica. Il propranololo può aumentare le esigenze di ossigeno aumentando la pressione diastolica della lunghezza ventricolare sinistra e il periodo di espulsione sistolica. L'effetto fisiologico netto del blocco beta-adrenergico è generalmente vantaggioso e si manifesta durante l'esercizio fisico dall'inizio del dolore e dall'aumento della capacità di lavoro.

Il propranololo esercita i suoi effetti antiaritmici nelle concentrazioni associate al blocco beta-adrenergico e questo sembra essere il suo principale meccanismo d'azione antiaritmico. In dosaggi maggiori di quanto richiesto per il blocco beta il propranololo esercita anche un'azione di membrana simile a chinidina o anestetica che colpisce il potenziale di azione cardiaca. Il significato dell'azione della membrana nel trattamento delle aritmie è incerto.

Il meccanismo dell'effetto anti-migraina del propranololo non è stato stabilito. I recettori beta-adrenergici sono stati dimostrati nei vasi del cervello.

Farmacocinetica e metabolismo dei farmaci

Assorbimento

Il propranololo è altamente lipofilo e quasi completamente assorbito dopo la somministrazione orale. Tuttavia, subisce un elevato metabolismo del primo passaggio da parte del fegato e in media solo circa il 25% del propranololo raggiunge la circolazione sistemica. Le capsule INDERAL LA (60 80 120 e 160 mg) rilasciano il propranololo HCl a una velocità controllata e prevedibile. I livelli ematici di picco a seguito del dosaggio con la INDERAL LA si verificano a circa 6 ore.

L'effetto del cibo sulla biodisponibilità INDERAL LA non è stato studiato.

Quale classe di droga è Strattera

Distribuzione

Circa il 90% del propranololo circolante è legato alle proteine ​​plasmatiche (albumina e glicoproteina alfa-1-acido). Il legame è selettivo enantiomero. S (-)-enantiomer è preferenzialmente legato all'alfa-1-glicoproteina e alla r () -enantiomer preferibilmente legata all'albumina. Il volume di distribuzione del propranololo è di circa 4 litri/kg.

Il propranololo attraversa la barriera emato-encefalica e la placenta ed è distribuita nel latte materno.

Metabolismo ed eliminazione

Il propranololo è ampiamente metabolizzato con la maggior parte dei metaboliti che appaiono nelle urine. Il propranololo viene metabolizzato attraverso tre percorsi primari: idrossilazione aromatica (principalmente 4-idrossilazione) N-dealkilazione N seguita da un'ulteriore ossidazione della catena laterale e glucuronidazione diretta. È stato stimato che i contributi percentuali di questi percorsi al metabolismo totale sono rispettivamente del 42% 41% e del 17%, ma con notevole variabilità tra le persone. I quattro principali metaboliti sono l'acido naftiloxilattico di glucuronide propranololo e coniugati di acido glucuronico e solfato del 4-idrossi propranololo.

In vitro Gli studi hanno indicato che l'idrossilazione aromatica del propranololo è catalizzata principalmente dal CYP2D6 polimorfico. L'ossidazione della catena laterale è mediata principalmente dal CYP1A2 e in una certa misura dal CYP2D6. Il 4-idrossi propranololo è un debole inibitore del CYP2D6.

Il propranololo è anche un substrato di CYP2C19 e un substrato per il trasportatore di efflusso intestinale P-glicoproteina (P-GP). Gli studi suggeriscono tuttavia che la P-gp non è una dose limitante per l'assorbimento intestinale del propranololo nel solito intervallo di dose terapeutica.

In soggetti sani non è stata osservata alcuna differenza tra i metabolizzatori del CYP2D6 (EMS) e i poveri metabolizzatori (PMS) per quanto riguarda la clearance orale o l'emivita di eliminazione. La clearance parziale del 4-idrossi propranololo era significativamente più elevata e l'acido naftiloxilattico era significativamente più basso nelle EM rispetto alla PMS.

Se misurate allo stato stazionario per un periodo di 24 ore, le aree sotto la curva di concentrazione plasmatica di propranololo (AUCS) per le capsule di LA INDERAL sono circa il 60% al 65% degli AUC per una dose giornaliera divisa comparabile di compresse inrarali. Le AUC inferiori per le capsule INDERAL LA sono dovute a un maggiore metabolismo epatico del propranololo derivante dal tasso più lento di assorbimento del propranololo. Nel corso del periodo di ventiquattro (24) ore i livelli ematici sono abbastanza costanti per circa dodici (12) ore, quindi diminuiscono in modo esponenziale. L'emivita del plasma apparente è di circa 10 ore.

Enantiomeri

Il propranololo è una miscela racemica di due enantiomeri R () e S ( -). L'enantiomero S (-) è circa 100 volte più potente della r () -enantiomer nel bloccare i recettori beta-adrenergici. Nei soggetti normali che ricevevano dosi orali di propranololo racemico S (-)-le concentrazioni enantiomer hanno superato quelle del r () -enantiomer dal 40 al 90% a causa del metabolismo epatico stereoselettivo. La clearance di s (-)-propranololo è inferiore a r () propranololo dopo dosi endovenose e orali.

Popolazione speciale

Geriatrico

La farmacocinetica di Inderal LA non è stata studiata in pazienti di età superiore ai 65 anni.

In uno studio su 12 anziani (da 62 a 79 anni) e 12 giovani (dai 25 ai 33 anni) soggetti sani la clearance dell'enantiomero S del propranololo è stata ridotta negli anziani. Inoltre, l'emivita di R-e S-propicolo è stata prolungata negli anziani rispetto ai giovani (11 ore contro 5 ore).

La clearance del propranololo è ridotta con l'invecchiamento a causa del declino della capacità di ossidazione (ossidazione dell'anello e ossidazione della catena laterale). La capacità di coniugazione rimane invariata. In uno studio su 32 pazienti di età compresa tra 30 e 84 anni somministrati una singola dose di 20 mg di propranololo è stata trovata una correlazione inversa tra l'età e le clearance metaboliche parziali all'ossidazione di 4-idrossipropranololo (ossidazione dell'anello da 40 CH) e all'acido naftoxilattico (ossidazione della catena di NLA). Non è stata trovata alcuna correlazione tra l'età e la clearance metabolica parziale alla glucuronide propranololo (coniugazione PPLG).

Genere

In uno studio su 9 donne sane e 12 uomini sani né la somministrazione di testosterone né il decorso regolare del ciclo mestruale ha influenzato il legame plasmatico degli enantiomeri propranololo. Al contrario si è verificata una riduzione significativa sebbene non enantioselettiva del legame del propranololo dopo il trattamento con etinil estradiolo. Questi risultati sono incompatibili con un altro studio in cui la somministrazione di testosterone cypionate ha confermato il ruolo stimolante di questo ormone sul metabolismo del propranololo e ha concluso che la clearance del propranololo negli uomini dipende dalle concentrazioni circolanti di testosterone. Nelle donne nessuna delle autorizzazioni metaboliche per il propranololo ha mostrato alcuna associazione significativa con estradiolo o testosterone.

Gara

Uno studio condotto in 12 soggetti maschi caucasici e 13 afroamericani che assumono propranololo hanno dimostrato che allo stato stazionario la clearance di r () e S (-)-propranololo era circa il 76% e il 53% più in alto negli afro-americani rispetto ai caucasiani rispettivamente.

I soggetti cinesi avevano una percentuale maggiore (dal 18% al 45% in più) del propranololo non legato al plasma rispetto ai caucasici associati a una concentrazione plasmatica inferiore di glicoproteina alfa-1-acido.

Insufficienza renale

La farmacocinetica di Inderal LA non è stata studiata in pazienti con insufficienza renale.

In uno studio condotto in 5 pazienti con insufficienza renale cronica 6 pazienti con dialisi regolare e 5 soggetti sani che hanno ricevuto una singola dose orale di 40 mg di propranololo le concentrazioni plasmatiche di picco (CMAX) del propranololo nel gruppo di insufficienza renale cronica erano 2-3 volte più alti (161 ± 41 ng/ml) rispetto a quelli osservati rispetto ai pazienti con dialisi (47 ± 9 ng) e in soggetto sano (26 ± 1 ng/ml). Anche la clearance al plasma propranololo è stata ridotta nei pazienti con insufficienza renale cronica.

Gli studi hanno riportato un tasso di assorbimento ritardato e una ridotta emivita di propranololo nei pazienti con insufficienza renale di gravità variabile. Nonostante questo più breve emivita plasmatica, i livelli plasmatici di picco di propranololo erano da 3 a 4 volte più alti e i livelli plasmatici totali di metaboliti erano fino a 3 volte più alti in questi pazienti rispetto ai soggetti con normale funzione renale.

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L'insufficienza renale cronica è stata associata a una diminuzione del metabolismo dei farmaci attraverso la regolazione in calo dell'attività epatica del citocromo P450 con conseguente clearance di primo passaggio inferiore.

Il propranololo non è significativamente dializzabile.

Insufficienza epatica

La farmacocinetica di Inderal LA non è stata studiata in pazienti con insufficienza epatica.

Il propranololo è ampiamente metabolizzato dal fegato. In uno studio condotto in 6 pazienti con cirrosi e 7 soggetti sani che hanno ricevuto 160 mg di una preparazione a lunga durata di propranololo una volta al giorno per 7 giorni la concentrazione di propranololo a stato stazionario in pazienti con cirrosi è stata aumentata di 2,5 volte rispetto ai controlli. Nei pazienti con cirrosi l'emivita ottenuta dopo una singola dose endovenosa di 10 mg di propranololo è aumentata a 7,2 ore rispetto a 2,9 ore in controllo (vedi PRECAUZIONI ).

Interazioni farmacologiche

Tutti gli studi di interazione farmacologica sono stati condotti con propranololo. Non ci sono dati sulle interazioni farmacologiche con le capsule INDERAL LA.

Interazioni con inibitori dei substrati o induttori di enzimi P-450 del citocromo

Poiché il metabolismo del propranololo coinvolge molteplici percorsi nel sistema del citocromo P-450 (CYP2D6 1A2 2C19) la co-somministrazione con farmaci che sono metabolizzati o influenzano l'attività (induzione o inibizione) di uno o più di questi percorsi possono portare a interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti (vedi interazioni farmacologiche sotto PRECAUZIONI ).

Substrati o inibitori del CYP2D6

I livelli ematici e/o la tossicità del propranololo possono essere aumentati mediante co-somministrazione con substrati o inibitori di CYP2D6 come amiodarone cimetidina delavudina fluoxetina paroxetina chinidina e ritonavir. Non sono state osservate interazioni con ranitidina o lansoprazolo.

Substrati o inibitori del CYP1A2

I livelli ematici e/o la tossicità del propranololo possono essere aumentati mediante co-somministrazione con substrati o inibitori di CYP1A2 come imipramina cimetidina ciprofloxacina fluvoxamina isoniazide ritonavir teofillina zileuton zolmitriptan e rizatriptan.

Substrati o inibitori del CYP2C19

I livelli ematici e/o la tossicità del propranololo possono essere aumentati mediante co-somministrazione con substrati o inibitori del CYP2C19 come la fluconazolo cimetidina fluoxetina fluoxamina tenioposide e tolbutamide. Non è stata osservata alcuna interazione con omeprazolo.

Induttori del metabolismo epatico del farmaco

I livelli ematici del propranololo possono essere ridotti dalla co-somministrazione con induttori come il fenitoina di etanolo rifampino e il fenobarbital. Il fumo di sigaretta induce anche il metabolismo epatico e ha dimostrato di aumentare fino al 77% della clearance del propranololo con conseguente riduzione delle concentrazioni plasmatiche.

Droghe cardiovascolari

Antiaritmica

L'AUC del propafenone è aumentato di oltre il 200% mediante co-somministrazione di propranololo.

Il metabolismo del propranololo è ridotto dalla co-somministrazione di chinidina che porta a una concentrazione ematica di due o tre volte aumentata e maggiori gradi di beta-blocco clinica.

Il metabolismo della lidocaina è inibito dalla co-somministrazione del propranololo con conseguente aumento del 25% delle concentrazioni di lidocaina.

Bloccanti del canale di calcio

Il CMAX medio e l'AUC del propranololo sono aumentati rispettivamente del 50% e del 30% mediante co-somministrazione di nisoldipina e dell'80% e del 47% mediante co-somministrazione della nicardipina.

Il CMAX medio e l'AUC della nifedipina sono aumentati rispettivamente del 64% e del 79% mediante co-somministrazione di propranololo.

Il propranololo non influisce sulla farmacocinetica di Verapamil e Norvarapamil. Verapamil non influisce sulla farmacocinetica del propranololo.

Farmaci non cardiovascolari

Emicrania Drugs

La somministrazione di Zolmitriptan o Rizatriptan con propranololo ha comportato un aumento delle concentrazioni di Zolmitriptan (AUC è aumentata del 56% e Cmax del 37%) o Rizatriptan (AUC e CMAX sono stati aumentati del 67% e del 75% rispettivamente).

Teofillina

La co-somministrazione della teofillina con propranololo riduce la clearance orale della teofillina dal 30% al 52%.

Benzodiazepine

Il propranololo può inibire il metabolismo del diazepam con conseguente aumento delle concentrazioni di diazepam e dei suoi metaboliti. Diazepam non altera la farmacocinetica del propranololo.

La farmacocinetica di Oxazepam triazolam lorazepam e Alprazolam non sono influenzate dalla co-somministrazione del propranololo.

Farmaci neurolettici

La co-somministrazione di propranololo ad azione prolungata a dosi superiori o uguali a 160 mg/giorno ha comportato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di tioridazina che vanno dal 55% al ​​369% e aumentavano le concentrazioni di metabolite della tioridazina (mesoridazina) che vanno dal 33% al 209%.

La co-somministrazione di clorpromazina con propranololo ha comportato un aumento del 70% del livello plasmatico propranololo.

Droghe anti-ulcera

La co-somministrazione di propranololo con inibitore del CYP450 non specifico di cimetidina A ha aumentato rispettivamente il propranololo AUC e CMAX del 46% e del 35%. La co-somministrazione con gel di idrossido di alluminio (1200 mg) può comportare una diminuzione delle concentrazioni di propranololo.

La co-somministrazione di metoclopramide con il propranololo ad azione lunga non ha avuto un effetto significativo sulla farmacocinetica del propranololo.

Farmaci che abbassano i lipidi

La co-somministrazione di colestiramina o colestipolo con propranololo ha comportato una riduzione fino al 50% delle concentrazioni di propranololo.

La co-somministrazione di propranololo con lovastatina o pravastatina è diminuita del 18% al 23% dell'AUC di entrambi ma non ha alterato la loro farmacodinamica. Il propranololo non ha avuto un effetto sulla farmacocinetica della fluvastatina.

Warfarin

È stato dimostrato che la somministrazione concomitante di propranololo e warfarin aumenta la biodisponibilità di warfarin e aumenta il tempo di protrombina.

Farmacodinamica ed effetti clinici

Ipertensione

In uno studio retrospettivo non controllato 107 pazienti con pressione arteriosa diastolica da 110 a 150 mmHg hanno ricevuto propranololo 120 mg T.I.D. Per almeno 6 mesi oltre ai diuretici e al potassio ma senza altro agente ipertensivo. Il propranololo ha contribuito al controllo della pressione arteriosa diastolica, ma non è possibile accertare l'entità dell'effetto del propranololo sulla pressione sanguigna.

Sono stati condotti quattro studi di crossover randomizzati in doppio cieco in un totale di 74 pazienti con ipertensione lieve o moderatamente grave trattata con LA INDERAL di 160 mg una volta al giorno o propranololo 160 mg somministrati una volta al giorno o in due dosi da 80 mg. Tre di questi studi sono stati condotti per un periodo di trattamento di 4 settimane. Uno studio è stato valutato dopo un periodo di 24 ore. Inderal LA era efficace quanto il propranololo nel controllo dell'ipertensione (pressione sistolica e diastolica del tasso di impulsi) in ciascuno di questi studi.

Petto dell'angina

In uno studio in doppio cieco controllato con placebo su 32 pazienti di entrambi i sessi di età compresa tra 32 e 69 anni con angina propranololo stabile 100 mg T.I.D. è stato somministrato per 4 settimane e ha mostrato di essere più efficace del placebo nel ridurre il tasso di episodi di angina e nel prolungare il tempo di esercizio totale.

Dodici pazienti maschi con angina pectoris moderatamente grave sono stati studiati in uno studio crossover in doppio cieco. I pazienti sono stati randomizzati a INDERAL LA 160 mg al giorno o propranololo convenzionale 40 mg quattro volte al giorno per 2 settimane. Durante lo studio sono state ammesse compresse di nitroglicerina. La frequenza cardiaca della pressione sanguigna e gli ECG sono stati registrati durante i test del tapis roulant di esercizi seriali. INDERAL LA era efficace quanto il propranololo convenzionale per l'esercizio fisico della frequenza cardiaca e della durata della pressione arteriosa del dolore anginale e della depressione del segmento ST prima o dopo l'esercizio fisico Durata dell'angina Attack Tasso di angina e il consumo di nitroglicerina.

In un altro studio crossover randomizzato in doppio cieco l'efficacia di INDERAL LA 160 mg al giorno e propranololo convenzionale 40 mg quattro volte al giorno sono state valutate in 13 pazienti con angina. Gli ECG sono stati registrati mentre i pazienti esercitavano fino a quando Angina si è sviluppato. Inderal LA era efficace quanto il propranololo convenzionale per la quantità di esercizio fisico eseguito il numero di depressione del segmento ST di attacchi anginali di nitroglicerina consumata le pressioni sistoliche e diastoliche e la frequenza cardiaca a riposo e dopo l'esercizio.

Emicrania

In uno studio di crossover a dose di dose a 4 periodi controllato con placebo di 34 settimane con una sequenza di trattamento randomizzata in doppio cieco 62 pazienti con emicrania ha ricevuto propranololo da 20 a 80 mg 3 o 4 volte al giorno. L'unità di mal di testa indicizza un composito del numero di giorni con mal di testa e la gravità associata del mal di testa è stata significativamente ridotta per i pazienti che hanno ricevuto propranololo rispetto a quelli sul placebo.

Stenosi subaortica ipertrofica

In an uncontrolled series of 13 patients with New York Heart Association (NYHA) class 2 or 3 symptoms and hypertrophic subaortic stenosis diagnosed at cardiac catheterization oral propranolol 40 to 80 mg t.i.d. was administered and patients were followed for up to 17 months. Propranolol was associated with improved NYHA class for most patients.

Informazioni sul paziente per Inderal LA

Informare i pazienti o gli operatori sanitari che esiste un rischio di ipoglicemia quando viene somministrato INDERAL LA ai pazienti che stanno digiunando o che stanno vomitando. Monitorare i sintomi dell'ipoglicemia.