Zortress

AVVERTIMENTO

Tumori maligni e infezioni gravi trombosi renale; Nefrotossicità; E mortalità nel trapianto di cuore

Maligni e gravi infezioni

• Solo i medici sperimentati nella terapia immunosoppressiva e nella gestione dei pazienti trapianti dovrebbero prescrivere la zoratrice. I pazienti che ricevono il farmaco devono essere gestiti in strutture attrezzate e gestite con adeguate risorse mediche di laboratorio e di supporto. Il medico responsabile della terapia di manutenzione dovrebbe avere il requisito di informazioni completo per il follow-up del paziente [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Una maggiore suscettibilità alle infezioni e il possibile sviluppo di neoplasie come il linfoma e il cancro della pelle può derivare dall'immunosoppressione [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]

Trombosi dell'innesto renale

• Un aumentato rischio di trombosi arteriosa e venosa renale con conseguente perdita di innesto è stato riportato principalmente nei primi 30 giorni dopo il trapianto [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]

Nefrotossicità

• Un aumento della nefrotossicità può verificarsi con l'uso di dosi standard di ciclosporina in combinazione con la zortrezza. Pertanto, le dosi ridotte di ciclosporina dovrebbero essere utilizzate in combinazione con la zoratrice al fine di ridurre la disfunzione renale. È importante monitorare le concentrazioni di depressione del sangue di ciclosporina ed everolimus [vedi Dosaggio e amministrazione AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI Farmacologia clinica ]

Mortalità nel trapianto di cuore

• L'aumento della mortalità spesso associata a gravi infezioni nei primi tre mesi dopo il trapianto è stato osservato in uno studio clinico di Ancora Pazienti di trapianto di cuore che ricevono regimi immunosoppressivi con o senza terapia di induzione. L'uso nel trapianto di cuore non è raccomandato [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Descrizione per Zortress

Zortress (ererolimus) è un macrolide immunosuppressant.

Il nome chimico di eredelimus è (1r 9s 12s 15r 16e 18r 19r 21r 23s 24e 26e 28e 30s 32s 35r) -1 18-diidrossi-12 -{(1R) -2-[(1S3R4R) 4- (2-idrossietossi) -3-metossiciclohexyl] -1-metiletil} -1930-dimetossi-15 17 23 29 35-exametil-11 36dioxa-tryciclo [30.3.1.0 ⁴⁹ ] Hexatriaconta-16242628-Tetraene-2 ​​3101420-Pentaone.

La formula molecolare è C ₅₃ H ₈₃ NO ₁₄ e il peso molecolare è 958,25. La formula strutturale è:

La zoratrice viene fornita come compresse per somministrazione orale contenente 0,25 mg 0,5 mg e 0,75 mg di everolimus insieme a ingredienti inattivi il lattosio idrossi -monoidosio monoidosio monoidosio crospovidone e il lattosio di lattosio come ingredienti inattivi.

Usi per la zortrezza

Profilassi del rifiuto degli organi nel trapianto renale

La zoratrice è indicata per la profilassi del rifiuto degli organi in pazienti adulti a rischio immunologico da basso a moderato che riceve un trapianto di rene [vedi Studi clinici ]. Zortress is to be administered in combination with basiliximab induction and concurrently with reduced doses of cyclosporine and with corticosteroids. Therapeutic drug monitoring (TDM) of Everaimus and cyclosporine is recommended for all patients receiving these products [see Dosaggio e amministrazione ].

Profilassi del rifiuto degli organi nel trapianto di fegato

La zoratrice è indicata per la profilassi del rigetto di allotrapianto in pazienti adulti che ricevono un trapianto di fegato. Zortress deve essere somministrata non prima di 30 giorni dopo il trapianto contemporaneamente in combinazione con dosi ridotte di tacrolimus e con corticosteroidi [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI Studi clinici ]. TDM of Everaimus and tacrolimus is recommended for all patients receiving these products [see Dosaggio e amministrazione ].

Limiti di utilizzo

La sicurezza e l'efficacia della zoratrice non sono state stabilite nelle seguenti popolazioni:

• Pazienti di trapianto di rene ad alto rischio immunologico.
• Destinatari di organi trapiantati diversi da reni e fegato [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].
• Pazienti pediatrici (meno di 18 anni).

Dosaggio per Zortress

I pazienti che ricevono zortrezza possono richiedere aggiustamenti della dose in base alle concentrazioni ematiche di everolimus hanno raggiunto la tollerabilità del cambiamento di risposta individuale nei farmaci concomitanti e nella situazione clinica. Gli aggiustamenti in modo ottimale della dose di zortrezza dovrebbero essere basati sulle concentrazioni di depressione ottenute 4 o 5 giorni dopo una precedente modifica del dosaggio. È richiesto una regolazione della dose se la concentrazione della depressione è inferiore a 3 ng/mL. La dose giornaliera totale di zortrezza dovrebbe essere raddoppiata usando i punti di forza del tablet disponibili (NULL,25 mg 0,5 mg 0,75 mg o 1 mg). È inoltre richiesto una regolazione della dose se la concentrazione della depressione è maggiore di 8 ng/mL su 2 misure consecutive; La dose di zoratrice dovrebbe essere ridotta di 0,25 mg due volte al giorno [vedi Dosaggio e amministrazione Farmacologia clinica ].

Dosaggio In Adult Kidney Transplant Patients

È raccomandata una dose iniziale di zorta di 0,75 mg per via orale due volte al giorno (NULL,5 mg al giorno) per i pazienti con trapianto di rene per adulti in combinazione con ciclosporina a dose ridotta somministrata il più presto possibile dopo il trapianto [vedi Dosaggio e amministrazione Studi clinici ].

Il prednisone orale deve essere iniziato una volta tollerato il farmaco orale. Le dosi di steroidi possono essere ulteriormente rastremate su base individualizzata a seconda dello stato clinico del paziente e della funzione dell'innesto.

Dosaggio In Adult Liver Transplant Patients

Avvia Zortress almeno 30 giorni dopo il trapianto. Si raccomanda una dose iniziale di 1 mg per via orale due volte al giorno (2 mg al giorno) per i pazienti con trapianto di fegato adulti in combinazione con tacrolimus a dose ridotta [vedi Dosaggio e amministrazione Studi clinici ].

Le dosi di steroidi possono essere ulteriormente rastremate su base individualizzata a seconda dello stato clinico del paziente e della funzione dell'innesto.

Monitoraggio terapeutico dei farmaci (TDM) - everolimus

Il monitoraggio della concentrazione terapeutica di routine per il farmaco terapeutico a sangue intero è raccomandato a tutti i pazienti. La gamma terapeutica consigliata everolimus è da 3 a 8 ng/ml [vedi Farmacologia clinica ]. Careful attention should be made to clinical signs and symptoms tissue biopsies and laboratory parameters. It is important to monitor Everaimus blood concentrations in patients with hepatic impairment during concomitant administration of CYP3A4 inducers or inhibitors or cannabidiol when swprurito cyclosporine formulations and/or when cyclosporine dosing is reduced according to recommended target concentrations [see Interazioni farmacologiche Farmacologia clinica ].

Vi è un'interazione di ciclosporina sull'everolimus e di conseguenza le concentrazioni di everolimus possono diminuire se l'esposizione alla ciclosporina è ridotta. Non c'è poca o nessuna interazione farmacocinetica di tacrolimus sull'everolimus e quindi le concentrazioni di everolimus non diminuiscono se l'esposizione al tacrolimus è ridotta [vedi Interazioni farmacologiche ].

L'intervallo terapeutico consigliato everolimus da 3 a 8 ng/mL si basa su un metodo di dosaggio LC/MS/MS. Attualmente nella pratica clinica Eranolimus, le concentrazioni di depressione del sangue intero possono essere misurate mediante metodologie cromatografiche o di test immunologiche. Poiché le concentrazioni di depressione del sangue intero di everolimus misurate dipendono dal dosaggio utilizzato i valori di concentrazione del campione dei singoli pazienti da diversi test potrebbero non essere intercambiabili. La considerazione dei risultati del dosaggio deve essere fatta con la conoscenza del test specifico utilizzato. Pertanto, la comunicazione dovrebbe essere mantenuta con il laboratorio che esegue il test.

Monitoraggio terapeutico del farmaco (TDM) - Ciclosporina nei pazienti con trapianto di rene

Entrambe le dosi di ciclosporina e l'intervallo target per le concentrazioni di depressione del sangue intero devono essere ridotti se somministrati in un regime con zortezza al fine di ridurre al minimo il rischio di nefrotossicità [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI Interazioni farmacologiche Farmacologia clinica ].

Le gamme terapeutiche ciclosporine raccomandate quando somministrate con zoratrice sono da 100 a 200 ng/ml al mese 1 dopo il trapianto da 75 a 150 ng/ml a mesi 2 e 3 post -trapianto da 50 a 100 ng/ml al mese 4 post -impianto e 25-50 ng/ml dal mese 6 al mese 12 post -trapianto. Le concentrazioni mediane della depressione osservate nello studio clinico variavano tra 161 e 185 ng/ml al mese 1 post -trapianto e tra 111 e 140 ng/mL a mesi 2 e 3 post -trapianto. La concentrazione mediana della depressione era di 99 ng/ml al mese 4 post -trapianto e variava tra 46 e 75 ng/ml dai mesi da 6 al mese 12 post -trapianto [vedi Farmacologia clinica Studi clinici ].

La ciclosporina USP modificata deve essere somministrata come capsule orale due volte al giorno a meno che non sia possibile evitare la soluzione orale di ciclosporina o la somministrazione endovenosa di ciclosporina. La ciclosporina USP modificata dovrebbe essere iniziata il prima possibile e non oltre 48 ore dopo la riperfusione dell'innesto e della dose regolata alle concentrazioni target dal giorno 5 in poi.

Se la compromissione della funzione renale è progressiva, il regime di trattamento deve essere regolato. Nei pazienti con trapianto renale la dose di ciclosporina dovrebbe essere basata su concentrazioni di depressione del sangue intero ciclosporina [vedi Farmacologia clinica ].

Nel trapianto renale ci sono dati limitati per quanto riguarda il dosaggio della zoratrice con una ridotta concentrazione di depressione ciclosporina da 25 a 50 ng/mL dopo 12 mesi. Zortress non è stata valutata in studi clinici con altre formulazioni di ciclosporina. Prima della riduzione della dose della ciclosporina, si dovrebbe accertare che la concentrazione di depressione del sangue intero a stato stazionario è di almeno 3 ng/mL. Vi è un'interazione della ciclosporina sull'everolimus e di conseguenza le concentrazioni di everolimus possono diminuire se l'esposizione alla ciclosporina è ridotta [vedi Interazioni farmacologiche ].

Monitoraggio terapeutico dei farmaci (TDM) â € tacrolimus nei pazienti con trapianto di fegato

Sia le dosi di tacrolimus che l'intervallo target per le concentrazioni di depressione del sangue intero dovrebbero essere ridotti se somministrati in un regime con zortezza al fine di ridurre al minimo il potenziale rischio di nefrotossicità [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI Farmacologia clinica ].

La gamma terapeutica di Tacrolimus raccomandata quando somministrata con zortrezza è concentrazioni intera nel sangue (C-0H) da 3 a 5 ng/ml per tre settimane dopo la prima dose di zoratrice (circa il mese 2) e fino al mese 12 post-trapianto.

Le concentrazioni mediane del taglio di tacrolimus osservate nello studio clinico variavano tra 8,6 e 9,5 ng/mL a settimane 2 e 4 post -trapianto (prima dell'inizio di everolimus). Le concentrazioni mediane del taglio di tacrolimus variavano tra 7 e 8,1 ng/ml a settimane 5 e 6 post -trapianto tra 5,2 e 5,6 ng/ml a mesi 2 e 3 post -trapianto e tra 4,3 e 4,9 ng/ml tra i mesi 4 e 12 post -trapianti [vedi [vedi Farmacologia clinica Studi clinici ].

Il tacrolimus deve essere somministrato come capsule orali due volte al giorno a meno che la somministrazione endovenosa di tacrolimus non possa essere evitata.

Nei pazienti con trapianto di fegato la dose di tacrolimus dovrebbe essere basata sulle concentrazioni di depressione del sangue intero di tacrolimus [vedi Farmacologia clinica ].

Nel trapianto di fegato ci sono dati limitati per quanto riguarda la zoratrice di dosaggio con una ridotta concentrazione di depressione di tacrolimus da 3 a 5 ng/mL dopo 12 mesi. Prima della riduzione della dose di Tacrolimus, si dovrebbe accertare che la concentrazione di depressione del sangue intero a stato stazionario è di almeno 3 ng/mL. A differenza dell'interazione tra ciclosporina ed everolimus tacrolimus non influisce sulle concentrazioni di depressione di everolimus e di conseguenza le concentrazioni di everolimus non diminuiscono se l'esposizione a tacrolimus è ridotta.

Amministrazione

Le compresse di zoratrice devono essere inghiottite per un bicchiere d'acqua e non schiacciate prima dell'uso.

Somministrare la zortrezza costantemente a circa 12 ore di distanza con o senza cibo per ridurre al minimo la variabilità dell'assorbimento e allo stesso tempo della ciclosporina o del tacrolimus [vedi Farmacologia clinica ].

Compromissione epatica

Le concentrazioni di depressione del sangue intero di everolimus dovrebbero essere attentamente monitorate nei pazienti con funzionalità epatica compromessa. Per i pazienti con lieve compromissione epatica (Classe A-Pugh A) la dose giornaliera iniziale deve essere ridotta di circa un terzo della dose giornaliera normalmente raccomandata. Per i pazienti con compromissione epatica moderata o grave (Classe B o C di Child-Pugh) la dose giornaliera iniziale deve essere ridotta a circa la metà della dose giornaliera normalmente raccomandata. Ulteriore regolazione della dose e/o titolazione della dose dovrebbero essere effettuati se la concentrazione di aree e un eredeLIMU del sangue intero di un paziente misurata da un dosaggio LC/MS/MS non rientra nell'intervallo di concentrazione del trogolo target da 3 a 8 ng/ml [vedi Farmacologia clinica ].

Come fornito

Dosaggio Forms And Strengths

Zortress è disponibile come compresse 0,25 mg 0,5 mg 0,75 mg e 1 mg.

Tabella 1: Descrizione delle compresse di Zortress (Eredelimus)

Archiviazione e maneggevolezza

Zortress (Erorolimus) Le compresse sono imballate in vesciche resistenti ai bambini.

Tabella 11: Descrizione delle compresse di Zortress (Ererolimus)

Ogni resistenza è disponibile in scatole di 60 compresse (6 strisce di blister di 10 compresse ciascuna).

Magazzinaggio

Conservare da 20 ° C a 25 ° C (da 68 ° F a 77 ° F); Escursioni consentite tra 15 ° C e 30 ° C (59 ° F e 86 ° F) [vedi A temperatura ambiente controllata da USP ]. Protect from light and moisture.

Distribuito da: Novartis Pharmaceuticals Corporation East Hannover New Jersey 07936. Revisionato: febbraio 2024

Effetti collaterali for Zortress

Reazioni avverse gravi e altrimenti importanti

Le seguenti reazioni avverse sono discusse in maggior dettaglio in altre sezioni dell'etichetta.

• Reazioni di ipersensibilità [vedi Controindicazioni ]
• Linfomi e altre neoplasie [vedi Avvertenza in scatola AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Infezioni gravi [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Trombosi dell'innesto renale [see AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Trombosi dell'arteria epatica [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Zortress and Calcineurin Inhibitor-Induced Nefrotossicità [see AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Trapianto di cuore [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Angioedema [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Guarigione della ferita e accumulo di liquidi [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Disegno polmonare interstiziale/polmonite non infettiva [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Iperlipidemia [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Proteinuria [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Infezioni da virus polioma [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Microangiopatia trombotica/trombocitopenica purpura/sindrome uremica emolitica uremica (TMA/TTP/HUS) [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Nuovo diabete di insorgenza dopo il trapianto [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Infertilità maschile [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni ampiamente variabili, i tassi di reazione avversi osservati non possono essere direttamente confrontati con i tassi in altri studi e non possono riflettere i tassi osservati nella pratica clinica.

Trapianto renale

I dati descritti di seguito riflettono l'esposizione alla zoratrice in uno studio randomizzato in aperto di pazienti trapianti di rene de novo di everolimus controllata dalla concentrazione a una dose iniziale di zortezza di inizio di 1,5 mg al giorno [concentrazioni di depressione target da 3 a 8 ng/ml con ciclosporina di esposizione ridotta (n = 274) rispetto al micofenolic (n = 273) con ciclosporo standard]. Tutti i pazienti hanno ricevuto terapia di induzione basiliximab e corticosteroidi. La popolazione era compresa tra 18 e 70 anni più del 43% aveva 50 anni o più (l'età media era di 46 anni nel gruppo di controllo 47 anni di Zortress Group); La maggior parte dei destinatari erano maschi (64% nel gruppo di controllo del 69% del gruppo Zortress); e la maggior parte dei pazienti erano caucasici (70% nel gruppo di controllo del 69% del gruppo Zortress). Le caratteristiche demografiche erano comparabili tra i gruppi di trattamento. Le malattie più frequenti che portano al trapianto sono state bilanciate tra i gruppi e includevano ipertensione/nefrosclerosi glomerulonefrite/malattia glomerulare e diabete mellito. Significativamente più pazienti hanno interrotto la zortrezza di 1,5 mg al giorno (83/277 30%) rispetto al interruzione del regime di controllo (60/277 22%). Di quei pazienti che hanno interrotto prematuramente il trattamento la maggior parte degli interruzioni erano dovute a reazioni avverse: il 18% nel gruppo della zorta rispetto al 9% nel gruppo di controllo (valore p = 0,004). Questa differenza era più importante tra i gruppi di trattamento tra le pazienti. In quei pazienti che interrompevano il farmaco dello studio sono state raccolte reazioni avverse fino a 7 giorni dopo l'interruzione dei farmaci dello studio e le gravi reazioni avverse fino a 30 giorni dopo l'interruzione dei farmaci dello studio.

L'interruzione della zoratrice a una dose più elevata (3 mg al giorno) è stata del 95/279 il 34% di cui il 20% a causa delle reazioni avverse e questo regime non è raccomandato (vedi sotto).

Le incidenze complessive di gravi reazioni avverse sono state del 57% (159/278) nel gruppo Zortress e del 52% (141/273) nel gruppo di acido micofenolico. Le infezioni e le infestazioni riportate come gravi reazioni avverse hanno avuto la massima incidenza in entrambi i gruppi [20% (54/274) nel gruppo della Zortrezza e il 25% (69/273) nel gruppo di controllo]. La differenza era principalmente dovuta alla maggiore incidenza di infezioni virali nel gruppo di acido micofenolico principalmente infezioni da virus CMV e BK. L'avvelenamento da infortunio e le complicanze procedurali riportate come gravi reazioni avverse avevano la seconda più alta incidenza in entrambi i gruppi [14% (39/274) nel gruppo Zortress e il 12% (32/273) nel gruppo di controllo] seguiti da disturbi renali e urinari [10% (28/274) nel gruppo Zortress e 13% (36/273) nel gruppo di controllo] nel gruppo vascolare [10%. il gruppo di Zortress e il 7% (20/273) nel gruppo di controllo].

Un totale di 13 pazienti sono morti durante i primi 12 mesi di studio; 7 (3%) nel gruppo Zortress e 6 (2%) nel gruppo di controllo. Le cause più comuni di morte tra i gruppi di studio erano correlate a condizioni cardiache e infezioni.

Ci sono state 12 (4%) perdite di innesto nel gruppo Zortress e 8 (3%) nel gruppo di controllo durante il periodo di studio di 12 mesi. Delle perdite di innesto 4 erano dovute all'arteria renale e due a causa della trombosi vena renale nel gruppo della zortezza (2%) rispetto a due trombosi dell'arteria renale nel gruppo di controllo (1%) [vedi Avvertenza in scatola AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Le reazioni avverse più comuni (superiori o uguali al 20%) osservate nel gruppo della zortrezza erano: Ipertensione di costipazione periferica Ipertensione Anemia Infezione del tratto urinario e iperlipidemia.

Infezioni

L'incidenza complessiva di infezioni funginose e virali batteriche riportate come reazioni avverse era più alta nel gruppo di controllo (68%) rispetto al gruppo di zortezza (64%) ed era principalmente dovuta ad un aumento del numero di infezioni virali (21% nel gruppo di controllo e 10% nel gruppo Zortrezza). L'incidenza delle infezioni da CMV riportate come reazioni avverse è stata dell'8% nel gruppo di controllo rispetto all'1% nel gruppo di zortezza; e il 3% delle gravi infezioni da CMV nel gruppo di controllo rispetto allo 0% nel gruppo Zortress sono stati considerati gravi [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Virus bk

Le infezioni da virus BK erano più basse nell'incidenza nel gruppo della Zortrezza (2 pazienti 1%) rispetto al gruppo di controllo (11 pazienti 4%). Una delle due infezioni da virus BK nel gruppo della Zortrezza e due delle 11 infezioni da virus BK nel gruppo di controllo sono state riportate anche come gravi reazioni avverse. Le infezioni da virus BK non hanno comportato una perdita di innesto in nessuno dei gruppi nello studio clinico.

Guarigione delle ferite e raccolte fluide

Le reazioni correlate alla guarigione delle ferite sono state identificate attraverso una ricerca retrospettiva e una richiesta di dati aggiuntivi. L'incidenza complessiva di reazioni correlate alla ferita, tra cui ernia incisionale e infezioni da deiscenza del seroma linfocele, era del 35% nel gruppo di zortezza rispetto al 26% nel gruppo di controllo. Più pazienti hanno richiesto il debridement di riparazione intraoperatorio o il drenaggio delle complicanze della ferita incisionale e il drenaggio più richiesto di linfoceli e seromi nel gruppo della Zortrezza rispetto al controllo.

Le reazioni avverse dovute a principali raccolte di fluidi come edema e altri tipi di raccolte di fluidi erano del 45% nel gruppo Zortress e del 40% nel gruppo di controllo [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Neoplasie

Le reazioni avverse dovute a neoplasie maligne e benigne sono state riportate nel 3% dei pazienti nel gruppo della Zortrezza e nel 6% nel gruppo di controllo. Le neoplasie più frequentemente riportate nel gruppo di controllo erano il papilloma cutaneo a cellule squamose a cellule a cellule basali e la cheratosi seborroica. Un paziente nel gruppo di Zortress che è stato sottoposto a un'escissione del melanoma prima del trapianto è morto a causa del melanoma metastatico [vedi Avvertenza in scatola AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Nuovo diabete di insorgenza mellito (NODM)

NODM reported based on adverse reactions and random serum glucose values was 9% in the Zortress group compared to 7% in the control group.

Effetti endocrini nei maschi

Nel gruppo di zortrezza i livelli sierici di testosterone sono significativamente diminuiti mentre i livelli di FSH sono aumentati significativamente senza modifiche significative nel gruppo di controllo. In entrambi i gruppi di Zortress e di controllo i livelli di testosterone e FSH sono rimasti all'interno dell'intervallo normale con il livello medio di FSH nel gruppo della Zortrezza al limite superiore dell'intervallo normale (NULL,1 U/L). Sono stati segnalati più pazienti con disfunzione erettile nel gruppo di trattamento della zoratrice rispetto al gruppo di controllo (5% rispetto al 2% rispettivamente).

Table 2 compares the incidence of treatment-emergent adverse reactions reported with an incidence of greater than or equal to 10% for patients receiving Zortress with reduced dose cyclosporine or mycophenolic acid with standard dose cyclosporine. Within each MedDRA system organ class the adverse reactions are presented in order of decreasing frequency.

Tabella 2: tassi di incidenza di frequenti (superiori o uguali al 10% in qualsiasi gruppo di trattamento) Reazioni avverse (popolazione di sicurezza*)

Adverse reaction that occurred with at least a 5% higher frequency in the Zortress 1.5 mg group compared to the control group were: peripheral edema (45% compared to 40%) hyperlipidemia (21% compared to 16%) dyslipidemia (15% compared to 9%) and stomatitis/mouth ulceration (8% compared to 3%).

Un terzo gruppo di trattamento di zoratrice 3 mg al giorno (NULL,5 mg due volte al giorno; concentrazioni di depressione target da 6 a 12 ng/mL) con ciclosporina di esposizione ridotta nello studio sopra descritto. Sebbene efficace quanto il gruppo di zortezza a dose inferiore, la sicurezza generale era peggiore e di conseguenza non si consigliano dosi più elevate di zoratrice. Dei 279 pazienti 95 (34%) hanno interrotto il farmaco di studio con 57 (20%) a causa di reazioni avverse. Le reazioni avverse più frequenti che hanno portato alla sospensione della zoratrice se utilizzate a questa dose più elevata sono state le complicanze di avvelenamento da lesioni e procedurali (Zortress 1,5 mg: 5% Zortress 3 mg: 7% e controllo: 2%) infezioni (rispettivamente 2% e 3% e 3%).

La combinazione di zortrezza a dosi fissa e dosi standard di ciclosporina in precedenti studi clinici renali hanno comportato frequenti aumenti di creatinina sierica con valori sierici sierici medi e mediani osservati rispetto allo studio attuale con ciclosporina di esposizione ridotta. Questi risultati indicano che la zorta aumenta la nefrotossicità indotta da ciclosporina e quindi dovrebbe essere utilizzata solo in un regime controllato dalla concentrazione con ciclosporina di esposizione ridotta [vedi Avvertenza in scatola Indicazioni e utilizzo AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Trapianto di fegato

I dati descritti di seguito riflettono l'esposizione alla zoratrice a partire da 30 giorni dopo il trapianto in uno studio randomizzato in aperto di pazienti con trapianto di fegato. Settecento diciannove (719) pazienti che hanno soddisfatto i criteri di inclusione/esclusione [vedi Studi clinici ] sono stati randomizzati in uno dei tre gruppi di trattamento dello studio. Durante i primi 30 giorni precedenti i pazienti di randomizzazione hanno ricevuto tacrolimus e corticosteroidi con o senza micofenolato mofetile (circa il 70% all'80% ha ricevuto MMF). Non è stato somministrato alcun anticorpo a induzione. A randomizzazione, MMF è stato sospeso e i pazienti sono stati randomizzati alla dose iniziale di Zortress di 1 mg due volte al giorno (2 mg al giorno) e adeguati al protocollo concentrazioni target specificate da 3 a 8 ng/ml con tacrolimus di esposizione ridotta [protocollo specifico per il protocollo. Farmacologia clinica ] o a un gruppo di controllo di esposizione standard tacrolimus [trogoli target specificati dal protocollo da 8 a 12 ng/ml fino al mese 4 post-trapianto, quindi da 6 a 10 ng/ml mese 4 al mese 12 post-trapianto] (n = 241). Un terzo gruppo randomizzato è stato interrotto prematuramente [vedi Studi clinici ] e non è descritto in questa sezione.

La popolazione era compresa tra 18 e 70 anni più del 50% aveva 50 anni (l'età media era di 54 anni nel gruppo di Zortress 55 anni nel gruppo di controllo di Tacrolimus); Il 74% era maschio sia in zortezza che nei gruppi di controllo rispettivamente e la maggioranza erano caucasici (gruppo di controllo 80% del gruppo di zortrezza). Le caratteristiche demografiche erano comparabili tra i gruppi di trattamento. Le malattie più frequenti che hanno portato al trapianto sono state bilanciate tra i gruppi. Le cause più frequenti della malattia epatica allo stadio terminale (ESLD) erano la cirrosi alcolica epatite C e il carcinoma epatocellulare ed erano bilanciate tra i gruppi.

Il ventisette per cento (27%) ha interrotto il farmaco di studio nel gruppo Zortress rispetto al 22% per il gruppo di controllo Tacrolimus durante i primi 12 mesi di studio. Il motivo più comune per l'interruzione dei farmaci in studio era dovuto a reazioni avverse (rispettivamente 19% e 11%) tra cui l'epatite C ricorrente C e la pancitopenia della proteinuria nel gruppo della zortezza. A 24 mesi il tasso di interruzione dei farmaci in studio nei pazienti con trapianto di fegato era maggiore per il gruppo di zortrezza (42%) rispetto al gruppo di controllo di Tacrolimus (33%).

Le incidenze complessive di gravi reazioni avverse sono state del 50% (122/245) nel gruppo Zortress e del 43% (104/241) nel gruppo di controllo a 12 mesi e simili a 24 mesi (rispettivamente 56% e 54%). Le infezioni e le infestazioni sono state riportate come gravi reazioni avverse con la massima incidenza seguita da disturbi gastrointestinali e disturbi epatobiliare.

Durante i primi 12 mesi di studio sono stati segnalati 13 morti nel gruppo Zortress (un paziente non ha mai preso la zoratrice). Nello stesso periodo di 12 mesi sono stati segnalati 7 decessi nel gruppo di controllo di Tacrolimus. I decessi si sono verificati in entrambi i gruppi per una serie di ragioni ed erano principalmente associati a infezioni e sepsi legate al fegato. Nei seguenti 12 mesi di studio sono stati riportati quattro morti aggiuntive in ciascun gruppo di trattamento.

Le reazioni avverse più comuni (riportate per maggiori o uguali pazienti in qualsiasi gruppo) nel gruppo della Zortrezza sono state: Diarrea mal di testa edema periferico Ipertensione Nausea Pyrexia Dolore addominale e leucopenia (vedere la Tabella 3).

Infezioni

L'incidenza complessiva delle infezioni riportate come reazioni avverse è stata del 50% per la zoratrice e del 44% nel gruppo di controllo e simile a 24 mesi (rispettivamente 56% e 52%). I tipi di infezioni sono stati riportati come segue: batterico 16% vs 12% virale 17% vs 13%; e infezioni fungine 2% vs 5% rispettivamente per la zoratrice e il controllo [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Guarigione delle ferite e raccolte fluide

Le complicanze di guarigione delle ferite sono state riportate come reazioni avverse per l'11% dei pazienti nel gruppo di zortrezza rispetto all'8% dei pazienti nel gruppo di controllo fino a 24 mesi. Le effusioni pleuriche sono state riportate nel 5% in entrambi i gruppi e ascite nel 4% dei pazienti nel gruppo della Zortrezza e del 3% nel braccio di controllo.

Neoplasie

Le neoplasie maligne e benigne sono state riportate come reazioni avverse nel 4% dei pazienti nel gruppo della Zortrezza e del 7% nel gruppo di controllo a 12 mesi. Nel gruppo di zortrezza 3 tumori maligni sono stati segnalati rispetto a 9 casi nel gruppo di controllo. Per il gruppo di zortrezza questo includeva il disturbo linfoproliferativo del linfoma e un carcinoma epatocellulare e per il gruppo di controllo includevano sarcoma di Kaposi (2) di carcinoma del colonio del glo A 24 mesi i tassi di neoplasie erano simili (rispettivamente 10% e 11%) [vedi Avvertenza in scatola AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Anomalie lipidiche

Iperlipidemia adverse reactions (including the preferred terms: hyperlipidemia hypercolesteroloemia blood colesterolo increased blood trigliceridi increased hypertriglyceridemia lipids increased total colesterolo/HDL ratio increased and dyslipidemia) were reported for 24% Zortress patients and 10% control patients at 12 mesi. Results were similar at 24 mesi (28% and 12% respectively).

Nuovo inizio di diabete dopo il trapianto (nodat)

Dei pazienti senza diabete mellito a randomizzazione nodat è stato riportato nel 32% nel gruppo di zortrezza rispetto al 29% nel gruppo di controllo a 12 mesi e simile a 24 mesi.

Table 3 compares the incidence of treatment-emergent adverse reactions reported with an incidence of greater than or equal to 10% for patients receiving Zortress with reduced exposure tacrolimus or standard dose tacrolimus from randomization to 24 months. Within each MedDRA system organ class the adverse reactions are presented in order of decreasing frequency.

Tabella 3: tassi di incidenza di reazioni avverse più frequenti (superiori o uguali in qualsiasi gruppo di trattamento) a 12 mesi e 24 mesi dopo il trapianto di fegato (popolazione di sicurezza*)

Reazioni avverse meno comuni

Le reazioni avverse meno comuni che si verificano complessivamente in più o uguale all'1% a meno del 10% dei pazienti con trapianto di rene o epatico trattati con zoratrice includono:

Disturbi del sistema di sangue e linfatici: anemia leucocitosi linfoadenopatia neutropenia pancytopenia trombocitemia trombocitopenia

Disturbi cardiaci e vascolari: Angina pectoris fibrillazione atriale Insufficienza cardiaca Palpitazioni congestive ipertensione tachicardia compresa la trombosi di vena profonda ipotensione di crisi ipertensiva

Disturbi endocrini: Ipotiroidismo iperparatiroidismo di cushingide

Disturbi degli occhi: visione congiuntivite della cataratta sfocata

Disturbi gastrointestinali: Distensione addominale ernia addominale ascites costipazione dispepsia disfagia disfagia epigastrica disagio flatulenza gastrite gastroesofageo reflusso di malattia di ipertrofia gengivale emorroidi ileo fossa ulcerazione peritonite stomatitetitetitetites stomatitetites stomatitetites stomatitetitesite stomatitetites stomatitetitetites stomatitetitesite stomtitetitetitetitetites stomtitetitetites stomatitetites stomatitetitis

Disturbi generali e condizioni del sito amministrativo: Disagio al torace Dolore al torace Reflacing fatica ernia incisionale ernia inguinale ernia malese edema incluso dolore edema generalizzato

Disturbi epatobiliari: L'enzima epatico ha aumentato la stenosi del dotto biliare bilirubina ha aumentato la colangite colestasis epatite (non infettiva)

Infezioni and Infestations: Infezione da virus BK [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ] bacteremia bronchitis candidiasis cellulitis CMV folliculitis gastroenteritis herpes infections influenza lower respiratory tract nasopharyngitis onychomycosis oral candidiasis oral herpes osteomyelitis pneumonia pyelonephritis sepsis sinusitis tinea pedis upper respiratory tract infection urethritis urinary tract infection wound infection [Vedere Avvertenza in scatola AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]

Avvelenamento da infortunio e complicanze procedurali: Complicanze del sito di incisione comprese le infezioni da raccolta perinefica ferita per sieiscenza ernia incisionale ematoma perinefrico ematoma localizzato la raccolta di liquidi intra-addominali di raccolta guarigione compromessa Lymophocele linforrea

Indagini: La fosfatasi alcalina nel sangue ha aumentato la creatinina nel sangue ha aumentato la glicemia aumentata l'emoglobina ridotta la conta delle transaminasi ridotte le transaminasi aumentate

Disturbi del metabolismo e nutrizione: urea nel sangue aumentava acidosi anoressia disidratazione diabete mellito [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ] Riduzione della ritenzione fluida dell'appetito Ipercalcemia ipertrigliceridemia iperuricemia ipocalcemia ipoglicemia ipomagnesemia iponatremia Iponatremia carenza di ferro Nuova diabete mellito mellito vitamina B12 Deviazione

Disturbi dei tessuti muscoloscheletrici e connettivi: Artralgia giunto gonfiore spasmi muscolari di debolezza muscoloscheletrica del dolore muscoloscheletrico Myalgia osteoartrite osteonecrosi osteopenia osteoporosi spondilite

Disturbi del sistema nervoso: vertigini emiparesi ipoestesia letargia emicrania nevralgia parestesia syncope tremore

Disturbi psichiatrici: Agitazione ansia depressione allucinazione

Disturbi renali e urinari: SPASM Hidronefrosi della vescica Urgenza della mittazione Nefrite Nocturia interstiziale Nocturia pollakiuria poliuria proteinuria [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ] Trombosi dell'arteria renale Pyuria [vedi Avvertenza in scatola AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ] compromissione renale di insufficienza renale acuta [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ] ritenzione urinaria di necrosi tubulare renale

Sistema riproduttivo e disturbi del seno: amenorrea benigna iperplasia prostatica disfunzione edema scrotale cisti ovarico

Disturbi mediastinali toracici respiratori: atelectasis bronchite dispnea tosse epistassi inferiore infezione respiratoria congestione nasale congestione orofaringea dolore pleurico effusioni edema polmonare rinorrea sinus

Disturbi della pelle e dei tessuti sottocutanei: Acne Alopecia dermatite ecchimosi acneiforme ipersutismo iperidrosi ipertricosi notturna sudore di prurito eruzione cutanea

Disturbi vascolari: Tromboembolismo venoso (inclusa la trombosi vena profonda) embolia polmonare flebitis

Le reazioni avverse gravi meno comuni che si verificano complessivamente in meno dell'1% dei pazienti con trapianto renale o epatico trattati con zoratrice includono:

• Angioedema [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Disegno polmonare interstiziale/polmonite non infettiva [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI Reazioni avverse ]
• Effusioni pericardiche [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Pancreatite
• Microangiopatia trombotica (TMA) trombocitopenico trombocitopenico purpura (TTP) e sindrome uremica emolitica (HUS) [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]

Esperienza post -marketing

Reazioni avverse identified from the postmarketing use of the combination regimen of Zortress and cyclosporine that are not specific to any one transplant indication include angioedema [see AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ] Eritroderma leucocitoclastica vasculite pancreatite proteinosi alveolare polmonare ed embolia polmonare. Ci sono stati anche segnalazioni di infertilità maschile con inibitori di mTOR tra cui Zortress [See AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Interazioni farmacologiche for Zortress

Interazioni con forti inibitori o induttori di CYP3A4 e P-glicoproteina

L'everaimus è principalmente metabolizzato dal CYP3A4 nel fegato e in una certa misura nella parete intestinale ed è un substrato per la glicoproteina p pompa di efflusso multidrug (P-GP). Pertanto l'assorbimento e la successiva eliminazione di everolimus assorbita sistematicamente possono essere influenzati da prodotti medicinali che colpiscono il CYP3A4 e/o il P-gp. Trattamento simultaneo con forti inibitori (ad esempio ketoconazolo itraconazolo voriconazolo clarithromycin telitromicina ritonavir boceprevir telaprevir) e induttori (ad esempio rifabutina di Rifampin) del CYP3A4 non è raccomandato. Gli inibitori di P-GP (ad es. Digossina ciclosporina) possono ridurre l'efflusso di everolimus dalle cellule intestinali e aumentare le concentrazioni ematiche di everolimus. L'everelimus in vitro era un inibitore competitivo del CYP3A4 e del CYP2D6 che aumentava potenzialmente le concentrazioni di prodotti medicinali eliminati da questi enzimi. Pertanto, dovrebbe essere esercitata cautela quando si minano la zoratrice con co -amministrazione con substrati CYP3A4 e CYP2D6 con uno stretto indice terapeutico [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Tutti gli studi di interazione in vivo sono stati condotti senza ciclosporina concomitante. Di seguito sono discusse le interazioni farmacocinetiche tra zoratrice e farmaci somministrati in concomitanza. Studi di interazione farmacologica non sono stati condotti con farmaci diversi da quelli descritti di seguito.

Ciclosporina (inibitore del CYP3A4/P-GP e substrato CYP3A4)

Le stime di CMAX e area allo stato stazionario sotto la curva (AUC) delle stime di everolimus sono state significativamente aumentate dalla somministrazione di co-somministrazione di ciclosporina a dose singola [vedi Farmacologia clinica ]. Dose adjustment of Zortress might be needed if the cyclosporine dose is altered [see Dosaggio e amministrazione ]. Zortress had a clinically minor influence on cyclosporine pharmacokinetics in transplant patients receiving cyclosporine (Neoral).

Ketoconazolo e altri forti inibitori del CYP3A4

La somministrazione di ketoconazolo a dosi multiple a volontari sani ha aumentato significativamente le stime a dose singola di everolimus cmax AUC e emivita. Si raccomanda che i forti inibitori del CYP3A4 (ad esempio ketoconazolo itraconazolo voriconazolo chiaritromicina telitromicina ritonavir boceprevir telaprevir) non dovrebbero essere minimitati con zortrezza [vedi zorta [vedi zorta [vedi zorta [vedi Zortress [Vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI Farmacologia clinica ].

Eritromicina (moderato inibitore del CYP3A4)

La somministrazione di eritromicina a dosi multiple a volontari sani ha aumentato significativamente le stime a dose singola di everolimus cmax AUC e emivita. Se l'eritromicina è monitorata delle concentrazioni di eterolimus ministed co -amministrate Farmacologia clinica ].

Verapamil (substrato CYP3A4 e P-GP)

La somministrazione di verapamil a dosi multiple a volontari sani ha aumentato significativamente le stime a dose singola di everolimus cmax e AUC. L'emivita di Everimus non è stata cambiata. Se il verapamil è monitorato le concentrazioni ematiche di everolimus Farmacologia clinica ].

Atorvastatina (substrato CYP3A4) e pravastatina (substrato P-gp)

La somministrazione a dose monodosaggio di zoratrice con atorvastatina o pravastatina a soggetti sani non ha influenzato la farmacocinetica della pravastatina e everolimus e l'everolimus, nonché la bioreattività totale dell'HMG-CoA reduttasi nel plasma in modo clinicamente rilevante. Tuttavia, questi risultati non possono essere estrapolati ad altri inibitori di HMG-CoA reduttasi. I pazienti devono essere monitorati per lo sviluppo della rabdomiolisi e di altre reazioni avverse come descritto nella rispettiva etichettatura per questi prodotti.

Simvastatin e Lovastatin

A causa di un'interazione con gli studi clinici di ciclosporina sulla zoratrice con ciclosporina condotta nei pazienti con trapianto di rene fortemente scoraggiati con i pazienti con inibitori di HMG-CoA reduttasi come la simvastatina e lovastatina [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Rifampin (forti induttori di CYP3A4/P-GP)

Il pretrattamento di soggetti sani con rifampina a dosi multiple seguita da una singola dose di zortrezza ha aumentato la clearance di everolimus e ha ridotto le stime di everolimus cmax e AUC. La combinazione con Rifampin non è raccomandata [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI Farmacologia clinica ].

Midazolam (substrato CYP3A4/5)

La somministrazione monodosaggio di midazolam a volontari sani a seguito della somministrazione di zortrezza a dosi multiple ha indicato che Everolimus è un debole inibitore del CYP3A4/5. La regolazione della dose di midazolam o altri substrati CYP3A4/5 non è necessario quando la zoratrice è minimata con midazolam o altri substrati CYP3A4/5 [vedi Farmacologia clinica ].

Altre possibili interazioni

Gli inibitori moderati di CYP3A4 e P-GP possono aumentare le concentrazioni ematiche di everolimus (ad esempio fluconazolo; antibiotici macrolidi; nicardipina diltiazem; Nelfinavir indinavir amprenavir). Gli induttori del CYP3A4 possono aumentare il metabolismo dell'Ero erano e ridurre le concentrazioni ematiche di everolimus (ad esempio l'erba di San Giovanni [Hypericum perforatum]; anticonvulsiranti: fenitoina fenitoina fenobarbitale di carbamazepina; efavirenz nevirapina).

Octreotide

La somministrazione di co -somministrazione di everolimus e octreotide di deposito ha aumentato il cmin di octreotide di circa il 50%.

Tacrolimus

Non è necessaria poca o nessuna interazione farmacocinetica di Tacrolimus sull'everaimus e di conseguenza la regolazione della dose di zortrezza non è necessaria quando Zortress è amministrata con tacrolimus.

Cannabidiolo

I livelli ematici di everolimus possono aumentare con un uso concomitante con il cannabidiolo. Quando il cannabidiolo e la zoratrice sono amministrati in modo cotto monitorano attentamente un aumento dei livelli ematici di everolimus e per le reazioni avverse che suggeriscono la tossicità everolimus. Una riduzione della dose della zoratrice dovrebbe essere considerata necessaria quando la zoratrice è amministrata con cannabidiolo [vedi Dosaggio e amministrazione AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Avvertimenti per Zortress

Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.

Precauzioni per Zortress

Gestione dell'immunosoppressione

Solo i medici sperimentati nella gestione della terapia immunosoppressore sistemica nel trapianto dovrebbero prescrivere la zortrezza. I pazienti che ricevono il farmaco devono essere gestiti in strutture attrezzate e gestite con adeguate risorse mediche di laboratorio e di supporto. Il medico responsabile della terapia di manutenzione dovrebbe avere un numero completo di informazioni per il follow-up del paziente. In dati limitati con la completa eliminazione dell'inibizione della calcineurina (CNI) si è verificato un aumentato rischio di rigetto acuto.

Linfomi e altre neoplasie

I pazienti che ricevono immunosoppressori, compresa la zoratrice, hanno un aumentato rischio di sviluppare linfomi e altre neoplasie in particolare della pelle. Il rischio sembra essere correlato all'intensità e alla durata dell'immunosoppressione piuttosto che all'uso di qualsiasi agente specifico.

Come al solito per i pazienti con aumentato rischio di esposizione al cancro della pelle alla luce solare e alla luce ultravioletta dovrebbe essere limitato indossando indumenti protettivi e usando una protezione solare con un elevato fattore di protezione.

Infezioni gravi

I pazienti che ricevono immunosoppressori, compresa AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI Reazioni avverse ]. These infections may lead to serious including fatal outcomes. Because of the danger of over-immunosuppression which can cause increased susceptibility to infection combination immunosuppressant therapy should be used with caution.

La profilassi antimicrobica per pneumocystis jiroveci (carinii) polmonite e profilassi per citomegalovirus (CMV) nei destinatari del trapianto.

Trombosi dell'innesto renale

È stato riportato un aumentato rischio di trombosi arteriosa e venosa renale con conseguente perdita di innesto di solito entro i primi 30 giorni dopo il trapianto [vedi Avvertenza in scatola ].

Trombosi dell'arteria epatica

Il bersaglio dei mammiferi degli inibitori della rapamicina (mTOR) è associato ad un aumento della trombosi dell'arteria epatica (HAT). I casi segnalati si sono verificati principalmente entro i primi 30 giorni dopo la trapianto e la maggior parte porta anche a perdita di innesto o morte. Pertanto la zortrezza non deve essere somministrata prima di 30 giorni dopo il trapianto di fegato.

Zortress And Calcineurin Inhibitor-Induced Nefrotossicità

Nei destinatari dei trapianti di rene lo zortrezza con dose standard ciclosporina aumenta il rischio di nefrotossicità con conseguente tasso di filtrazione glomerulare inferiore. Sono necessarie dosi ridotte di ciclosporina per l'uso in combinazione con la zoratrice al fine di ridurre la disfunzione renale [vedi Avvertenza in scatola Indicazioni e utilizzo Farmacologia clinica ].

Nei destinatari del trapianto di fegato la zoratrice non è stata studiata con tacrolimus a dose standard. Le dosi ridotte di tacrolimus dovrebbero essere utilizzate in combinazione con zortrezza al fine di ridurre al minimo il potenziale rischio di nefrotossicità [vedi Indicazioni e utilizzo Farmacologia clinica ].

La funzione renale deve essere monitorata durante la somministrazione della zoratrice. Prendi in considerazione il passaggio ad altre terapie immunosoppressive se la funzione renale non migliora dopo gli aggiustamenti della dose o se si ritiene che la disfunzione sia correlata al farmaco. A cautela dovrebbe essere esercitata quando si usano altri farmaci che sono noti per compromettere la funzione renale.

Trapianto di cuore

In uno studio clinico sulla zoratrice dei pazienti con trapianto di cuore de novo in un regime immunosoppressivo con o senza terapia di induzione ha portato ad un aumento della mortalità spesso associata a gravi infezioni nei primi tre mesi post -trapianto rispetto al regime di controllo. Non è raccomandato l'uso della zoratrice nel trapianto di cuore.

Angiedema

Zortress has been associated with the development of angioedema. The concomitant use of Zortress with other drugs known to cause angioedema such as angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors may increase the risk of developing angioedema.

Guarigione delle ferite e accumulo di liquidi

Zortress increases the risk of delayed wound healing and increases the occurrence of wound-related complications like wound dehiscence wound infection incisional hernia lymphocele and seroma. These wound-related complications may require more surgical intervention. Generalized fluid accumulation including peripheral edema (e.g. lymphoedema) and other types of localized fluid collection such as pericardial and pleural effusions and ascites have also been reported.

Pneumonite polmonare interstiziale (ILD)/non infettiva

Una diagnosi di malattia polmonare interstiziale (ILD) dovrebbe essere presa in considerazione nei pazienti che presentano sintomi coerenti con la polmonite infettiva ma non rispondono alla terapia antibiotica e in cui sono state escluse le cause neoplastiche e altre non farmaci infettive attraverso indagini appropriate. Casi di ILD che implicano infiammazione intraparenchimale polmonare (polmonite) e/o fibrosi dell'eziologia non infettiva alcuni riportati con ipertensione polmonare [compresa l'ipertensione arteriosa polmonare (PAH)] mentre si sono verificati un evento secondario nei pazienti che hanno ricevuto rapamicine e derivati ​​tra cui Zortress. La maggior parte dei casi generalmente si risolve sull'interruzione dei farmaci con o senza terapia glucocorticoide. Tuttavia si sono verificati anche casi fatali.

Iperlipidemia

È stato riportato che si è verificato un aumento del colesterolo sierico e dei trigliceridi che richiedono la necessità di terapia anti-lipid Reazioni avverse ]. Use of anti-lipid therapy may not normalize lipid levels in patients receiving Zortress.

Qualsiasi paziente a cui è somministrata la zoratrice deve essere monitorato per l'iperlipidemia. Se gli interventi rilevati come l'esercizio dietetico e gli agenti che abbassano i lipidi dovrebbero essere avviati come indicato dalle linee guida del programma nazionale per l'educazione al colesterolo. Il rischio/beneficio dovrebbe essere preso in considerazione nei pazienti con iperlipidemia stabilita prima di iniziare un regime immunosoppressivo contenente zorta. Allo stesso modo il rischio/beneficio della continua terapia con zortrezza dovrebbe essere rivalutato in pazienti con iperlipidemia refrattaria grave. La zoratrice non è stata studiata in pazienti con livelli di colesterolo basale superiori a 350 mg/dL.

A causa di un'interazione con gli studi clinici di ciclosporina su zoratrice e ciclosporina nei pazienti con trapianto di rene hanno fortemente scoraggiato i pazienti di ricevere gli inibitori dell'HMG-CoA reduttasi simvastatina e lovastatina. Durante la terapia con zortrezza con i pazienti con ciclosporina somministrati un inibitore e/o un fibrato HMG-CoA reduttasi dovrebbe essere monitorato per il possibile sviluppo della rabdomiolisi e altri effetti avversi come descritto nella rispettiva etichettatura per questi agenti [vedi Interazioni farmacologiche ].

Proteinuria

L'uso della zortrezza nei pazienti con trapianto è stato associato ad un aumento della proteinuria. Il rischio di proteinuria è aumentato con concentrazioni di depressione del sangue intero più elevate. I pazienti che ricevono zortrezza devono essere monitorati per la proteinuria [vedi Reazioni avverse ].

Infezioni da virus polioma

I pazienti che ricevono immunosoppressori, compresa la zoratrice, sono ad aumentato rischio di infezioni opportunistiche tra cui le infezioni da virus del polioma. Le infezioni da virus polioma nei pazienti trapianti possono avere risultati gravi e talvolta fatali. Questi includono la nefropatia associata al virus del polioma (PVAN) principalmente a causa dell'infezione da virus BK e del virus JC associato a leucoencefalopatia multipla progressiva (PML). PVAN è stato osservato in pazienti che ricevono immunosoppressori tra cui la zoratrice. PVAN è associato a risultati seri; tra cui deterioramento della funzione renale e perdita di innesto renale [vedi Reazioni avverse ]. Patient monitoring may help detect patients at risk for PVAN. Reductions in immunosuppression should be considered for patients who develop evidence of PVAN or PML. Physicians should also consider the risk that reduced immunosuppression represents to the functioning allograft.

Interazione con forti inibitori e induttori del CYP3A4

Co -somministrazione della zoratrice con forti inibitori del CYP3A4 (ad esempio ketoconazolo itraconazolo voriconazolo claritromicina di telitromicina ritonavir boceprevir telaprevir) o forti induttori di trampolini (forti induttori di evoro di evoro) Interazioni farmacologiche ].

Microangiopatia trombotica/sindrome uremica trombocitopenica trombocitopenica/sindrome uremica emolitica

L'uso concomitante di zoratrice con ciclosporina può aumentare il rischio di microangiopatia trombotica (TMA)/trombocitopenica trombotica Purpura (TTP)/sindrome uremica emolitica (HUS). Monitorare i parametri ematologici [vedi Reazioni avverse ].

Nuovo diabete di insorgenza dopo il trapianto

Zortress has been shown to increase the risk of new onset diabetes mellitus after transplant. Blood glucose concentrations should be monitored closely in patients using Zortress.

Tossicità dell'embrione-fetale

Basato su studi sugli animali e meccanismo d'azione [vedi Farmacologia clinica ] La zoratrice può causare danni fetali quando somministrata a una donna incinta. Negli studi sugli animali L'everolimus ha causato la tossicità embrionale-fetale quando somministrato durante il periodo di organogenesi alle esposizioni materne che erano uguali o inferiori alle esposizioni umane alla dose iniziale più bassa raccomandata. Consiglia alle donne in gravidanza del potenziale rischio per un feto. Consiglia a pazienti di sesso femminile di potenziale riproduttivo di evitare di rimanere incinta e di utilizzare una contraccezione efficace durante l'utilizzo della zorta e per 8 settimane dopo la fine del trattamento [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Infertilità maschile

Si possono osservare azoospermia o oligospermia [vedi Reazioni avverse Tossicologia non clinica ]. Zortress is an anti-proliferative drug and affects rapidly dividing cells like the germ cells.

Immunizzazioni

L'uso di vaccini vivi dovrebbe essere evitato durante il trattamento con Zortress; Esempi includono (non limitato a) quanto segue: vaccini per la febbre gialla per la febbre gialla e non limitato) di Morbillo influenzale intranasale.

Interazione con il succo di pompelmo

Il succo di pompelmo e pompelmo inibisce l'attività del citocromo P450 3A4 e P-gp e dovrebbe quindi essere evitato con un uso concomitante di zoratrice e ciclosporina o tacrolimus.

Pazienti con disturbi ereditari/altro

I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio La carenza di lattasi Lapp o il malassorbimento del glucosio-galattosio non dovrebbero assumere la zoratrice in quanto ciò può comportare diarrea e malassorbimento.

Cannabidiolo Interazioni farmacologiche

Quando il cannabidiolo e la zoratrice sono amministrati in modo cotto monitorano attentamente un aumento dei livelli ematici di everolimus e per le reazioni avverse che suggeriscono la tossicità everolimus. Una riduzione della dose della zoratrice dovrebbe essere considerata necessaria quando la zoratrice è amministrata con cannabidiolo [vedi Dosaggio e amministrazione Interazioni farmacologiche ].

Informazioni sulla consulenza del paziente

Consiglia al paziente di leggere l'etichettatura del paziente approvato dalla FDA ( Guida ai farmaci ).

Amministrazione

Informare i pazienti che la zortrezza deve essere presa per via orale due volte al giorno a circa 12 ore di distanza costantemente con o senza cibo.

Informare i pazienti per evitare il succo di pompelmo e pompelmo che aumentano le concentrazioni di zoortrezza dei farmaci nel sangue [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Consiglio ai pazienti che la zortrezza dovrebbe essere utilizzata contemporaneamente con dosi ridotte di ciclosporina e che qualsiasi cambiamento nelle dosi di questi farmaci dovrebbe essere apportato sotto la supervisione del medico. Un cambiamento nella dose di ciclosporina può anche richiedere un cambiamento nel dosaggio della zoratrice.

Informare i pazienti della necessità di ripetuti test di laboratorio secondo le raccomandazioni del medico mentre stanno assumendo la zoratrice

Sviluppo di linfomi e altre neoplasie

Informare i pazienti che sono a rischio di sviluppare linfomi e altre neoplasie in particolare della pelle a causa dell'immunosoppressione. Consiglia ai pazienti di limitare l'esposizione alla luce solare e alla luce ultravioletta (UV) indossando indumenti protettivi e usando una protezione solare con un fattore di protezione elevato [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Aumentato rischio di infezione

Informare i pazienti che sono ad aumentato rischio di sviluppare una varietà di infezioni, comprese le infezioni opportunistiche dovute all'immunosoppressione. Consiglia ai pazienti di contattare il proprio medico se sviluppano sintomi di infezione [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Trombosi dell'innesto renale

Informare i pazienti che la zorta è stata associata ad un aumentato rischio di trombosi arteriosa e venosa renale con conseguente perdita di innesto di solito entro i primi 30 giorni dopo il trapianto [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Zortress And Calcineurin Inhibitor-Induced Nefrotossicità

Consiglio ai pazienti dei rischi della funzione renale alterata con la combinazione di zortrezza e ciclosporina, nonché la necessità di un monitoraggio di concentrazione ematica di routine per entrambi i farmaci. Consiglia ai pazienti l'importanza del monitoraggio sierico di creatinina [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Angiedema

Informare i pazienti del rischio di angioedema e che l'uso concomitante di ACE inibitori può aumentare questo rischio. Consiglia ai pazienti di cercare tempesti cure tempestiva se si verificano sintomi [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Complicanze di guarigione delle ferite e accumulo di fluidi

Informare i pazienti che l'uso della zoratrice è stato associato ad accumulo di liquidi per guarigione ferita alterata o ritardata e la necessità di un'attenta osservazione del loro sito di incisione [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Pneumonite polmonare interstiziale (ILD)/non infettiva

Informare i pazienti che l'uso della zorta può aumentare il rischio di polmonite non infettiva. Consiglia ai pazienti di cercare cure mediche se sviluppano sintomi clinici coerenti con la polmonite [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Iperlipidemia

Informare i pazienti che l'uso della zoratrice è stato associato ad un aumento del colesterolo sierico e dei trigliceridi che possono richiedere il trattamento e la necessità di monitorare le concentrazioni di lipidi nel sangue [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Proteinuria

Informare i pazienti che l'uso della zoratrice è stato associato ad un aumentato rischio di proteinuria [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Gravidanza e lattazione

Consiglio alle donne in età fertile per evitare di rimanere incinta durante il trattamento e per 8 settimane dopo che la terapia della zortrezza si è fermata. La zoratrice può causare danni fetali se assunti durante la gravidanza. Consiglia una donna incinta del potenziale rischio per un feto. Consiglia anche di non allattare al seno mentre prendi la zoratrice [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Fertilità maschile e femminile

Informare i pazienti maschi e femmine che la zortrice può compromettere la fertilità [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI Utilizzare in popolazioni specifiche Tossicologia non clinica ].

Farmaci che interferiscono con la zortrezza

Alcuni farmaci possono aumentare o ridurre le concentrazioni ematiche della zoratrice. Consiglia ai pazienti di informare il loro medico se stanno assumendo uno dei seguenti: antibiotici antibiotici antivirali antivirali medicinali anti-epilettici tra cui la fenitoina di carbamazepina e i barbiturici integratori a base di erbe/alimentari (San Giovanni Wort) cannabidiolo e/o rifampina [Vedi. AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Nuovo diabete di insorgenza

Informare i pazienti che l'uso della zoratrice può aumentare il rischio di diabete mellito e di contattare il proprio medico se sviluppano sintomi [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Immunizzazioni

Informare i pazienti che le vaccinazioni possono essere meno efficaci mentre vengono trattate con Zortress. Consiglia ai pazienti che i vaccini vivi dovrebbero essere evitati [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Paziente con disturbi ereditari

Consiglia ai pazienti di informare i loro medici che se hanno disturbi ereditari dell'intolleranza al galattosio (carenza di lattasi lapp-lattasi o malassorbimento del glucosio-galattosio) per non prendere la zoratrice [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Everolimus non era cancerogeno nei topi o nei ratti quando somministrato quotidianamente da gavage orale per 2 anni a dosi fino a 0,9 mg/kg la dose più alta testata. In questi studi gli AUC nei topi erano più alti (almeno 20 volte) rispetto a quelli degli esseri umani che ricevevano 0,75 mg due volte al giorno e gli AUC nei ratti erano nello stesso intervallo di quelli negli esseri umani che ricevevano 0,75 mg due volte al giorno.

L'everaimus non era mutagenico nella mutazione inversa batterica il test del linfoma timidina chinasi di topo o il test di aberrazione cromosomica usando cellule di criceto cinese V79 o in vivo a seguito di due dosi giornaliere di 500 mg/kg nel test del micronucleo del topo.

In uno studio di gavage orale di fertilità maschile di 13 settimane nella morfologia testicolare dei ratti è stato influenzato a 0,5 mg/kg e superiore e la conteggio della testa dello sperma di motilità dello sperma e le concentrazioni plasmatiche di testosterone sono state ridotte a 5 mg/kg che hanno causato una diminuzione della fertilità maschile. Vi sono state prove di reversibilità di questi risultati negli animali esaminati dopo 13 settimane dopo la dosaggio. La dose di 0,5 mg/kg nei ratti maschi ha provocato AUC nell'intervallo di esposizioni cliniche e la dose di 5 mg/kg ha provocato AUC circa 5 volte le AUC negli esseri umani che ricevono 0,75 mg due volte al giorno.

Le dosi orali di everolimus nei ratti femmine maggiori o uguali a 0,1 mg/kg (circa 0,13 volte l'AUC stimato 0-24H nei pazienti che ricevono la dose iniziale 0,75 mg due volte al giorno) hanno comportato una maggiore incidenza della perdita di pre-impianto.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riepilogo del rischio

Basato su studi sugli animali e meccanismo d'azione [vedi Farmacologia clinica ] La zoratrice può causare danni fetali quando somministrata a una donna incinta. Ci sono casi limitati di uso di zortrezza nelle donne in gravidanza; Tuttavia, questi rapporti sono insufficienti per informare un rischio associato al farmaco di risultati avversi dello sviluppo. Studi riproduttivi sugli animali hanno dimostrato che l'everolimus era maternamente tossico nei conigli e ha causato tossicità embrionali-fetali nei ratti e nei conigli alle esposizioni vicino o al di sotto di quelle raggiunte nei pazienti con trapianto umano. Consiglia alle donne in gravidanza del potenziale rischio per un feto.

Il rischio di background di importanti difetti alla nascita e aborto spontaneo per la popolazione indicata non è noto; Tuttavia, nella popolazione generale degli Stati Uniti, il rischio di fondo stimato di gravi difetti alla nascita è dal 2% al 4% e di aborto spontaneo è dal 15% al ​​20% delle gravidanze clinicamente riconosciute.

Dati

Dati sugli animali

Everolimus attraversò la placenta ed era tossico per il concepto.

Everolimus somministrato quotidianamente ai ratti in gravidanza mediante gavage orale a 0,1 mg/kg (circa un decimo l'esposizione nell'uomo ha somministrato la dose di partenza più bassa di 0,75 mg due volte al giorno) da prima dell'accoppiamento attraverso l'organogenesi attraverso l'organogenesi ha provocato un aumento della perdita di preimpianto e di risortazioni embrionali. Questi effetti si sono verificati in assenza di tossicità materne.

L'everolimus somministrato quotidianamente mediante gavage orale a conigli incinta durante l'organogenesi ha provocato aborti di tossicità materna e letalità e aumento del riassorbimento fetale. A queste dosi, l'esposizione all'everaimus (AUC) era di circa un decimo e mezzo e mezzo e mezzo le esposizioni nell'uomo hanno somministrato rispettivamente la dose clinica iniziale.

In uno studio di sviluppo pre e post-natale negli animali da ratti sono stati dosati dall'impianto attraverso l'allattamento. Ad una dose di 0,1 mg/kg (NULL,6 mg/m²) non vi sono stati effetti negativi sulla consegna e l'allattamento o segni di tossicità materna; Tuttavia, ci sono state riduzioni del peso corporeo (fino al 9% di riduzione) e della sopravvivenza della prole (~ 5%). Non ci sono stati effetti legati al farmaco sui parametri di sviluppo (sviluppo motorio di sviluppo morfologico o valutazione della fertilità) nella prole.

Lattazione

Riepilogo del rischio

Non ci sono dati relativi alla presenza di Zortress nel latte umano Gli effetti sui neonati allattati o gli effetti sulla produzione di latte. L'everolimus e/o i suoi metaboliti vengono prontamente trasferiti in latte di ratti in allattamento a una concentrazione 3,5 volte superiore rispetto al siero di ratto materno. Negli studi pre-post-natale e giovanile nell'esposizione ai ratti all'everolimus durante il periodo postnatale ha causato la tossicità dello sviluppo [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche Tossicologia non clinica ]. Advise lactating women not to breastfeed because of the potential for serious adverse reactions in infants exposed to Everaimus.

Femmine e maschi di potenziale riproduttivo

Contraccezione

Le femmine non dovrebbero essere incinte o rimanere incinte mentre ricevono zorta. Consiglia alle femmine del potenziale riproduttivo che sono stati condotti studi sugli animali che mostrano la zorta dannosa per la madre e lo sviluppo del feto [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ]. Femmine of reproductive potential are recommended to use highly effective contraception methods while receiving Zortress and up to 8 weeks after treatment has been stopped.

Infertilità

Femmine

L'amenorrea si è verificata in pazienti di sesso femminile che assumevano la zoratrice [vedi Reazioni avverse ]. Zortress may cause pre­implantation loss in females based on animal data [see Tossicologia non clinica ]. Female fertility may be compromised by treatment with Zortress.

Maschi

Zortress treatment may impair fertility in males based on human [see AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI Reazioni avverse ] e scoperte animali [vedi Tossicologia non clinica ].

Uso pediatrico

Non è stato stabilito l'uso sicuro ed efficace della zoratrice nei pazienti di trapianto di reni o fegato di età inferiore ai 18 anni.

Uso geriatrico

Vi è un'esperienza clinica limitata sull'uso della zoratrice in pazienti di età pari o superiore a 65 anni. Non ci sono prove che suggeriscano che i pazienti anziani richiederanno una diversa raccomandazione di dosaggio da parte dei pazienti adulti più giovani [vedi Farmacologia clinica ].

Compromissione epatica

Le concentrazioni di depressione del sangue intero di everolimus dovrebbero essere attentamente monitorate nei pazienti con funzionalità epatica compromessa. Per i pazienti con lieve compromissione epatica (Classe A-Pugh A) la dose dovrebbe essere ridotta di circa un terzo della dose giornaliera normalmente raccomandata. Per i pazienti con compromissione epatica moderata o grave (classe B o C) la dose giornaliera iniziale deve essere ridotta a circa la metà della dose giornaliera normalmente raccomandata. Ulteriore regolazione della dose e/o titolazione della dose dovrebbero essere effettuati se la concentrazione di aree e un eredeLIMU del sangue intero di un paziente misurata da un dosaggio LC/MS/MS non rientra nell'intervallo di concentrazione del trogolo target da 3 a 8 ng/ml [vedi Farmacologia clinica ].

Compromissione renale

Non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale [vedi Farmacologia clinica ].

Informazioni per overdose per Zortress

L'esperienza segnalata con il sovradosaggio nell'uomo è molto limitata. Esiste un singolo caso di ingestione accidentale di 1,5 mg everolimus in un bambino di 2 anni in cui non sono state osservate reazioni avverse. Dosi singoli fino a 25 mg sono state somministrate ai pazienti trapianti con tollerabilità acuta accettabile. Sono state somministrate dosi singole fino a 70 mg (senza ciclosporina) con tollerabilità acuta accettabile. Misure di supporto generali dovrebbero essere seguite in tutti i casi di sovradosaggio. Everolimus non è considerato dializzabile a nessun grado rilevante (meno del 10% di everolimus rimosso entro 6 ore dall'emodialisi). Negli studi sugli animali Everolimus ha mostrato un basso potenziale tossico acuto. Non è stata osservata letalità o grave tossicità dopo singole dosi orali di 2000 mg/kg (test di limite) nei topi o nei ratti.

Controindicazioni per Zortress

Reazioni di ipersensibilità

Zortress is contraindicated in patients with known hypersensitivity to Everaimus sirolimus or to components of the drug product.

Farmacologia clinica for Zortress

Meccanismo d'azione

L'everolimus inibisce l'antigenico e l'interleuchina (IL-2 e IL-15) ha stimolato l'attivazione e la proliferazione dei linfociti T e B.

Nelle cellule EREGRIMUS si lega a una proteina citoplasmatica la proteina legante FK506 (FKBP-12) per formare un complesso immunosoppressivo (everolimus: FKBP-12) che si lega e inibisce il bersaglio dei mammiferi della rapamicina (mTOR) una chinasi regolatrice. In presenza di fosforilazione di everolimus della protein chinasi ribosomiale p70 S6 (p70S6K) viene inibito un substrato di mTOR. Di conseguenza, sono inibite la fosforilazione della proteina S6 ribosomiale e la successiva sintesi proteica e proliferazione cellulare. Il complesso Ererolimus: FKBP-12 non ha alcun effetto sull'attività della calcineurina.

Nei ratti e i modelli di primati non umani eterolimus riduce efficacemente il rifiuto dell'allotrapianto renale con conseguente sopravvivenza di innesto prolungata.

Farmacocinetica

La farmacocinetica di everolimus è stata caratterizzata dopo la somministrazione orale di dosi singoli e multiple a pazienti con trapianto di rene per adulti e pazienti con disagio e soggetti sani.

Assorbimento

Dopo il picco di dosaggio orale si verificano concentrazioni di everolimus da 1 a 2 ore dopo la dose. Nell'intervallo di dose da 0,5 mg a 2 mg due volte al giorno Eredelimus CMAX e AUC sono proporzionali nella dose nei pazienti trapianti in stato stazionario.

Effetto alimentare

In 24 soggetti sani una colazione ricca di grassi (NULL,5 g di grassi) ha ridotto l'everolimus cmax del 60% ritardato TMAX di una mediana 1,3 ore e una riduzione dell'AUC del 16% rispetto a una somministrazione a digiuno. Per ridurre al minimo la variabilità everelimus dovrebbe essere assunta in modo coerente con o senza cibo [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Distribuzione

Il rapporto sangue-plasma di everolimus dipende dalla concentrazione che va dal 17% al 73% nell'intervallo da 5 ng/mL a 5000 ng/mL. Il legame delle proteine ​​plasmatiche è di circa il 74% nei soggetti sani e nei pazienti con moderata compromissione epatica. Il volume di distribuzione apparente associato alla fase terminale (VZ/F) da uno studio di farmacocinetico a dose a dose nei pazienti con trapianto di rene di mantenimento è da 342 a 107 L (intervallo: da 128 a 589 L).

Eliminazione

Metabolismo

Ererolimus è un substrato di CYP3A4 e P-GP. A seguito di Everimus di somministrazione orale è la principale componente circolante nel sangue umano. Sei principali metaboliti di everolimus sono stati rilevati nel sangue umano, tra cui 3 metaboliti monoidrossilati 2 prodotti a raggio idrolitico e un coniugato di fosfatidilcolina di everolimus. Questi metaboliti sono stati identificati anche nelle specie animali utilizzate negli studi di tossicità e hanno mostrato circa 100 volte meno di attività rispetto allo stesso everolimus.

Escrezione

Dopo che una singola dose di everolimus radiomarcata è stata somministrata ai pazienti trapianti che hanno ricevuto ciclosporina, la maggioranza (80%) di radioattività è stata recuperata dalle feci e solo una quantità minore (5%) è stata escreta nelle urine. Il farmaco madre non è stato rilevato nelle urine e nelle feci.

Farmacocinetica In Kidney Transplant Patients

Lo stato stazionario è raggiunto entro il giorno 4 con un accumulo di concentrazioni ematiche da 2 a 3 volte rispetto all'esposizione dopo la prima dose. La tabella 4 di seguito fornisce un riepilogo dei parametri farmacocinetici a stato stazionario.

Tabella 4: parametri farmacocinetici a stato stazionario (media /- SD) dopo la somministrazione di 0,75 mg due volte al giorno

Le stime di emivita di 12 pazienti con trapianto renale di manutenzione che hanno ricevuto singole dosi di capsule di everolimus a 0,75 mg o 2,5 mg con il loro regime di ciclosporina di mantenimento indicano che la farmacocinetica di everolimus è lineare sulla gamma di dose clinicamente rilevanti. I risultati indicano l'emivita di everolimus nei pazienti con trapianto renale di mantenimento che ricevevano singole dosi di 0,75 mg o 2,5 mg di zortrezza durante il trattamento con ciclosporina a stato stazionario era di 30 ± 11 ore (intervallo: 19-53 ore).

Interazioni farmaco-farmaco

L'everolimus è noto per essere un substrato sia per il citocromo CYP3A4 che per P-GP. L'interazione farmacocinetica tra everolimus e farmaci somministrati in concomitanza è discussa di seguito. Studi di interazione farmacologica non sono stati condotti con farmaci diversi da quelli descritti di seguito [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI Interazioni farmacologiche ].

Ciclosporina (inibitore del CYP3A4/P-GP e substrato CYP3A4)

Zortress should be taken concomitantly with cyclosporine in kidney transplant patients. Everolimus concentrations may decrease when doses of cyclosporine are reduced unless the Zortress dose is increased [see Dosaggio e amministrazione Interazioni farmacologiche ].

In uno studio monodosaggio su soggetti sani la ciclosporina (neoral) somministrata ad una dose di 175 mg ha aumentato l'AUC di Everolimus del 168% (intervallo: dal 46% al 365%) e da CMAX dell'82% (intervallo: dal 25% al ​​158%) quando somministrato con 2 mg di zortrezza rispetto all'amministrazione da sola zoratrice [vedi Interazioni farmacologiche ].

Ketoconazolo e altri forti inibitori del CYP3A4

La somministrazione a dosi multiple di 200 mg di ketoconazolo due volte al giorno per 5 giorni a 12 volontari sani ha aumentato significativamente Everolimus cmax AUC e emivita di 3,9 volte rispettivamente 15 volte e 89% quando si è somministrato con la zoratrice di 2 mg. Si raccomanda che i forti inibitori del CYP3A4 (ad esempio ketoconazolo itraconazolo voriconazolo chiaritromicina telitromicina ritonavir boceprevir telaprevir) non dovrebbero essere minimitati con zortrezza [vedi zorta [vedi zorta [vedi zorta [vedi Zortress [Vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI Interazioni farmacologiche ].

Eritromicina (moderato inibitore del CYP3A4)

La somministrazione a dosi multiple di 500 mg di eritromicina 3 volte al giorno per 5 giorni a 16 volontari sani ha aumentato significativamente Everolimus cmax AUC e emivita per 2 volte rispettivamente 4,4 volte e 39% quando si è somministrato con zoratrice di 2 mg. Se l'eritromicina è monitorata delle concentrazioni di eterolimus ministed co -amministrate Interazioni farmacologiche ].

Verapamil (inibitore del CYP3A4 e substrato P-GP)

La somministrazione a dosi multiple di 80 mg di verapamil 3 volte al giorno per 5 giorni a 16 volontari sani ha aumentato significativamente Everolimus Cmax e AUC rispettivamente di 2,3 volte e 3,5 volte quando si è somministrato con 2 mg di zoratrice. L'emivita di Everimus non è stata cambiata. Se il verapamil è monitorato le concentrazioni ematiche di everolimus Interazioni farmacologiche ].

Atorvastatina (substrato CYP3A4) e pravastatina (substrato P-gp)

Dopo la somministrazione di una singola dose di 2 mg di zoratrice a 12 soggetti sani la somministrazione concomitante di una singola somministrazione di dose orale di atorvastatina 20 mg o pravastatina 20 mg solo leggermente ridotta everolimus cmax e AUC rispettivamente del 9% e del 10%. Non ci sono stati cambiamenti evidenti nel tmax medio T½ o mediano. Nello stesso studio la dose di zortezza concomitante ha leggermente aumentato il CMAX medio di atorvastatina dell'11% e ha leggermente ridotto l'AUC del 7%. La dose concomitante della zorta ha ridotto il CMAX medio e l'AUC della pravastatina del 10% e del 5% rispettivamente. Non sono necessari aggiustamenti del dosaggio per la somministrazione concomitante di zoratrice e atorvastatina e pravastatina [vedi Interazioni farmacologiche ].

Midazolam (substrato CYP3A4/5)

In 25 soggetti maschi sani la somministrazione di co-somministrazione di una singola dose di soluzione orale da 4 mg di midazolam con everolimus allo stato stazionario (10 mg di dose giornaliera per 5 giorni) ha comportato un aumento del 25% del midazolam CMAX e un aumento del 30% dell'AUC di MidAzolam; mentre l'emivita terminale di Midazolam e il ratio AUC metabolico (1âidrossimidazolam/midazolam) non sono stati colpiti [vedi Interazioni farmacologiche ].

Rifampin (forte induttore CYP3A4 e P-GP)

Il pretrattamento di 12 soggetti sani con rifampina a dosi multiple (600 mg una volta al giorno per 8 giorni) seguita da una singola dose di zoratrezza di 4 mg ha aumentato la clearance di Everolimus quasi 3 volte e una riduzione della CMAX del 58% e AUC del 63%. La combinazione con Rifampin non è raccomandata [vedi Interazioni farmacologiche ].

Popolazioni specifiche

Compromissione epatica

Rispetto all'AUC dell'Ereuelimus in soggetti con normale funzione epatica, l'AUC media in 6 pazienti con lieve compromissione epatica (la classe A di Child-Pugh) era più alta di 1,6 volte dopo la somministrazione di una singola dose di 10 mg. In 2 gruppi studiati indipendentemente da 8 e 9 pazienti con moderata compromissione epatica (classe B Child-Pugh) l'AUC media era di 2,1 volte e 3,3 volte più in alto dopo la somministrazione di 2 mg o una singola dose da 10 mg rispettivamente; e in 6 pazienti con grave compromissione epatica (Classe Ch Child-Pugh) l'AUC medio era di 3,6 volte più alto dopo la somministrazione di una dose singola da 10 mg. Per i pazienti con lieve compromissione epatica (Classe A-Pugh A) la dose dovrebbe essere ridotta di circa un terzo della dose giornaliera normalmente raccomandata. Per i pazienti con compromissione epatica moderata o grave (Classe B o C di Child-Pugh) la dose giornaliera iniziale deve essere ridotta a circa la metà della dose giornaliera normalmente raccomandata. Ulteriore regolazione della dose e/o titolazione della dose dovrebbero essere effettuati se la concentrazione di aree e un eredeLIMU del sangue intero di un paziente misurata da un dosaggio LC/MS/MS non rientra nell'intervallo di concentrazione del trogolo target da 3 a 8 ng/ml [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Compromissione renale

Non sono stati condotti studi farmacocinetici in pazienti con compromissione renale. Funzione renale post -trapianto (intervallo di clearance della creatinina: da 11 a 107 ml/min) non ha influenzato la farmacocinetica di everolimus; Pertanto non sono necessari adeguamenti di dosaggio nei pazienti con compromissione renale.

Geriatria

Una riduzione limitata di CL/F orale di Everolimus dello 0,33% all'anno è stata stimata negli adulti (la fascia di età studiata era da 16 a 70 anni). Non ci sono prove che suggeriscano che i pazienti anziani richiederanno una diversa raccomandazione di dosaggio da parte dei pazienti adulti più giovani.

Gara

Sulla base dell'analisi della clearance orale di farmacocinetica della popolazione (CL/F) è in media superiore del 20% nei pazienti con trapianto nero.

Le concentrazioni ematiche di everolimus sono osservate nei reni e nei pazienti con trapianto di fegato

Everolimus nel trapianto di rene

Sulla base delle analisi dell'efficacia dell'esposizione e della sicurezza dell'esposizione degli studi clinici e dell'utilizzo di un metodo di dosaggio LC/MS/MS, si è scoperto che i pazienti di trapianto di rene che raggiungono everolimus intero concentrazioni di valle del sangue superiori o uguali a 3 ng/ml hanno avuto una bassa incidenza di una ribassazione della biopsia trattata con i pazienti con concentrazioni di truppe erano al di sotto di 3 ng/ml. I pazienti che hanno raggiunto concentrazioni di depressione di everolimus nell'intervallo da 6 a 12 ng/ml hanno avuto un'efficacia simile e più reazioni avverse rispetto ai pazienti che hanno raggiunto concentrazioni di depressione più basse tra 3 e 8 ng/ml [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Nello studio clinico renale [vedi Studi clinici ] Le concentrazioni di depressione del sangue intero everolimus sono state misurate ai giorni 3 7 e 14 e mesi 1 2 3 4 6 7 9 e 12. La percentuale di pazienti che ricevevano 0,75 mg due volte al giorno del regime di trattamento della zorta al giorno che avevano eterolimus concentrazioni di depressione intera all'interno del protocollo specifico per il 3-8 ng/ml ai giorni 3 7 e 14% 71% rispettivamente. Circa l'80% dei pazienti presentava concentrazioni di depressione del sangue intero eterolimus nell'intervallo target da 3 a 8 ng/ml entro il mese 1 e rimaneva stabile nel range per il mese 12 post -trapianto. La concentrazione mediana everolimus per il gruppo di trattamento due volte al giorno di 0,75 mg era compresa tra 3 e 8 ng/mL per tutta la durata dello studio.

Everolimus nel trapianto di fegato

Nello studio clinico epatico [vedi Studi clinici ] Il dosaggio della zoratrice è stato avviato dopo 30 giorni dopo il trapianto. Le concentrazioni di evorolimus nel sangue intero sono state misurate entro 5 giorni dalla prima dose seguita da intervalli settimanali per 3-4 settimane e poi mensili successivamente. Circa il 49% 37% e il 18% dei pazienti erano rispettivamente inferiori a 3 ng/mL a 1 2 e 4 settimane dopo l'inizio del dosaggio della zorta. La maggior parte dei pazienti (circa il 70% e l'80%) ha avuto concentrazioni di sangue di Everelimus nell'intervallo target da 3 a 8 ng/mL dal mese 2 al mese 24 post -trapianto.

Concentrazioni di ciclosporina osservate nei pazienti con trapianto di rene

Nello studio clinico trapianto di rene [vedi Studi clinici ] La concentrazione di depressione del sangue intero di ciclosporina target per il braccio di trattamento della zoratrice di 0,75 mg due volte al giorno era da 100 a 200 ng/ml al mese 1 dopo la trapianto da 75 a 150 ng/ml al mese 2 e 3 post -trapianto post -trapianto. La tabella 5 seguente fornisce un riepilogo delle concentrazioni di depressione del sangue di ciclosporina osservate durante lo studio.

Tabella 5: concentrazioni di depressione ciclosporina per 12 mesi dopo il trapianto di studio dei valori mediani dello studio renale (NG/mL) con 10 ° e 90 ° percentile

Tacrolimus Concentrations In Liver Transplant

Nello studio clinico trapianto di fegato [vedi Studi clinici ] Le concentrazioni di depressione del sangue intero tacrolimus target erano maggiori o uguali a 8 ng/ml nei primi 30 giorni dopo il trapianto. Il protocollo richiedeva che i pazienti avessero una concentrazione di depressione di tacrolimus di almeno 8 ng/mL nella settimana prima dell'inizio della zoratrice. Zortress è stata avviata dopo 30 giorni dopo il trapianto. A quel tempo le concentrazioni di depressione tacrolimus target erano ridotte a 3-5 ng/mL. La tabella 6 di seguito fornisce un riepilogo delle concentrazioni di depressione del sangue intero di Tacrolimus osservate durante lo studio fino al mese 24 post -trapianto.

Tabella 6: Concentrazioni di depressione di Tacrolimus per 24 mesi dopo il trapianto di studio epatico Valori mediani (NG/mL) con 10 ° e 90 ° percentile

Tossicologia animale e/o farmacologia

In uno studio di sviluppo neonatale e giovanile orale nella somministrazione orale di everolimus postnatale dal giorno 7 a 70 post ha prodotto il raggiungimento ritardato dose-dose di punti di riferimento dello sviluppo, incluso lo sviluppo riproduttivo ritardato di Kg/Day. Le esposizioni nel ratto a queste dosi erano uguali o inferiori a quelle ottenute nei pazienti con trapianto umano adulto.

Studi clinici

Prevenzione del rifiuto degli organi dopo il trapianto renale

È stato condotto uno studio randomizzato (1: 1: 1: 1: 1: 1) multinazionale multinazionale di 24 mesi confrontando due regimi di zoratrice controllati dalla concentrazione di 1,5 mg al giorno dose di avvio (mirato da 3 a 8 ng/ml con un metodo di test e ms ridotto con un metodo di test e ms ridotto con un metodo di applicazione LC/MS) Corticosteroidi a 1,44 g al giorno di acido micofenolico con ciclosporina e corticosteroidi di esposizione standard. Mentre nel gruppo di acido micofenolico le gamme bersaglio erano da 200 a 300 ng/ml di inizio giorno 5: da 200 a 300 ng/mL e da 100 a 250 ng/mL dal mese 2 al mese 12.

Tutti i pazienti hanno ricevuto terapia di induzione Basiliximab. La popolazione dello studio era composta da destinatari di trapianti renali renali maschili e femminili a basso rischio da 18 a 70 anni che sottopongono il loro primo trapianto. Il rischio immunologico da basso a moderato è stato definito nello studio come un primo organo o un trapianto di tessuto di tipo di tessuto ABO con antigene di leucociti antumani (HLA) Classe Panel Reactive Anticorpo (PRA) inferiore al 20% da un crollo a base di citotossicità dipendente da un crod-in-getometry. Ottocentotrentatre (833) pazienti sono stati randomizzati dopo il trapianto; 277 randomizzato alla zoratrice di 1,5 mg al giorno 279 al gruppo di zoratrice 3 mg al giorno e 277 al gruppo di acido micofenolico 1,44 g al giorno. Lo studio è stato condotto in 79 centri di trapianto renale in Europa in Sud Africa Nord e Sud America e Asia-Pacifico. Non ci sono state differenze di base importanti tra i gruppi di trattamento per quanto riguarda le caratteristiche del destinatario o della malattia dei donatori. La maggior parte dei destinatari del trapianto in tutti i gruppi (dal 70% al 76%) aveva tre o più disallineamenti HLA; La percentuale media di anticorpi reattivi del pannello variava dall'1% al 2%. Il tasso di interruzione prematura del trattamento a 12 mesi era del 30% e 22% rispettivamente nella zoratrice e gruppi di controllo (P = 0,03 test esatto di Fisher) ed era più importante tra i gruppi tra le pazienti. I risultati a 12 mesi hanno indicato che la zoratrice 1,5 mg al giorno è paragonabile al controllo rispetto al fallimento di efficacia definito come rifiuto acuto proiettato dalla biopsia trattata* decesso o perdita per la perdita di innesto. La percentuale di pazienti che vivono questo endpoint e ogni singola variabile nel gruppo di zortezza e di controllo è mostrata nella Tabella 7.

Tabella 7: fallimento dell'efficacia da parte del gruppo di trattamento (popolazione ITT) a 12 mesi dopo il trapianto di rene

Il tasso di filtrazione glomerulare medio stimato [utilizzando la modifica della dieta nell'equazione della malattia renale (MDRD)] per la zortrezza da 1,5 mg (concentrazioni di depressione target da 3 a 8 ng/mL) e i gruppi di acido micofenolico erano comparabili al mese 12 nella popolazione intenzionale a trattamento (Tabella 8).

Tabella 8: velocità di filtrazione glomerulare stimate (ml/min/1,73 m²) mediante MDRD a 12 mesi dopo il trapianto di rene*

Due studi precedenti hanno confrontato dosi fisse di zoratrice 1,5 mg al giorno e 3 mg al giorno senza TDM combinato con ciclosporina di esposizione standard e corticosteroidi per micofenolato mofetile 2 g al giorno e corticosteroidi. L'induzione degli anticorpi anticorpi è stato vietato in entrambi gli studi. Entrambi erano studi randomizzati in doppio cieco multicentrico (per primi 12 mesi) (1: 1: 1) rispettivamente di 588 e 583 pazienti con trapianto renale de novo. L'analisi di 12 mesi del GFR ha mostrato un aumento dei tassi di compromissione renale in entrambi i gruppi di zortrezza rispetto al gruppo micofenolato mofetil in entrambi gli studi. Pertanto, la ridotta ciclosporina di esposizione dovrebbe essere utilizzata in combinazione con la zoratrice al fine di evitare la disfunzione renale e le concentrazioni di coppia everolimus devono essere regolate con TDM per mantenere concentrazioni di depressione tra 3 e 8 ng/ml [vedi Avvertenza in scatola Dosaggio e amministrazione AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Prevenzione del rifiuto degli organi dopo trapianto di fegato

È stato condotto uno studio randomizzato (1: 1: 1) multinazionale multinazionale a 24 mesi in pazienti con trapianto di fegato a partire da 30 giorni dopo il trapianto. Durante i primi 30 giorni dopo il trapianto e prima dei pazienti di randomizzazione hanno ricevuto tacrolimus e corticosteroidi con o senza micofenolato mofetile. Non è stato somministrato alcun anticorpo a induzione. Circa il 70% all'80% dei pazienti ha ricevuto almeno una dose di micofenolato mofetile a una dose totale giornaliera mediana di 1,5 g durante i primi 30 giorni. Per l'ammissibilità i pazienti dovevano avere una concentrazione di depressione di tacrolimus di almeno 8 ng/mL nella settimana prima della randomizzazione.

A randomizzazione il micofenolato mofetile è stato sospeso e i pazienti sono stati randomizzati in uno dei due gruppi di trattamento della zoratrice [dose iniziale di 1 mg due volte al giorno (2 mg al giorno) e adattati alle concentrazioni di depressione target usando un saggio LC/MS/ML) o da 3 a ML/ML) eliminazione. Nel gruppo di eliminazione del Tacrolimus al mese 4 post -trapianto una volta che le concentrazioni di depressione di everolimus erano nell'intervallo target da 6 a 10 ng/ml di esposizione ridotta il tacrolimus è stato eliminato. La zoratrice con il gruppo di eliminazione di Tacrolimus è stata interrotta presto a causa della maggiore incidenza di rifiuto acuto. Nel gruppo di controllo i pazienti hanno ricevuto l'esposizione standard tacrolimus (concentrazioni di ematica intera target da 8 a 12 ng/ml rastremate da 6 a 10 ng/ml per mese 4 post -trapianto). Tutti i pazienti hanno ricevuto corticosteroidi durante lo studio.

La popolazione dello studio era composta da destinatari di trapianti di fegato maschile e femminile di 18-70 anni sottoposti alla loro prima età media del trapianto era di circa 54 anni più del 70% dei pazienti era maschio e la maggior parte dei pazienti era caucasica con circa l'89% dei pazienti per il gruppo di trattamento che completava lo studio. I parametri di stratificazione chiave dello stato dell'HCV (31% al 32% di HCV positivi tra i gruppi) e la funzione renale (intervallo medio di EGFR basale da 79 a 83 ml/min/1,73 m²) sono stati bilanciati tra i gruppi.

Un totale di 1147 pazienti sono stati arruolati nel periodo di corsa di questo studio. A 30 giorni dopo il trapianto di 719 pazienti che erano ammissibili in base ai criteri di inclusione/esclusione dello studio sono stati randomizzati in 1 su 3 gruppi di trattamento: zortrezza con tacrolimus ridotta di esposizione; N = 245 Zortress con eliminazione di Tacrolimus (gruppo di eliminazione di Tacrolimus); N = 231 o dose standard/esposizione tacrolimus (controllo tacrolimus); N = 243. Lo studio è stato condotto in 89 centri di trapianto di fegato in tutta Europa, tra cui il Regno Unito e l'Irlanda Nord e Sud America e Australia.

I criteri di inclusione chiave sono stati i destinatari di 18-70 anni EGFR maggiore o uguale a 30 ml/min/1,73 m² TACRROlimus Trough Livello di maggiore o uguale a 8 ng/mL nella settimana precedente alla randomizzazione e alla capacità di assumere farmaci orali.

I criteri chiave di esclusione sono stati i destinatari di più trapianti di organi solidi Storia di malignità (tranne il carcinoma epatocellulare all'interno dei criteri di Milano) Il virus dell'immunodeficienza umana e qualsiasi condizione chirurgica o medica che alterasse significativamente il metabolismo della distribuzione dell'assorbimento e l'escrezione del farmaco dello studio.

Non ci sono state differenze di base importanti tra i gruppi di trattamento per quanto riguarda le caratteristiche del destinatario o della malattia dei donatori. I punteggi medi di MELD al momento del trapianto di Ischemia Times (CIT) e ABO erano simili tra i gruppi. Nel complesso i gruppi di trattamento erano paragonabili rispetto ai determinanti chiave del trapianto di fegato.

Il gruppo di eliminazione di Tacrolimus è stato arrestato prematuramente a causa di una maggiore incidenza di rifiuto acuto e reazioni avverse che portano alla sospensione del trattamento riportate durante la fase di eliminazione di Tacrolimus. Pertanto non è raccomandato un regime di trattamento della zoratrice con eliminazione di tacrolimus.

Vengono presentati risultati fino a 24 mesi che indicano che la zoratrice con tacrolimus di esposizione ridotta è paragonabile al tacrolimus di esposizione standard rispetto al fallimento dell'efficacia definito come trattato decesso o perdita di perdita di grasso di rifiuto della biopsia. La percentuale di pazienti che vivono questo endpoint e ogni singola variabile nel gruppo di zortezza e di controllo per ogni intervallo di tempo è mostrata nella Tabella 9.

Tabella 9: fallimento di efficacia da parte del gruppo di trattamento (popolazione ITT) a 12 e 24 mesi dopo il trapianto di fegato

Al mese 12 il tasso di filtrazione glomerulare medio stimato (EGFR) usando l'equazione MDRD per il gruppo di zortrezza era di 80,9 ml/min/1,73 m² e il controllo di Tacrolimus era di 70,3 ml/min/1,73 m² nella popolazione ITT. Al mese 24 L'EGFR usando l'equazione MDRD per il gruppo Zortress era di 74,7 ml/min/1,73 m² e per il controllo tacrolimus l'EGFR era 67,8 ml/min/1,73 m² (Tabella 10).

Tabella 10: velocità di filtrazione glomerulare stimate (ml/min/1,73 m²) mediante MDRD a 12 e 24 mesi dopo il trapianto di fegato

Figura 1: IC medio e 95% di EGFR (MDRD 4) [ml/min/1,73 m²] per visitare la finestra e il trattamento dopo il trapianto di fegato (popolazione ITT â €- Analisi 24 mesi)*

*Il dosaggio della zoratrice è stato avviato 30 giorni dopo il trapianto.

Sebbene il protocollo iniziale sia stato progettato per 24 mesi, lo studio è stato successivamente esteso a 36 mesi. Cento sei (106) pazienti (43%) nel gruppo Zortress e 125 pazienti (51%) nel gruppo di controllo hanno partecipato allo studio di estensione dal mese 24 al mese 36 dopo il trapianto. I risultati per il gruppo Zortress a 36 mesi erano coerenti con i risultati a 24 mesi in termini di morte per la perdita dell'innesto TBPAR e EGFR.

Informazioni sul paziente per Zortress

Zortress
[Zor-tres]
(ererolimus) compresse per uso orale

Quali sono le informazioni più importanti che dovrei sapere sulla zoratrice?

Zortress can cause serious side effects including:

• Aumento del rischio di ottenere determinati tumori. Le persone che prendono la zoratrice hanno maggiori possibilità di ottenere linfoma e altri tumori, in particolare il cancro della pelle. Parla con il tuo medico del rischio di cancro.
• Aumento del rischio di infezioni gravi. Zortress weakens the body’s immune system and affects your ability to fight infections. Serious infections can happen with Zortress that may lead to death. People taking Zortress have a higher chance of getting infections caused by viruses bacteria and fungi (yeast).
  • Chiama il medico se si dispone di sintomi di infezione tra cui febbre o brividi.
• Coagulo di sangue nei vasi sanguigni del rene trapiantato. Se ciò accade, di solito si verifica entro i primi 30 giorni dopo il trapianto di rene. Di 'subito al tuo medico se tu:
  • Avere dolore nella parte bassa della schiena dell'inguine o allo stomaco (addome)
  • fare meno urina o non passi alcuna urina
  • Avere sangue nelle urine o nelle urine di colore scuro (color tè)
  • avere nausea o vomito febbre
• Seri problemi con il rene trapiantato (nefrotossicità). Dovrai iniziare con una dose più bassa di ciclosporina quando la prendi con la zortrezza. Il medico dovrebbe fare regolari esami del sangue per controllare i livelli di Zortress e Ciclosporina.
• Aumento del rischio di morte che può essere correlato all'infezione nelle persone che hanno avuto un trapianto di cuore. Non dovresti prendere la zoratrice senza parlare con il tuo medico se hai avuto un trapianto di cuore.

Vedi la sezione Quali sono i possibili effetti collaterali della zoratrice? Per informazioni su altri gravi effetti collaterali.

Cos'è Zortress?

Zortress is a prescription medicine used to prevent transplant rejection (antirejection medicine) in people who have received a kidney transplant or liver transplant. Transplant rejection happens when the body’s immune system perceives the new transplanted kidney or liver as foreign and attacks it.

Zortress is used with other medicines called cyclosporine corticosteroids and certain other transplant medicines to prevent rejection of your transplanted kidney. Zortress is used with other medicines called tacrolimus and corticosteroids to prevent rejection of your transplanted liver.

Non è noto se la zoratrice è sicura ed efficace in organi trapiantati diversi dal rene e dal fegato.

Non è noto se la zortrezza è sicura ed efficace nei bambini di età inferiore ai 18 anni.

Non prendere Zortress se sei allergico a:

• Ererolimus (Zortress/Afinitor®) o uno qualsiasi degli ingredienti di Zortress. Vedi la fine di questa guida ai farmaci per un elenco completo di ingredienti nella zoratrice.
• Sirolims (Rapumine®)

Prima di prendere la zoratrice racconta al tuo medico di tutte le tue condizioni mediche, incluso se tu:

• avere problemi epatici
• avere il cancro della pelle o corre nella tua famiglia
• avere colesterolo alto o trigliceridi (grasso nel sangue)
• Avere carenza di lattasi LAPP o malassorbimento del glucosio-galattosio. Non dovresti prendere Zortress se hai questo disturbo.
• sono incinta o potrebbero rimanere incinte. La zoratrice può danneggiare il tuo bambino non ancora nato. Se sei in grado di rimanere incinta, dovresti usare un controllo delle nascite efficace durante il trattamento e per 8 settimane dopo la tua ultima dose di zortrezza. Parla con il tuo medico dei metodi di controllo delle nascite che potrebbero essere giusti per te durante questo periodo. Se rimani incinta o pensi di essere incinta dillo subito al tuo operatore sanitario. Non dovresti rimanere incinta durante il trattamento con Zortress.
• stanno allattando o pianificano di allattare. Non è noto se la zortrezza passa nel latte materno.

Racconta al tuo medico di tutte le medicine che prendi tra cui prescrizione e medicine da banco vitamine e integratori a base di erbe.

Soprattutto dillo al tuo medico se prendi:

• medicina antifungina
• medicina antibiotica
• Medicina del cuore
• Medicina della pressione alta
• un medicinale per abbassare il colesterolo o i trigliceridi
• Ciclosporina (Sandimmune® GenGraf® Neoral®)
• tubercolosi (TB) Medicine
• HIV medicine
• Studio di San Giovanni
• medicina convulsiva (anticonvulsivante)
• Cannabidiolo (Epidiolex®)

Come dovrei prendere la zoratrice?

• Prendi la Zortress esattamente come ti dice il tuo medico.
• Non farlo Smetti di prendere la zoratrice o cambiare la tua dose a meno che il medico non ti dica.
• Prendi la zoratrice contemporaneamente alla tua dose di cylosporina o medicina Tacrolimus.
• Non farlo Smetti di prendere o cambiare la dose di ciclosporina o medicina Tacrolimus a meno che il medico non ti dica.
• Se il medico cambia la dose di ciclosporina o tacrolimus, la tua dose di zortrezza può cambiare.
• Prendi la zoratrice 2 volte al giorno a circa 12 ore di distanza.
• Ingoiare le tavolette di zoratrice interi con un bicchiere d'acqua. Non schiacciare o masticare i tablet della zoratrice.
• Prendi i tablet della zoratrice con o senza cibo. Se prendi i tablet della zoratrice con il cibo, prendi sempre le tavolette della zoratrice con il cibo. Se prendi i tablet della zoratrice senza cibo, prendi sempre i tablet della zoratrice senza cibo.
• Il medico farà regolari esami del sangue per controllare la funzione renale o epatica mentre prendi la zortrezza. È importante fare questi test quando il medico te lo dice. Gli esami del sangue monitoreranno come funzionano i reni o il fegato e si assicurano di ottenere la giusta dose di zortrezza e altri farmaci per trapianto su cui potresti essere (ciclosporina o tacrolimus).
• Se prendi troppa zoratrice chiama subito il medico o vai al pronto soccorso dell'ospedale più vicino.

Cosa dovrei evitare mentre prendi la zoratrice?

• Evita di ricevere eventuali vaccini vivi mentre prendi la zoratrice. Alcuni vaccini potrebbero non funzionare altrettanto bene mentre stai prendendo la zoratrice.
• Non farlo eat grapefruit or drink grapefruit juice while you are taking Zortress. Grapefruit may increase your blood level of Zortress.
• Limita la quantità di tempo che passi alla luce del sole. Evita di usare letti abbronzanti o elamp. Le persone che assumono la zoratrice hanno un rischio più elevato di ottenere il cancro della pelle. Vedere la sezione Quali sono le informazioni più importanti che dovrei sapere sulla zoratrice? Indossare indumenti protettivi quando sei al sole e usa una protezione solare con un fattore di protezione elevato (SPF 30 e oltre). Ciò è particolarmente importante se hai una pelle chiara o se hai una storia familiare di cancro della pelle.
• Evita di rimanere incinta. Vedere la sezione Cosa dovrei dire al mio medico prima di prendere la zoratrice?

Quali sono i possibili effetti collaterali della zoratrice?

Zortress may cause serious side effects including:

• Vedere Quali sono le informazioni più importanti che dovrei sapere sulla zoratrice?
• gonfiore sotto la pelle soprattutto attorno agli occhi della bocca e alla gola (angioedema). La tua possibilità di gonfiore sotto la pelle è più alta se prendi la zoratrice insieme ad alcune altre medicine. Di 'subito al medico o vai al pronto soccorso più vicino se hai uno di questi sintomi di angioedema:
  • Improvvisa gonfiore della lingua o delle mani
  • orticaria or welts
  • Pruda pruriginosa o dolorosa gonfia
  • difficoltà a respirare
• guarigione della ferita ritardata. Zortress can cause your incision to heal slowly or not heal well. Call your doctor right away if you have any of the following symptoms:
  • La tua incisione è rossa calda o dolorosa
  • fluido ematico o pus nella tua incisione
  • La tua incisione si apre
  • gonfiore della tua incisione
• problemi polmonari o respiratori. Di 'subito al tuo medico se hai una nuova o peggioramento della tosse di difficoltà del respiro a respirare o respiro sibilante. In alcuni pazienti i problemi polmonari o respiratori sono stati gravi e possono persino portare alla morte. Potrebbe essere necessario fermare il medico o abbassare la dose.
• aumento del colesterolo e dei trigliceridi (grasso nel sangue). Se i livelli di colesterolo e trigliceridi sono alti, il medico potrebbe voler abbassarli con l'esercizio dietetico e alcuni medicinali.
• proteina nelle urine (proteinuria).
• cambiamento nella funzione renale. Zortress may cause kidney problems when taken along with a standard dose of cyclosporine medicine instead of a lower dose.

Il medico dovrebbe eseguire test di sangue e urine per monitorare i trigliceridi del colesterolo e la funzione renale.

• infezioni virali. Alcuni virus possono vivere nel tuo corpo e causare infezioni attive quando il sistema immunitario è debole. Le infezioni virali che possono accadere con la zorta includono la nefropatia associata al virus BK. Il virus BK può influenzare il modo in cui il rene funziona e far fallire il rene trapiantato.
• Problemi di coagulazione del sangue. Parla con il tuo medico se questo è una preoccupazione per te.
• diabete. Di 'al medico se hai una minzione frequente aumentata sete o fame.
• infertilità maschio. Zortress can affect fertility in males and may affect your ability to father a child. Talk with your doctor if this is a concern for you.
• Infertilità femmina. Zortress can affect fertility in females and may affect your ability to become pregnant. Parla con il tuo medico se questo è una preoccupazione per te.

Gli effetti collaterali più comuni della zoratrice nelle persone che hanno avuto un trapianto di rene o fegato includono:

Questi effetti collaterali comuni sono stati riportati nei pazienti con trapianto di rene e fegato:

• nausea
• gonfiore delle caviglie e dei piedi delle gambe inferiori
• ipertensione

Gli effetti collaterali più comuni della zoratrice nelle persone che hanno avuto un trapianto di rene includono:

• stipsi
• Conteggio dei globuli rossi bassi (anemia)
• Infezione del tratto urinario
• Aumento del grasso nel sangue (colesterolo e trigliceridi)

Gli effetti collaterali più comuni della zoratrice nelle persone che hanno avuto un trapianto di fegato includono:

• diarrea
• mal di testa
• febbre
• Dolore addominale
• bassi globuli bianchi

Questi non sono tutti i possibili effetti collaterali della zoratrice.

Chiama il medico per consigli medici sugli effetti collaterali. È possibile segnalare gli effetti collaterali alla FDA al numero 1-800-FDA-1088.

Come dovrei conservare la zortrezza?

• Conservare le compresse di zoratrice tra 59 ° F e 86 ° F (15 ° C e 30 ° C).
• Tieni la Zortrezza fuori dalla luce.
• Mantieni asciutti le tavolette di zortrezza.

Mantieni la zorta e tutte le medicine fuori dalla portata dei bambini.

Informazioni generali sull'uso sicuro ed efficace della zoratrice.

Le medicine sono talvolta prescritte a fini diversi da quelli elencati in una guida ai farmaci. Non usare la zoratrice per una condizione per la quale non è stata prescritta. Non dare Zortress ad altre persone anche se hanno gli stessi sintomi che hai. Potrebbe danneggiare loro.

Puoi chiedere al tuo medico o al farmacista informazioni sulla zoratrice scritta per gli operatori sanitari.

Quali sono gli ingredienti della zoratrice?

Ingrediente attivo: Everaimus

Ingredienti inattivi: idrossitoluene butilato crospovidone ipromellosio lattosio anidosio monoidosato e stearato di magnesio.

Questa guida ai farmaci è stata approvata dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti.