Volovene

AVVERTIMENTO

MORTALITÀ
Terapia renale sostitutiva

• In pazienti adulti in condizioni critiche, compresi i pazienti con sepsi di prodotti di amido di idrossietil (HES), incluso Voluven®, aumenta il rischio di rischio di
  • Mortalità
  • Terapia renale sostitutiva
• Non utilizzare prodotti HES tra cui Voluven® in pazienti adulti in condizioni critiche, compresi i pazienti con sepsi.

Descrizione per Voluven

Voluven® (amido di idrossietil al 6% di idrossietil 130/0,4 in iniezione di cloruro di sodio allo 0,9%) è una soluzione isotonica incolore da chiaro a leggermente opalescente incolore a leggermente giallo non pirogenico per la somministrazione endovenosa mediante attrezzature sterili.

Ogni 100 ml della soluzione contiene: 6 g di amido di idrossietil 130/0,4 e 900 mg di cloruro di sodio USP in acqua per l'iniezione USP.

Inoltre, è stato aggiunto USP di idrossido di sodio o acido cloridrico USP per regolare il pH finale, quindi il pH della soluzione finale è da 4,0 a 5,5.

La composizione degli elettroliti è la seguente (MEQ/L): sodio 154 cloruro 154.

L'osmolarità calcolata è 308 mosmol/L.

L'amido di idrossietil contenuto in Voluven® è un colloide sintetico per l'uso nella sostituzione del volume plasmatico. Il nome chimico dell'amido di idrossietil è l'amido poli (O-2-idrossietil). La formula strutturale dell'amido di idrossietil è

R = -h -ch ₂ Cap ₂ OH
R1 = -h -ch ₂ Cap ₂ OH or glucose units

Voluven® è confezionato in contenitori di plastica flessibili da 500 ml ( gratuito flettere ^® ). Gratuito flettere ^® è un contenitore flessibile realizzato in poliolefina coestrusa ed è privo di adesivi di plastificanti in PVC o lattice (non-privo di lattice). IL gratuito flettere ^® Il contenitore offre un sistema chiuso all'aria e può essere utilizzato con set IV non ventilati che impediscono la contaminazione dell'aria esterna. Gratuito flettere ^® è pieghevole e può essere utilizzato in casi di emergenza per l'infusione di pressione.

Usi per Voluven

Voluven® (amido di idrossietil al 6% 130/0,4 in iniezione di cloruro di sodio allo 0,9%) è indicato per il trattamento e la profilassi dell'ipovolemia negli adulti e nei bambini. Non è un sostituto di globuli rossi o fattori di coagulazione nel plasma.

Dosaggio per Voluven

Voluven® viene somministrato solo per infusione endovenosa. La dose giornaliera e il tasso di infusione dipendono dalla perdita di sangue del paziente dal mantenimento o dal ripristino dell'emodinamica e dall'emodiluizione (effetto diluizione). Voluven® può essere somministrato ripetutamente per diversi giorni. [Vedere AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]

I 10-20 ml iniziali devono essere infusi, mantenendo lentamente il paziente sotto una stretta osservazione a causa di possibili reazioni anafilattoidi. [Vedi generale AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]

Dose per adulti

Fino a 50 ml di Voluven® per kg di peso corporeo al giorno (equivalente all'amido di idrossietil 3 g e 7,7 meq di sodio per kg di peso corporeo). Questa dose è equivalente a 3500 ml di Voluven® per un paziente da 70 kg.

Dose pediatrica

Il dosaggio nei bambini dovrebbe essere adattato ai bisogni colloidi dei singoli pazienti tenendo conto dello stato della malattia, nonché allo stato emodinamico e di idratazione.

In 41 neonati ai bambini ( <2 years) a mean dose of 16 ± 9 mL/kg was administered. In 31 children from 2 – 12 years of age a mean dose of 36 ± 11 mL/kg was administered. The dose in adolescents> 12 è lo stesso della dose per adulti. [Vedere Uso pediatrico ]

Istruzioni di utilizzo per Voluven®

• Controllare il numero di lotto di composizione della soluzione e la data di scadenza ispezionare il contenitore per danni o perdite se danneggiati non si utilizzano.
• Identificare la porta Blue Infusion (Administration).
• Utilizzare gli aiuti di apertura per rimuovere Over-Wrap.
• Interrompere la copertina evidente di manomissione blu dal gratuito flettere ^® porta di infusione.
• FORNITURA ROLLER CLE CLIUSE. Inserire il picco fino a quando il collare di plastica trasparente della porta incontra il spalla del picco.
• Utilizzare un set di infusione standard non ventilato.
• Chiudere l'ingresso dell'aria.
• Appendi la borsa sul supporto per l'infusione. Premi la camera di gocciolamento per ottenere il livello del fluido. Set di infusione primaria. Collegare e regolare la portata.

1. Non rimuovere il file gratuito flettere ^® Container IV dal suo sovravvivere fino a quando non è immediatamente prima dell'uso.
2. I prodotti farmaceutici parenterali devono essere ispezionati visivamente per il particolato e lo scolorimento prima della somministrazione ogni volta che la soluzione e il permesso del contenitore.
3. Non somministrare a meno che la soluzione non sia libera libera dalle particelle e dal gratuito flettere ^® Il contenitore IV non è danneggiato.
4. Voluven® deve essere utilizzato immediatamente dopo l'inserimento del set di somministrazione.
5. Non sfogare.
6. Se somministrato dall'aria di infusione di pressione deve essere ritirata o espulsa dalla borsa attraverso la porta farmacologica/somministrazione prima dell'infusione.
7. Interrompere l'infusione se si verifica una reazione avversa.
8. Si consiglia di modificare i set di amministrazione almeno una volta ogni 24 ore.
9. Solo per uso singolo. Scartare la parte inutilizzata.

Come fornito

Forme e punti di forza

500 ml gratuito flettere ^® flettereible plastic Intravenous solution contaIner are available. Each 100 mL contaIns 6 g hydroxyethyl starch 130/0.4 In isotonic sodium chloride Injection.

Archiviazione e maneggevolezza

Voluven® (amido di idrossietil al 6% 130/0,4 in iniezione di cloruro di sodio allo 0,9%) per l'infusione endovenosa è fornita nei seguenti dimensioni del contenitore e del cartone primario:

Sacca poliolefina ( gratuito flettere ^® ) con Overwrap: 500 ml

Cartone di 15 x 500 ml Ndc 0409-1029-01
Cartone di 20 x 500 ml Ndc 0409-1029-02

Magazzinaggio

Conservare da 15 ° a 25 ° C (da 59 ° a 77 ° F). Non congelare.

Riferimenti

1. Neff Ta Doelberg M Jungheinrich C et al. Ripetitiva infusione di grandi dosi del nuovo amido di idrossietil è 130/0,4 in pazienti con grave lesione alla testa. ANIEST ANALG 2003; 96 (5): 1453–9.
2. Kozek-Langenecker S. Effetti delle soluzioni di amido di idrossietil sull'emostasi. Anestesiologia 2005; 103 (3): 654-60.
3. Standl T Lochbuehler H Galli C et al. HES 130/0.4 (Voluven®) o albumina umana in bambini di età inferiore ai 2 anni sottoposti a chirurgia non cardiaca. Una sperimentazione multicentrica prospettica di open etichetta randomizzata. Eur J Anateshesiol 2008; 25 (6): 437-45.
4. Jungheinrich C Neff T. Farmacocinetica dell'amido di idrossietil. Clin Pharmacokinetik 2005; 44 (7): 681-99.
5. Jungheinrich C Scharpf R Wargenau M et al. La farmacocinetica e la tollerabilità di un'infusione endovenosa del nuovo amido di idrossietil 130/0,4 (6% 500 ml) in compromissione renale da lieve a grave. Anesth Analg 2002; 95 (3): 544 - 51.
6. Leuschner J Opitz J Winkler A Scharpf R Bepperling F. Storage tissutale di ¹⁴ L'amido di idrossietil etichettata con labatura a C (HES) 130/0,4 ed HES 200/0,5 dopo ripetuta somministrazione endovenosa ai ratti. Drugs R D 2003; 4 (6): 331-8.
7. Gandhi SD Weiskopf RB Jungheinrich C et al. Terapia di sostituzione del volume durante la chirurgia ortopedica maggiore usando Voluven® (amido di idrossietil 130/0,4) o Hetastarch. Anestesiologia 2007; 106 (6): 1120-7.
8. Perner A Haase n Gutturmsen Ab et al. L'amido di idrossietil 130/0,4 contro l'acetato di Ringer in sepsi grave. N Eng J con il 2012; 367 (2): 124-34.
9. Guidt B Martinet O Boulain T et al. Valutazione dell'efficacia emodinamica e della sicurezza del 6% di idrossietilstarco 130/0,4 contro lo 0,9% di sostituzione del fluido NaCl in pazienti con sepsi grave: lo studio dei cristalli. Crit Care 2012; 16 (3): R94.
10. Myburgh Ja Finfer S Bellomo R et al. L'amido di idrossietil o la soluzione salina per la rianimazione fluida in terapia intensiva. N Engl J Med 2012; 367 (20): 1901-11.

Prodotto da: distretto da: Fresenius Kabi Norge come P.O. Box 430 No-1753 Handen Norvegia. Revisionato: ottobre 2013

Effetti collaterali per il Voluven

Profilo di reazione avversa complessiva

Le gravi reazioni avverse riportate negli studi clinici sono state aumentate la mortalità e la necessità di terapia sostitutiva renale nei pazienti in condizioni critiche, compresa la sepsi.

Le reazioni avverse più comuni dopo la somministrazione di Voluven® che si verificano in oltre l'1% dei pazienti sono: prurito (prurito; ≥1% <10%) elevation of serum amylase (≥1% a <10%; can Interfere with the diagnosis of pancreatitis) and dilutional effects that may result In decreased levels of coagulation factors and other plasma proteIns and In a decrease of Ematocrito (≥1% a <10%).

Le reazioni anafilattoidi si verificano raramente in <0.1% after admInistration of hydroxyethyl starch solutions. Disturbances of blood coagulation beyond dilution effects can occur rarely In <0.1% dependIng on the dosage with the admInistration of hydroxyethyl starch solutions2.

Reazioni avverse negli studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avversa ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere paragonati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco o di un'altra popolazione di pazienti e non possono riflettere i tassi osservati nella pratica clinica.

colpi di gel per gli effetti collaterali delle ginocchia

Durante lo sviluppo clinico un totale di 899 soggetti ha ricevuto l'amido di idrossietil 130/0,4 sostanza farmacologica contenuta in Voluven® a diverse concentrazioni (2% 4% 6% o 10%) e a dosi cumulative di diversi ml fino a 66 L ¹ . Di questi 899 soggetti 602 sono stati esposti a Voluven® (ovvero l'amido di idrossietil del 6% 130/0,4). La durata media del trattamento con amido di idrossietil 130/0,4 era di 3,7 ± 3,1 giorni le dosi cumulative medie erano 3185 ± 3498 ml e il periodo di follow-up più lungo era di 90 giorni.

In 100 soggetti sottoposti a chirurgia ortopedica elettiva Voluven® è stato somministrato in 49 soggetti ed etastarca (amido di idrossietil 6% in iniezione di cloruro di sodio allo 0,9%) in 51 soggetti per la sostituzione del volume intraoperatorio ⁷ . I volumi di infusione medi erano 1613 ± 778 ml per Voluven® e 1584 ± 958 ml per Hetastarch.

Reazioni avverse osservate in almeno l'1% dei soggetti: nella sperimentazione di chirurgia ortopedica condotta negli Stati Uniti non sono state rilevate differenze significative nelle gravi reazioni avverse tra i due bracci di trattamento. Una possibile relazione con Voluven® è stata segnalata in cinque casi tra tre soggetti (APTT elevato PT Pt prolungato Emorragia della ferita anemia prurito). Una possibile relazione con Hetastarch è stata segnalata in cinque soggetti (tre casi di coagulopatia; due casi di prurito). I tre casi di coagulopatia nel gruppo Hetastarch erano gravi e si sono verificati in soggetti che ricevevano più della dose di soffitto etichettata (20 mL/kg) che è noto per aumentare il rischio di sanguinamento, mentre non si è verificata una grave coagulopatia nel gruppo Voluven®. Poiché l'EBL per i due bracci di trattamento non era statisticamente diverso (intervallo di confidenza al 95% includeva l'unità) la differenza osservata per il fattore VIII (vedere la Tabella 1 di seguito) deve essere interpretata con cautela. Un'analisi esplorativa del volume totale degli eritrociti trasfusi (NULL,0 ml/kg vs. 13,8 ml/kg di Voluven® vs. Hetastarch) deve anche essere vista con cautela.

Tabella 1: variabili di sicurezza per la sperimentazione di chirurgia ortopedica condotta negli Stati Uniti

Un profilo di sicurezza di Voluven® almeno tanto favorevole quanto per Pentastarch è stato dimostrato anche negli studi in cui Voluven® è stato somministrato a dosi più elevate (fino a 50 ml/kg o 3 g/kg) rispetto a Pentastarch (fino a 33 ml/kg o 2 g/kg) in contesti clinici in cui sono stati amministrati dosi grandi o ripetitive.

Tre studi randomizzati controllati (RCT) hanno seguito pazienti adulti in condizioni critiche trattate con diversi prodotti HES per 90 giorni.

Uno studio (n = 804) in pazienti severi severi che utilizzavano un prodotto HES non autorizzato negli Stati Uniti ha riportato una maggiore mortalità (rischio relativo 1,17; IC 95% da 1,01 a 1,36; p = 0,03) e RRT (rischio relativo 1,35; IC 95% da 1,01 a 1,80; p = 0,04) nel braccio di trattamento HS ⁸ .

Un altro studio (n = 196) che utilizzava Voluven® in gravi pazienti con sepsi non ha riportato differenze nella mortalità (rischio relativo 1,20; IC 95% da 0,83 a 1,74; P = 0,33) e una tendenza per RRT (rischio relativo 1,83; IC 95% da 0,93 a 3,59; P = 0,06) nei pazienti con HE ⁹ .

Una terza prova (n = 7000) usando Voluven® in una popolazione eterogenea di pazienti in condizioni critiche ammesse all'ICU non ha riportato alcuna differenza nella mortalità (rischio relativo 1,06; IC 95% da 0,96 a 1,18; p = 0,26) ma un uso maggiore di RRT (rischio relativo 1,21; 95% IC da 1,00 a 1,45; P = 0,04) in HES in HE ¹⁰ .

Esperienza post -marketing

Poiché le reazioni avverse sono riportate volontariamente post-approvazione da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al prodotto.

Tra le reazioni avverse gravi molto raramente nei pazienti trattati con reazioni anafilattiche/anafilattoidi/ipersensibilità Voluven® sono state riportate più frequentemente.

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate e riportate durante l'uso post-approvazione di diversi prodotti HES in pazienti adulti in condizioni critiche, compresi i pazienti con sepsi:

Mortalità

Renale: necessità di terapia sostitutiva renale.

Interazioni farmacologiche per Voluven

La sicurezza e la compatibilità di altri additivi non sono state stabilite.

Avvertimenti per Voluven

Incluso come parte del 'PRECAUZIONI' Sezione

Precauzioni per Voluven

Reazioni anafilattoidi

Sono state riportate reazioni anafilattoidi (lievi sintomi simili all'influenza bradicardia tachicardia broncospasmo edema polmonare non cardiaco) con soluzioni contenenti l'amido di idrossietil. Se si verifica una reazione di ipersensibilità, la somministrazione del farmaco deve essere interrotta immediatamente e il trattamento appropriato e le misure di supporto dovrebbero essere adottate fino a quando i sintomi non si sono risolti. [Vedere Reazioni avverse ]

Disfunzione renale

Evitare l'uso in pazienti con disfunzione renale preesistente.

Interrompere l'uso di Voluven® al primo segno di lesioni renali.

Continuare a monitorare la funzione renale nei pazienti ospedalizzati per almeno 90 giorni poiché l'uso di RRT è stato segnalato fino a 90 giorni dopo la somministrazione di prodotti HES.

Coagulopatia

Monitorare lo stato di coagulazione dei pazienti sottoposti a chirurgia cardiaca aperta in associazione con bypass cardiopolmonare poiché è stato riportato un eccesso di sanguinamento con soluzioni HES in questa popolazione. Interrompere l'uso di Voluven® al primo segno di coagulopatia.

Equilibrio fluido

Evitare il sovraccarico fluido; Regolare il dosaggio in pazienti con disfunzione cardiaca o renale.

Lo stato del fluido e il tasso di infusione devono essere valutati regolarmente durante il trattamento, specialmente nei pazienti con insufficienza cardiaca o disfunzione renale grave.

In caso di grave disidratazione una soluzione cristalloide dovrebbe essere data per prima. Il fluido generalmente sufficiente deve essere somministrato per evitare la disidratazione.

Monitoraggio: test di laboratorio

Sono necessarie determinazioni cliniche di valutazione e di laboratorio periodiche per monitorare le concentrazioni sieriche di elettroliti sierici di bilanciamento dell'acido e parametri di coagulazione durante la terapia parenterale prolungata o ogni volta che la condizione del paziente merita tale valutazione. Monitorare la funzione epatica nei pazienti che ricevono prodotti HES tra cui Voluven®.

Interferenza con test di laboratorio

Livelli elevati di amilasi sierica possono essere osservati temporaneamente dopo la somministrazione del prodotto e possono interferire con la diagnosi di pancreatite.

A dosaggi elevati gli effetti diluiosi possono comportare una riduzione dei livelli di fattori di coagulazione e altre proteine ​​plasmatiche e una diminuzione dell'ematocrito.

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Non sono stati condotti studi a lungo termine sugli animali per valutare il potenziale cancerogeno di Voluven®. Non sono stati osservati effetti mutageni con l'amido di idrossietil 130/0,4 10% soluzione nei seguenti test sull'attività mutagenica: Salmonella typhimurium Test di mutazione inversa ( in vitro ) cellule di mammifero nel in vitro Valutazione del test di mutazione genica dell'attività clastogenica nei linfociti periferici umani coltivati ​​( in vitro ) Test citogenetico del midollo osseo nei ratti Sprague-Dawley.

Non sono stati condotti studi sulla fertilità su animali direttamente esposti.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Gravidanza Category C. Volovene® has been shown to cause embryocidal or other adverse effects In rats and rabbits when given In doses 1.7 times the human dose.

Il tipo di amido di idrossietil presente in Voluven® non aveva proprietà teratogeniche nei ratti o nei conigli. A 5 g/kg di peso corporeo al giorno somministrato come ritardati fetali di iniezione di bolo e effetti embriletali rispettivamente nei ratti e nei conigli. Nei ratti un'iniezione di bolo di questa dose durante la gravidanza e l'allattamento ha ridotto il peso corporeo della prole e i ritardi di sviluppo indotti. Tutti gli effetti avversi sono stati osservati esclusivamente a dosi tossiche materne a causa di sovraccarico di fluidi. [Vedere Farmacologia animale e/o tossicologia Tossicologia ]

Non sono stati condotti studi sulla fertilità su animali direttamente esposti.

Non ci sono studi adeguati e ben controllati nelle donne in gravidanza. Voluven® dovrebbe essere utilizzato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il rischio potenziale per il feto.

Manodopera e consegna

Le informazioni sull'uso di Voluven® durante il travaglio o la consegna non sono note. Utilizzare se chiaramente necessario.

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Madri infermieristiche

Non è noto se questo farmaco sia escreto nel latte umano. Poiché molti farmaci vengono escreti nella cautela del latte umano dovrebbe essere esercitato quando Voluven® viene somministrato a una donna infermieristica.

Uso pediatrico

In uno studio neonati e neonati <2 years of age undergoIng elective surgery were randomized to receive Volovene® (N=41) or 5% albumIn (N=41). La media dose of Volovene® admInistered was 16 ± 9 mL/kg.

In un ulteriore processo, i bambini di 2-12 anni sottoposti a chirurgia cardiaca sono stati randomizzati a ricevere Voluven® (n = 31) o albumina al 5% (n = 30). La dose media somministrata era di 36 ± 11 ml/kg.

L'uso di Voluven® negli adolescenti> 12 anni è supportato da prove da studi adeguati e ben controllati su Voluven® negli adulti.

Il dosaggio nei bambini dovrebbe essere adattato alle esigenze colloide dei singoli pazienti tenendo conto dell'emodinamica della malattia sottostante e dello stato di idratazione. [Vedere Dose pediatrica ]

Uso geriatrico

Del numero totale di soggetti negli studi clinici di Voluven® (n = 471) il 32% aveva ≥ 65 anni mentre il 7% aveva ≥ 75 anni. Non sono state osservate differenze complessive nella sicurezza o nell'efficacia tra questi soggetti e i soggetti più giovani e altre esperienze cliniche riportate non hanno identificato differenze nelle risposte tra i pazienti anziani e più giovani, ma non è possibile escludere una maggiore sensibilità di alcuni anziani.

Compromissione renale

Voluven® è principalmente escreto dai reni e il rischio di reazioni avverse a questo farmaco può essere maggiore nei pazienti con funzionalità renale alterata. La velocità di infusione dello stato del volume e l'output delle urine devono essere attentamente monitorati. Poiché i pazienti anziani hanno maggiori probabilità di avere una riduzione delle cure di funzionalità renale dovrebbero essere prese nella selezione della dose. [Vedere Farmacocinetica ]

Informazioni per overdose per Voluven

Il sovradosaggio può portare al sovraccarico del sistema circolatorio (ad es. Edema polmonare). In questo caso l'infusione dovrebbe essere arrestata immediatamente e, se necessario, dovrebbe essere somministrato un diuretico. [Vedi generale AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]

Controindicazioni per Voluven

• Non utilizzare prodotti di amido di idrossietil (HES) tra cui Voluven® in pazienti adulti in condizioni critiche, compresi i pazienti con sepsi a causa di un aumento del rischio di mortalità e terapia sostitutiva renale.
• Non utilizzare prodotti HES tra cui Voluven® in pazienti con grave malattia epatica.
• Non utilizzare prodotti HES tra cui Voluven® in pazienti con ipersensibilità nota all'amido di idrossietil. [Vedi generale AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Non utilizzare i prodotti HES in condizioni cliniche con sovraccarico di volume.
• Non utilizzare prodotti HES in pazienti con coagulazione preesistente o disturbi del sanguinamento.
• Non utilizzare prodotti HES in pazienti con insufficienza renale con oliguria o Anuria non correlata all'ipovolemia.
• Non utilizzare i prodotti HES nei pazienti che ricevono il trattamento di dialisi.
• Non utilizzare prodotti HES in pazienti con ipernatriemia grave o ipercoremia grave.
• Non utilizzare prodotti HES in pazienti con sanguinamento intracranico.

Farmacologia clinica for Volovene

Meccanismo d'azione

Voluven® contiene l'amido di idrossietil in una soluzione colloidale che espande il volume plasmatico quando somministrato per via endovenosa. Questo effetto dipende dal peso molecolare medio (130000 Dalton; Range 110000 - 150000 Daltons) La sostituzione molare da parte di gruppi idrossietilici (NULL,4; intervallo 0,38 - 0,45) sulle unità di glucosio dell'amido del modello di sostituzione dell'idrossietil (C ₂ /C ₆ rapporto) di circa 9: 1 e la concentrazione (6%), nonché il dosaggio e la velocità di infusione.

L'amido di idrossietil è un derivato del sottile amido di mais ceroso bollente che consiste principalmente in un polimero di glucosio (amilopectina) prevalentemente composto da unità di glucosio collegate α-1-4 con diversi rami α-1-6. La sostituzione dei gruppi idrossietilici sulle unità di glucosio del polimero riduce la normale degradazione dell'amilopectina mediante α-amilasi nel corpo. La bassa sostituzione del molare (NULL,4) è il principale determinante farmacologico per gli effetti benefici di Voluven® sul volume intravascolare e emodiluizione della farmacocinetica ⁴ . Per descrivere il peso molecolare e le caratteristiche di sostituzione molare dell'amido di idrossietil in Voluven® il composto è designato come amido di idrossietil 130/0,4.

Farmacodinamica

Dopo lo scambio isoovolemico di sangue con 500 ml di Voluven® nel volume di sangue di volontari sani viene mantenuto per almeno 6 ore.

Farmacocinetica

Il profilo farmacocinetico dell'amido di idrossietil è complesso e in gran parte dipendente dalla sua sostituzione molare e dal suo peso molecolare ⁴ . Quando somministrate molecole per via endovenosa più piccole della soglia renale (60000-70000 Dalton) vengono prontamente e rapidamente escreta nelle urine mentre le molecole con pesi molecolari più elevati vengono metabolizzate mediante α-amilasi plasmatica prima dell'escrezione attraverso la via renale.

La media in vivo Il peso molecolare di Voluven® nel plasma è 70000 - 80000 Dalton immediatamente dopo l'infusione e rimane al di sopra della soglia renale durante il periodo di trattamento.

A seguito di una somministrazione endovenosa di 500 ml di Voluven® a volontari sani, i livelli plasmatici di Voluven® rimangono al 75% della concentrazione di picco a 30 minuti dopo l'infusione e diminuiscono al 14% a 6 ore dopo l'infusione. I livelli plasmatici di Voluven® tornano ai livelli di base 24 ore dopo l'infusione. Il volume di autorizzazione al plasma di distribuzione e emivita di eliminazione di Voluven® in volontari sani a seguito di una somministrazione IV di 500 ml era rispettivamente di 31,4 ml/min 5,9 litri e 12 ore. Circa il 62 % di Voluven® è stato escreto come molecole di amido di idrossietil nelle urine entro 72 ore.

La farmacocinetica di Voluven® è simile dopo la somministrazione di dose singola e multipla. Non si è verificato alcun accumulo di plasma significativo dopo la somministrazione giornaliera di 500 ml di una soluzione al 10% contenente amido di idrossietil 130/0,4 per un periodo di 10 giorni. Circa il 70% di Voluven® è stato escreto come molecole di amido di idrossietil nelle urine entro 72 ore.

Compromissione renale

A seguito di una singola somministrazione endovenosa di Voluven® (500 ml) in soggetti con vari gradi di disfunzione renale, l'AUC e la clearance di Voluven® sono aumentate del 73% e sono diminuite del 42% rispettivamente con la clearance della creatinina <50 mL/min as compared to subjects with creatinine clearance> 50 ml/min. Tuttavia, l'emivita terminale e la concentrazione di amido di idrossietil di picco non sono state influenzate dalla compromissione renale. I livelli plasmatici di Voluven® sono tornati ai livelli di base 24 ore dopo l'infusione. Circa il 59 % e il 51 % di Voluven® sono stati escreti come molecole di amido di idrossietil nelle urine entro 72 ore in soggetti con clearance della creatinina ≥30 ml/min <30 mL/mIn respectively ⁵ .

Non ci sono dati disponibili sull'uso di Voluven® in soggetti sottoposti a emodialisi.

I dati farmacocinetici in pazienti con insufficienza epatica o in pazienti pediatrici o geriatrici non sono disponibili. Gli effetti del genere o della razza sulla farmacocinetica di Voluven® non sono stati studiati.

L'azitromicina è usata per trattare la polmonite

Farmacologia animale e/o tossicologia

Tossicologia

Sono stati condotti studi di tossicologia di infusione ripetuta di tre mesi in ratti e cani in cui tre gruppi di animali venivano somministrati infusione endovenosa quotidiana per tre ore. Sono stati studiati volumi di dosaggio di 60 o 90 ml/kg di peso corporeo dell'amido di idrossietil 130/0,4 (soluzione 10%) o 90 mL/kg di iniezione di cloruro di sodio 0,9%. La tossicità osservata dopo l'infusione ripetuta dell'amido di idrossietil è coerente con le proprietà oncotiche della soluzione con conseguente ipervolemia negli animali. Non ci sono stati effetti relativi al genere sulla tossicità dopo la somministrazione ripetuta dell'amido di idrossietil 130/0,4 nei ratti o nei cani.

Negli studi di riproduzione su ratti e conigli l'amido di idrossietil 130/0,4 (soluzione 10%) non aveva proprietà teratogeniche. Sono stati osservati effetti embrioletali nei conigli a 5 g/kg di peso corporeo/giorno. Nell'iniezione di bolo dei ratti di questa dose durante la gravidanza e l'allattamento ha ridotto il peso corporeo della prole e i ritardi di sviluppo indotti. Segni di sovraccarico di fluidi sono stati osservati nelle dighe. L'amido di idrossietil 130/0,4 (soluzione 10%) non ha avuto effetti negli studi che valutano l'antigenicità della sensibilizzazione della pelle e la compatibilità nel sangue.

Farmacologia

L'effetto farmacodinamico di Voluven® è stato esaminato in un emorragico shock Modello nei ratti coscienti e un modello di emodiluizione nei cani. In entrambi gli studi il gruppo di controllo ha ricevuto pentastarch (amido di idrossietil 6% 200/0,5).

Voluven® è stato efficace quanto il pentastarch nel mantenimento della funzione cardiopolmonare durante l'emodiluizione isovollemica nei cani da beagle. Nel periodo di follow-up di tre ore non era necessaria alcuna somministrazione aggiuntiva di colloide.

Non ci sono state differenze nella sopravvivenza a lungo termine dei ratti dopo una singola somministrazione di soluzioni Voluven® e Pentastarch a seguito di shock emorragico indotto (perdita di sangue 67% e 50%). Nel gruppo di sanguinamento indotto dal 67% che riceve Voluven® (n = 6) il tasso di sopravvivenza era dell'83% che rientra nell'intervallo normale per questo tipo di esperimento. Nel corrispondente sopravvivenza del gruppo Pentastarch era al 100%. L'infusione del lattato di Ringer ha comportato un tasso di sopravvivenza del 50% dopo una perdita di sangue del 50% e una sopravvivenza dello 0% dopo una perdita di sangue del 67%.

Dopo infusioni endovenose multiple di 0,7 g per kg di peso corporeo al giorno dell'amido di idrossietil al 10% 130/0,4 o 10% di amido di idrossietil 200/0,5 Soluzione durante 18 giorni consecutivi la concentrazione di amido di idrossietil plasmatico nei ratti trattati con l'amido idrossietile trattato con idrossielico di amido 200/0,5. L'amido di idrossietil 130/0,4 è stato eliminato più velocemente dell'amido di idrossietil 200/0,5. In entrambi i gruppi sono stati rilevati segnali chiari di stoccaggio dei tessuti dell'amido di idrossietil nei linfonodi e nella milza. Sono stati osservati numerosi vacuoli vuoti nei macrofagi. Solo una vacuolizzazione cellulare minima è stata trovata nel fegato e nei reni. Non sono state osservate differenze istochimiche tra i gruppi.

Uno studio con radiomarcati al 10% ¹⁴ Amido C-idrossietil 130/0,4 e 10% ¹⁴ Sono state eseguite soluzioni c- idrossietil amido 200/0,5 ⁶ . Negli animali trattati con amido di idrossietil 130/0,4 radioattività è diminuita dal 4,3% della dose somministrata totale (NULL,6 g di amido di idrossietil 130/0,4 per animale) dal giorno dal 3 al 0,65% il giorno 52. Negli animali trattati con l'amido idrossietilico 200/0,5 il ¹⁴ L'attività C è diminuita dal 7,7% della dose somministrata totale (NULL,7 g di amido di idrossietil 200/0,5 per animale) dal giorno dal 3 al 2,45% nel giorno 52. Questi risultati confermano l'eliminazione più rapida e la minore persistenza dell'amido di idrossietil 130/0,4 nel tessuto.

Studi clinici

Voluven® è stato studiato in studi clinici controllati tra soggetti adulti e pediatrici sottoposti a vari tipi di chirurgia (cardiaco urologico ortopedico) in cui l'ipovolemia viene trattata (pre-intra e postoperatoria) o prevenuta (autoologo donazione di sangue emoodiluizione emodiluttuosa emodiluizione cardiaca prima della chirurgia cardiaca). Sono stati studiati anche soggetti adulti nelle unità di terapia intensiva. La sicurezza e l'efficacia di Voluven® sono state confrontate con altri sostituti del plasma colloidale [pentastarch (6% di idrossietil amido 200/0,5) Hetastarch (6% di idrossietil amido 450/0,7) soluzione di gelatina o albumina sierica umana]. La somministrazione di fluidi perioperatori di Voluven® variava da 500 a 4500 ml/giorno in soggetti chirurgici e cumulativamente da 6 a 66 L in soggetti di terapia intensiva a seguito di trauma cranico.

Studio di chirurgia ortopedica

È stata condotta una sperimentazione multi-center in doppio centestro randomizzata prospettica di 100 soggetti sottoposti a chirurgia ortopedica elettiva nella valutazione degli Stati Uniti Voluven® (n = 49) rispetto all'etastarca (4% di amido di idrossietil in iniezione di cloruro di sodio 0,9%) (n = 51) per la terapia di sostituzione intraoperatoria7. Il volume totale variabile di efficacia primaria della soluzione colloide richiesta per la terapia di sostituzione del volume intraoperatorio era equivalente ai due gruppi di trattamento. Il volume medio infuso era 1613 ± 778 ml per Voluven® e 1584 ± 958,4 ml per Hetastarch. Il rapporto Voluven®/Hetastarch è stato stimato come 1,024 con un intervallo di confidenza al 95% (NULL,84 1,25) che è stato incluso nell'intervallo di equivalenza di (NULL,55 1,82) prespecificato nel protocollo di studio. Ciò ha indicato che Voluven® e Hetastarch hanno un'efficacia simile alla terapia di sostituzione del volume intraoperatorio nella chirurgia ortopedica maggiore.

Un secondo obiettivo del processo era mostrare la superiorità per la sicurezza tra Voluven® e Hetastarch. Quattro endpoint di sicurezza sono stati definiti in modo prospettico e confrontati in modo sequenziale (al fine di preservare il tasso di errore di tipo 1, cioè osservando una differenza in cui nessuno esiste effettivamente). Per protocollo se non vi era alcuna differenza tra i bracci di trattamento per il primo endpoint di sicurezza (EBL), gli endpoint rimanenti dovevano essere considerati analisi esplorative che richiedono ulteriori studi per la conferma. [Vedere Reazioni avverse In Studi clinici ]

Non vi era alcuna differenza statisticamente significativa tra i due gruppi di trattamento rispetto agli endpoint di efficacia secondaria dei parametri emodinamici della temperatura corporea della stabilità emodinamica.

Oltre allo studio statunitense, sono stati condotti, sono stati condotti, sono stati condotti studi non USA con l'obiettivo primario di mostrare equivalenza (in base alla differenza media piuttosto che al rapporto medio come nello studio statunitense) tra Voluven® e Pentastarch nel mantenere o ripristinare i parametri emodinamici. Il più grande delle tre prove (n = 100) ha raggiunto il confine prespecificato (-500 ml 500 ml) ma i due studi più piccoli (n = 52 e n = 59) no.

Nelle analisi esplorative l'effetto di Voluven® sui parametri di coagulazione (von Willebrand Factor Factor VIII e Ristocetina Cofactor) ha dimostrato di essere significativamente inferiore a pentastarch in uno o più punti temporali (studi statunitensi e non USA). Questi risultati sono coerenti con la sostituzione molare inferiore di peso molecolare medio inferiore e la distribuzione del peso molecolare più stretta di Voluven® rispetto al pentastarco con conseguente inferiore in vivo Peso molecolare e aumento dell'eliminazione dalla circolazione.

Grave prova di sepsi

Uno studio multicentrico randomizzato in doppio cieco su soggetti con sepsi grave ≥ 18 anni ha confrontato Voluven® (n = 100) contro la soluzione salina normale (n = 96) infusa per un massimo di 4 giorni per il trattamento dell'ipovolemia9. L'endpoint primario era il volume del farmaco di studio (ML) richiesto per ottenere la stabilizzazione emodinamica iniziale (HDS) definita come MAP ≥ 65 mmHg CVP 8-12 mmHg di produzione di urina ≥ 2 ml/kg in 4 ore e saturazione di ossigeno centrale ≥ 70% mantenuto per quattro ore senza aumento della velocità di vasopressori di vasopressori e di assistenza in-infessor e rsa. I parametri di sicurezza includevano l'incidenza di insufficienza renale acuta Definito prospetticamente come necessità di terapia sostitutiva renale (RRT) o raddoppio della creatinina sierica basale ad un certo punto durante il periodo di osservazione di 90 giorni. Sono stati anche valutati i criteri di simile e fucile.

Le caratteristiche di base per i due bracci di trattamento erano del 24,0% contro il 18,8% per la sepsi intra-addominale 53,0% vs. 60,4% per sepsi polmonare e 8,0% vs. 14,6% per la sepsi urogenitale Voluven® vs. normale salina normale.

I soggetti che raggiungono HDS (n = 88 vs. 86) hanno richiesto meno Voluven® rispetto al controllo: 1379 ml ± 886 (Voluven®) vs. 1709 ± 1164 ml (soluzione salina normale) che rappresenta una differenza media di 331 ml (intervallo di confidenza al 95%: -640 ml a -21 ml). È stato necessario meno tempo dall'inizio del farmaco di studio al raggiungimento di HDS nel gruppo Voluven® rispetto al normale gruppo salino (NULL,8 ore ± 10,1 ore contro 14,3 ore ± 11,1 ore; media ± DS).

A Dopo questo L'analisi della sensibilità è stata eseguita per determinare il numero di soggetti che non hanno raggiunto l'HDS a seguito di una modifica apportata alla definizione del protocollo di HDS dopo che l'iscrizione era iniziata, cioè dal richiedere tutti e quattro e quattro i criteri emodinamici per richiedere la normalizzazione della mappa e due dei tre criteri emodinamici rimanenti. L'approccio 1 ha utilizzato la definizione originale di HDS per i soggetti iscritti prima della modifica del protocollo e la definizione rivista di HDS per i soggetti iscritti successivamente; Approccio 2 ha utilizzato la definizione rivista di HDS per tutti i soggetti iscritti. Sono stati dichiarati più soggetti Voluven® che soggetti di controllo hanno raggiunto HDS sebbene non tutti i requisiti per HDS fossero stati soddisfatti (vedere la Tabella 2).

Tabella 2: Dopo questo Analisi di sensibilità

Il numero di eventi avversi gravi emergenti (SAE) e il numero di SAE emergenti del trattamento che portano alla morte nei bracci di trattamento voluva e normali per il trattamento salino durante il periodo di osservazione di 90 giorni erano rispettivamente 53 contro 44 e 38 contro 32.

I punteggi di lesioni renali acute (classificazioni di affini e fucile) erano comparabili tra i gruppi (vedere la Tabella 3 di seguito). Il numero di soggetti sottoposti a RRT era 21 contro 11 per il periodo di osservazione di 90 giorni e 17 contro 8 per i primi 7 giorni di trattamento. La durata media di RRT è stata di 9,1 giorni nel braccio Voluven® rispetto a 4,3 giorni nel braccio salino normale.

Le curve di Kaplan-Meier per il tempo su RRT (Figura 1 di seguito) hanno mostrato una tendenza contro Voluven® (p = 0,06 test logrank) [vedi Reazioni avverse ].

Tabella 3: valutazione dei soggetti in base alla classificazione Akin

La classificazione Akin si basava su valori sierici di creatinina e terapia sostitutiva renale. I criteri di uscita delle urine sono stati ignorati. Le percentuali si basano sul numero di soggetti valutabili (M), ovvero il numero di soggetti per i quali potrebbe essere determinato un punteggio di Akin.

Figura 1: curve Kaplan-meier per il tempo a RRT

In uno studio randomizzato controllato tra una popolazione eterogenea per l'ICU per adulti (n = 7000) che includeva soggetti con sepsi e soggetti di trauma e soggetti di chirurgia elettiva postoperatoria Voluven® è stato confrontato con lo 0,9% di NaCl per la terapia di sostituzione del volume ¹⁰ . L'endpoint primario era la morte entro 90 giorni. Gli endpoint secondari includevano il rischio renale (fucile-R) lesioni (fucile-I) e fallimento (fucile-F) fino al giorno 7 di esposizione al prodotto e uso di RRT entro 90 giorni. La mortalità non era significativamente diversa complessivamente [597 di 3315 (18%) soggetti Voluven® rispetto a 566 di 3336 (17%) soggetti di controllo; p = 0,26] o in sei sottogruppi predefiniti tra cui pazienti con sepsi. Il fucile-R si è verificato nel 54% (Voluven®) e nel 57,3% (NULL,9% NACL P = 0,007) il fucile-I si è verificato nel 34,6% e nel 38,0% dei soggetti (P ​​= 0,005) e il fucile-F si è verificato nel 10,4% e 9,2% dei soggetti (p = 0,12) rispettivamente. RRT è stato utilizzato in 235 (NULL,0%) soggetti Voluven® rispetto ai soggetti salini normali 196 (NULL,8%) (rischio relativo 1,21; IC 95%da 1,00 a 1,45; P = 0,04; P = 0,05 dopo la regolazione per la base). Non è stata segnalata alcuna perdita di funzione renale o malattia renale allo stadio finale (fucile-L e fucile-E). [Vedere Reazioni avverse In Studi clinici ]

In another RCT performed in 804 severe sepsis patients using a different HES type HES 130/0.42 in Ringer’s acetate injection (not approved in the U.S.) mortality rate in patients with severe sepsis treated with HES 130/0.42 was higher (relative risk 1.17; 95% CI 1.01 to 1.36; p=0.03) and the frequency of patients who received RRT was also higher (relative risk 1.35; 95% CI Da 1,01 a 1,80; ⁸ . [Vedere Reazioni avverse In Studi clinici ]

Informazioni per il paziente per il voluven

Poiché questo prodotto non viene utilizzato direttamente dai pazienti la consulenza dei pazienti o le istruzioni per l'uso da parte dei pazienti non è considerata necessaria.