Neoral

AVVERTIMENTO

Solo i medici sperimentati nella gestione della terapia immunosoppressiva sistemica per la malattia indicata dovrebbero prescrivere Neoral®. A dosi utilizzate nel trapianto di organi solidi, solo i medici sperimentati nella terapia immunosoppressiva e la gestione dei destinatari del trapianto di organi dovrebbero prescrivere Neoral®. I pazienti che ricevono il farmaco devono essere gestiti in strutture attrezzate e gestite con adeguate risorse mediche di laboratorio e di supporto. Il medico responsabile della terapia di manutenzione dovrebbe avere un numero completo di informazioni per il follow-up del paziente. NEORAL® Un immunosoppressore sistemico può aumentare la suscettibilità alle infezioni e lo sviluppo della neoplasia. Nei pazienti con trapianto di fegato e cardiaco renale, Neoral® può essere somministrato con altri agenti immunosoppressivi. Una maggiore suscettibilità all'infezione e al possibile sviluppo del linfoma e di altre neoplasmi può derivare dall'aumento del grado di immunosoppressione nei pazienti trapianti.

Le capsule di gelatina morbida NEoral® (Capsule di ciclosporina USP) Soluzione orale modificata e Neoral® (soluzione di ciclosporina orale orale) modificate hanno una biodisponibilità aumentata rispetto alla soluzione di gelatina morbida di Sandimmune® (soluzione di ciclosporazione per la ciclosporina). Neoral® e Sandimmune® non sono bioequivalenti e non possono essere usati in modo intercambiabile senza supervisione del medico. Per una data esposizione alla ciclosporina di concentrazione della depressione sarà maggiore con Neoral® rispetto a Sandimmune®. Se un paziente che riceve dosi eccezionalmente elevate di Sandimmune® viene convertito in una particolare cautela neoral® deve essere esercitata. Le concentrazioni ematiche di ciclosporina devono essere monitorate nei pazienti con trapianto e artrite reumatoide che assumono Neoral® per evitare la tossicità a causa di elevate concentrazioni. Gli aggiustamenti della dose devono essere effettuati nei pazienti trapianti per ridurre al minimo il possibile rifiuto degli organi a causa di basse concentrazioni. Il confronto delle concentrazioni ematiche nella letteratura pubblicata con le concentrazioni ematiche ottenute usando i test attuali deve essere eseguito con una conoscenza dettagliata dei metodi di dosaggio impiegati.

Per i pazienti con psoriasi (vedi anche Avvertenze in scatola Sopra)

I pazienti con psoriasi precedentemente trattati con PUVA e, in misura minore, metotrexato o altri agenti immunosoppressivi, catrame di carbone UVB o radioterapia a carbone UVB corrono un rischio maggiore di sviluppare neoplasie della pelle quando si assumono Neoral®.

Ciclosporina Il principio attivo in Neoral® nei dosaggi raccomandati può causare ipertensione sistemica e nefrotossicità. Il rischio aumenta con l'aumentare della dose e della durata della terapia con ciclosporina. La disfunzione renale, incluso il danno renale strutturale, è una potenziale conseguenza della ciclosporina e pertanto la funzione renale deve essere monitorata durante la terapia.

Descrizione per neoral

Neoral® è una formulazione orale di ciclosporina che forma immediatamente una microemulsione in un ambiente acquoso.

Ciclosporina Il principio attivo in Neoral® è un agente immunosoppressore polipeptidico ciclico costituito da 11 aminoacidi. È prodotto come metabolita dalla specie di fungo Beauveria Nivea.

Chimicamente la ciclosporina è designata come [R- [R*R*-(E)]]-ciclico- (L-Alanil-D-Alanil-N-metil-L-leuciln-metil-L-leucil-N-metil-L-Valil-3-idrossi-N4-dimetil-L-2-Amino-6-Octenoyl-L-α -aminobutyryl-N-metilglycil-N-metil-l-leucil-l-val-n-metil-l-leucyl).

Le capsule di gelatina morbida NEoral® (capsule di ciclosporina USP) modificate sono disponibili in 25 mg e 100 mg di resistenza.

Ogni capsula da 25 mg contiene:

Ciclosporina ……………………………… 25 mg
Alcool USP disidratato ............................. 11,9% V/V (NULL,5% in peso/vol.)

Ogni capsula da 100 mg contiene:

Ciclosporina …………………………… ... 100 mg
Alcool USP disidratato ............................ 11,9% v/v (NULL,5% in peso/vol.)

Ingredienti inattivi: Olio di mais-mono-di-trigliceridi polioxil 40 olio di ricino idrogenato NF DL-αtoocopherol USP gelatina NF Glicerolo Ossido di ferro nero propilenico glicole USP di biossido di titanio USP e altri ingredienti.

La soluzione orale NEoral® (soluzione orale di ciclosporina USP) modificata è disponibile in bottiglie da 50 ml.

Ogni ML contiene:

Ciclosporina ………………… .................. 100 mg/ml
Alcool USP disidratato ........................... 11,9% V/V (NULL,5% in peso/vol.)

Ingredienti inattivi: Olio di mais-mono-di-trigliceridi polioxil 40 olio di ricino idrogenato NF dl-α tocoferolo USP propilenne glicole USP.

La struttura chimica della ciclosporina (nota anche come ciclosporina A) è:

Usi per neoral

Trapianto di fegato e cuore renale

Neoral è indicato per la profilassi del rifiuto degli organi nei trapianti allogenici del fegato renale e del cuore. Neoral è stato usato in combinazione con azatioprina e corticosteroidi.

Artrite reumatoide

Neoral è indicato per il trattamento di pazienti con artrite reumatoide attiva grave in cui la malattia non ha adeguatamente risposto al metotrexato. Il neoral può essere usato in combinazione con metotrexato nei pazienti con artrite reumatoide che non rispondono adeguatamente al solo metotrexato.

Psoriasi

Neoral è indicato per il trattamento di pazienti non immunocompromessi adulti con psoriasi di placca recalcitranti gravi (cioè estese e/o disabilitanti) che non hanno risposto ad almeno una terapia sistemica (ad esempio PUVA retinoidi o metotrexato) o in pazienti per le altre terapie sistemiche sono controind o non possono essere tollerate.

Mentre il rimbalzo raramente si verifica, la maggior parte dei pazienti sperimenterà la ricaduta con Neoral come con altre terapie al momento della cessazione del trattamento.

Dosaggio per neoral

Capsule di gelatina morbida neorali (Capsule di ciclosporina USP) Soluzione orale e neorale Soluzione orale (soluzione orale di ciclosporina USP) modificata

Neoral ha aumentato la biodisponibilità rispetto a Sandimmune. Neoral e Sandimmune non sono bioequivalenti e non possono essere usati in modo intercambiabile senza supervisione del medico.

La dose giornaliera di neoral dovrebbe essere sempre somministrata in due dosi divise (BID). Si raccomanda di somministrare neoral in un programma coerente per quanto riguarda l'ora del giorno e la relazione con i pasti. Il succo di pompelmo e pompelmo influenzano il metabolismo che aumenta la concentrazione ematica della ciclosporina, quindi dovrebbe essere evitata.

Popolazioni specifiche

Compromissione renale nel trapianto di fegato e cuore renale

La ciclosporina subisce un'eliminazione renale minima e la sua farmacocinetica non sembra essere significativamente alterata nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale che ricevono trattamenti di emodialisi di routine (vedi Farmacologia clinica ). Tuttavia a causa del suo potenziale nefrotossico (vedi AVVERTIMENTOS ) si consiglia un attento monitoraggio della funzione renale; Il dosaggio di ciclosporina deve essere ridotto se indicato (vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ).

Compromissione renale nell'artrite reumatoide e nella psoriasi

I pazienti con funzionalità renale alterata non devono ricevere ciclosporina (vedi Controindicazioni AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ).

Compromissione epatica

La clearance della ciclosporina può essere significativamente ridotta nei pazienti con malattia epatica gravi (vedi Farmacologia clinica ). Dose reduction may be necessary in patients with severe liver impairment to maintain blood concentrations within the recommended target range (Vedere AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ).

Pazienti appena trapiantati

La dose orale iniziale di Neoral può essere somministrata 4-12 ore prima del trapianto o essere somministrata dopo l'intervento. La dose iniziale di neoral varia a seconda dell'organo trapianto e degli altri agenti immunosoppressivi inclusi nel protocollo immunosoppressivo. Nei pazienti appena trapiantati la dose orale iniziale di Neoral è la stessa della dose orale iniziale di Sandimmune. Le dosi iniziali suggerite sono disponibili dai risultati di un'indagine del 1994 sull'uso di Sandimmune nei centri di trapianto statunitensi. Le dosi iniziali ± DS media ± DS erano 9 ± 3 mg/kg/giorno per i pazienti con trapianto renale (75 centri) 8 ± 4 mg/kg/giorno per pazienti con trapianto di fegato (30 centri) e 7 ± 3 mg/kg/giorno per i pazienti con trapianto cardiaco (24 centri). Le dosi giornaliere totali sono state divise in due dosi giornaliere uguali. La dose neorale viene successivamente regolata per ottenere una concentrazione di sangue ciclosporina pre-definita (vedi Monitoraggio della concentrazione ematica nei pazienti con trapianto sotto). Se sono usate le concentrazioni di ciclosporina del sangue, l'intervallo target è lo stesso per neoral di Sandimmune. Usando la stessa gamma di target di concentrazione della depressione per neorali come per Sandimmune provoca una maggiore esposizione alla ciclosporina quando viene somministrato neoral (vedi Farmacocinetica Assorbimento ). Dosing should be titrated based on clinical assessments of rejection E tolerability. Lower Neoral doses may be sufficient as maintenance therapy.

Inizialmente si raccomanda la terapia aggiuntiva con corticosteroidi surrenali. Diversi programmi di dosaggio di rastrematura del prednisone sembrano ottenere risultati simili. Un programma di dosaggio rappresentativo basato sul peso del paziente è iniziato con 2,0 mg/kg/giorno per i primi 4 giorni rastremati a 1,0 mg/kg/giorno di 1 settimana 0,6 mg/kg/giorno di 2 settimane 0,3 mg/kg/giorno di 1 mese e 0,15 mg/kg/giorno di 2 mesi e successivamente come dose di manutenzione. Le dosi di steroidi possono essere ulteriormente rastremate su base individualizzata a seconda dello stato del paziente e della funzione dell'innesto. Gli aggiustamenti nel dosaggio del prednisone devono essere apportati in base alla situazione clinica.

Conversione da Sandimmune a Neoral nei pazienti con trapianto

Nei pazienti trapiantati che sono considerati per la conversione in neoral da Sandimmune neoral dovrebbero essere avviati con la stessa dose giornaliera precedentemente utilizzata con Sandimmune (conversione della dose 1: 1). La dose neorale dovrebbe essere successivamente regolata per raggiungere la concentrazione di depressione del sangue ciclosporina pre-conversione. Usando la stessa gamma di target di concentrazione della depressione per neorali come per Sandimmune provoca una maggiore esposizione alla ciclosporina quando viene somministrato neoral (vedi Farmacocinetica Assorbimento ). Patients with suspected poor absorption of Sandimmune require different dosing strategies (Vedere Pazienti trapianti con scarso assorbimento di sabbia sotto). In alcuni pazienti l'aumento della concentrazione di depressione del sangue è più pronunciato e può essere di significato clinico.

Fino a quando la concentrazione di depressione del sangue non raggiunge il valore pre-conversione, si raccomanda fortemente di monitorare la concentrazione di depressione del sangue ciclosporina ogni 4-7 giorni dopo la conversione in neoral. Inoltre, i parametri di sicurezza clinici come la creatinina sierica e la pressione sanguigna devono essere monitorati ogni due settimane durante i primi due mesi dopo la conversione. Se le concentrazioni di depressione del sangue sono al di fuori dell'intervallo desiderato e/o se i parametri di sicurezza clinica peggiorano il dosaggio di Neoral deve essere regolato di conseguenza.

Pazienti trapianti con scarso assorbimento di sabbia

I pazienti con concentrazioni di depressione del sangue di ciclosporina inferiori a quella prevista in relazione alla dose orale della sabbia di sabbia possono avere un assorbimento scarso o incoerente della ciclosporina dalla sabbia. Dopo la conversione ai pazienti neorali tendono ad avere concentrazioni di ciclosporina più elevate. A causa dell'aumento della biodisponibilità della ciclosporina dopo la conversione in neoral, la concentrazione di depressione del sangue di ciclosporina può superare l'intervallo target. Particolare cautela dovrebbe essere esercitata durante la conversione dei pazienti in neorali a dosi superiori a 10 mg/kg/giorno. La dose di Neoral dovrebbe essere titolata individualmente in base alla tollerabilità della depressione della ciclosporina e alla risposta clinica. In questa popolazione la concentrazione di depressione del sangue di ciclosporina deve essere misurata più frequentemente almeno due volte a settimana (ogni giorno se la dose iniziale supera 10 mg/kg/giorno) fino a quando la concentrazione si stabilizza all'interno dell'intervallo desiderato.

Artrite reumatoide

La dose iniziale di neoral è di 2,5 mg/kg/giorno prese due volte al giorno come dose orale divisa (BID). I FANS di salicilati e i corticosteroidi orali possono essere continuati (vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI Interazioni farmacologiche ). Onset of action generally occuRs between 4 E 8 weeks. If insufficient clinical benefit is seen E tolerability is good (including serum creatinine less than 30% above baseline) the dose may be increased by 0.5 to 0.75 mg/kg/day after 8 weeks E again after 12 weeks to a maximum of 4 mg/kg/day. If no benefit is seen by 16 weeks of therapy Neoral therapy should be discontinued.

La dose diminuisce dal 25% al ​​50% dovrebbe essere effettuata in qualsiasi momento per controllare gli eventi avversi, ad es. aumenti di ipertensione nella creatinina sierica (30% al di sopra del livello di pretrattamento del paziente) o anomalie di laboratorio clinicamente significative (vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ).

Quale classe di farmaco è la vancomicina

Se la riduzione della dose non è efficace nel controllo delle anomalie o se l'evento avverso o l'anomalia è grave, dovrebbe essere sospeso. Lo stesso intervallo di dose iniziale e dosaggio dovrebbe essere utilizzato se neoral è combinato con la dose raccomandata di metotrexato. La maggior parte dei pazienti può essere trattata con dosi neorali di 3 mg/kg/giorno o inferiore se combinate con dosi di metotrexato fino a 15 mg/settimana (vedi Farmacologia clinica Studi clinici ).

Vi sono dati di trattamento a lungo termine limitati. La ricorrenza dell'attività della malattia dell'artrite reumatoide è generalmente evidente entro 4 settimane dopo l'interruzione della ciclosporina.

Psoriasi

La dose iniziale di Neoral dovrebbe essere di 2,5 mg/kg/giorno. Neoral dovrebbe essere assunto due volte al giorno come dose orale divisa (NULL,25 mg/kg). I pazienti devono essere mantenuti a quella dose per almeno 4 settimane, salvo eventi avversi. Se a quel punto non si è verificato un significativo miglioramento clinico nei pazienti, il dosaggio del paziente dovrebbe essere aumentato a intervalli di 2 settimane. Sulla base degli aumenti della dose di risposta del paziente di circa 0,5 mg/kg/giorno devono essere fatti a un massimo di 4,0 mg/kg/giorno.

La dose diminuisce dal 25% al ​​50% dovrebbe essere effettuata in qualsiasi momento per controllare gli eventi avversi, ad es. aumenti di ipertensione nella creatinina sierica (≥ 25% al ​​di sopra del livello di pretrattamento del paziente) o anomalie di laboratorio clinicamente significative. Se la riduzione della dose non è efficace nel controllo delle anomalie o se l'evento avverso o l'anomalia è grave, dovrebbe essere sospeso (vedi Monitoraggio speciale dei pazienti con psoriasi ).

I pazienti generalmente mostrano un certo miglioramento delle manifestazioni cliniche della psoriasi in 2 settimane. Il controllo soddisfacente e la stabilizzazione della malattia possono richiedere da 12 a 16 settimane per raggiungere. I risultati di uno studio clinico dose-titrazione con Neoral indicano che un miglioramento della psoriasi del 75% o più (basato sul PASI) è stato raggiunto nel 51% dei pazienti dopo 8 settimane e nel 79% dei pazienti dopo 16 settimane. Il trattamento deve essere sospeso se non è possibile ottenere una risposta soddisfacente dopo 6 settimane a 4 mg/kg/giorno o la dose massima tollerata del paziente. Una volta che un paziente è adeguatamente controllato e appare stabile, la dose di neorale deve essere ridotta e il paziente trattata con la dose più bassa che mantiene una risposta adeguata (ciò non dovrebbe necessariamente essere la pulizia totale del paziente). Negli studi clinici dosi di ciclosporina all'estremità inferiore dell'intervallo di dosaggio raccomandato sono state efficaci nel mantenere una risposta soddisfacente nel 60% dei pazienti. Dosi inferiori a 2,5 mg/kg/giorno possono anche essere ugualmente efficaci.

Al momento dell'arresto del trattamento con la ricaduta della ciclosporina si verificherà in circa 6 settimane (50% dei pazienti) a 16 settimane (75% dei pazienti). Nella maggior parte dei pazienti il ​​rimbalzo non si verifica dopo la cessazione del trattamento con ciclosporina. Sono stati segnalati tredici casi di trasformazione della psoriasi della placca cronica in forme più gravi di psoriasi. C'erano 9 casi di pustole e 4 casi di psoriasi eritrodermica. L'esperienza a lungo termine con i pazienti neorali nei pazienti è limitata e non è raccomandata un trattamento continuo per periodi prolungati superiori a un anno. L'alternanza con altre forme di trattamento dovrebbe essere presa in considerazione nella gestione a lungo termine dei pazienti con questa lunga malattia.

Soluzione orale neoral (soluzione orale ciclosporina USP) Consigliazioni modificate per la somministrazione

Per rendere la soluzione orale neorale (soluzione orale di ciclosporina USP) modificata più appetibile, dovrebbe essere diluita con succo di arancia o di mela che è a temperatura ambiente. I pazienti dovrebbero evitare di cambiare frequentemente diluenti. Il succo di pompelmo colpisce il metabolismo della ciclosporina e dovrebbe essere evitato. La combinazione di soluzione neorale con latte può essere sgradevole. L'effetto del latte sulla biodisponibilità della ciclosporina quando somministrata come soluzione orale neorale non è stato valutato.

Prendi la quantità prescritta di soluzione orale neorale (soluzione orale di ciclosporina USP) modificata dal contenitore usando la siringa dosata fornita dopo la rimozione della copertura protettiva e trasferire la soluzione in un bicchiere di succo di arancione o mela. Mescola bene e bevi subito. Non consentire una soluzione orale diluita di stare prima di bere. Usa un contenitore di vetro (non in plastica). Risciacquare il vetro con più diluente per garantire che la dose totale sia consumata. Dopo l'uso asciugare l'esterno della siringa dosata con un asciugamano pulito e sostituire il coperchio protettivo. Non sciacquare la siringa di dosaggio con acqua o altri agenti di pulizia. Se la siringa richiede la pulizia, deve essere completamente asciutta prima di riprendere l'uso.

Monitoraggio della concentrazione ematica nei pazienti con trapianto

I centri di trapianto hanno riscontrato che il monitoraggio della concentrazione di sangue della ciclosporina è un componente essenziale della gestione del paziente. Di importanza per l'analisi della concentrazione di sangue è il tipo di dosaggio utilizzato l'organo trapiantato e altri agenti immunosoppressori che vengono somministrati. Sebbene non sia stata stabilita alcuna relazione fissa di monitoraggio della concentrazione ematica può aiutare nella valutazione clinica del rifiuto e degli aggiustamenti della dose di tossicità e nella valutazione della conformità.

Vari test sono stati usati per misurare le concentrazioni ematiche della ciclosporina. Studi più vecchi che utilizzavano un test non specifico citavano spesso concentrazioni che erano circa il doppio di quelle dei test specifici. Pertanto, è necessario effettuare il confronto tra le concentrazioni nella letteratura pubblicata e una concentrazione di singoli pazienti usando i test attuali con una conoscenza dettagliata dei metodi di dosaggio impiegati. Anche i risultati del dosaggio attuali non sono intercambiabili e il loro uso dovrebbe essere guidato dall'etichettatura approvata. Una discussione sui diversi metodi di dosaggio è contenuta negli annali della biochimica clinica 1994; 31: 420-446. Mentre sono disponibili diversi test e matrici di dosaggio, c'è un consenso secondo cui i test specifici per i genitori sono correlati meglio con gli eventi clinici. Di questi HPLC è il riferimento standard ma l'anticorpo monoclonale e l'anticorpo monoclonale FPIA offrono riproducibilità e praticità di sensibilità. La maggior parte dei clinici basa il loro monitoraggio sulle concentrazioni di ciclosporina della depressione. Principi di farmacocinetica applicata del monitoraggio terapeutico dei farmaci (1992) contiene un'ampia discussione sulla farmacocinetica della ciclosporina e sulle tecniche di monitoraggio dei farmaci. Il monitoraggio della concentrazione di sangue non è una sostituzione del monitoraggio della funzione renale o delle biopsie tissutali.

Come fornito

Capsule di gelatina morbida NEoral® (capsule di ciclosporina USP) modificata

25 mg

Ovale blu-grigio impresso in neorano rosso oltre 25 mg. Pacchetti di 30 vesciche per dosi unitarie ( Ndc 0078-0246-15).

100 mg

Grigio blu oblungo impresso in neorano rosso oltre 100 mg. Pacchetti di 30 vesciche per dosi unitarie ( Ndc 0078-0248-15).

Memorizzare e dispensare

Nel contenitore dose unitario originale a temperatura ambiente controllata da 68 ° F a 77 ° F (da 20 ° C a 25 ° C).

Soluzione orale Neoral® (soluzione orale ciclosporina USP) modificata

Un liquido giallo chiaro fornito in bottiglie da 50 ml contenenti 100 mg/ml ( Ndc 0078-0274-22).

Memorizzare e dispensare

Nel contenitore originale a temperatura ambiente controllata da 68 ° F a 77 ° F (da 20 ° a 25 ° C). Non conservare in frigorifero. Una volta aperto, il contenuto deve essere utilizzato entro due mesi. A temperature inferiori a 68 ° F (20 ° C) la soluzione può gelificare; Possono verificarsi anche flocculazione della luce o formazione di un sedimento leggero. Non vi è alcun impatto sulle prestazioni del prodotto o sul dosaggio utilizzando la siringa fornita. Lasciare riscaldare a temperatura ambiente 77 ° F (25 ° C) per invertire questi cambiamenti.

Capsule di gelatina morbida NEoral® (capsule di ciclosporina USP) modificata

Soluzione orale Neoral® (soluzione orale ciclosporina USP) modificata

Distribuito da: Novartis Pharmaceuticals Corporation East Hanover New Jersey 07936. Revisionato: settembre 2023

Effetti collaterali per Neoral

Trapianto di fegato e cuore renale

Le principali reazioni avverse della terapia con ciclosporina sono l'ipertensione di irsutismo della disfunzione renale e l'iperplasia della gomma.

Ipertensione

Ipertensione which is usually mild to moderate may occur in approximately 50% of patients following renal transplantation E in most cardiac transplant patients.

Trombosi capillare glomerulare

La trombosi capillare glomerulare è stata trovata in pazienti trattati con ciclosporina e può passare all'insufficienza di innesto. I cambiamenti patologici assomigliavano a quelli osservati nella sindrome emolitica-uremica e includevano trombosi della microvascolatura renale con trombi glomerulari piastrinici che occlude i capillari glomerulari e le arteriole afferenti all'anamia emolitica microangiopatica trombocitopenia e ridotto la funzione renale renale. Risultati simili sono stati osservati quando altri immunosoppressivi sono stati impiegati post-trapianto.

Ipomagnesemia

Ipomagnesemia has been reported in some but not all patients exhibiting convulsions while on cyclosporine therapy. Although magnesium-depletion studies in normal subjects suggest that hypomagnesemia is associated with neurologic disorders multiple factoRs including hypertension high dose metilprednisolone hypocholesterolemia E nephrotoxicity associated with high plasma concentrations of cyclosporine appear to be related to the neurological manifestations of cyclosporine toxicity.

Studi clinici

Negli studi controllati la gravità della natura e l'incidenza degli eventi avversi osservati in 493 pazienti trapiantati trattati con neorali erano comparabili a quelli osservati in 208 pazienti trapiantati che hanno ricevuto Sandimmune in questi stessi studi quando il dosaggio dei due farmaci è stato regolato per raggiungere le stesse concentrazioni di ciclosporina.

Sulla base dell'esperienza storica con Sandimmune, le seguenti reazioni si sono verificate nel 3% o superiore a 892 pazienti coinvolti negli studi clinici sui trapianti di cuore renale e fegato.

Tra 705 pazienti con trapianto di reni trattati con una soluzione orale di ciclosporina (Sandimmune) negli studi clinici, la ragione per la sospensione del trattamento era la tossicità renale in infezione del 5,4% in mancanza dello 0,9% di efficacia di efficacia in una ragioni di necrosi acuta nell'1,3% nei pazienti con necrosi tubolare dell'1,0% in disordini linfoproliferativi nell'ipertensione 0,3% in 0,3% in pazienti tubulari in materia di necrosi.

Le seguenti reazioni si sono verificate in 2% o meno di pazienti trattati con ciclosporina: reazioni allergiche anemia Anoressia Confusione congiuntivite Edema Febbre fragile Fingernails Gastrite perdita dell'udito Hiccups Iperglicemia emicrania (neorale) Muscolo per antidolorifici peptica a causa del muscolo peptico.

Le seguenti reazioni si sono verificate raramente: ansia Dolore al torace Depressione Depressione PAI ROTTURA EMATURIA MOLORE MOLTO Letargia Parghe della bocca di infarto miocardico Night suda la pancreatite prurito deglutizione di difficoltà a formicolare il sanguinamento superiore del disturbo visivo perdita di debolezza.

I pazienti che ricevono terapie immunosoppressive, inclusi i regimi contenenti ciclosporina e ciclosporina, sono ad aumentato rischio di infezioni (parassiti fungini batterici virali). Possono verificarsi infezioni generalizzate e localizzate. Le infezioni preesistenti possono anche essere aggravate. Sono stati segnalati risultati fatali (vedi AVVERTIMENTOS ).

Esperienza post -marketing renale e trapianto di cuore e cardiaco

Epatotossicità

Casi di epatotossicità e lesioni epatiche, tra cui l'epatite da ittero della colestasis e insufficienza epatica; Sono stati segnalati risultati gravi e/o fatali (vedi AVVERTIMENTOS Epatotossicità ).

Aumento del rischio di infezioni

Casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva associata al virus JC (PML) a volte fatale; e la nefropatia associata al virus del polioma (PVAN), in particolare il virus BK con conseguente perdita di innesto (vedi AVVERTIMENTOS Infezione da virus polioma ).

Mal di testa Including Emicrania

Sono stati segnalati casi di emicrania. In alcuni casi i pazienti non sono stati in grado di continuare la ciclosporina, tuttavia la decisione finale sulla sospensione del trattamento dovrebbe essere presa dal medico curante in seguito all'attenta valutazione dei benefici rispetto ai rischi.

Dolore delle estremità inferiori

Casi isolati di dolore degli arti inferiori sono stati riportati in associazione con la ciclosporina. Il dolore delle estremità inferiori è stato anche notato come parte della sindrome del dolore indotta da calcineurina-inibitore (CIP) come descritto in letteratura.

Artrite reumatoide

Le principali reazioni avverse associate all'uso della ciclosporina nell'artrite reumatoide sono la disfunzione renale (vedi AVVERTIMENTOS ) Ipertensione (vedi PRECAUZIONI ) Disturbi gastrointestinali del mal di testa e irsutismo/ipertricosi.

Nei pazienti con artrite reumatoide trattati negli studi clinici all'interno della terapia con ciclosporina a intervallo di dose raccomandato è stato sospeso nel 5,3% dei pazienti a causa dell'ipertensione e nel 7% dei pazienti a causa dell'aumento della creatinina. Questi cambiamenti sono generalmente reversibili con una riduzione tempestiva della dose o l'interruzione del farmaco. La frequenza e la gravità delle elevazioni sieriche della creatinina aumentano con la dose e la durata della terapia con ciclosporina. È probabile che queste elevazioni diventino più pronunciate senza riduzione della dose o interruzione.

I seguenti eventi avversi si sono verificati negli studi clinici controllati:

Inoltre, i seguenti eventi avversi sono stati riportati nell'1% a <3% of the rheumatoid artrite patients in the cyclosporine treatment group in controlled clinical trials.

Sistema nervoso autonomo: la bocca secca aumenta la sudorazione

Corpo nel suo insieme: Allergy astenia vampate calde procedura di overdose di malessere nos* tumore nos* diminuisce aumento del peso

Cardiovascolare: il cuore anormale suona insufficienza cardiaca di infarto miocardico ischemia

Nervoso centrale e periferico System: Neuropatia di ipoestesia Vertigo

Endocrino: gozzo

Gastrointestinale: stipsi dysphagia enanthema eructation esophagitis gastric ulcer gastritis gastroenteritis gingival bleeding glossitis peptic ulcer salivary glE enlargement tongue disorder tooth disorder

Infezione: ascesso infezione batterica cellulite follicolite infezione fungina herpes simplex herpes zoster ascesso renale moniliasi tonsillite infezione virale

Ematologico: anemia epistaxis leucopenia linfoadenopatia

Fegato E Biliary System: Bilirubinemia

Metabolico e nutrizionale: Diabete mellito iperkalemia iperuricemia ipoglicemia

Sistema muscoloscheletrico: Disturbo del tendine del tendine sinoviale Disturbo del tendine sinoviale frattura dell'osso artralgia

Neoplasie: Carcinoma per fibrori al seno

Psichiatrico: La confusione di ansia ha ridotto la labilità emotiva della libido concentrazione ha aumentato il nervosismo libido paroniria sonnolenza

Riproduttivo (femmina): Emorragia uterina del dolore al seno

Respiratorio System: il torace anormale suona broncospasmo

Pelle E Appendages: Pigmentazione anormale Angioedema dermatite secco Disturbo per unghie eczema Disturbo della pelle dell'orticaria

Sensi speciali: Visione anormale Cataratta congiuntivite Labo

Sistema urinario: Ematuria delle urine anormale Aumento del Bun Micturizione urgenza Nocturia poliuria Pyelonefrite Incontinenza urinaria

seychelles mahé

*Nos = non altrimenti specificato

Psoriasi

Le principali reazioni avverse associate all'uso della ciclosporina nei pazienti con psoriasi sono la disfunzione renale Ipertensione ipertensione ipertrigliceridemia irsutismo/ipertricosi parestesia o iperestesia sintomi simili all'influenza.

Nei pazienti con psoriasi trattati negli studi clinici controllati negli Stati Uniti all'interno della terapia con ciclosporina a intervallo di dose raccomandato è stato sospeso nell'1,0% dei pazienti a causa dell'ipertensione e nel 5,4% dei pazienti a causa dell'aumento della creatinina. Nella maggior parte dei casi questi cambiamenti erano reversibili dopo la riduzione della dose o l'interruzione della ciclosporina.

È stata segnalata una morte segnalata associata all'uso della ciclosporina nella psoriasi. Un maschio di 27 anni ha sviluppato un deterioramento renale ed è stato continuato sulla ciclosporina. Aveva progressivo insufficienza renale che portava alla morte.

Frequenza E severity of serum creatinine increases with dose E duration of cyclosporine therapy. These elevations are likely to become more pronounced E may result in irreversible renal damage without dose reduction or discontinuation.

Eventi avversi che si verificano nel 3% o più dei pazienti con psoriasi in studi clinici controllati

I seguenti eventi si sono verificati nell'1% a meno del 3% dei pazienti con psoriasi trattati con ciclosporina:

Corpo nel suo insieme: febbre flushes hot flushes

Cardiovascolare: dolore al petto

Nervoso centrale e periferico System: L'appetito ha aumentato l'insonnia vertigini nervosistica vertigini

Gastrointestinale: Sanguino gengivale di costensione della distensione addominale

Fegato E Biliary System: iperbilirubinemia

Neoplasie: Malignancie della pelle [cellule squamose (NULL,9%) e cellule basali (NULL,4%) carcinomi]

Reticolondoteliale: Disturbi del sangue di sanguinamento piastrinico e coagulazione

Respiratorio: infezione virale e altra infezione

Pelle E Appendages: acne folliculitis keratosis pruritus rash dry skin

Sistema urinario: frequenza di minzione

Visione: visione anormale

Possono verificarsi lievi ipomagnesemia e iperkaliemia ma sono asintomatici. Possono verificarsi aumenti dell'acido urico e gli attacchi di gotta sono stati raramente riportati. Un'iperbilirubinemia minore e dose è stata osservata in assenza di danno epatocellulare. La terapia con ciclosporina può essere associata a un modesto aumento dei trigliceridi sierici o del colesterolo. Gli elementi di trigliceridi (> 750 mg/dL) si verificano in circa il 15% dei pazienti con psoriasi; Altituri di colesterolo (> 300 mg/dL) sono osservati in meno del 3% dei pazienti con psoriasi. Generalmente queste anomalie di laboratorio sono reversibili dopo la riduzione della dose o l'interruzione della ciclosporina.

Esperienza post -marketing Psoriasi

Casi di trasformazione in psoriasi eritrodermica o psoriasi pustolosa generalizzata al momento del ritiro o della riduzione della ciclosporina in pazienti con psoriasi cronica di placca.

Interazioni farmacologiche per Neoral

Effetto dei farmaci e di altri agenti sulla farmacocinetica della ciclosporina e/o sulla sicurezza

Tutti i singoli farmaci citati di seguito sono ben comprovati di interagire con la ciclosporina. Inoltre, l'uso concomitante di FANS con ciclosporina, in particolare nel contesto della disidratazione, può potenziare la disfunzione renale. Attenzione dovrebbe essere esercitata quando si usano altri farmaci che sono noti per compromettere la funzione renale (vedi AVVERTIMENTOS Nefrotossicità ).

Farmaci che possono potenziare la disfunzione renale

Durante l'uso concomitante di un farmaco che può presentare una compromissione renale additiva o sinergica con la ciclosporina stretta monitoraggio della funzione renale (in particolare creatinina sierica) dovrebbe essere eseguito. Se si verifica una compromissione significativa della funzione renale, il dosaggio del farmaco somministrato in co -cofano dovrebbe essere ridotto o un trattamento alternativo considerato.

La ciclosporina è ampiamente metabolizzata dagli isoenzimi del CYP 3A in particolare CYP3A4 ed è un substrato del trasportatore di efflusso multidrug-glicoproteina. È noto che vari agenti aumentano o diminuiscono le concentrazioni plasmatiche o ematiche intero di ciclosporina di solito per inibizione o induzione del trasportatore di glicoproteine ​​CYP3A4 o p o entrambi. Dovrebbero essere evitati i composti che riducono l'assorbimento di ciclosporina come Orlistat. Adeguamento del dosaggio neorale appropriato per raggiungere le concentrazioni di ciclosporina desiderate sono essenziali quando i farmaci che alterano significativamente le concentrazioni di ciclosporina vengono utilizzate in concomitanza (vedi Monitoraggio della concentrazione ematica ).

Farmaci che aumentano le concentrazioni di ciclosporina

Inibitori della proteasi dell'HIV

Gli inibitori della proteasi dell'HIV (ad es. Indinavir nelfinavir ritonavir e Saqinavir) sono noti per inibire il citocromo P-450 3A e quindi potrebbero potenzialmente aumentare le concentrazioni di ciclosporina, tuttavia non sono disponibili studi formali sull'interazione. La cura dovrebbe essere esercitata quando questi farmaci vengono somministrati in concomitanza.

Succo di pompelmo

Il succo di pompelmo e pompelmo influenzano il metabolismo che aumenta le concentrazioni ematiche della ciclosporina, quindi dovrebbe essere evitata.

Applementi di farmaci/dietetici che riducono le concentrazioni di ciclosporina

Bosentan

La co-somministrazione di bosentan (da 250 a 1000 mg ogni 12 ore in base alla tollerabilità) e ciclosporina (300 mg ogni 12 ore per 2 giorni, quindi il dosaggio per ottenere un CMIN da 200 a 250 ng/mL) per 7%, ha portato a una riduzione della ciclospora, da solo a Ciclospo, che ha commesso una riduzione della Ciclospora, da solo Ciclospo. (Vedere Effetto della ciclosporina sulla farmacocinetica e/o sulla sicurezza di altri farmaci o agenti ). Coadministration of cyclosporine with bosentan should be avoided.

Bocecevir

La somministrazione di co-somministrazione di boceprevir (800 mg tre volte al giorno per 7 giorni) e ciclosporina (dose singola da 100 mg) in soggetti sani ha comportato aumenti dell'AUC medio e CMAX di ciclosporina circa 2,7 volte e 2 volte rispettivamente rispetto a quando è stata somministrata ciclosporina.

Screeprevir

La somministrazione di co-somministrazione di telaprevir (750 mg ogni 8 ore per 11 giorni) con ciclosporina (10 mg il giorno 8) in soggetti sani ha comportato aumenti della dose media a dose e CMAX di ciclosporina circa 4,5 volte e 1,3 volte rispettivamente rispetto a quando la ciclosporina (100 mg è stata degalata da solo.

L'erba di San Giovanni

Ci sono state segnalazioni di una grave interazione farmacologica tra ciclosporina e integratore dietetico a base di erbe di San Giovanni. È stato riportato che questa interazione produce una marcata riduzione delle concentrazioni ematiche della ciclosporina con conseguente rigetto di livelli subterapeutici di organi trapiantati e perdita di innesto.

Rifabutin

Rifabutin is known to increase the metabolism of other drugs metabolized by the cytochrome P-450 system. The interaction between rifabutin E cyclosporine has not been studied. Care should be exercised when these two drugs are administered concomitantly.

Effetto della ciclosporina sulla farmacocinetica e/o sulla sicurezza di altri farmaci o agenti

La ciclosporina è un inibitore del CYP3A4 e di trasportatori di efflusso di farmaci multipli (ad esempio la glicoproteina P) e può aumentare le concentrazioni plasmatiche di commissioni che sono substrati di proteine ​​del trasporto P-glicoproteina o del trasportatore di anioni organici.

La ciclosporina può ridurre la clearance dei inibitori della reduttasi HMG-COA reduttasi di digossina colchicina e delle statine) e di alischiren bosentan dabigatran repaglinide a nasci sirolimus etoposide e altri farmaci.

Vedere le informazioni complete sulla prescrizione dell'altro farmaco per ulteriori informazioni e raccomandazioni specifiche. La decisione sul co -somministrazione della ciclosporina con altri farmaci o agenti dovrebbe essere presa dal fornitore di assistenza sanitaria in seguito all'attenta valutazione di benefici e rischi.

Digossina

La grave tossicità della digitale è stata osservata in pochi giorni dall'inizio della ciclosporina in diversi pazienti che assumono digossina. Se la digossina viene utilizzata contemporaneamente con le concentrazioni di digossina sierica di ciclosporina devono essere monitorati.

Colchicina

Ci sono segnalazioni sul potenziale della ciclosporina per migliorare gli effetti tossici della colchicina come miopatia e neuropatia, specialmente nei pazienti con disfunzione renale. La somministrazione concomitante di ciclosporina e colchicina provoca aumenti significativi delle concentrazioni plasmatiche di colchicina. Se la colchicina viene utilizzata contemporaneamente con la ciclosporina, si raccomanda una riduzione del dosaggio della colchicina.

HMG-CoA reduttasi inibitori (statine)

Sono stati riportati casi di letteratura e post -marketing di miootossicità, tra cui il dolore muscolare e la miosite di debolezza e la rabdomiolisi con somministrazione concomitante di ciclosporina con lovastatina simvastatina atorvastatina pravastatina e raramente fluvastatina. Se somministrato contemporaneamente con ciclosporina, il dosaggio di queste statine dovrebbe essere ridotto secondo le raccomandazioni dell'etichetta. La terapia con statine deve essere temporaneamente trattenuta o sospesa in pazienti con segni e sintomi di miopatia o quelli con fattori di rischio che predispongono a gravi lesioni renali, compresa l'insufficienza renale secondaria alla rabdomiolisi.

Repaglinide

La ciclosporina può aumentare le concentrazioni plasmatiche della repaglinide e quindi aumentare il rischio di ipoglicemia. In 12 soggetti maschi sani che hanno ricevuto due dosi di 100 mg di capsula ciclosporina per via orale a 12 ore di distanza con una singola dose di compressa di repaglinide da 0,25 mg (metà di una compressa da 0,5 mg) 13 ore dopo la ciclosporina 1.2-a distanza. rispettivamente. È consigliabile un attento monitoraggio del livello di glucosio nel sangue per un paziente che assume ciclosporina e repaglinide in concomitanza.

Ambrisentan

La somministrazione di co-somministrazione di Ambrisentan (5 mg al giorno) e ciclosporina (da 100 a 150 mg due volte al giorno, quindi il dosaggio per raggiungere CMIN da 150 a 200 ng/mL) per 8 giorni in soggetti sani ha comportato aumenti medi nell'AUC Ambrisentan e CMAX di circa 2 volte rispettivamente a 1,5 volte rispetto all'Ambristann. Quando la somministrazione del co -amministrazione di Ambrisentan con ciclosporina, la dose di Ambrisentan non deve essere titolata alla dose massima giornaliera raccomandata

Antibiotici di antraciclina

Alte dosi di ciclosporina (ad es. All'inizio della dose endovenosa di 16 mg/kg/giorno) possono aumentare l'esposizione agli antibiotici antracicline (ad es. La doxorubicina mitoxantrone daunorubicina) nei pazienti con cancro.

Aliskiren

La ciclosporina altera la farmacocinetica di aliskiren un substrato di glicoproteina P e CYP3A4. In 14 soggetti sani che hanno ricevuto dosi in concomitanza singole di ciclosporina (200 mg) e ridotta dose aliskiren (75 mg) il cmax medio di aliskiren è stato aumentato di circa 2,5 volte (IC al 90%: da 1,96 a 3,17) e l'AUC medio di circa 4,3 volte (IC 90%: 3,52 a 5,21) rispetto a questi soggetti. La concomitante somministrazione di aliskiren con ciclosporina prolungava l'emivita mediana di eliminazione di aliskiren (26 ore contro 43 a 45 ore) e il TMAX (NULL,5 ore contro 1,5 a 2,0 ore). L'AUC medio e il CMAX della ciclosporina erano paragonabili ai valori di letteratura riportati. La somministrazione di co -ciclosporina e aliskiren in questi soggetti ha anche comportato un aumento del numero e/o dell'intensità di eventi avversi principalmente vomito e sonnolenza di nausea e sonnolenza. La somministrazione di co -ciclosporina con aliskiren non è raccomandata.

Bosentan

Nei soggetti sani la somministrazione di co-somministrazione di bosentan e ciclosporina ha comportato aumenti medi dipendenti dal tempo nelle concentrazioni di depressione bosentan normalizzate dose (cioè circa 21 volte il giorno 1 e 2 volte il giorno 8 (stato stazionario)) rispetto a quando Bosentan è stato somministrato da solo come una singola dose al giorno 1 (vedi Effetto dei farmaci e di altri agenti sulla farmacocinetica della ciclosporina e/o sulla sicurezza ). Coadministration of cyclosporine with bosentan should be avoided.

Dabigatran

L'effetto della ciclosporina sulle concentrazioni di Dabigatran non era stato formalmente studiato. La somministrazione concomitante di dabigatran e ciclosporina può comportare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di dabigatran a causa dell'attività inibitoria della P-gp della ciclosporina. La somministrazione di co -ciclosporina con Dabigatran dovrebbe essere evitata.

Diuretici a risparmio di potassio

La ciclosporina non deve essere utilizzata con diuretici a risparmio di potassio perché può verificarsi iperkalemia. È inoltre necessaria cautela quando la ciclosporina viene somministrata con farmaci per risparmiare potassio (ad esempio antagonisti del recettore dell'angiotensina II dell'angolo di recettore dell'angiotensina II) nonché in pazienti con una dieta ricca di potassio. È consigliabile il controllo dei livelli di potassio in queste situazioni.

Interazioni antinfiammatorie non steroidei (FANS)

Lo stato clinico e la creatinina sierica devono essere attentamente monitorati quando viene utilizzata la ciclosporina con i FANS nei pazienti con artrite reumatoide (vedi AVVERTIMENTOS ).

È stato riportato che si verificano interazioni farmacodinamiche tra ciclosporina e naprossene e Sulindac in quell'uso concomitante è associato a diminuzioni additive nella funzione renale, come determinato da clearance PAH 99MTC-Dielenetriaminepentacetica (DTPA) e (acido p-aminohippurico). Sebbene la somministrazione concomitante di diclofenac non influisca sulle concentrazioni ematiche della ciclosporina, è stata associata al raddoppio approssimativo delle concentrazioni ematiche diclofenac e alle segnalazioni occasionali di diminuzioni reversibili della funzione renale. Di conseguenza la dose di diclofenac dovrebbe essere nell'estremità inferiore dell'intervallo terapeutico.

Interazione di metotrexato

I dati preliminari indicano che quando il metotrexato e la ciclosporina sono stati somministrati in co-amministrazione in pazienti con artrite reumatoide (n = 20) le concentrazioni di metotrexato (AUC) sono state aumentate di circa il 30% e le concentrazioni (AUC) del suo metabolite 7-idrossi methotrexato sono state ridotte di circa l'80%. Il significato clinico di questa interazione non è noto. Le concentrazioni di ciclosporina non sembrano essere state alterate (n = 6).

Sirolimus

Elevazioni nella creatinina sierica sono stati osservati negli studi usando Sirolimus in combinazione con ciclosporina a dose completa. Questo effetto è spesso reversibile con la riduzione della dose di ciclosporina. La co -somministrazione simultanea della ciclosporina aumenta significativamente i livelli ematici di Sirolimus. Per ridurre al minimo gli aumenti delle concentrazioni di Sirolimus si raccomanda che a Sirolimus venga somministrato 4 ore dopo la somministrazione di ciclosporina.

Nifedipina

È stata segnalata un'iperplasia gengivale frequente quando è stata riportata la nifedipina contemporaneamente con ciclosporina. L'uso concomitante della nifedipina dovrebbe essere evitato nei pazienti in cui l'iperplasia gengivale si sviluppa come effetto collaterale della ciclosporina.

Metilprednisolone

Convulsioni when high dose metilprednisolone is given concurrently with cyclosporine have been reported.

Altri farmaci e agenti immunosoppressivi

Psoriasi patients receiving other immunosuppressive agents or radiation therapy (including PUVA E UVB) should not receive concurrent cyclosporine because of the possibility of excessive immunosuppression.

Interazioni con conseguente riduzione degli altri livelli di droga

La ciclosporina inibisce la circolazione enteroepatica dell'acido micofenolico (MPA). La somministrazione concomitante di ciclosporina e micofenolato mofetile o micofenolato sodio nei pazienti con trapianto può ridurre l'esposizione media di MPA del 20-50% rispetto ad altri immunosoppressori che potrebbero ridurre l'efficacia del mofetil o del micofenolato sodio. Monitorare i pazienti per alterazioni nell'efficacia del mofetile micofenolato o del sodio micofenolato quando sono somministrati con ciclosporina.

Effetto della ciclosporina sull'efficacia dei vaccini vivi

Durante il trattamento con vaccinazione con ciclosporina può essere meno efficace. L'uso di vaccini vivi dovrebbe essere evitato.

Per ulteriori informazioni sulle interazioni farmacologiche ciclosporine, contattare il dipartimento di Affari medici Novartis al numero 1-888-NOW-NOVA (1-888-669-6682).

Avvertimenti per Neoral

(Vedi anche Avvertenza in scatola )

Tutti i pazienti

Ciclosporina Il principio attivo del neoral può causare nefrotossicità ed epatotossicità. Il rischio aumenta con l'aumento delle dosi di ciclosporina. La disfunzione renale, incluso il danno renale strutturale, è una potenziale conseguenza della funzione neorale e pertanto deve essere monitorata durante la terapia. Si dovrebbe prestare attenzione all'uso della ciclosporina con farmaci nefrotossici (Vedere PRECAUZIONI ).

I pazienti che ricevono neorali richiedono un frequente monitoraggio della creatinina sierica (vedi Monitoraggio speciale in dosaggio e amministrazione ). Elderly patients should be monitored with particular care since decreases in renal function also occur with age. If patients are not properly monitored E doses are not properly adjusted cyclosporine therapy can be associated with the occurrence of structural kidney damage E persistent renal dysfunction.

Un aumento della creatinina sierica e del BUN può verificarsi durante la terapia neorale e riflettere una riduzione del tasso di filtrazione glomerulare. La funzione renale alterata in qualsiasi momento richiede un attento monitoraggio e si può indicare una frequenza di regolazione del dosaggio. La frequenza e la gravità delle elevazioni sieriche della creatinina aumentano con la dose e la durata della terapia con ciclosporina. È probabile che queste elevazioni diventino più pronunciate senza riduzione della dose o interruzione.

Poiché il neoral non è bioequivalente per la conversione di sabbia da neoral a sabimmune usando un rapporto 1: 1 (mg/kg/giorno) può provocare concentrazioni ematiche di ciclosporina inferiori. La conversione da Neoral a Sandimmune dovrebbe essere effettuata con un aumento del monitoraggio per evitare il potenziale di sottovalutazione.

Rene Fegato And Cuore Transplant

Nefrotossicità

Ciclosporina L'ingrediente attivo del neoral può causare nefrotossicità ed epatotossicità quando utilizzata a dosi elevate. Non è insolito che i livelli sierici di creatinina e BUN siano elevati durante la terapia con ciclosporina. Queste elevazioni nei pazienti con trapianto renale non indicano necessariamente il rifiuto e ogni paziente deve essere completamente valutato prima dell'inizio dell'aggiustamento del dosaggio.

Sulla base dell'esperienza storica di sabbia con la soluzione orale la nefrotossicità associata alla ciclosporina è stata osservata nel 25% dei casi di trapianto renale il 38% dei casi di trapianto cardiaco e il 37% dei casi di trapianto di fegato. La lieve nefrotossicità è stata generalmente notata da 2 a 3 mesi dopo il trapianto renale e consisteva in un arresto nell'autunno delle elevazioni preoperatorie di BUN e creatinina rispettivamente da 35 a 45 mg/dL e 2,0 a 2,5 mg/dl. Queste elevazioni erano spesso sensibili alla riduzione del dosaggio della ciclosporina.

Una nefrotossicità più palese è stata osservata presto dopo il trapianto ed è stata caratterizzata da un BUN e creatinina in rapido aumento. Poiché questi eventi sono simili agli episodi di rifiuto renale, è necessario prelevare la cura per distinguere tra loro. Questa forma di nefrotossicità è generalmente sensibile alla riduzione del dosaggio della ciclosporina.

Sebbene i criteri diagnostici specifici che differenziano in modo affidabile il rifiuto dell'innesto renale dalla tossicità del farmaco non siano stati trovati, un numero di parametri è stato significativamente associato all'uno o all'altro. Va notato tuttavia che fino al 20% dei pazienti può avere nefrotossicità e rifiuto simultanei.

Una forma di nefropatia associata alla ciclosporina è caratterizzata da deterioramento seriale nella funzione renale e cambiamenti morfologici nei reni. Dal 5% al ​​15% dei destinatari del trapianto che hanno ricevuto ciclosporina non mostreranno una riduzione dell'aumento della creatinina sierica nonostante una diminuzione o l'interruzione della terapia con ciclosporina. Le biopsie renali di questi pazienti dimostreranno una o più delle seguenti alterazioni: microcalcificazioni tubolari di vacuolizzazione tubulare arteriolio e una forma a strisce di fibrosi interstiziale con atrofia tubulare. Sebbene nessuno di questi cambiamenti morfologici sia del tutto specifica una diagnosi di nefrotossicità strutturale associata alla ciclosporina richiede prove di questi risultati.

Quando si considerano lo sviluppo della nefropatia associata alla ciclosporina, è degno di nota il fatto che diversi autori hanno riportato un'associazione tra la comparsa di fibrosi interstiziale e dosi cumulative più elevate o concentrazioni di depressione circolanti persistentemente elevate di ciclosporina. Ciò è particolarmente vero durante i primi 6 mesi post-trapianto in cui il dosaggio tende ad essere più alto e quando nei destinatari renali l'organo sembra essere più vulnerabile agli effetti tossici della ciclosporina. Tra gli altri fattori che contribuiscono allo sviluppo della fibrosi interstiziale in questi pazienti vi sono tempo di perfusione prolungata nel tempo di ischemia calda, nonché episodi di tossicità acuta e rifiuto acuto e cronico. La reversibilità della fibrosi interstiziale e la sua correlazione con la funzione renale non sono ancora state determinate. La reversibilità dell'arteriolio è stata segnalata dopo aver arrestato la ciclosporina o abbassato il dosaggio.

La funzione renale alterata in qualsiasi momento richiede un attento monitoraggio e si può indicare una frequenza di regolazione del dosaggio.

In caso di rigetto grave e incessante quando la terapia di salvataggio con steroidi degli impulsi e anticorpi monoclonali non riesce a invertire l'episodio di rifiuto, può essere preferibile passare a una terapia immunosoppressiva alternativa piuttosto che aumentare la dose neorale a concentrazioni ematiche eccessive.

A causa del potenziale per la compromissione additiva o sinergica della funzione renale, dovrebbe essere esercitata quando si muta la somministrazione neoral con altri farmaci che possono compromettere la funzione renale (vedi PRECAUZIONI Interazioni farmacologiche ).

Microangiopatia trombotica

Occasionalmente i pazienti hanno sviluppato una sindrome di trombocitopenia e anemia emolitica microangiopatica che può provocare insufficienza dell'innesto. La vasculopatia può verificarsi in assenza di rifiuto ed è accompagnata da avidi consumo di piastrine all'interno dell'innesto, come dimostrato da studi piastrinici marcati di indio 111. Né la patogenesi né la gestione di questa sindrome sono chiari. Sebbene la risoluzione si sia verificata dopo la riduzione o l'interruzione della ciclosporina e 1) somministrazione di streptokinasi ed eparina o 2) plasmaferesi, ciò sembra dipendere dalla diagnosi precoce con scansioni piastriniche marcate indio 111 (vedi Reazioni avverse ).

Iperkalemia

L'iperkaliemia significativa (a volte associata all'acidosi metabolica iperclemica) e l'iperuricemia sono state osservate occasionalmente nei singoli pazienti.

Epatotossicità

Casi di epatotossicità e lesioni epatiche tra cui la colestasi ittero Epatite e insufficienza epatica sono stati riportati in pazienti trattati con ciclosporina. La maggior parte dei rapporti includeva pazienti con significative comorbilità sottostanti e altri fattori di confusione tra cui complicanze infettive e commissioni con potenziale epatotossico. In alcuni casi sono stati segnalati principalmente sugli esiti fatali dei pazienti trapianti (vedi Reazioni avverse Esperienza post -marketing Rene Fegato E Cuore Transplantation ).

Epatotossicità usually manifested by elevations in hepatic enzymes E bilirubin was reported in patients treated with cyclosporine in clinical trials: 4% in renal transplantation 7% in cardiac transplantation E 4% in liver transplantation. This was usually noted during the fiRst month of therapy when high doses of cyclosporine were used. The chemistry elevations usually decreased with a reduction in dosage.

Maligni

Come nei pazienti che ricevono altri immunosoppressori, quei pazienti che ricevono ciclosporina hanno un rischio maggiore di sviluppo di linfomi e altre neoplasie in particolare quelle della pelle. I pazienti che assumono ciclosporina devono essere avvertiti per evitare un'esposizione alla luce ultravioletta in eccesso. L'aumento del rischio appare correlato all'intensità e alla durata dell'immunosoppressione piuttosto che all'uso di agenti specifici. A causa del pericolo di sovrappressione del sistema immunitario con conseguente aumento del rischio di infezione o malignità, dovrebbe essere usato un regime di trattamento contenente immunosoppressori multipli. Alcuni tumori maligni possono essere fatali. I pazienti con trapianto che ricevono ciclosporina sono ad aumentato rischio di gravi infezioni con esito fatale.

Infezioni gravi

I pazienti che ricevono immunosoppressori, incluso Neoral, hanno un aumentato rischio di sviluppare infezioni batteriche di funghi virali e protozoi, comprese le infezioni opportunistiche. Queste infezioni possono portare a gravi compresi i risultati fatali (vedi Avvertenza in scatola E Reazioni avverse ).

Infezione da virus poliomas

I pazienti che ricevono immunosoppressori, incluso Neoral, sono ad aumentato rischio di infezioni opportunistiche tra cui le infezioni da virus del polioma. Le infezioni da virus polioma nei pazienti trapianti possono avere risultati gravi e talvolta fatali. Questi includono casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva associata al virus JC (PML) e nefropatia associata al virus del polioma (PVAN) soprattutto a causa dell'infezione da virus BK che sono state osservate nei pazienti in ricezione di ciclosporina. PVAN è associato a risultati gravi tra cui deterioramento della funzione renale e perdita di innesto renale (vedi Reazioni avverse Esperienza post -marketing Rene Fegato E Cuore Transplantation ). Patient monitoring may help detect patients at risk per PVAN.

I casi di PML sono stati riportati in pazienti trattati con neoral. PML che a volte è fatale presenta comunemente con carenze cognitive di confusione di apatia emiparesi e atassia. I fattori di rischio per PML includono il trattamento con terapie immunosoppressori e la compromissione della funzione immunitaria. Nei pazienti immunosoppressi i medici dovrebbero considerare la PML nella diagnosi differenziale nei pazienti che riportano sintomi neurologici e la consultazione con un neurologo dovrebbe essere considerata clinicamente indicata.

Si dovrebbe prendere in considerazione la riduzione dell'immunosoppressione totale nei pazienti trapianti che sviluppano PML o PVAN. Tuttavia, la ridotta immunosoppressione può mettere a rischio l'innesto.

Neurotossicità

Sono stati segnalati convulsioni nei pazienti adulti e pediatrici che hanno ricevuto ciclosporina, in particolare in combinazione con metilprednisolone ad alta dose.

L'encefalopatia compresa la sindrome dell'encefalopatia reversibile posteriore (PRES) è stata descritta sia nei rapporti post-marketing che in letteratura. Le manifestazioni includono convulsioni compromesse convulsioni di disturbi visivi (inclusa la cecità) perdita dei disturbi del movimento della funzione motoria e disturbi psichiatrici. In molti casi sono stati rilevati cambiamenti nella sostanza bianca utilizzando tecniche di imaging e campioni patologici. Fattori predisponenti come ipertensione ipomagnesemia ipocholesterolemia corticosteroidi ad alte concentrazioni ematiche di ciclosporina e la malattia di innesto versus sono state notate in molti ma non tutti i casi riportati. I cambiamenti nella maggior parte dei casi sono stati reversibili dopo l'interruzione della ciclosporina e in alcuni casi è stato notato un miglioramento dopo la riduzione della dose. Sembra che i pazienti che ricevono trapianto di fegato siano più suscettibili all'encefalopatia rispetto a quelli che ricevono trapianto di rene. Un'altra rara manifestazione di neurotossicità indotta da ciclosporina che si verifica nei pazienti trapianti più frequentemente rispetto ad altre indicazioni è l'edema del disco ottico, incluso papillodema con possibile compromissione visiva secondaria all'ipertensione intracranica benigna.

Si dovrebbe prestare attenzione all'uso della ciclosporina con farmaci nefrotossici (Vedere PRECAUZIONI ).

Artrite reumatoide

La nefropatia da ciclosporina è stata rilevata in biopsie renali di 6 su 60 (10%) pazienti con artrite reumatoide dopo la durata media del trattamento di 19 mesi. Solo un paziente su questi 6 pazienti è stato trattato con una dose ≤ 4 mg/kg/giorno. La creatinina sierica è migliorata in tutti tranne un paziente dopo l'interruzione della ciclosporina. L'aumento massimo di creatinina sembra essere un fattore nella previsione della nefropatia ciclosporina.

Esiste un potenziale come con altri agenti immunosoppressivi per un aumento del verificarsi di linfomi maligni con ciclosporina. Non è chiaro se il rischio con ciclosporina sia maggiore di quello nei pazienti con artrite reumatoide o nei pazienti con artrite reumatoide in trattamento citotossico per questa indicazione. Sono stati rilevati cinque casi di linfoma: quattro in un sondaggio di circa 2300 pazienti trattati con ciclosporina per l'artrite reumatoide e un altro caso di linfoma è stato riportato in uno studio clinico. Sebbene altri tumori (12 tumori cutanei 24 tumori solidi di diversi tipi e 1 mieloma multiplo) siano stati riportati anche in questo sondaggio analisi epidemiologiche non hanno supportato una relazione con la ciclosporina diversa da quella dei linfomi maligni.

I pazienti devono essere valutati a fondo prima e durante il trattamento neorale per lo sviluppo di neoplasie. Inoltre, l'uso della terapia neorale con altri agenti immunosoppressivi può indurre un'eccessiva immunosoppressione che è noto per aumentare il rischio di malignità.

Psoriasi

(Vedi anche Avvertenza in scatola per Psoriasi )

Poiché la ciclosporina è un potente agente immunosoppressivo con una serie di effetti collaterali potenzialmente gravi, i rischi e i benefici dell'uso di Neoral dovrebbero essere considerati prima del trattamento dei pazienti con psoriasi. Ciclosporina Il principio attivo in neoral può causare nefrotossicità e ipertensione (vedi PRECAUZIONI ) e il rischio aumenta con l'aumentare della dose e della durata della terapia. I pazienti che possono essere a rischio aumentato come quelli con funzionalità renale anormale ipertensione non controllata o neoplasie non dovrebbero ricevere neorali.

Renale dysfunction is a potential consequence of Neoral therepere renal function must be monitored during therapy.

I pazienti che ricevono neorali richiedono un frequente monitoraggio della creatinina sierica (vedi Monitoraggio speciale Sotto Dosaggio e amministrazione ). Elderly patients should be monitored with particular care since decreases in renal function also occur with age. If patients are not properly monitored E doses are not properly adjusted cyclosporine therapy can cause structural kidney damage E persistent renal dysfunction.

Un aumento della creatinina sierica e del BUN può verificarsi durante la terapia neorale e riflette una riduzione del tasso di filtrazione glomerulare.

Rene biopsies from 86 psoriasis patients treated per a mean duration of 23 months with 1.2 to 7.6 mg/kg/day of cyclosporine showed evidence of cyclosporine nephropathy in 18/86 (21%) of the patients. The pathology consisted of renal tubular atrophy E interstitial fibrosis. On repeat biopsy of 13 of these patients maintained on various dosages of cyclosporine per a mean of 2 additional yeaRs the number with cyclosporine induced nephropathy rose to 26/86 (30%). The majority of patients (19/26) were on a dose of ≥ 5.0 mg/kg/day (the highest recommended dose is 4 mg/kg/day). The patients were also on cyclosporine per greater than 15 months (18/26) E/or had a clinically significant increase in serum creatinine per greater than 1 month (21/26). Creatinine levels returned to normal range in 7 of 11 patients in whom cyclosporine therapy was discontinued.

Vi è un aumentato rischio per lo sviluppo di neoplasie per la pelle e linfoproliferativa nei pazienti con psoriasi trattati con ciclosporina. Il rischio relativo di neoplasie è paragonabile a quello osservato nei pazienti con psoriasi trattati con altri agenti immunosoppressivi.

I tumori sono stati riportati in 32 (NULL,2%) di 1439 pazienti con psoriasi trattati con ciclosporina in tutto il mondo da studi clinici. Ulteriori tumori sono stati riportati in 7 pazienti nell'esperienza post -marketing di ciclosporina. Le neoplasie della pelle sono state riportate in 16 (NULL,1%) di questi pazienti; Tutti tranne 2 di loro avevano precedentemente ricevuto la terapia PUVA. Il metotrexato è stato ricevuto da 7 pazienti. UVB e catrame di carbone erano stati utilizzati rispettivamente da 2 e 3 pazienti. Sette pazienti avevano una storia di precedente carcinoma cutaneo o una lesione potenzialmente predisponente era presente prima dell'esposizione alla ciclosporina. Dei 16 pazienti con carcinoma della pelle 11 pazienti avevano 18 carcinomi a cellule squamose e 7 pazienti avevano 10 carcinomi a cellule basali.

C'erano due neoplasie linfoproliferative; Un caso del linfoma non Hodgkin richiesto chemioterapia E one case of mycosis fungoides which regressed spontaneously upon discontinuation of cyclosporine. There were four cases of benign lymphocytic infiltration: 3 regressed spontaneously upon discontinuation of cyclosporine while the fourth regressed despite continuation of the drug. The remainder of the malignancies 13 cases (0.9%) involved various organs.

I pazienti non devono essere trattati contemporaneamente con ciclosporina e PUVA o UVB altre radioterapia o altri agenti immunosoppressivi a causa della possibilità di immunosoppressione eccessiva e del successivo rischio di neoplasie (Vedere Controindicazioni ). Patients should also be warned to protect themselves appropriately when in the sun E to avoid excessive sun exposure. Patients should be thoroughly evaluated bepere E during treatment per the presence of malignancies remembering that malignant lesions may be hidden by psoriatic plaques. Pelle lesions not typical of psoriasis should be biopsied bepere starting treatment. Patients should be treated with Neoral only after complete resolution of suspicious lesions E only if there are no other treatment options (Vedere Monitoraggio speciale per Psoriasi Patients ).

Eccipienti speciali

Alcol (etanolo)

Il contenuto di alcol (vedi DESCRIZIONE ) di Neoral dovrebbe essere preso in considerazione quando somministrato ai pazienti in cui l'assunzione di alcol dovrebbe essere evitata o ridotta al minimo, ad es. Donne in gravidanza o allattamento in pazienti che presentano malattie epatiche o epilessia in pazienti alcolici o pazienti pediatrici. Per un adulto che pesa 70 kg la dose orale massima giornaliera consegnerebbe circa 1 grammo di alcol (vedi DESCRIZIONE per alcohol content of each permulation).

Precauzioni per Neoral

Generale

Ipertensione

La ciclosporina è l'ingrediente attivo di Neoral. L'ipertensione è un effetto collaterale comune della terapia con ciclosporina che può persistere (vedi Reazioni avverse E Dosaggio e amministrazione per monitoring recommendations). Mild or moderate hypertension is encountered more frequently than severe hypertension E the incidence decreases over time. In recipients of kidney liver E heart allografts treated with cyclosporine antihypertensive therapy may be required (Vedere Monitoraggio speciale of Artrite reumatoide E Psoriasi Patients ). However since cyclosporine may cause hyperkalemia potassium -sparing diuretics should not be used. While calcium antagonists can be effective agents in treating cyclosporine-associated hypertension they can interfere with cyclosporine metabolism (Vedere Interazioni farmacologiche ).

Vaccinazione

Durante il trattamento con vaccinazione con ciclosporina può essere meno efficace; e l'uso di vaccini attenuati vivi dovrebbe essere evitato.

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Monitoraggio speciale Of Artrite reumatoide Patients

Prima di iniziare il trattamento, è necessario eseguire un attento esame fisico, comprese le misurazioni della pressione arteriosa (in almeno due occasioni) e due livelli di creatinina per stimare il basale. La pressione sanguigna e la creatinina sierica devono essere valutate ogni 2 settimane durante i 3 mesi iniziali e quindi mensili se il paziente è stabile. È consigliabile monitorare la creatinina sierica e la pressione arteriosa sempre dopo un aumento della dose di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) e dopo l'inizio di una nuova terapia di FANS durante il trattamento neorale. Se si consiglia di monitorare mensilmente il contesto con metroxato CBC e i test di funzionalità epatica PRECAUZIONI Generale Ipertensione ).

Nei pazienti che ricevono ciclosporina la dose di neorale dovrebbe essere ridotta dal 25% al ​​50% se si verifica l'ipertensione. Se l'ipertensione persiste, la dose di neorale dovrebbe essere ulteriormente ridotta o la pressione sanguigna dovrebbe essere controllata con agenti antiipertensivi. Nella maggior parte dei casi la pressione sanguigna è tornata al basale quando la ciclosporina è stata sospesa.

Negli studi controllati con placebo su pazienti con artrite reumatoide ipertensione sistolica (definita come un verificarsi di due letture sistoliche della pressione sanguigna> 140 mmHg) e l'ipertensione diastolica (definita come letture della pressione del sangue diastolica> 90 mmhg) si sono verificate nel 33% e 19% dei pazienti trattati con ciclosporo rispettivamente. I tassi di placebo corrispondenti erano del 22% e dell'8%.

Monitoraggio speciale For Psoriasi Patients

Prima di iniziare il trattamento, dovrebbe essere eseguita un'attenta esame dermatologico e fisico, comprese le misurazioni della pressione arteriosa (in almeno due occasioni). Poiché Neoral è un agente immunosoppressivo, i pazienti devono essere valutati per la presenza di infezione occulta al loro primo esame fisico e per la presenza di tumori inizialmente e durante tutto il trattamento con Neoral. Le lesioni cutanee non tipiche per la psoriasi devono essere biopsiate prima di iniziare neoral. I pazienti con cambiamenti maligni o premalegnanti della pelle devono essere trattati con neorali solo dopo un trattamento adeguato di tali lesioni e se non esiste altra opzione di trattamento.

I laboratori di base dovrebbero includere l'acido urico di potassio sierico di potassio siero di creatinina sierica di creatinina (in due occasioni). Lipidi .

Il rischio di nefropatia ciclosporina è ridotto quando la dose di partenza è bassa (NULL,5 mg/kg/giorno) La dose massima non supera i 4,0 mg/kg/giorno della creatinina sierica viene monitorata regolarmente mentre la ciclosporina è somministrata e la dose di neoral è diminuita quando l'ascesa nella creatinina è maggiore o uguale al di sopra del 25% sopra il match -€ € a livello di pretrattamento. L'aumento della creatinina è generalmente reversibile in caso di riduzione tempestiva della dose di neoral o della sua discontinuazione.

La creatinina sierica e BUN devono essere valutati ogni 2 settimane durante i 3 mesi iniziali di terapia e quindi mensilmente se il paziente è stabile. Se la creatinina sierica è maggiore o uguale al 25% al ​​di sopra del livello di pretrattamento del paziente, la creatinina sierica deve essere ripetuta entro due settimane. Se la variazione della creatinina sierica rimane maggiore o uguale al 25% al ​​di sopra del basale, il neoral dovrebbe essere ridotto dal 25% al ​​50%. Se in qualsiasi momento la creatinina sierica aumenta di maggiore o uguale al 50% al di sopra del livello di pretrattamento, il neoral dovrebbe essere ridotto del 25% al ​​50%. Neoral dovrebbe essere sospeso se la reversibilità (entro il 25% della base) della creatinina sierica non è realizzabile dopo due modifiche al dosaggio. È consigliabile monitorare la creatinina sierica dopo un aumento della dose di farmaco antinfiammatorio non steroideo e dopo l'inizio di una nuova terapia antinfiammatoria non steroideo durante il trattamento neorale.

La pressione sanguigna deve essere valutata ogni 2 settimane durante i 3 mesi iniziali di terapia e quindi mensile se il paziente è stabile o più frequentemente quando vengono apportate regolazioni del dosaggio. I pazienti senza una storia di ipertensione precedente prima dell'inizio del trattamento con Neoral dovrebbero avere il farmaco ridotto dal 25% al ​​50% se riscontrato che ha sostenuto ipertensione. Se il paziente continua a essere ipertensivo nonostante le riduzioni multiple di Neoral, il neoral dovrebbe essere sospeso. Per i pazienti con ipertensione trattata prima dell'inizio della terapia neorale, il loro farmaco deve essere regolato per controllare l'ipertensione mentre su neoral. Neoral dovrebbe essere sospeso se un cambiamento nella gestione dell'ipertensione non è efficace o tollerabile.

Anche i lipidi di potassio di acido urico CBC e il magnesio devono essere monitorati ogni 2 settimane per i primi 3 mesi di terapia e quindi mensilmente se il paziente è stabile o più frequentemente quando vengono apportate regolazioni del dosaggio. Il dosaggio neorale dovrebbe essere ridotto dal 25% al ​​50% per qualsiasi anomalia di preoccupazione clinica.

Negli studi controllati di ciclosporina nei pazienti con psoriasi le concentrazioni ematiche ciclosporina non sono state correlate bene con né miglioramenti né con effetti collaterali come la disfunzione renale.

Informazioni per i pazienti: i pazienti dovrebbero essere informati che qualsiasi cambiamento di formulazione di ciclosporina dovrebbe essere effettuato con cautela e solo sotto la supervisione del medico perché può comportare la necessità di un cambiamento nel dosaggio.

I pazienti devono essere informati della necessità di ripetuti test di laboratorio mentre ricevono ciclosporina. I pazienti dovrebbero essere consigliati dei potenziali rischi durante la gravidanza e informati sull'aumento del rischio di neoplasia. I pazienti devono anche essere informati del rischio di ipertensione e disfunzione renale.

I pazienti devono essere informati che durante il trattamento con vaccinazione con ciclosporina può essere meno efficace e che l'uso di vaccini attenuati vivi dovrebbe essere evitato.

Ai pazienti devono ricevere istruzioni di dosaggio attente. La soluzione orale neorale (soluzione orale di ciclosporina USP) modificata deve essere diluita preferibilmente con succo di arancia o di mela che è a temperatura ambiente. La combinazione di soluzione orale neorale (soluzione orale di ciclosporina USP) modificata con latte può essere sgradevole.

Ai pazienti dovrebbe essere consigliato di assumere neoral in un programma coerente per quanto riguarda l'ora del giorno e la relazione con i pasti. Il succo di pompelmo e pompelmo influenzano il metabolismo che aumenta la concentrazione ematica della ciclosporina, quindi dovrebbe essere evitata.

La ciclosporina può avere un impatto sulla capacità di guidare e utilizzare macchine. Ai pazienti dovrebbe essere consigliato di esercitare cure durante la guida o l'uso di macchine se sperimentano disturbi neurologici tra cui la sonnolenza o le vertigini della confusione e discutere con il proprio operatore sanitario (vedi AVVERTIMENTOS E Reazioni avverse ).

Laboratorio Tests

In tutti i pazienti trattati con le funzioni renali e epatiche di ciclosporina devono essere valutati ripetutamente mediante la bilirubina sierica di bun sierica di bun di creatinina e enzimi epatici. Anche i lipidi sierici di magnesio e potassio devono essere monitorati. Le concentrazioni di ciclosporina ematica devono essere regolarmente monitorate nei pazienti con trapianto (vedi Dosaggio e amministrazione Monitoraggio della concentrazione ematica nei pazienti con trapianto ) e periodicamente monitorato nei pazienti con artrite reumatoide.

Carcinogenesi mutagenesi e compromissione della fertilità

Studi di cancerogenicità sono stati condotti in ratti e topi maschi e femmine. Nell'evidenza dello studio del topo di 78 settimane di una tendenza statisticamente significativa è stata trovata per i linfomi linfocitici nelle femmine e l'incidenza dei carcinomi epatocellulari nel valore medio (NULL,03 volte la dose di ammolizia umana consigliata in base alla superficie corporea basata su una superficie di ratto. Tasso di controllo a basso livello di dose (NULL,006 volte la MRHD basata su BSA).

La ciclosporina non è stata trovata per essere mutagenica/genotossica nel test AMES Il test V79-HGPRT del test del micronucleo nei topi e ai criceti cinesi i test di aberrazione cromosomica nel maritto cinese del criceto nel topo dominante Saggio letale e test di ripasso del DNA nello sperma da topi trattati. Un recente studio che analizza l'induzione di scambio cromatidico (SCE) da parte della ciclosporina usando i linfociti umani in vitro ha dato l'indicazione di un effetto positivo (cioè induzione di SCE) ad alte concentrazioni in questo sistema.

In uno studio di fertilità sui ratti ha aumentato la mortalità perinatale e è stato osservato uno sviluppo postnatale alterato di cuccioli di F1 a 15 mg/kg/giorno (NULL,2 volte l'MRHD in base alla BSA). Non sono stati osservati effetti avversi sulla fertilità e sulla riproduzione fino a 5 mg/kg/die (NULL,06 volte la MRHD basata su BSA) nei ratti maschi e femmine.

La papillomatosi ampiamente distribuita della pelle è stata osservata dopo il trattamento cronico di cani con ciclosporina a 9 volte la dose di trattamento della psoriasi iniziale umana di 2,5 mg/kg in cui le dosi sono espresse su una superficie corporea. Questa papillomatosi ha mostrato una regressione spontanea alla sospensione della ciclosporina.

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Una maggiore incidenza di malignità è una complicazione riconosciuta dell'immunosoppressione nei destinatari di trapianti di organi e pazienti con artrite reumatoide e psoriasi. Le forme più comuni di neoplasie sono il linfoma e i carcinomi della pelle non Hodgkin. Il rischio di neoplasie nei destinatari della ciclosporina è superiore rispetto alla normale popolazione sana ma simile a quello nei pazienti che ricevono altre terapie immunosoppressive. La riduzione o l'interruzione dell'immunosoppressione può causare regressione delle lesioni.

Nei pazienti con psoriasi sullo sviluppo della ciclosporina di neoplasie in particolare quelli della pelle sono stati riportati (vedi AVVERTIMENTOS ). Pelle lesions not typical per psoriasis should be biopsied bepere starting cyclosporine treatment. Patients with malignant or premalignant changes of the skin should be treated with cyclosporine only after appropriate treatment of such lesions E if no other treatment option exists.

Gravidanza

Gravidanza Exposure Registry

Esiste un registro di esposizione alla gravidanza che monitora gli esiti di gravidanza nelle donne esposte a ciclosporina, incluso Neoral durante la gravidanza. Incoraggiare le donne che stanno prendendo neoral durante la gravidanza per iscriversi al trapianto di gravidanza Internazionale (TPRI) chiamando il numero 1-877-955-8677 o visitando https://www.trasplantpregnancyregistry.org.

Riepilogo del rischio

Dati disponibili della letteratura pubblicata, tra cui il registro della gravidanza del trapianto internazionale di studi di coorte osservazionale, studi di meta-analisi delle serie di casi di meta-analisi e casi clinici per decenni di utilizzo con ciclosporina in gravidanza non hanno identificato un rischio associato al farmaco di gravi difetti alla nascita o aborto. Risultati avversi ma materni o fetali, incluso la pretermine pretermine di preeclampsia ipertensione e il basso peso alla nascita sono aumentati nei pazienti trattati con ciclosporina. Tuttavia, i pazienti che ricevono ciclosporina durante la gravidanza hanno condizioni mediche sottostanti e possono essere trattati con farmaci concomitanti che limitano l'interpretazione di questi risultati (vedi Dati ).

Gli studi di sviluppo embrionale-fetale (EFD) in ratti e conigli con ciclosporina hanno mostrato tossicità embrione-fetale a livelli di dose al di sotto della dose umana consigliata massima (MRHD) in base alla superficie corporea (BSA).

Il contenuto di alcol di Neoral dovrebbe essere preso in considerazione quando viene dato alle donne in gravidanza (vedi AVVERTIMENTOS Eccipienti speciali ).

Non è noto il rischio di background stimato di principali difetti alla nascita e aborto per le popolazioni indicate. Tutte le gravidanze hanno un rischio di fondo di perdita di difetti alla nascita o altri risultati avversi. Nella popolazione generale degli Stati Uniti il ​​rischio di background stimato di gravi difetti alla nascita e aborto spontaneo nelle gravidanze clinicamente riconosciute è rispettivamente dal 2% al 4% e dal 15% al ​​20%.

Dati

Dati umani

I dati disponibili del National Transplantation Pregnancy Registry (NTPR), inclusi 622 gravidanze nei destinatari del trapianto di fegato e del cuore renali esposti alla ciclosporina durante la gravidanza, ha rilevato che il tasso complessivo dei principali difetti di nascita vivi i tassi di natalità vivi e i tassi di abortire erano paragonabili alla popolazione generale. Gli esiti avversi materni e fetali, incluso il tasso di preeclampsia di ipertensione, le nascite premature e i neonati a basso peso alla nascita sembrano essere aumentati nei destinatari del trapianto trattati con ciclosporina rispetto alla popolazione generale. Tuttavia, questi pazienti hanno condizioni mediche sottostanti che confondono i risultati di cui sopra.

Dati sugli animali

Studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva nei ratti e nei conigli.

Sono disponibili tre studi EFD (due orali e uno endovenoso). In due studi EFD i ratti in gravidanza sono stati somministrati per via orale con ciclosporina a dosi di 10 17 30 100 e 300 mg/kg/giorno o 4 10 e 25 mg/kg/giorno dal Giorno della Gestazione (GD) da 6 a 15 o da GD 7 a 17 rispettivamente. La tossicità materna caratterizzata da segni clinici di mortalità di tossicità e aumento del peso corporeo compromesso a 30 mg/kg/giorno e superiore. La ciclosporina è stata embrificata e fetossica come indicato dall'aumento della mortalità embrionale e ridotto di peso fetale insieme a ritardati scheletrici nei ratti a 25 mg/kg/giorno e sopra. Inoltre, è stato osservato un difetto del setto ventricolare a 25 mg/kg/die nei feti. Nel primo studio il livello di effetto NO orale osservato (NOEL) sia per dighe che per feti era di 17 mg/kg/giorno (NULL,2 volte l'MRHD in base alla BSA). Nell'altro studio orale il Noel per dighe e feti era di 10 e 4 mg/kg/giorno (rispettivamente 0,13 e 0,05 volte l'MRHD in base alla BSA). Nell'IV Studio EFD i ratti sono stati somministrati con 3 6 e 12 mg/kg/giorno di ciclosporina da GD 7 a 17. È stato osservato un aumento della perdita di impianto post impianto a 12 mg/kg/giorno; Il difetto del setto ventricolare è stato osservato a ≥ 6 mg/kg/die nei feti. Il NOEL IV per dighe e feto era di 6 e 3 mg/kg/die (NULL,08 e 0,04 volte l'MRHD rispettivamente basato su BSA) dopo la somministrazione IV.

Nei conigli la ciclosporina è stata somministrata per via orale a livelli di dose di 10 30 100 100 o 300 mg/kg/die da Gd 6 a 18. A 100 mg/kg/giorno e sono stati osservati una riduzione dell'aumento di peso corporeo delle dighe e a 300 mg/kg/giorno. Tossicità materna L'embrione-fetotossicità, come indicato da un aumento della mortalità pre e postnatale, ha ridotto il peso fetale insieme a ritardo scheletrico a 100 mg/kg/giorno e superiore. Il Noel per dighe e feti era di 30 mg/kg/giorno (1 volte il MRHD basato su BSA).

In due studi di ricerca pubblicati conigli esposti alla ciclosporina in utero (10 mg/kg/giorno sottocutaneamente) hanno dimostrato un numero ridotto di ipertensione sistemica renale di nefroni e insufficienza renale progressiva fino a 35 settimane di età. Questi risultati non sono stati dimostrati in altre specie e la loro rilevanza per l'uomo è sconosciuta.

In uno studio di sviluppo per-e postnatale nei ratti ratti in gravidanza sono stati somministrati per via orale con ciclosporina (5 15 o 45 mg/kg/giorno) da Gd 15 fino alla fine dell'allattamento. A 45 mg/kg/giorno (NULL,5 volte l'MRHD in base alla BSA) è stata osservata la mortalità pre e postnatale di prole e un aumento di peso corporeo ridotto dei cuccioli sopravvissuti. La ciclosporina fino a 15 mg/kg/die (NULL,2 volte l'MRHD in base alla BSA) non ha avuto alcun effetto sullo sviluppo pre e post -natale della prole.

Madri infermieristiche

Riepilogo del rischio

La ciclosporina e i suoi metaboliti sono presenti nel latte umano dopo la somministrazione orale e endovenosa. Non sono stati segnalati effetti avversi sul bambino allattato al seno. Non ci sono dati sugli effetti del farmaco sulla produzione di latte. Il contenuto di alcol di Neoral dovrebbe essere preso in considerazione quando viene dato alle donne in allattamento (vedi AVVERTIMENTOS Eccipienti speciali ). Lactating women are encouraged to avoid additional alcohol intake during treatment. The developmental E health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother's clinical need per NEORAL E any potential adverse effects on the breastfed infant from NEORAL or from the Sottolying maternal condition.

Uso pediatrico

Sebbene non siano stati completati studi adeguati e ben controllati nei beneficiari dei trapianti di bambini come un anno di età hanno ricevuto neorali senza effetti avversi insoliti. La sicurezza e l'efficacia del trattamento neorale nei bambini con artrite reumatoide giovanile o psoriasi di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite.

Uso geriatrico

Negli studi clinici sull'artrite reumatoide con ciclosporina il 17,5% dei pazienti aveva 65 anni o più. Questi pazienti avevano maggiori probabilità di sviluppare ipertensione sistolica sulla terapia e maggiori probabilità di mostrare aumenti sierici di creatinina ≥ 50% al di sopra del basale dopo 3-4 mesi di terapia.

Clinico studies of Neoral in transplant E psoriasis patients did not include a sufficient number of subjects aged 65 E over to determine whether they respond differently from younger subjects. Other reported clinical experiences have not identified differences in response between the elderly E younger patients. In general dose selection per an elderly patient should be cautious usually starting at the low end of the dosing range reflecting the greater frequency of decreased hepatic renal or cardiac function E of concomitant disease or other drug therapy.

Informazioni per overdose per neoral

C'è un'esperienza minima con il sovradosaggio di ciclosporina. L'emesi forzata e il lavaggio gastrico possono essere utili fino a 2 ore dopo la somministrazione di neoral. Possono verificarsi epatotossicità transitoria e nefrotossicità che dovrebbero risolvere dopo il ritiro dei farmaci. Le dosi orali di ciclosporina fino a 10 g (circa 150 mg/kg) sono state tollerate con conseguenze cliniche relativamente minori come la sonnolenza vomito la tachicardia e in alcuni pazienti moderatamente grave reversibile di funzionalità renale. Tuttavia, sono stati segnalati gravi sintomi di intossicazione a seguito di un sovradosaggio parenterale accidentale con ciclosporina nei neonati prematuri. Misure di supporto generale e trattamento sintomatico dovrebbero essere seguiti in tutti i casi di sovradosaggio. La ciclosporina non è dializzabile in gran parte né è ben eliminata dall'emoperfusione di carbone. Il dosaggio orale al quale si stima che la metà degli animali da esperimento muoia è 31 volte 39 volte e> 54 volte la dose di mantenimento umano per i pazienti trapianti (6 mg/kg; correzioni basate sulla superficie corporea) nei topi ratti e conigli.

Controindicazioni per Neoral

Generale

Neoral is contraindicated in patients with a hypersensitivity to cyclosporine or to any of the ingredients of the permulation.

Artrite reumatoide

I pazienti con artrite reumatoide con funzione renale anormale non controllata ipertensione o neoplasie non devono ricevere neorali.

Psoriasi

Psoriasi patients who are treated with Neoral should not receive concomitant PUVA or UVB therapy methotrexate or other immunosuppressive agents coal tar or radiation therapy. Psoriasi patients with abnormal renal function uncontrolled hypertension or malignancies should not receive Neoral.

Farmacologia clinica per Neoral

La ciclosporina è un potente agente immunosoppressivo che negli animali prolunga la sopravvivenza dei trapianti allogenici che coinvolgono il pancreas renale del fegato di fegato di fegato per la pelle dell'intestino tenue e del polmone. È stato dimostrato che la ciclosporina sopprime una certa immunità umorale e, in larga misura, reazioni immunitarie mediate dalle cellule come l'ipersensibilità ritardata dell'ipersensibilità ritardata encefalomielite da artrite adiuvanti di Freund e la malattia dell'ospite in molte specie animali per una varietà di organi.

L'efficacia della ciclosporina deriva dall'inibizione specifica e reversibile dei linfociti immunocompetenti nella fase G0 e G1 del ciclo cellulare. I linfociti T sono preferibilmente inibiti. La cellula T-helper è il bersaglio principale sebbene anche la cellula-soppressore possa essere soppressa. La ciclosporina inibisce anche la produzione e il rilascio delle linfokine, incluso l'interleukin-2.

Non sono stati rilevati effetti sulla funzione fagocitica (cambiamenti nelle secrezioni degli enzimi migrativi chemiotattici dei granulociti macrofagi migrazione del carbonio in vivo) negli animali. La ciclosporina non provoca la soppressione del midollo osseo nei modelli animali o nell'uomo.

Farmacocinetica

L'attività immunosoppressiva della ciclosporina è principalmente dovuta al farmaco genitore. Dopo l'assorbimento di somministrazione orale della ciclosporina è incompleto. L'entità dell'assorbimento della ciclosporina dipende dal singolo paziente dalla popolazione di pazienti e dalla formulazione. L'eliminazione della ciclosporina è principalmente biliare con solo il 6% della dose (farmaco genitore e metaboliti) escreta nelle urine. La disposizione della ciclosporina dal sangue è generalmente bifasica con un'emivita terminale di circa 8,4 ore (intervallo da 5 a 18 ore). Dopo la somministrazione endovenosa, la clearance del sangue della ciclosporina (saggio: HPLC) è di circa 5 a 7 ml/min/kg in destinatari adulti di allotrapianti renali o epatici. La clearance della ciclosporina nel sangue sembra essere leggermente più lenta nei pazienti con trapianto cardiaco.

Le capsule di gelatina morbida neorali (capsule di ciclosporina USP) soluzione modificata e neoral orale (soluzione orale di ciclosporina USP) modificate sono bioequivalenti. La soluzione orale neoral diluita con succo d'arancia o succo di mela è bioequivalente per la soluzione orale neoral diluita con acqua. L'effetto del latte sulla biodisponibilità della ciclosporina quando somministrata come soluzione orale neorale non è stato valutato.

La relazione tra dose somministrata e esposizione (area sotto la concentrazione rispetto alla curva del tempo AUC) è lineare all'interno dell'intervallo di dose terapeutica. La variabilità intersoggetto (% CV totale) dell'esposizione alla ciclosporina (AUC) quando viene somministrata neorale o sabbia di sabbia varia da circa il 20% al 50% nei pazienti con trapianto renale. Questa variabilità intersoggetto contribuisce alla necessità di individualizzazione del regime di dosaggio per la terapia ottimale (vedi Dosaggio e amministrazione ). Intrasubject variability of AUC in renal transplant recipients (%CV) was 9% to 21% per Neoral E 19% to 26% per Sandimmune. In the same studies intrasubject variability of trough concentrations (%CV) was 17% to 30% per Neoral E 16% to 38% per Sandimmune.

Assorbimento

Neoral has increased bioavailability compared to Sandimmune. The absolute bioavailability of cyclosporine administered as Sandimmune is dependent on the patient population estimated to be less than 10% in liver transplant patients E as great as 89% in some renal transplant patients. The absolute bioavailability of cyclosporine administered as Neoral has not been determined in adults. In studies of renal transplant rheumatoid artrite E psoriasis patients the mean cyclosporine AUC was approximately 20% to 50% greater E the peak blood cyclosporine concentration (Cmax) was approximately 40% to 106% greater following administration of Neoral compared to following administration of Sandimmune. The dose normalized AUC in de novo liver transplant patients administered Neoral 28 days after transplantation was 50% greater E Cmax was 90% greater than in those patients administered Sandimmune. AUC E Cmax are also increased (Neoral relative to Sandimmune) in heart transplant patients but data are very limited. Although the AUC E Cmax values are higher on Neoral relative to Sandimmune the predose trough concentrations (dose-normalized) are similar per the two permulations.

Dopo la somministrazione orale di Neoral, il tempo per il picco delle concentrazioni di ciclosporina nel sangue (TMAX) variava da 1,5 a 2,0 ore. La somministrazione di alimenti con neoral riduce la ciclosporina AUC e CMAX. Un pasto ad alto contenuto di grassi (669 kcal 45 grammi) consumato entro un'ora di mezza prima che la somministrazione neoracesse diminuisse l'AUC del 13% e CMAX del 33%. Gli effetti di un pasto a basso contenuto di grassi (667 kcal 15 grammi) erano simili.

L'effetto della diversione del tubo a T di Anche Sull'assorbimento della ciclosporina da Neoral è stato studiato in undici pazienti con trapianto di fegato de novo. Quando i pazienti venivano somministrati neorali con e senza diversione del tubo a T della bile pochissima differenza di assorbimento è stata osservata come misurata dalla variazione delle concentrazioni ematiche di ciclosporina massima da valori pre-dosi con il tubo T chiuso rispetto a quando era aperto: 6,9 ± 41% (intervallo 55% al ​​68%).

Distribuzione

La ciclosporina è distribuita in gran parte al di fuori del volume del sangue. Il volume di distribuzione dello stato stazionario durante il dosaggio endovenoso è stato riportato da 3 a 5 L/kg nei destinatari del trapianto di organi solidi. Nel sangue la distribuzione dipende dalla concentrazione. Circa il 33% al 47% è nel plasma dal 4% al 9% nei linfociti dal 5% al ​​12% nei granulociti e dal 41% al 58% negli eritrociti. Ad alte concentrazioni la capacità di legame dei leucociti e degli eritrociti diventa saturi. Nel plasma circa il 90% è legato alle proteine ​​principalmente lipoproteine. La ciclosporina è escreta nel latte umano (vedi PRECAUZIONI Madri infermieristiche ).

Metabolismo

La ciclosporina è ampiamente metabolizzata dal sistema enzimatico del citocromo P-450 3A nel fegato e in misura minore nel tratto gastrointestinale e nel rene. Il metabolismo della ciclosporina può essere modificato dalla somministrazione di co -varietà di una varietà di agenti (vedi PRECAUZIONI Interazioni farmacologiche ). At least 25 metabolites have been identified from human Anche feces blood E urine. The biological activity of the metabolites E their contributions to toxicity are considerably less than those of the parent compound. The major metabolites (M1 M9 E M4N) result from oxidation at the 1-beta 9-gamma E 4-N-demethylated positions respectively. At steady state following the oral administration of Sandimmune the mean AUCs per blood concentrations of M1 M9 E M4N are about 70% 21% E 7.5% of the AUC per blood cyclosporine concentrations respectively. Based on blood concentration data from stable renal transplant patients (13 patients administered Neoral E Sandimmune in a crossover study) E Anche concentration data from de novo liver transplant patients (4 administered Neoral 3 administered Sandimmune) the percentage of dose present as M1 M9 E M4N metabolites is similar when either Neoral or Sandimmune is administered.

Escrezione

Solo lo 0,1% di una dose di ciclosporina viene escreto invariato nelle urine. L'eliminazione è principalmente biliare con solo il 6% della dose (farmaco madre e metaboliti) escreti nelle urine. Né la dialisi né l'insufficienza renale alterano significativamente la clearance ciclosporina.

Interazioni farmacologiche

(Vedere PRECAUZIONI Interazioni farmacologiche ) Quando il diclofenac o il metotrexato sono stati somministrati con ciclosporina nei pazienti con artrite reumatoide, l'AUC di diclofenac e metotrexato ciascuno era significativamente aumentato (vedi PRECAUZIONI Interazioni farmacologiche ). No clinically significant pharmacokinetic interactions occurred between cyclosporine E aspirin ketoprofen piroxicam or indomethacin.

Popolazioni specifiche

Renale Impairment

In uno studio condotto in 4 soggetti con malattia renale allo stadio terminale (clearance della creatinina <5 mL/min) an intravenous infusion of 3.5 mg/kg of cyclosporine over 4 houRs administered at the end of a hemodialysis session resulted in a mean volume of distribution (Vdss) of 3.49 L/kg E systemic clearance (CL) of 0.369 L/hr/kg. This systemic CL (0.369 L/hr/kg) was approximately two thirds of the mean systemic CL (0.56 L/hr/kg) of cyclosporine in historical control subjects with normal renal function. In 5 liver transplant patients the mean clearance of cyclosporine on E off hemodialysis was 463 mL/min E 398 mL/min respectively. Less than 1% of the dose of cyclosporine was recovered in the dialysate.

Compromissione epatica

La ciclosporina è ampiamente metabolizzata dal fegato. Poiché una grave compromissione epatica può comportare un'esposizione di ciclosporina significativamente aumentata, potrebbe essere necessario ridurre il dosaggio della ciclosporina in questi pazienti.

Popolazione pediatrica

I dati farmacocinetici di pazienti pediatrici somministrati neorali o sabbie sono molto limitati. In 15 pazienti con trapianto renale di età compresa tra 3-16 anni di clearance del sangue intero ciclosporina dopo la somministrazione di sabbia di sabbia era di 10,6 ± 3,7 ml/min/kg (test: RIA specifica per ciclo-trac). In uno studio su 7 pazienti con trapianto renale di età compresa tra 2 e 16 anni la clearance ciclosporina variava da 9,8 a 15,5 ml/min/kg. In 9 pazienti con trapianto di fegato di età compresa tra 0,6 e 5,6 anni era di 9,3 ± 5,4 ml/min/kg (dosaggio: HPLC).

Nella popolazione pediatrica Neoral dimostra anche una maggiore biodisponibilità rispetto a Sandimmune. In 7 pazienti con trapianto di fegato de novo di età compresa tra 1,4 e 10 anni la biodisponibilità assoluta di Neoral era del 43% (intervallo dal 30% al 68%) e per Sandimmune negli stessi individui la biodisponibilità assoluta era del 28% (intervallo da 17% al 42%).

Popolazione geriatrica

Confronto dei dati di dose singola da entrambi i volontari anziani normali (n = 18 età media 69 anni) e pazienti con artrite reumatoide anziana (n = 16 età media 68 anni) dati a dose singola nei volontari per giovani adulti (n = 16 anni media 26 anni) non hanno mostrato differenze significative nei parametri farmacocinetici.

Studi clinici

Artrite reumatoide

L'efficacia di sabbia e neoral nel trattamento dell'artrite reumatoide grave è stata valutata in 5 studi clinici che coinvolgono un totale di 728 pazienti trattati con ciclosporina e 273 pazienti trattati con placebo.

Un riassunto dei risultati è presentato per i tassi di soccorritore per gruppo di trattamento con un risponditore definito come un paziente che ha completato la sperimentazione con un miglioramento del 20% nella gara d'offerta e del conteggio delle articolazioni gonfie e un miglioramento del 20% in 2 su 4 di investigatore disabilità globale del paziente e di analogico globale per gli studi e l'eritrocita di studio per gli studi e l'eritrocita per gli studi di sedimentazione degli studi eritrocita 302.

Studio 651 ha arruolato 264 pazienti con artrite reumatoide attiva con almeno 20 articolazioni coinvolte che avevano fallito almeno un farmaco principale di RA usando una randomizzazione 3: 3: 2 a uno dei tre gruppi seguenti: (1) ciclosporina dosata da 2,5 a 5 mg/kg/giorno (2) methotrexato a 7,5 a 15 mg/settimana o (3) Placebo. La durata del trattamento è stata di 24 settimane. La dose media di ciclosporina all'ultima visita è stata di 3,1 mg/kg/giorno. Vedere Grafico sotto.

Lo studio 652 ha arruolato 250 pazienti con RA attiva con> 6 articolazioni dolorose o tenera attive che avevano fallito almeno un importante farmaco RA. I pazienti sono stati randomizzati usando una randomizzazione 3: 3: 2 a 1 di 3 bracci di trattamento: (1) da 1,5 a 5 mg/kg/giorno di ciclosporina (2) da 2,5 a 5 mg/kg/giorno di ciclosporina e (3) placebo. La durata del trattamento è stata di 16 settimane. La dose media di ciclosporina per il gruppo 2 all'ultima visita è stata di 2,92 mg/kg/giorno. Vedere Grafico sotto.

Studio 2008 ha arruolato 144 pazienti con RA attiva e> 6 giunti attivi che avevano corsi di trattamento senza successo di aspirina e oro o penicillamina. I pazienti sono stati randomizzati a 1 su 2 gruppi di trattamento (1) ciclosporina da 2,5 a 5 mg/kg/die con aggiustamenti dopo il primo mese per raggiungere un livello di depressione target e (2) placebo. La durata del trattamento è stata di 24 settimane. La dose media di ciclosporina all'ultima visita è stata di 3,63 mg/kg/giorno. Vedere Grafico sotto.

Studio 654 enrolled 148 patients who remained with active joint counts of 6 or more despite treatment with maximally tolerated methotrexate doses per at least three months. Patients continued to take their current dose of methotrexate E were rEomized to receive in addition one of the following medications: (1) cyclosporine 2.5 mg/kg/day with dose increases of 0.5 mg/kg/day at weeks 2 E 4 if there was no evidence of toxicity E further increases of 0.5 mg/kg/day at weeks 8 E 16 if a <30% decrease in active joint count occurred without any significant toxicity; dose decreases could be made at any time per toxicity or (2) placebo. Treatment duration was 24 weeks. The mean cyclosporine dose at the last visit was 2.8 mg/kg/day (range: 1.3 to 4.1). See Grafico sotto.

Studio 302 enrolled 299 patients with severe active RA 99% of whom were unresponsive or intolerant to at least one prior major RA drug. Patients were rEomized to 1 of 2 treatment groups (1) Neoral E (2) cyclosporine both of which were started at 2.5 mg/kg/day E increased after 4 weeks per inefficacy in increments of 0.5 mg/kg/day to a maximum of 5 mg/kg/day E decreased at any time per toxicity. Treatment duration was 24 weeks. The mean cyclosporine dose at the last visit was 2.91 mg/kg/day (range: 0.72 to 5.17) per Neoral E 3.27 mg/kg/day (range: 0.73 to 5.68) per cyclosporine. See Grafico sotto.

Informazioni sul paziente per Neoral

Nessuna informazione fornita. Si prega di fare riferimento a AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI sezione.