Natrecor

Descrizione per Natrecor

Natrecor (nesiritide) è una preparazione purificata sterile di peptide natriuretico di tipo B umano (HBNP) ed è fabbricato da E. coli Utilizzo della tecnologia del DNA ricombinante. Il nesiritide ha un peso molecolare di 3464 g/mol e una formula empirica di C ₁₄₃ H ₂₄₄ N ₅₀ O ₄₂ S ₄ . Il nesiritide ha la stessa sequenza di 32 aminoacidi del peptide endogeno prodotto dal miocardio ventricolare.

Natrecor è formulato come sale citrato di RHBNP ed è fornito in una fiala sterile a uso monouso. Ogni fiala da 1,5 mg contiene una polvere liofilizzata bianca a bianca a bianco per la somministrazione endovenosa (IV) dopo la ricostituzione. La composizione quantitativa del farmaco liofilizzato per fiala è: nesiritide 1,58 mg di acido citrico monoidrato 2,1 mg mannitolo 20,0 mg e citrato di sodio diidrato 2,94 mg.

Usi per Natrecor

Natrecor (nesiritide) è indicato per il trattamento di pazienti con insufficienza cardiaca acutamente decompensa che hanno dispnea a riposo o con attività minima. In questa popolazione l'uso della pressione del cuneo capillare polmonare natrecorato e dei sintomi a breve termine (3 ore) migliorati di dispnea.

Vantaggi del supplemento di zinco ed effetti collaterali

Dosaggio per Natrecor

Natrecor (nesiritide) è solo per uso endovenoso (IV). C'è un'esperienza limitata con la somministrazione di Natrecor per più di 96 ore. Monitorare attentamente la pressione sanguigna durante la somministrazione di Natrecor.

Dosaggio consigliato

La dose raccomandata di Natrecor è un bolo IV di 2 mcg/kg seguito da un'infusione continua di 0,01 mcg/kg/min. Non iniziare Natrecor a una dose al di sopra della dose raccomandata.

La dose di carico potrebbe non essere appropriata per quelli con bassa pressione arteriosa sistolica (SBP) <110 mm Hg or for patients recently treated with afterload reducers.

La somministrazione della dose raccomandata di Natrecor è un processo a due fasi:

Passaggio 1. Somministrazione del bolo IV

Dopo la preparazione della borsa per infusione [Vedere Istruzioni di preparazione e amministrazione ] Scegli il volume del bolo (vedere la tabella 1) dalla borsa per infusione di Natrecor e somministralo per circa 60 secondi attraverso una porta IV nel tubo.

Volume bolo (ml) = peso del paziente (kg)/3

Tabella 1: volume bolo adeguato al peso Natrecor somministrato oltre 60 secondi (concentrazione finale = 6 mcg/ml)

Passaggio 2. Somministrazione dell'infusione continua

Immediatamente dopo la somministrazione del bolo infuse Natrecor ad una portata di 0,1 ml/kg/ora. Ciò fornirà una dose di infusione di Natrecor di 0,01 mcg/kg/min.

Per calcolare la portata dell'infusione per fornire una dose di 0,01 mcg/kg/min, utilizzare la seguente formula (vedere la Tabella 2):

Portata di infusione (ml/ora) = peso del paziente (kg) × 0,1

Tabella 2: portata di infusione adeguata al peso Natrecor per una dose di 0,01 mcg/kg/min a seguito di bolo (concentrazione finale = 6 mcg/ml)

Regolazioni della dose

L'effetto collaterale dose-limitante di Natrecor è ipotensione. Se l'ipotensione si verifica durante la somministrazione di Natrecor, ridurre la dose o interrompere Natrecor e avviare altre misure per sostenere la pressione arteriosa (i cambiamenti dei fluidi IV nella posizione del corpo). Quando si verifica ipotensione sintomatica interrompere il natrecor. Poiché l'ipotensione causata da Natrecor può essere prolungata (fino alle ore) può essere necessario un periodo di osservazione prima di riavviare il farmaco. Natrecor può essere successivamente riavviato a una dose che viene ridotta del 30% (senza somministrazione di bolo) una volta che il paziente si è stabilizzato.

Non titrarire Natrecor più frequentemente di ogni 3 ore. Utilizzare il monitoraggio emodinamico centrale e non superare 0,03 mcg/kg/min.

Istruzioni di preparazione e amministrazione

Il bolo Natrecor deve essere tratto dalla borsa per infusione preparata . Adepisce il tubo IV con 5 ml di soluzione per l'infusione prima di connettersi alla porta di accesso vascolare del paziente e prima di somministrare il bolo o avviare l'infusione.

1. Ricostituire una fiala di Natrecor da 1,5 mg aggiungendo 5 ml di diluente rimosso da una borsa IV di plastica da 250 ml pre-riempita contenente il diluente preferito. Dopo la ricostituzione della fiala, ogni ML contiene 0,32 mg di nesiritide. I seguenti diluenti privi di conservanti sono raccomandati per la ricostituzione: iniezione di destrosio al 5% (D5W) USP; Iniezione di cloruro di sodio 0,9% USP; 5% di destrosio e iniezione di cloruro di sodio 0,45% USP o destrosio al 5% e iniezione di cloruro di sodio 0,2% USP.
2. Non scuotere la fiala. Ruota delicatamente la fiala in modo che tutte le superfici incluso il tappo siano in contatto con il diluente per garantire la completa ricostituzione. Usa solo una soluzione essenzialmente incolore essenzialmente.
3. Rilevare l'intero contenuto della fiala Natrecor ricostituita e aggiungere alla borsa IV di plastica da 250 ml. Ciò produrrà una soluzione con una concentrazione di Natrecor di circa 6 mcg/mL. Invertire la sacca IV più volte per garantire una miscelazione completa della soluzione.
4. Utilizzare la soluzione ricostituita entro 24 ore poiché Natrecor non contiene alcun conservante antimicrobico. I prodotti farmaceutici parenterali devono essere ispezionati visivamente per il particolato e lo scolorimento prima della somministrazione ogni volta che la soluzione e il permesso del contenitore. Le fiale ricostituite di Natrecor possono essere conservate da 2 a 25 ° C (da 36 a 77 ° F) per un massimo di 24 ore.

Interazioni chimiche/fisiche

Natrecor è fisicamente e/o chimicamente incompatibile con formulazioni iniettabili di eparina insulina etacrynata di sodio bumetanide enalaprilat idralazina e furosemide. Non somministrare questi farmaci con Natrecor attraverso lo stesso catetere IV. Il metabisolfito di sodio conservante è incompatibile con Natrecor. Non somministrare farmaci iniettabili che contengono metabisolfito di sodio nella stessa linea di infusione di Natrecor. Lavare il catetere tra la somministrazione di Natrecor e i farmaci incompatibili.

Natrecor si lega all'eparina e quindi potrebbe legarsi al rivestimento di eparina di un catetere rivestito di eparina che diminuisce la quantità di Natrecor consegnata al paziente per un certo periodo di tempo. Pertanto non somministrare Natrecor attraverso un catetere con rivestimento centrale con eparina. La somministrazione concomitante di un'infusione di eparina attraverso un catetere separato è accettabile.

Cosa viene usato Geodon

Come fornito

Forme di dosaggio e punti di forza

Natrecor (nesiritide) è fornito in una fiala sterile a uso monouso. Ogni fiala da 1,5 mg contiene una polvere liofilizzata bianca a bianca a bianco per la somministrazione endovenosa (IV) dopo la ricostituzione.

Archiviazione e maneggevolezza

Natrecor (Nesiritide) è fornito come polvere liofilizzata sterile in fiale monouso da 1,5 mg. Ogni cartone contiene una fiala ed è disponibile nel seguente pacchetto:

1 Fial/Cartone ( Ndc 65847-205-25)

Conservare sotto 25 ° C. Non congelare. Tieni la fiala nel cartone esterno per proteggere dalla luce.

Prodotto per: Scios LLC Titusville NJ 08560 Copyright 2007 Scios LLC. Revisionato: gennaio 2019

Effetti collaterali per Natrecor

I seguenti sono discussi in modo più dettagliato in altre sezioni dell'etichettatura:

• Ipotensione [vedi Avvertimenti e PRECAUZIONI ]

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avverse ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere confrontati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica clinica. Una relazione causale per Natrecor non può essere stabilita in modo affidabile in singoli casi. Le reazioni avverse del farmaco che si sono verificate almeno ≥2% più frequentemente su Natrecor® rispetto al placebo durante le prime 24 ore di infusione (escluse lo studio Ascend-HF) sono mostrate nella Tabella 3.

Tabella 3: reazioni avverse del farmaco* riportate a una frequenza ≥2% durante le prime 24 ore dopo l'inizio dell'infusione nelle prove di infusione lunghe † di Natrecor alla dose raccomandata escludendo i risultati di Ascend-HF

Le reazioni avverse in laboratorio che si sono verificate in ≥2% dei pazienti e raccolte durante i primi 14 giorni dopo l'inizio dell'infusione di Natrecor includevano: ipoglicemia.

Peggioramento della funzione renale

Nello studio Ascend-HF fino al giorno 30, l'incidenza della compromissione renale misurata con una riduzione> 25% del tasso di filtrazione glomerulare (calcolata in base alla creatinina sierica) è stata osservata rispettivamente nel 31,4% e nel 29,5% nei gruppi Natrecor e Placebo. Altre metriche della funzione renale decompensa come un aumento della creatinina di> 0,5 mg/dL Un aumento del 50% della creatinina o un valore di ≥ 2 o 100% di aumento della creatinina erano più frequenti nel gruppo Natrecor. A 30 giorni dopo l'iscrizione più soggetti nel gruppo Natrecor avevano livelli elevati di creatinina del 50% in più rispetto al basale rispetto al placebo 4,6% contro 3,3%. Nello studio Ascend-HF c'erano relativamente pochi soggetti che richiedevano emofiltrazione o dialisi.

Nella sperimentazione precedente l'incidenza di elevazioni nella creatinina sierica a> 0,5 mg/dl sopra il basale fino al giorno 14 era più elevata nel gruppo Natrecor 0,015 mcg/kg/min (17%) e nel gruppo Natrecor 0,03 mcg/kg/min (19%) rispetto alla terapia standard (11%). Nella sperimentazione VMAC fino al giorno 30 L'incidenza di elevazioni nella creatinina a> 0,5 mg/dL sopra il basale era del 28% e del 21% nei gruppi di Natrecor (2 mcg/kg seguiti da 0,01 mcg/kg/min) e rispettivamente gruppi di nitroglicerina.

Effetto neutro sulla mortalità

Una meta-analisi condotta di sette studi clinici ha dimostrato che Natrecor non ha aumentato la mortalità nei pazienti con insufficienza cardiaca scensa (ADHF) (ADHF) (vedi figure 1 e 2). I dati di sette studi in cui sono stati raccolti i dati a 30 giorni sono presentati nella Figura 1. I dati rappresentano i rapporti di pericolo (HR) e gli intervalli di confidenza (CI) dei dati di mortalità per pazienti randomizzati e trattati con Natrecor rispetto ai controlli attivi o placebo fino al giorno 30 per ciascuno dei sette studi individuali insieme alla stima complessiva (Studi 311 325 326 329 [Precedent] 39 [ProAct] [ProAction] [ProAction] e ProAction [Proact] A093 [Ascend-HF]).

La Figura 1 (su scala logaritmica) contiene anche una stima per i sette studi combinati (n = 8514). I risultati indicano che non vi è un aumento del rischio di mortalità per Natrecor al giorno 30 (sette studi raggruppati: HR = 0,99; IC al 95%: 0,80 1,22). Le percentuali sono le stime di Kaplan-Meier.

Figura 1: rapporti di rischio di mortalità per tutte le cause di 30 giorni

*Studi 704.311 704.325 704.326 704.329 704.339 704.341 e Ascend-HF

La Figura 2 presenta rapporti di rischio di mortalità di 180 giorni da tutti e sei gli studi individuali in cui sono stati raccolti dati di 180 giorni (Studi 325 326 329 339 341 e A093 [Ascend-HF]). I risultati indicano che non vi è un aumento del rischio di mortalità per Natrecor al giorno 180 (sei studi raggruppati: HR = 0,98; IC al 95%: 0,88 1,10).

Figura 2: Rapporti di rischio di mortalità per tutte le cause di 180 giorni

*Studi 704.325 704.326 704.329 704.339 704.341 e Ascend-HF

Esperienza post -marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione di Natrecor. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è possibile stimare la loro frequenza in modo affidabile o stabilire una relazione causale con l'esposizione ai farmaci.

• Reazioni di ipersensibilità
• Extravasazione del sito di infusione
• Prurito
• Eruzione cutanea

Interazioni farmacologiche per Natrecor

Non sono stati condotti studi specifici per esaminare potenziali interazioni farmacologiche con Natrecor sebbene molti farmaci concomitanti (compresa la nitroglicerina IV) siano stati usati negli studi clinici [vedi Studi clinici ]. Non sono state rilevate interazioni farmacologiche ad eccezione di un aumento dell'ipotensione sintomatica nei pazienti che ricevono riduttori di post-carico o influenzano il sistema renina-angiotensina (cioè ARB o ACE-inibitori).

La co-somministrazione di Natrecor con nitroprusside milrinone o ACE-inibitori di IV non è stata valutata.

Avvertimenti per Natrecor

Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.

Precauzioni per Natrecor

Ipotensione

Natrecor may cause hypotension. In the ASCEND-HF trial the incidence of symptomatic hypotension was 7.1% in Natrecor-treated patients compared to 4.0% in placebo-treated patients on a background of standard care. The risk of hypotension may be increased by the concomitant use of Natrecor with drugs affecting the renin-angiotensin system (i.e. angiotensin receptor blockers and/or angiotensin-converting enzyme inhibitors) or other afterload reducers. In the VMAC trial in patients given the recommended dose (2 mcg/kg bolus followed by a 0.01 mcg/kg/min infusion) or the adjustable dose the incidence of symptomatic hypotension in the first 24 hours was similar for Natrecor (4%) and IV nitroglycerin (5%). When hypotension occurred however the duration of symptomatic hypotension was longer with Natrecor® (mean duration was 2.2 hours) than with nitroglycerin (mean duration was 0.7 hours).

Reazione allergica alle immagini dell'eruzione cutanea

Somministrare Natrecor solo in contesti in cui la pressione sanguigna può essere monitorata da vicino e ipotensione trattata in modo aggressivo. Ridurre la dose di o interrompere Natrecor in pazienti che sviluppano ipotensione [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Evitare la somministrazione di Natrecor in pazienti sospettati di avere o noto per avere basse pressioni di riempimento cardiaco.

Natrecor is not recommended for patients for whom vasodilating agents are not appropriate such as patients with significant valvular stenosis restrictive or obstructive cardiomyopathy constrictive pericarditis pericardial tamponade or other conditions in which cardiac output is dependent upon venous return or for patients suspected to have low cardiac filling pressures [Vedere Controindicazioni ].

Peggioramento della funzione renale

Natrecor may decrease renal function as judged by increases in serum creatinine.Monitor serum creatinine both during and after therapy has been completed. Monitor serum creatinine until values have stabilized. In patients with severe heart failure whose renal function may depend on the activity of the renin-angiotensin aldosterone system treatment with Natrecor may be associated with azotemia. When Natrecor was initiated at doses higher than 0.01 mcg/kg/min (0.015 and 0.03 mcg/kg/min) there was an increased rate of elevated serum creatinine over baseline compared with standard therapies although the rate of acute renal failure and need for dialysis was not increased.

Ipersensibilità

Sono state riportate gravi reazioni di ipersensibilità/allergiche a seguito della somministrazione di Natrecor.

Queste reazioni hanno maggiori probabilità di verificarsi negli individui con una storia di sensibilità ai peptidi ricombinanti. Prima che venga istituita la terapia con Natrecor dovrebbe essere fatta un'attenta indagine per determinare se il paziente ha avuto una precedente reazione di ipersensibilità ad altri peptidi ricombinanti. Se si verifica una reazione allergica a Natrecor interrompere il farmaco. Alcune gravi reazioni di ipersensibilità/allergiche possono richiedere un trattamento con fluidi di ossigeno IV di epinefrina IV antistaminici corticosteroidi Pressore Amine e gestione delle vie aeree come indicato clinicamente.

Tossicologia non clinica

Carcinogenesi mutagenesi e compromissione della fertilità

Non sono stati condotti studi a lungo termine sugli animali per valutare il potenziale cancerogeno o l'effetto sulla fertilità del nesiritide. La nesiritide non ha aumentato la frequenza delle mutazioni se utilizzato in un test delle cellule batteriche in vitro (test AMES). Non sono stati condotti altri studi di genotossicità.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riepilogo del rischio

Non ci sono dati per valutare un rischio associato al farmaco di importanti difetti alla nascita o risultati avversi fetali materni con l'uso di Natrecor nelle donne in gravidanza. Negli studi sulla riproduzione degli animali La somministrazione endovenosa di Natrecor in conigli incinta durante il periodo di organogenesi a 100 volte la dose umana raccomandata massima (MRHD) non ha comportato tossicità per i conigli o i loro feti in via di sviluppo (vedi Dati ).

Tutte le gravidanze hanno un rischio di fondo di perdita di difetti alla nascita o altri risultati avversi. Il rischio di background stimato di principali difetti alla nascita e aborto spontaneo per la popolazione indicata non è noto. Nella popolazione generale degli Stati Uniti i rischi di fondo stimati di importanti difetti alla nascita e aborto spontaneo nelle gravidanze clinicamente riconosciute sono rispettivamente del 2-4% e del 15-20%.

Considerazioni cliniche

Rischio materno e/o embrione/o fetale associato alla malattia

Le donne in gravidanza con insufficienza cardiaca sono ad aumentato rischio di nascita pretermine. L'insufficienza cardiaca può peggiorare con la gravidanza e portare a morte materna o parto morto.

Dati

Dati sugli animali

Uno studio di tossicologia riproduttiva evolutiva è stato condotto in conigli incinta. Natrecor è stato infuso a una velocità costante di 1,0 μg/kg/min (equivalente a 1440 μg/kg/giorno) per 13 giorni dai giorni 7 a 19 di gestazione. Durante questo periodo le proprietà di farmacocinetica sono state determinate dopo l'inizio dell'infusione in questi giorni (7 e 19). Al massimo livello di esposizione (basato sull'AUC circa a 100 volte la massima dose umana raccomandata [MRHD]) non sono state osservate tossicità per i conigli o sviluppando feti fino alla dose più alta valutata nello studio. Né il NOAEL né i livelli di effetto tossico più basso sono stati raggiunti in questo studio e non sono stati osservati effetti avversi sulle nascite vive o sullo sviluppo fetale.

Lattazione

Riepilogo del rischio

Non ci sono dati sulla presenza di nesiritide nel latte materno umano o animale o per quanto riguarda l'effetto sul bambino allattato al seno o sulla produzione di latte.

Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia di Natrecor nei pazienti pediatrici non sono stati stabiliti.

Uso geriatrico

Del numero totale di pazienti negli studi clinici trattati con Natrecor (n = 4505) il 52% aveva 65 anni o più e il 27% aveva 75 anni o più. Non sono state osservate differenze complessive nell'efficacia tra questi pazienti e i pazienti più giovani e altre esperienze cliniche riportate non hanno identificato differenze nelle risposte tra i pazienti anziani e più giovani. Alcuni individui più anziani possono essere più sensibili all'effetto di Natrecor rispetto ai giovani.

Informazioni per overdose per Natrecor

È stato riportato un overdose con terapia Natrecor ed è principalmente il risultato di una dose di Natrecor calcolata o un errore meccanico come un malfunzionamento della pompa di infusione o un errore di programmazione della pompa di infusione. L'evento avverso più frequentemente riportato riportato con overdose di Natrecor è ipotensione che può essere sintomatico e può persistere per diverse ore. Gli eventi ipotensivi asintomatici possono risolvere con l'interruzione del farmaco. In alcuni casi l'ipotensione può persistere per diverse ore oltre l'interruzione. In caso di overdose interrompe Natrecor e supportare la pressione sanguigna [vedi Avvertimenti e PRECAUZIONI ].

Controindicazioni per Natrecor

Natrecoris contraindicated in patients with:

• Pressione sanguigna sistolica persistente <100 mm Hg prior to therapy because of an increased risk of symptomatic hypotension [Vedere Avvertimenti e PRECAUZIONI ]
• Nota ipersensibilità a uno qualsiasi dei suoi componenti [vedi Avvertimenti e PRECAUZIONI ]
• Shock cardiogenico

Farmacologia clinica for Natrecor

Meccanismo d'azione

Il BNP umano (HBNP) è secreto dal miocardio ventricolare in risposta all'allungamento ed esiste in diverse isoforme nel corpo umano. Livelli elevati di BNP sono stati associati a insufficienza cardiaca avanzata e sono considerati un meccanismo compensativo in questa malattia. Il BNP umano si lega al recettore del particolato guanilato ciclasi della muscola liscia vascolare e delle cellule endoteliali che portano ad un aumento delle concentrazioni intracellulari di guanosina 3’5 '-ciclico monofosfato (CGMP) e rilassamento delle cellule muscolari lisce. Il GMP ciclico funge da secondo messaggero per dilatare le vene e le arterie. È stato dimostrato che il nesiritide rilassa i preparati isolati arteriosi e venosi del tessuto venoso che sono stati contratti con l'endotelina-1 o la fenilefrina agonista alfa-adrenergica.

Negli animali la nesiritide non ha avuto effetti sulla contrattilità cardiaca o sulle misure dell'elettrofisiologia cardiaca come tempi refrattari atriale e ventricolare efficace o conduzione del nodo atrioventricolare.

Farmacodinamica

Con un regime di dosaggio di Natrecor di 2 mcg/kg di bolo IV seguito da una dose di infusione endovenosa di 0,01 mcg/kg/min, la Tabella 4 e la Figura 3 riassumono le variazioni della prova VMAC in PCWP e altre misure durante le prime 3 ore.

Tabella 4: cambiamento emodinamico medio dal basale nello studio VMAC

Figura 3: PCWP per 3 ore in VMAC

Con questo regime di dosaggio, il 60% dell'effetto di 3 ore sulla riduzione del PCWP è ottenuto entro 15 minuti dopo che il bolo ha raggiunto il 95% dell'effetto di 3 ore entro 1 ora. Circa il 70% dell'effetto di 3 ore sulla riduzione SBP è raggiunto entro 15 minuti. L'emivita farmacodinamica (PD) di insorgenza e offset dell'effetto emodinamico di Natrecor è più lunga di quanto prevederebbe l'emivita PK di 18 minuti. Le infusioni più lunghe possono esagerare la discrepanza dagli effetti di insorgenza e offset. Ad esempio nei pazienti che hanno sviluppato ipotensione sintomatica nel VMAC (vasodilatazione nella gestione dell'acuto Insufficienza cardiaca congestizia ) Trial La metà del recupero di SBP verso il valore di base dopo l'interruzione o la riduzione della dose di Natrecor è stata osservata in circa 60 minuti. Quando le dosi più elevate di Natrecor venivano infuse, la durata dell'ipotensione era talvolta di diverse ore.

Non è stato osservato alcun aumento di rimbalzo ai livelli al di sopra dello stato di base. Non vi era inoltre alcuna evidenza di tachifilassi per gli effetti emodinamici di Natrecor negli studi clinici.

Nella prova VMAC in cui l'uso di diuretici non è stato limitato alla variazione media dello stato del volume (input meno in uscita) durante le prime 24 ore nei gruppi di nitroglicerina e Natrecor era simile: 1279 ± 1455 ml e 1257 ± 1657 ml rispettivamente.

Farmacocinetica

Distribuzione

Nei pazienti con insufficienza cardiaca (HF) Natrecor somministrate per via endovenosa dall'infusione o dal bolo presenta una disposizione bifasica dal plasma. L'emivita di eliminazione terminale media (T½) della nesiritide è di circa 18 minuti ed è stata associata a circa 2/3 dell'area-under-the-curve (AUC). La fase media di eliminazione iniziale è stata stimata in circa 2 minuti. In questi pazienti il ​​volume medio di distribuzione del compartimento centrale (VC) del nesiritide è stato stimato a 0,073 L/kg che il volume medio di distribuzione dello stato stazionario (VSS) era 0,19 L/kg e la distanza media (CL) era di circa 9,2 ml/min/min/kg. Ai livelli di BNP plasmatica a stato stazionario aumentano dai livelli endogeni basali di circa 3 volte a 6 volte con dosi di infusione Natrecor che vanno da 0,01 a 0,03 mcg/kg/min.

Metabolismo ed escrezione

Il meccanismo di eliminazione del nesiritide non è stato studiato specificamente nell'uomo.

Popolazioni speciali

Compromissione renale

I dati clinici suggeriscono che non è richiesto l'aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale. Gli effetti del nesiritide sull'indice cardiaco PCWP (CI) e sulla pressione arteriosa sistolica (SBP) non erano significativamente diversi nei pazienti con compromissione renale cronica (creatinina sierica basale che va da 2 mg/dL a 4,3 mg/dL) e pazienti con funzione renale normale.

Peso corporeo

Le analisi farmacocinetiche della popolazione (PK) effettuate per determinare gli effetti dei dati demografici e delle variabili cliniche sui parametri di PK hanno mostrato che la clearance del nesiritide è proporzionale al peso corporeo a sostegno della somministrazione di dosaggio adeguato al peso del nesiritide (ovvero somministrazione su una base MCG/kg/min).

Razza/etnia di genere per età

L'autorizzazione di nesitide non è stata influenzata in modo significativo dal genere o dalla razza/etnia.

Gravità di Hf

La clearance nesitidica non è stata influenzata in modo significativo dalla gravità della concentrazione di HBNP endogena basale di HF (come indicato dalla classificazione basale del basale PCWP o nella classificazione della New York Heart Association [NYHA]).

Effetti dei farmaci concomitanti

The co-administration of NATRECOR with enalapril did not have significant effects on the PK of NATRECOR. The PK effect of co-administration of NATRECOR with other IV vasodilators such as nitroglycerin nitroprusside milrinone or IV ACE inhibitors has not been evaluated. During clinical studies NATRECOR was administered concomitantly with other medications including: diuretics digoxin oral ACE inhibitors anticoagulants oral nitrates statins class III antiarrhythmic agents beta-blockers dobutamine calcium channel blockers angiotensin II receptor antagonists and dopamina . Sebbene nessuna interazione PK sia stata valutata specificamente, non sembrava esserci prove che suggeriscono alcuna interazione PK clinicamente significativa.

Studi clinici

Natrecor has been studied in 11 clinical trials including 4505 patients with HF (NYHA class II-III 56% NYHA class IV 27%; mean age 64 years women 32%). There were six randomized multi-center placebo- or active-controlled studies (comparative agents included nitroglycerin dobutamine milrinone nitroprusside or dopamina) in which 4269 patients with decompensated HF received continuous infusions of Natrecorat doses ranging from 0.01 to 0.03 mcg/kg/min. Of these patients the majority (n=3358 79%) received the Natrecor infusion for at least 24 hours; 2182 (51%) received Natrecor for 24 to 48 hours and 1176 (28%) received Natrecor for greater than 48 hours.

In the initial five of these six controlled trials NATRECOR was used alone or in conjunction with other standard therapies including diuretics (79%) digoxin (62%) oral ACE inhibitors (55%) anticoagulants (38%) oral nitrates (32%) statins (18%) class III antiarrhythmic agents (16%) beta-blockers (15%) dobutamine (15%) calcium channel blockers (11%) angiotensin II receptor antagonists (6%) and dopamine (4%).

Nello studio Ascend-HF (studio acuto sull'efficacia clinica del nesiritide in pazienti con insufficienza cardiaca scompensata) Natrecor è stato usato da solo o in combinazione con altre terapie standard. La maggior parte dei pazienti (NULL,4%) ha ricevuto farmaci diuretici in combinazione con Natrecor con il diuretico più comunemente usato furosemide (55%). Le seguenti terapie standard sono state utilizzate in ≥2%dei pazienti: beta-bloccanti (72%) aspirina (64%); orale

ACE -inibitori (60%) statine (50%) antagonisti di aldosterone (48%) digossina/digitale glicoside (39%) nitrati orali o topici (30%) anticoagulanti orali (19%) Agenti Iv 16%) (16%); Bloccanti del canale di calcio (13%) idralazina (11%) dobutamina (8%) dopamina (5%) bloccanti alfa alfa (4%) IV oppiacei (5%) e FANS (4%). Le seguenti terapie standard sono state utilizzate in <2% of patients: COX2 inhibitors milrinone epinephrine levosimendan nitroprusside norepinephrine phenylephrine and vasopressin.

Natrecor è stato studiato in una vasta gamma di pazienti tra cui le donne anziane (53%> 65 anni) (33%) minoranze (17%nero) e pazienti con una storia di morbidi significativi come ipertensione (71%) Infarto miocardico (38%) (38%) (37%) (37%) di ventricolo (37%) (37%) infarto del miocardio (38%) e funzione sistolica conservata (20%). Negli studi diversi dallo studio Ascend-HF Natrecor è stato anche studiato in pazienti con tachicardia ventricolare non sostenuta (25%) e pazienti con sindromi coronariche acute meno di 7 giorni prima dell'inizio di Natrecor (4%).

Lo studio VMAC (vasodilatazione nella gestione dell'insufficienza cardiaca congestizia acuta) è stato uno studio randomizzato in doppio cieco su 489 pazienti (246 pazienti che richiedono un catetere cardiaco di destra 243 pazienti senza catetere cardiaco destro) che ha richiesto il ricovero in ospedale per la gestione del respiro a causa del riposo a causa di HF acutamente decommentato. Lo studio ha confrontato gli effetti della nitroglicerina di Placebo Natrecor e IV quando aggiunto alla terapia di fondo (IV e diuretici orali non IV Farmaci cardiaci dobutamina e dopamina). I pazienti con sindrome coronarica acuta hanno preservato la funzione sistolica aritmia e la compromissione renale non sono stati esclusi. Gli endpoint primari dello studio sono stati la variazione rispetto al basale nel PCWP e il cambiamento rispetto al basale nella dispnea dei pazienti valutata dopo tre ore. È stata anche prestata molta attenzione al verificarsi e alla persistenza dell'ipotensione, data l'emivita relativamente lunga (rispetto alla nitroglicerina) PK e PD.

Natrecor was administered as a 2 mcg/kg bolus over approximately 60 seconds followed by a continuous fixed dose infusion of 0.01 mcg/kg/min. After the 3-hour placebo-controlled period patients receiving placebo crossed over to double-blinded active therapy with either Natrecor or nitroglycerin. The nitroglycerin dose was titrated at the physician's discretion. A subset of patients in the VMAC trial with central hemodynamic monitoring who were treated with Natrecor (62 of 124 patients) were allowed dose increases of Natrecor after the first 3 hours of treatment if the PCWP was ≥20 mm Hg and the SBP was ≥100 mm Hg. Dose increases of a 1 mcg/kg bolus followed by an increase of the infusion dose by 0.005 mcg/kg/min were allowed every 3 hours up to a maximum dose of 0.03 mcg/kg/min. Overall 23 patients in this subset had the dose of Natrecor increased in the VMAC trial.

Nello studio VMAC, i pazienti con Natrecor hanno riportato un maggiore miglioramento della dispnea a 3 ore rispetto ai pazienti che hanno ricevuto placebo (P = 0,034).

Nello studio dose-risposta, i pazienti che hanno ricevuto entrambe le dosi di Natrecor hanno riportato un maggiore miglioramento della dispnea a 6 ore rispetto ai pazienti che hanno ricevuto placebo.

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Natrecor was also studied in a randomized double-blind placebo-controlled parallel-group multicenter trial evaluating the efficacy and safety of Natrecor compared with placebo in patients with ADHF the ASCEND-HF Study. The study was divided into a screening phase a double-blind treatment phase and a follow-up phase including a Day 30 visit and a telephone contact at Day 180. Patients who qualified for the study were ≥18 years of age hospitalized for the management of ADHF or diagnosed with ADHF within 48 hours after being hospitalized for another reason. They were randomized to receive either Natrecor as a continuous IV infusion at 0.010 mcg/kg/min with or without an initial 2 mcg/kg bolus (at the discretion of the physician) or a matching placebo bolus and infusion.

L'obiettivo primario di Ascend-HF era valutare se il trattamento con Natrecor rispetto ai risultati dei pazienti migliorati con placebo (come misurato da una riduzione della repospedalizzazione di HF e della mortalità per tutte le cause da una randomizzazione fino al giorno 30) o di un minimo peggiore a livello di medio e medio di un miglior peggior e di un miglior peggio a 6 ore peggiori a livello più messo in modo messo più peggio a causa di un minimo peggiore e di un valore per il paziente a livello di autovalutazione. Ore dopo Natrecoriniziazione).

Un totale di 7141 pazienti sono stati randomizzati di cui 7007 pazienti hanno assunto almeno una dose di farmaco di studio (popolazione di intenzione di trattamento modificata) e hanno ricevuto un trattamento per 24-168 ore (7 giorni) se la condizione clinica del paziente ha garantito un trattamento continuo per la dispnea o la congestione polmonare a discrezione del medico. La durata del trattamento mediano è stata di 42,9 ore per il gruppo placebo e 40,8 ore per il gruppo Natrecor. L'età media dei pazienti era di 65,5 anni. La popolazione di pazienti era del 65,8% maschio 55,9% caucasico 24,7% asiatico e 15,1% nero o afroamericano.

Il tasso di incidenza per il composito di riospedalizzazione HF e mortalità per tutte le cause dalla randomizzazione fino al giorno 30 è stato del 9,4% nel natrecorgroup rispetto al 10,1% nel gruppo placebo. La differenza non era statisticamente significativa (p = 0,313). I risultati della dispnea autovalutati non hanno soddisfatto i criteri pre-specificati per la significatività statistica (p ≤0,005 per entrambi o p ≤0.0025 per entrambi) in entrambi i tempi.

Sono stati riportati 273 decessi durante i primi 30 giorni dopo la terapia e 876 (NULL,5%) decessi sono stati riportati dalla randomizzazione fino al giorno 180 429 (NULL,3%) pazienti nel gruppo Natrecor e 447 (NULL,7%) pazienti nel gruppo placebo. Circa il 65% delle morti a 180 giorni erano cardiovascolari (per lo più peggiorano l'insufficienza cardiaca). Non vi era alcuna differenza statisticamente significativa tra i gruppi di trattamento (p = 0,5).

Informazioni sul paziente per Natrecor

Consiglia ai pazienti i potenziali benefici e rischi di Natrecor. Consiglia ai pazienti di avvisare il proprio medico o professionista sanitario se hanno sintomi di ipotensione [vedi Avvertimenti e PRECAUZIONI ].