Toprol XL

AVVERTIMENTO

Sfidinazione cardiaca ischemica

A seguito di una brusca cessazione della terapia con determinate esacerbazioni degli agenti beta di angina pectoris e in alcuni casi si sono verificati infarto miocardico. Durante l'interruzione di Toprol -XL somministrato in modo cronico in particolare nei pazienti con malattia chimica, l'età del DOS dovrebbe essere gradualmente ridotta per un periodo di 1-2 settimane e il paziente deve essere attentamente monitorato. Se l'angina peggiora notevolmente o l'insufficienza coronarica acuta sviluppa la somministrazione di Toprol-XL dovrebbe essere ripristinata prontamente almeno temporaneamente e altre misure appropriate per la gestione dell'angina instabile. Avvertire i pazienti contro l'interruzione o l'interruzione della terapia senza il consiglio del medico. Poiché la malattia dell'arteria coronarica è comune e può essere non riconosciuta, può essere prudente non interrompere bruscamente la terapia toprol-xl anche nei pazienti trattati per l'ipertensione (vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ).

Descrizione per Toprol XL

Il succinato metoprololo toprol-xl è una beta ₁ -Selective (cardioselettivo) Agente di blocco degli adrenoptor per la somministrazione orale disponibile come compresse a rilascio prolungato. Toprol-XL è stato formulato per fornire un rilascio controllato e prevedibile di metoprololo per la somministrazione una volta al giorno. I tablet comprendono un sistema unitario multiplo contenente succinato di metoprololo in una moltitudine di pellet a rilascio controllato. Ogni pellet funge da unità di consegna di farmaci separata ed è progettata per consegnare il metoprololo continuamente nell'intervallo di dosaggio. Le compresse contengono 23,75 47,5 95 e 190 mg di metoprololo succinato equivalente a 25 50 100 100 e 200 mg di USP di Tartrato di metoprololo rispettivamente. Il suo nome chimico è (±) 1- (isopropilammino) -3- [p- (2-metossietil) fenossi] -2-propanolo succinato (2: 1) (sale). La sua formula strutturale è:

Il succinato del metoprololo è una polvere cristallina bianca con un peso molecolare di 652,8. È liberamente solubile in acqua; solubile in metanolo; con parsimonia solubile in etanolo; leggermente solubile in diclorometano e 2-propanolo; Praticamente insolubile in acetone etil-acetato dietilo ed eptano. Ingredienti inattivi: composti di cellulosa di biossido di silicio Sodio stearil fumarato in polietilene glicole in titanio paraffina di biossido.

Usi per toprol xl

Ipertensione

Toprol-XL è indicato per il trattamento dell'ipertensione per ridurre la pressione sanguigna. La riduzione della pressione sanguigna riduce il rischio di eventi cardiovascolari fatali e non fatali principalmente colpi e infarti del miocardio. Questi benefici sono stati osservati in studi controllati di farmaci antiipertensivi da un'ampia varietà di classi farmacologiche tra cui il metoprololo.

Il controllo dell'ipertensione dovrebbe far parte della gestione completa del rischio cardiovascolare, compresa l'adeguata gestione del diabete dei lipidi per la terapia antitrombotica per la cessazione del fumo e l'assunzione limitata di sodio. Molti pazienti richiederanno più di 1 farmaco per raggiungere gli obiettivi della pressione sanguigna. Per consigli specifici sugli obiettivi e sulla gestione, consultare linee guida pubblicate come quelle del Comitato nazionale congiunto del Programma di educazione al sangue dell'ipertensione nazionale per la valutazione e il trattamento della pressione alta (JNC).

Numerosi farmaci antiipertensivi provenienti da una varietà di classi farmacologiche e con diversi meccanismi d'azione sono stati dimostrati in studi randomizzati controllati per ridurre la morbilità e la morbilità cardiovascolare e si può concludere che si tratta di riduzione della pressione sanguigna e non alcune altre proprietà farmacologiche dei farmaci che sono molto responsabili per questi benefici. Il beneficio di risultato cardiovascolare più grande e coerente è stata una riduzione del rischio di ictus, ma sono state osservate regolarmente riduzioni dell'infarto miocardico e della mortalità cardiovascolare.

L'elevata pressione sistolica o diastolica provoca un aumento del rischio cardiovascolare e l'aumento del rischio assoluto per MMHG è maggiore a pressioni ematiche più elevate in modo che anche una modesta riduzione dell'ipertensione grave possa fornire benefici sostanziali. La riduzione del rischio relativo dalla riduzione della pressione sanguigna è simile tra le popolazioni con un rischio assoluto variabile, quindi il beneficio assoluto è maggiore nei pazienti che sono a rischio più elevato indipendentemente dalla loro ipertensione (ad esempio i pazienti con diabete o iperlipidemia) e che tali pazienti trarranno beneficio da un trattamento più aggressivo a un obiettivo di pressione sanguigna inferiore.

Alcuni farmaci antiipertensivi hanno effetti di pressione arteriosa più piccoli (come monoterapia) nei pazienti neri e molti farmaci antiipertensivi hanno ulteriori indicazioni ed effetti approvati (ad esempio sull'insufficienza cardiaca dell'angina o sulla malattia renale diabetica). Queste considerazioni possono guidare la selezione della terapia.

Toprol-XL può essere somministrato con altri agenti antiipertensivi.

Petto dell'angina

Toprol-XL è indicato nel trattamento a lungo termine di Angina pectoris per ridurre gli attacchi dell'angina e migliorare la tolleranza all'esercizio.

Insufficienza cardiaca

Toprol-XL è indicato per ridurre il rischio di mortalità cardiovascolare e ospedalizzazione del fallimento cardiaco in pazienti con insufficienza cardiaca.

Dosaggio per toprol xl

Ipertensione

Adulti

Il solito dosaggio iniziale è da 25 a 100 mg al giorno in una singola dose. Regolare il dosaggio a intervalli settimanali (o più a lungo) fino a quando non si ottiene una riduzione ottimale della pressione arteriosa. In generale, l'effetto massimo di ogni determinato livello di dosaggio sarà evidente dopo 1 settimana di terapia. I dosaggi superiori a 400 mg al giorno non sono stati studiati.

Pazienti ipertesi pediatrici ≥ 6 anni di età: la dose di partenza raccomandata di Toprol-XL è di 1 mg/kg una volta al giorno, ma la dose iniziale massima non deve superare i 50 mg una volta al giorno. Regolare il dosaggio in base alla risposta alla pressione sanguigna. Dosi superiori a 2 mg/kg (o oltre 200 mg) una volta al giorno non sono state studiate in pazienti pediatrici [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche E Farmacologia clinica ].

Toprol-XL non è stato studiato in pazienti pediatrici <6 years of age [see Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Petto dell'angina

Individuare il dosaggio di Toprol-XL. Il solito dosaggio iniziale è di 100 mg al giorno dato in una singola dose. Aumentare gradualmente il dosaggio a intervalli settimanali fino a quando non è stata ottenuta una risposta clinica ottimale o c'è un pronunciato rallentamento della frequenza cardiaca. I dosaggi superiori a 400 mg al giorno non sono stati studiati. Se il trattamento deve essere interrotto, ridurre gradualmente il dosaggio per un periodo di 1-2 settimane [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Insufficienza cardiaca

Dosaggio must be individualized E closely monitored during up-titration. Prior to initiation of Toprol-xl stabilize the dose of other heart failure drug therapy. The recommended starting dose of Toprol-xl is 25 mg once daily for two weeks in patients with NYHA Class II heart failure E 12.5 mg once daily in patients with more severe heart failure. Double the dose every two weeks to the highest dosage level tolerated by the patient or up to 200 mg of Toprol-xl. Initial difficulty with titration should not preclude later attempts to introduce Toprol-xl. If patients experience symptomatic bradycardia reduce the dose of Toprol-xl. If transient worsening of heart failure occurs consider treating with increased doses of diuretics lowering the dose of Toprol-xl or temporarily discontinuing it. The dose ofToprol-xl should not be increased until symptoms of worsening heart failure have been stabilized.

Amministrazione

I tablet Toprol-XL sono valutati e possono essere divisi; Tuttavia, non schiacciare o masticare l'intero o mezzo tablet.

Come fornito

Dosaggio Forms And Strengths

Compresse da 25 mg : Compressa con punteggio di Biconvex White Oval Biconvex inciso con A/β.

Compresse da 50 mg : Tablet con punteggio di Biconvex White Round Biconvex inciso con A/MO.

Compresse da 100 mg : Tablet con punteggio di Biconvex White Round Biconvex inciso con A/MS.

Compresse da 200 mg : Tablet con punteggio di Biconvex White Oval Biconvex inciso con A/MY.

Archiviazione e maneggevolezza

Le compresse contenenti metoprololo succinate equivalenti al peso indicato del tartrato di metoprololo USP sono rivestiti e segnati con pellicola bianca.

Conservare a 25 ° C (77 ° F). Escursioni consentite a 15-30 ° C (59-86 ° F). (Vedi a temperatura ambiente controllata da USP.)

Prodotto da: Astrazeneca Ab Södertälje Swede Prodotto della Svezia. Revisionato: marzo 2023.

Effetti collaterali for Toprol XL

Le seguenti reazioni avverse sono descritte altrove nell'etichettatura:

• Peggiorare l'angina o l'infarto del miocardio [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Peggiorare l'insufficienza cardiaca [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].
• Peggioramento del blocco [vedi Controindicazioni ].

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avverse ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere paragonati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica. Le informazioni di reazione avversa dagli studi clinici forniscono tuttavia una base per identificare gli eventi avversi che sembrano essere correlati all'uso di droghe e per i tassi di approssimazione.

Ipertensione And Angina

La maggior parte delle reazioni avverse sono state lievi e transitorie. Le reazioni avverse più comuni (> 2%) sono la stanchezza vertigini della depressione diarrea Bradicardia ed eruzione del respiro.

Insufficienza cardiaca

Nello studio Merit-HF che confronta Toprol-XL nelle dosi giornaliere fino a 200 mg (dose media 159 mg una volta- al giorno; n = 1990) a placebo (n = 2001) il 10,3% dei pazienti Toprol-XL ha interrotto le reazioni avverse contro il 12,2% dei pazienti con placebo.

La tabella seguente elenca le reazioni avverse nello studio Merit-HF che si è verificato con un'incidenza di ≥ 1% nel gruppo Toprol-XL e maggiore del placebo di oltre lo 0,5% indipendentemente dalla valutazione della causalità.

Reazioni avverse che si verificano nello studio merito-HF con un'incidenza ≥1% nel gruppo Toprol-XL e maggiore del placebo di oltre lo 0,5%

Eventi avversi post-operatori

In uno studio randomizzato in doppio cieco controllato con placebo di 8351 pazienti con o a rischio di malattie aterosclerotiche sottoposte a chirurgia non vascolare e che non stavano assumendo terapia beta-bloccante Toprol-XL 100 mg è stato avviato da 2 a 4 ore prima dell'intervento, quindi ha continuato per 30 giorni a 200 mg al giorno. TOPROL-XL use was associated with a higher incidence of bradycardia (6.6% vs. 2.4%; HR 2.74; 95% CI 2.19 3.43) hypotension (15% vs. 9.7%; HR 1.55; 95% CI 1.37 1.74) stroke (1.0% vs. 0.5%; HR 2.17; 95% CI 1.26 3.74) and death (3.1% vs. 2,3%;

Esperienza post-marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione di Toprol-XL o metoprololo a rilascio immediato. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione ai farmaci.

Cardiovascolare: Estremità fredde Insufficienza arteriosa (di solito di tipo Raynaud) Palpitazioni periferiche Edema Sincope Il dolore toracico Ipotensione.

Respiratorio: Dispnea sibilante (broncospasmo).

Sistema nervoso centrale: Confusione perdita di memoria a breve termine Mal di testa incubi di sonnolenza Insomnia ansia/nervosismo Allucinazioni parestesia.

Gastrointestinale: Nausea secca costipazione flatulenza di bruciore di bruciore di vomito epatite.

Reazioni ipersensibili: Prurito.

Varie: Dolore muscoloscheletrico Artralgia La visione offuscata ha ridotto l'impotenza maschile libido acufene reversibile alopecia agranulocitosi occhi secchi che peggiorano la psoriasi la malattia di peyronie sudando il disturbo del gusto della fotosensibilità.

Potenziali reazioni avverse

Inoltre, ci sono reazioni avverse non elencate sopra che sono state riportate con altri agenti di blocco beta-adrenergico e dovrebbero essere considerate potenziali reazioni avverse a Toprol-XL.

Sistema nervoso centrale: Depressione mentale reversibile che progredisce verso Catatonia; Una sindrome reversibile acuta caratterizzata dal disorientamento per il tempo e il luogo perdita di memoria a breve termine per perdita di memoria sensorio e una riduzione delle prestazioni sulla neuropsicometria.

Ematologico: Agranulocitosi non trombocitopenica Purpura trombocitopenica Purpura.

Reazioni ipersensibili: Laringospasm Respiratory Distress.

Interazioni farmacologiche for Toprol XL

Farmati di impoverimento della catecolamina

I farmaci che esauriscono la catecolamina (ad esempio inibitori della reserpina monoamina ossidasi (MAO)) possono avere un effetto additivo se somministrati con agenti beta-bloccanti. Osservare i pazienti trattati con Toprol-XL più un depletore di catecolamina per prove di ipotensione o marcata bradicardia che può produrre sincope vertigine o ipotensione posturale.

Inibitori del CYP2D6

I farmaci che sono forti inibitori del CYP2D6 come la paroxetina di chroinidina fluoxetina e il propafenone hanno dimostrato di doppio metoprololo. Sebbene non ci siano informazioni su inibitori moderati o deboli, è probabile che aumenti la concentrazione di metoprololo. Gli aumenti della concentrazione plasmatica riducono la cardioselettività del metoprololo [vedi Farmacologia clinica ]. Monitor patients closely when the combination cannot be avoided.

Digitalis clonidine e bloccanti del canale di calcio

Digitalis glicosides clonidina diltiazem e verapamil lento atrioventricolare conduzione e diminuiscono la frequenza cardiaca. L'uso concomitante con i beta-bloccanti può aumentare il rischio di bradicardia.

Se la clonidina e un beta-bloccante come il metoprololo vengono co-somministrati, il ritiro del beta-bloccante diversi giorni prima del ritiro graduale della clonidina perché i beta-bloccanti possono esacerbare l'ipertensione di rimbalzo che può seguire il ritiro della clonidina. Se la sostituzione della clonidina mediante terapia beta-bloccante ritarda l'introduzione di beta-bloccanti per diversi giorni dopo la cessione la somministrazione di clonidina.

Avvertenze per Toprol XL

Incluso come parte del 'PRECAUZIONI' Sezione

Precauzioni per Toprol XL

Brusca cessazione della terapia

A seguito di una brusca cessazione della terapia con determinate esacerbazioni degli agenti beta di angina pectoris e in alcuni casi si sono verificati infarto miocardico. Durante l'interruzione di Toprol-XL somministrato cronicamente in particolare nei pazienti con cardiopatia ischemica, riducono gradualmente il dosaggio per un periodo da 1 a 2 settimane e monitora il paziente. Se l'angina peggiora notevolmente o l'ischemia coronarica acuta si sviluppa prontamente ripristinare Toprol-XL e prende le misure appropriate per la gestione dell'angina instabile. Avvertire i pazienti di non interrompere la terapia senza il consiglio del proprio medico. Poiché la malattia coronarica è comune e può non essere riconosciuta evitare di interrompere bruscamente Toprol-XL nei pazienti trattati solo per ipertensione.

Insufficienza cardiaca

Il peggioramento dell'insufficienza cardiaca può verificarsi durante la gita di Toprol-XL. Se tali sintomi si verificano aumentano i diuretici e ripristinano la stabilità clinica prima di far avanzare la dose di toprol-xl [vedi Dosaggio e amministrazione ]. It may be necessary to lower the dose of Toprol-xl or temporarily discontinue it. Such episodes do not preclude subsequent successful titration of Toprol-xl.

Malattia broncospastica

I pazienti con malattie broncospastiche non dovrebbero in generale non ricevere beta-bloccanti. A causa della sua relativa selettività beta1-cardio, tuttavia Toprol-XL può essere usato in pazienti con malattia broncospastica che non rispondono o non possono tollerare altri trattamenti antiipertensivi. Perché la selettività beta1 non è assoluta l'uso della dose più bassa possibile di toprol-xl. I broncodilatatori inclusi i beta2-agonisti dovrebbero essere prontamente disponibili o somministrati in concomitanza [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Bradicardia

Bradicardia including sinus pause heart block E cardiac arrest have occurred with the use of Toprol-xl. Patients with first-degree atrioventricular block sinus node dysfunction conduction disorders (including Wolff- Parkinson-White) or on concomitant drugs that cause bradycardia [see Interazioni farmacologiche ] può essere ad aumentato rischio. Monitorare la frequenza cardiaca nei pazienti che ricevono Toprol-XL. Se la bradicardia grave si sviluppa, riduce o interrompe toprol-XL.

Feocromocitoma

Se toprol-xl viene utilizzato nell'impostazione del feocromocitoma, dovrebbe essere somministrato in combinazione con un bloccante alfa e solo dopo l'inizio dell'alfa-bloccante. La somministrazione di beta-bloccanti da soli nel contesto del feocromocitoma è stata associata ad un aumento paradossale della pressione sanguigna a causa dell'attenuazione della vasodilatazione mediata da beta nei muscoli scheletrici.

Intervento chirurgico importante

Evitare l'inizio di un regime ad alte dosi di metoprololo a rilascio prolungato nei pazienti sottoposti a chirurgia non cardiaca poiché tale uso nei pazienti con fattori di rischio cardiovascolare è stato associato all'ictus e alla morte dell'ipotensione della bradicardia.

La terapia con blocco beta somministrata in modo cronico non deve essere regolarmente ritirata prima dell'intervento maggiore; Tuttavia, la compromissione del cuore di rispondere agli stimoli adrenergici riflessi può aumentare i rischi di anestesia generale e procedure chirurgiche.

Ipoglicemia

I beta-bloccanti possono prevenire segnali di avvertimento precoce di ipoglicemia come la tachicardia e aumentare il rischio di ipoglicemia grave o prolungata in qualsiasi momento durante il trattamento, specialmente nei pazienti con diabete mellito o bambini e pazienti che stanno digiunando (ad es. Chirurgia che non mangia regolarmente o vomito). Se si verifica una grave ipoglicemia, i pazienti devono essere istruiti a cercare un trattamento di emergenza.

Tireotossicosi

Il blocco beta-adrenergico può mascherare alcuni segni clinici di ipertiroidismo come la tachicardia. Il brusco ritiro di beta-blockade può precipitare una tempesta tiroidea.

Malattia vascolare periferica

I beta-bloccanti possono precipitare o aggravare i sintomi dell'insufficienza arteriosa nei pazienti con malattia vascolare periferica.

Reazione anafilattica

Mentre assumere i pazienti beta-bloccanti con una storia di gravi reazioni anafilattiche a una varietà di allergeni può essere più reattivo alla sfida ripetuta e non risponde alle solite dosi di epinefrina usata per trattare una reazione allergica.

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Sono stati condotti studi a lungo termine sugli animali per valutare il potenziale cancerogeno del tartrato di metoprololo. In studi di 2 anni nei ratti a tre livelli di dosaggio orale fino a 800 mg/kg/giorno (41 volte su un mg/m ² Base La dose giornaliera di 200 mg per un paziente da 60 kg) non vi è stato aumento dello sviluppo di neoplasie benigne o maligne che si verificano spontaneamente di qualsiasi tipo. Gli unici cambiamenti istologici che sembravano essere legati al farmaco erano una maggiore incidenza di accumulo focale generalmente lieve di macrofagi schiumosi negli alveoli polmonari e un leggero aumento dell'iperplasia biliare. In uno studio di 21 mesi su topi albini svizzeri a tre livelli di dosaggio orale fino a 750 mg/kg/giorno (18 volte su un mg/m ² Base La dose giornaliera di 200 mg per un paziente da 60 kg) tumori polmonari benigni (piccoli adenomi) si sono verificati più frequentemente nei topi femmine che ricevono la dose più alta rispetto agli animali di controllo non trattati. Non vi è stato alcun aumento dei tumori polmonari maligni o totali (più maligni) né nell'incidenza complessiva di tumori o tumori maligni. Questo studio di 21 mesi è stato ripetuto nei topi CD-1 e non sono state osservate differenze statisticamente o biologicamente significative tra topi trattati e di controllo di entrambi i sessi per qualsiasi tipo di tumore.

Tutti i test di genotossicità eseguiti su tartrato di metoprololo (uno studio letale dominante sugli studi sui cromosomi di topi nelle cellule somatiche un test di mutagenicità di salmonella/mammifero-microsoma e un test di anomalia nucleo nella mutagenica del nucleo sono stati negativi.

Non è stata osservata alcuna evidenza di fertilità compromessa dovuta al tartrato di metoprololo in uno studio condotto nei ratti a dosi fino a 22 volte su un mg/m ² Base la dose giornaliera di 200 mg in un paziente da 60 kg.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riepilogo del rischio

L'ipertensione non trattata e l'insufficienza cardiaca durante la gravidanza possono portare a risultati avversi per la madre e il feto (vedi Considerazioni cliniche ). Available data from published observational studies have not demonstrated a drug-associated risk of major birth defects miscarriage or adverse maternal or fetal outcomes with metoprolol use during pregnancy. However there are inconsistent reports of intrauterine growth restriction preterm birth E perinatal mortality with maternal use of beta-blockers including metoprolol during pregnancy (see Dati ). In animal reproduction studies metoprolol has been shown to increase post-implantation loss E decrease neonatal survival in rats at oral dosages of 500 mg/kg/day approximately 24 times the daily dose of 200 mg in a 60-kg patient on a mg/m ² base.

Il rischio di background stimato di principali difetti alla nascita e aborto spontaneo per la popolazione indicata non è noto. Tutte le gravidanze hanno un rischio di fondo di perdita di difetti alla nascita o altri risultati avversi. Nella popolazione generale degli Stati Uniti il ​​rischio di background stimato di gravi difetti alla nascita e aborto in gravidanza clinicamente riconosciuta è rispettivamente dal 2 al 4% e dal 15 al 20%.

Considerazione clinica

Rischio materno e/o embrione/o fetale associato alla malattia

Ipertensione in pregnancy increases the maternal risk for pre-eclampsia gestational diabetes premature delivery E delivery complications (e.g. need for cesarean section E post-partum hemorrhage). Ipertensione increases the fetal risk for intrauterine growth restriction E intrauterine death. Pregnant women with hypertension should be carefully monitored E managed accordingly.

Il volume dell'ictus e la frequenza cardiaca aumentano durante la gravidanza aumentando la gittata cardiaca, specialmente durante il primo trimestre. Esiste il rischio di nascita pretermine con donne in gravidanza con insufficienza cardiaca cronica nel terzo trimestre di gravidanza.

Reazioni avverse fetali/neonatali

Il metoprololo attraversa la placenta. I neonati nati da madri che ricevono metoprololo durante la gravidanza possono essere a rischio di ipotensione ipoglicemia bradicardia e depressione respiratoria. Osserva i neonati e gestisci di conseguenza.

Dati

Dati umani

Dati from published observational studies did not demonstrate an association of major congenital malformations E use of metoprolol in pregnancy. The published literature has reported inconsistent findings of intrauterine growth retardation preterm birth E perinatal mortality with maternal use of metoprolol during pregnancy; however these studies have methodological limitations hindering interpretation. Methodological limitations include retrospective design concomitant use of other medications E other unadjusted confounders that may account for the study findings including the underlying disease in the mother. These observational studies cannot definitively establish or exclude any drug-associated risk during pregnancy.

Dati sugli animali

È stato dimostrato che il metoprololo aumenta la perdita post-impianto e diminuisce la sopravvivenza neonatale nei ratti a dosaggi orali di 500 mg/kg/giorno, cioè 24 volte su un mg/m ² Base la dose giornaliera di 200 mg in un paziente da 60 kg.

Non sono state osservate anomalie fetali quando i ratti in gravidanza hanno ricevuto metoprololo per via orale fino a una dose di 200 mg/kg/giorno, cioè 10 volte la dose giornaliera di 200 mg in un paziente da 60 kg.

Lattazione

Riepilogo del rischio

Dati disponibili limitati dal rapporto pubblicato sulla letteratura secondo cui il metoprololo è presente nel latte umano. La dose giornaliera di meoprololo stimata di metoprololo ricevuta da marsampi varia da 0,05 mg a meno di 1 mg. Il dosaggio di infantili relativi stimati era dello 0,5% al ​​2% del dosaggio adeguato al peso della madre (vedi Dati ). No adverse reactions of metoprolol on the breastfed infant have been identified. There is no information regarding the effects of metoprolol on milk production.

Considerazione clinica

Monitoraggio per reazioni avverse

Monitorare il bambino allattato al seno per la bradicardia e altri sintomi di beta-blocco come la lievibilità (ipoglicemia).

Dati

Sulla base dei casi pubblicati, la dose giornaliera di metoprolo stimata di metoprololo ha ricevuto da un intervallo di latte materno da 0,05 mg a meno di 1 mg. Il dosaggio di infantili relativi stimati era dello 0,5% al ​​2% del dosaggio adeguato al peso della madre.

In due donne che stavano prelevando una quantità non specificata di campioni di latte di metoprololo sono state prelevate dopo una dose di metoprololo. La quantità stimata di metoprololo e alfa-idrossi metoprololo nel latte materno è inferiore al 2% del dosaggio adeguato al peso della madre.

In un piccolo studio il latte materno veniva raccolto ogni 2-3 ore su un intervallo di dosaggio in tre madri (almeno 3 mesi dopo il parto) che prendevano metoprololo di quantità non specificata. La quantità media di metoprololo presente nel latte materno era di 71,5 mcg/giorno (intervallo da 17,0 a 158,7). Il dosaggio medio relativo infantile era 0,5% del dosaggio adeguato al peso della madre.

Femmine e maschi di potenziale riproduttivo

Riepilogo del rischio

Sulla base dei beta-bloccanti della letteratura pubblicati (incluso il metoprololo) possono causare disfunzione erettile e inibire la motilità degli spermatozoi. Non è stata osservata alcuna evidenza di fertilità compromessa dovuta al metoprololo nei ratti [vedi Tossicologia non clinica ].

Uso pediatrico

Centoquarantaquattro pazienti pediatrici ipertensivi di età compresa tra 6 e 16 anni sono stati randomizzati in placebo o a uno dei tre livelli di dose di Toprol-XL (NULL,2 1OR 2 mg/kg una volta al giorno) e seguiti per 4 settimane. Lo studio non ha soddisfatto il suo endpoint primario (risposta alla dose per la riduzione dell'SBP). Alcuni endpoint secondari pre-specificati hanno dimostrato efficacia tra cui:

• Dose-risposta per la riduzione del DBP
• 1 mg/kg vs. placebo per il cambiamento in SBP e
• 2 mg/kg vs. placebo per il cambiamento in SBP e DBP.

Le riduzioni medio del placebo corretto in SBP variavano da 3 a 6 mmHg e DBP da 1 a 5 mmHg. La riduzione media della frequenza cardiaca variava da 5 a 7 bpm ma in alcuni individui sono state osservate riduzioni notevolmente maggiori [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nel profilo degli eventi avversi per i pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 16 anni rispetto ai pazienti adulti.

La sicurezza e l'efficacia di Toprol-XL non sono state stabilite nei pazienti <6 years of age.

Uso geriatrico

Studi clinici di Toprol-XL nell'ipertensione non includevano un numero sufficiente di soggetti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se rispondono in modo diverso dai soggetti più giovani. Altra esperienza clinica riportata nei pazienti ipertesi non ha identificato differenze nelle risposte tra i pazienti anziani e più giovani.

Dei pazienti con insufficienza cardiaca del 1990 randomizzati a Toprol-XL nello studio merito-HF il 50% (990) aveva 65 anni e più di età e il 12% (238) avevano 75 anni e più. Non ci sono state differenze notevoli nell'efficacia o nel tasso di reazioni avverse tra i pazienti più anziani e più giovani.

In generale, una bassa dose iniziale iniziale nei pazienti anziani ha dato la loro maggiore frequenza di riduzione della funzione renale e cardiaca epatica e di malattia concomitante o altra terapia farmacologica.

Compromissione epatica

Non sono stati condotti studi con Toprol-XL in pazienti con compromissione epatica. Poiché Toprol-XL è metabolizzato dai livelli ematici epatici del metoprololo probabilmente aumentano sostanzialmente con scarsa funzione epatica. Quindi iniziare la terapia a dosi inferiori a quelle raccomandate per una determinata indicazione; e aumentare gradualmente le dosi nei pazienti con funzionalità epatica compromessa.

Compromissione renale

La disponibilità sistemica e l'emivita del metoprololo nei pazienti con insufficienza renale non differiscono in misura clinicamente significativa da quelli in soggetti normali. Non è necessaria alcuna riduzione del dosaggio nei pazienti con insufficienza renale cronica [vedi Farmacologia clinica ].

Informazioni per overdose per Toprol XL

Segni e sintomi

Il sovradosaggio di Toprol-XL può portare a grave ipotensione bradicardia e shock cardiogenico. La presentazione clinica può anche includere insufficienza cardiaca del blocco atrioventricolare Ipossia broncospasmo Ipossia della coscienza/nausea coma e vomito.

Trattamento

Prendi in considerazione il trattamento del paziente con terapia intensiva. I pazienti con infarto miocardico o insufficienza cardiaca possono essere inclini a una significativa instabilità emodinamica. Il sovradosaggio di beta-bloccanti può comportare una significativa resuscita alla rianimazione con agenti adrenergici tra cui i beta-agonisti. Sulla base delle azioni farmacologiche del metoprololo impiegano le seguenti misure:

È improbabile che l'emodialisi possa dare un utile contributo all'eliminazione del metoprololo [vedi Farmacologia clinica ]. Bradicardia: Evaluate the need for atropine adrenergic-stimulating drugs or pacemaker to treat bradycardia E conduction disorders.

Ipotensione

Tratta la bradicardia sottostante. Prendi in considerazione l'infusione di vasopressore endovenosa come dopamina o noradrenalina.

Insufficienza cardiaca And shock

Può essere trattato se appropriato con un'adeguata iniezione di espansione del volume di glucagone (se necessario, seguita da un'infusione endovenosa di glucagone) somministrazione endovenosa di farmaci adrenergici come la dobutamina con farmaci agonistici del recettore α1 aggiunto in presenza di vasodilatura.

Broncospasmo

Di solito può essere invertito dai broncodilatatori.

Controindicazioni per Toprol XL

Toprol-xl is contraindicated in severe bradycardia second- or third-degree heart block cardiogenic shock decompensated heart failure sick sinus syndrome (unless a permanent pacemaker is in place) E in patients who are hypersensitive to any component of this product.

Farmacologia clinica for Toprol XL

Meccanismo d'azione

Il metoprololo è un agente di blocco del recettore adrenergico selettivo (cardioselettivo) (cardioselettivo). Questo effetto preferenziale non è assolutamente assoluto e a concentrazioni plasmatiche più elevate il metoprololo inibisce anche il beta2-adrenorecettori situati principalmente nella muscolatura bronchiale e vascolare.

Il metoprololo non ha attività simpatomimetica intrinseca e l'attività stabilizzante della membrana è rilevabile solo a concentrazioni plasmatiche molto più grandi di quelle richieste per il blocco beta. Esperimenti animali e umani indicano che il metoprololo rallenta la velocità del seno e diminuisce la conduzione nodale AV.

La relativa selettività beta1 del metoprololo è stata confermata da quanto segue: (1) nei soggetti normali il metoprololo non è in grado di invertire gli effetti vasodilanti mediati dal beta2 dell'epinefrina. Ciò contrasta con l'effetto di beta-bloccanti non selettivi che invertono completamente gli effetti vasodilanti dell'epinefrina. Nei pazienti asmatici il metoprololo riduce FEV1 e FVC significativamente inferiore a un propranololo beta-bloccante non selettivo a dosi di blocco del recettore beta1 equivalenti. Ipertensione: il meccanismo degli effetti antiipertensivi degli agenti bloccanti beta non è stato chiarito. Tuttavia, sono stati proposti diversi possibili meccanismi: (1) antagonismo competitivo delle catecolamine ai siti di neuroni adrenergici periferici (in particolare cardiaci) che portano a una riduzione della gittata cardiaca; un effetto centrale che porta a una riduzione del deflusso simpatico alla periferia; e (3) soppressione dell'attività della renina.

Petto dell'angina

Bloccando gli aumenti indotti dalla catecolamina della frequenza cardiaca nella velocità e l'estensione della contrazione miocardica e nella pressione sanguigna metoprololo riduce i requisiti di ossigeno del cuore a un dato livello di effetto rendendolo così utile nella gestione a lungo termine di Angina pectoris.

Insufficienza cardiaca

Il meccanismo preciso per gli effetti benefici dei beta-bloccanti nell'insufficienza cardiaca non è stato chiarito.

Farmacodinamica

Studi di farmacologia clinica hanno confermato l'attività di blocco beta del metoprololo nell'uomo, come mostrato dalla (1) riduzione della frequenza cardiaca e della produzione cardiaca a riposo e alla riduzione dell'esercizio della pressione arteriosa sistolica all'inibizione dell'esercizio (3) della tachicardia indotta da isoproterenolo e della riduzione della tachicardia riflessa ortata.

La relazione tra i livelli plasmatici di metoprololo e la riduzione della frequenza cardiaca dell'esercizio è indipendente dalla formulazione farmaceutica. Gli effetti di blocco di beta1 nell'intervallo del 30-80% dell'effetto massimo (riduzione di circa l'8-33% della frequenza cardiaca dell'esercizio) corrispondono alle concentrazioni plasmatiche del metoprololo da 30 a 540 nmol/L. La relativa selettività beta1 del metoprololo diminuisce e il blocco degli adrenoptori beta2 aumenta a una concentrazione plasmatica superiore a 300 nmol/L.

In cinque studi controllati su soggetti sani normali succinato metoprololo a rilascio esteso somministrato una volta al giorno e il metoprololo a rilascio immediato somministrato una volta a quattro volte al giorno ha fornito un blocco beta1 totale comparabile per 24 ore (area sotto la curva beta1 rispetto alla curva temporale) nella gamma di dose da 100 a 400 mg. In un altro studio controllato 50 mg una volta al giorno per ciascun prodotto succinato di metoprololo a rilascio prolungato produceva un blocco beta1 totale significativamente più elevato in 24 ore rispetto al metoprololo a rilascio immediato. Per il metoprololo a rilascio prolungato succinare la riduzione percentuale della frequenza cardiaca dell'esercizio era relativamente stabile durante l'intero intervallo di dosaggio e il livello di blocco beta1 è aumentato con l'aumentare delle dosi da 50 a 300 mg al giorno.

Uno studio incrociato controllato sui pazienti con insufficienza cardiaca ha confrontato le concentrazioni plasmatiche e gli effetti di blocco del beta1 di 50 mg di metoprololo a rilascio immediato somministrato T.I.D. e 100 mg e 200 mg di metoprololo a rilascio prolungato succinato una volta al giorno. Il metoprololo a rilascio prolungato succinava 200 mg una volta al giorno ha prodotto un effetto maggiore sulla soppressione della frequenza cardiaca indotta dall'esercizio fisico e monitorato Holter per 24 ore rispetto a 50 mg T.I.D. di metoprololo a rilascio immediato.

In altri studi il trattamento con il succinato del metoprololo ha prodotto un miglioramento della frazione di eiezione ventricolare sinistra. È stato anche dimostrato che il succinato del metoprololo ritarda l'aumento dei volumi ventricolari sinistro-sistolici e finali-diastolici dopo 6 mesi di trattamento.

Sebbene il blocco del recettore beta-adrenergico sia utile nel trattamento dell'ipertensione dell'angina e dell'insufficienza cardiaca, ci sono situazioni in cui la stimolazione simpatica è vitale. Nei pazienti con cuori gravemente danneggiati un'adeguata funzione ventricolare può dipendere dall'unità simpatica. In presenza di blocchi di blocco AV può impedire l'effetto di facilitazione necessario dell'attività simpatica sulla conduzione. Il blocco beta2-adrenergico provoca una costrizione bronchiale passiva interferendo con l'attività del broncodilatatore adrenergico endogeno in pazienti soggetti a broncospasmo e può anche interferire con broncodilatatori esogeni in tali pazienti.

Farmacocinetica

Assorbimento

I livelli plasmatici di picco a seguito di somministrazione una volta al giorno di Toprol-XL media da un quarto a metà dei livelli plasmatici di picco ottenuti a seguito di una dose corrispondente di metoprololo convenzionale somministrato una volta al giorno o in dosi divise. A stato stazionario la biodisponibilità media del metoprololo dopo la somministrazione di Toprol-XL in tutta l'intervallo di dosaggio compreso tra 50 e 400 mg una volta al giorno era del 77% rispetto alle corrispondenti dosi singoli o divise di metopropollo convenzionale.

La biodisponibilità del metoprololo mostra un aumento della dose correlato alla dose, sebbene non direttamente proporzionale e non è significativamente influenzata dal cibo dopo la somministrazione di Toprol-XL.

I livelli plasmatici di picco a seguito della somministrazione orale di compresse di metoprololo convenzionali, tuttavia approssimativo del 50% dei livelli a seguito di somministrazione endovenosa che indica circa il 50% di metabolismo di primo passaggio.

Distribuzione

Il metoprololo attraversa la barriera emato-encefalica ed è stato riportato nel CSF in una concentrazione del 78% della concentrazione plasmatica simultanea. Solo una piccola parte del farmaco (circa il 12%) è legata all'albumina sierica umana.

Metabolismo

Il metoprololo è una miscela racemica di s-entiomeri ed è principalmente metabolizzato dal CYP2D6. Quando somministrato per via orale mostra metabolismo stereoselettivo che dipende dal fenotipo di ossidazione.

Eliminazione

Eliminazione is mainly by biotransformation in the liver E the plasma half-life ranges from approximately 3 to 7 hours. Less than 5% of an oral dose of metoprolol is recovered unchanged in the urine; the rest is excreted by the kidneys as metabolites that appear to have no beta-blocking activity.

Dopo la somministrazione endovenosa di metoprololo, il recupero urinario di farmaci invariati è di circa il 10%.

Popolazioni specifiche

Pazienti con compromissione renale

La disponibilità sistemica e l'emivita del metoprololo nei pazienti con insufficienza renale non differiscono in misura clinicamente significativa da quelli in soggetti normali.

Pazienti pediatrici

Il profilo farmacocinetico di Toprol-XL è stato studiato in 120 pazienti ipertesi pediatrici (6-17 anni) che ricevono dosi che vanno da 12,5 a 200 mg una volta al giorno. La farmacocinetica del metoprololo era simile a quella precedentemente descritta negli adulti. La farmacocinetica del metoprololo non è stata studiata nei pazienti <6 years of age.

Età del peso corporeo e razza

Il clearance orale apparente del metoprololo (CL/F) aumentava linearmente con il peso corporeo. L'età di genere e razza non ha avuto effetti significativi sulla farmacocinetica del metoprololo.

Interazioni farmacologiche

CYP2D6

Il metoprololo è metabolizzato prevalentemente dal CYP2D6. In soggetti sani con co-somministrazione di co-somministrazione di fenotipo del metabolizzatore del CYP2D6 di chinidina 100 mg, un potente inibitore del CYP2D6 e metoprololo a rilascio immediato 200 mg hanno triplicato la concentrazione di S-metoprololo e ha raddoppiato l'emifiega di eliminazione del metoprololo. In quattro pazienti con somministrazione di co -somministrazione della malattia cardiovascolare del propafenone 150 mg T.I.D. con metoprololo a rilascio immediato 50 mg T.I.D. ha provocato la concentrazione di stato stazionario di metoprololo da 2 a 5 volte ciò che si vede solo con il metoprololo. Ampi metabolizzatori che usano concomitabilmente i farmaci che inibiscono il CYP2D6 avranno aumento dei livelli ematici del metoprololo (di diverse volte) diminuendo la cardioselettività del metoprololo [vedi Interazioni farmacologiche ].

Farmacogenomica

CYP2D6 is absent in about 8% of Caucasians (poor metabolizers) E about 2% of most other populations. CYP2D6 can be inhibited by several drugs. Poor metabolizers of CYP2D6 will have increased (several-fold) metoprolol blood levels decreasing metoprolol's cardioselectivity.

Studi clinici

Ipertensione

In uno studio in doppio cieco 1092 pazienti con ipertensione da lieve a moderata sono stati randomizzati a Toprol-XL un tempo giornaliero (25 100 o 400 mg) PLENDIL® (compresse di release estesa di felodipina) la combinazione o il placebo. Dopo 9 settimane, il solo Toprol-XL ha diminuito la pressione sanguigna di seduta di 6-8/4-7 mmHg (cambiamento corretto al placebo dal basale) a 24 ore dopo la dose. La combinazione di Toprol-XL con Plendil ha maggiori effetti sulla pressione sanguigna.

Negli studi clinici controllati una forma di dosaggio a rilascio immediato di metoprololo era un efficace agente antiipertensivo se usato da solo o come terapia concomitante con diuretici di tipo tiazidico a dosaggi di 100-450 mg al giorno. Toprol-XL in dosaggi da 100 a 400 mg una volta al giorno produce un blocco β1 simile alle compresse di metoprololo convenzionali somministrate da due a quattro volte al giorno. Inoltre, Toprol-XL somministrato alla dose di 50 mg una volta al giorno ha abbassato la pressione arteriosa 24 ore dopo la dosaggio in studi controllati con placebo. Negli studi clinici comparativi controllati il ​​metoprololo a rilascio immediato è apparso comparabile come agente antiipertensivo al propranololo metildopa e ai diuretici di tipo tiazidico e ha colpito sia la pressione supina che quella stazionaria. A causa dei livelli plasmatici variabili raggiunti con una data dose e la mancanza di una relazione coerente di attività antiipertensiva con la selezione della concentrazione plasmatica di droga del dosaggio adeguato richiede una titolazione individuale.

Petto dell'angina

Negli studi clinici controllati una formulazione a rilascio immediato del metoprololo ha dimostrato di essere un efficace agente antianginale che riduce il numero di attacchi di angina e l'aumento della tolleranza all'esercizio. Il dosaggio utilizzato in questi studi variava da 100 a 400 mg al giorno. Toprol-XL in dosaggi da 100 a 400 mg una volta al giorno ha dimostrato di possedere un blocco beta simile alle compresse di metoprololo convenzionali somministrate da due a quattro volte al giorno.

Insufficienza cardiaca

Merit-HF era uno studio randomizzato in doppio cieco controllato con placebo di Toprol-XL in cui 3991 pazienti con frazione di eiezione ≤0,40 e insufficienza cardiaca di classe II di NYHA attribuibili all'ipertensione dell'ischemia o alla cardiomiopatia sono stati randomizzati 1: 1 a Toprol XL o Placebo. Il protocollo ha escluso i pazienti con controindicazioni a beta-bloccante che si prevede quelli che dovrebbero sottoporsi a un intervento cardiaco e quelli entro 28 giorni dall'infarto miocardico o dall'angina instabile. Gli endpoint primari del processo erano (1) mortalità per tutte le cause più il ricovero per tutte le cause (tempo al primo evento) e la mortalità per tutte le cause. I pazienti sono stati stabilizzati su terapia concomitante ottimale per insufficienza cardiaca, inclusi gli inibitori degli Ace diuretici di glicosidi cardiaci e nitrati. Alla randomizzazione il 41% dei pazienti era di classe II NYHA; 55% NYHA Classe III; Il 65% dei pazienti presentava insufficienza cardiaca attribuita a cardiopatia ischemica; Il 44% aveva una storia di ipertensione; Il 25% aveva il diabete mellito; Il 48% aveva una storia di infarto del miocardio. Tra i pazienti nello studio, il 90% era in base all'89% di ACE, il 64% del 64% era in digitale, il 27% era in un agente che abbassa i lipidi il 37% era su un anticoagulante orale e la frazione di eiezione media era 0,28. La durata media del follow-up è stata di un anno. Alla fine dello studio la dose giornaliera media di Toprol-XL era di 159 mg.

Cosa viene usato la biaxina

The trial was terminated early for a statistically significant reduction in all-cause mortality (34% nominal p= 0.00009). The risk of all-cause mortality plus all-cause hospitalization was reduced by 19% (p= 0.00012). The trial also showed improvements in heart failure-related mortality and heart failure-related hospitalizations and NYHA functional class.

La tabella seguente mostra i risultati principali per la popolazione generale dello studio. La figura seguente illustra i risultati principali per un'ampia varietà di confronti di sottogruppi, tra cui popolazioni US vs. non USA (quest'ultima delle quali non è stata prespecificata). Gli endpoint combinati della mortalità per tutte le cause più il ricovero per tutte le cause e la mortalità più il ricovero per insufficienza cardiaca hanno mostrato effetti coerenti nella popolazione generale dello studio e nei sottogruppi. Tuttavia, le analisi dei sottogruppi possono essere difficili da interpretare e non è noto se queste rappresentino differenze vere o effetti casuali.

Endpoint clinici nello studio del merito

US = Stati Uniti; Nyha = New York Heart Association; Ef = frazione di eiezione; Mi = infarto miocardico; HR = Frequenza cardiaca.

Informazioni sul paziente per Toprol XL

Consiglia ai pazienti di prendere Toprol-XL regolarmente e continuamente come diretto preferibilmente o immediatamente dopo i pasti. Se viene persa una dose, il paziente dovrebbe assumere solo la successiva dose programmata (senza raddoppiarla). I pazienti non devono interrompere o interrompere Toprol-XL senza consultare il medico.

Consiglio ai pazienti (1) di evitare automobili e macchinari operativi o impegnarsi in altri compiti che richiedono vigilanza fino a quando non è stata determinata la risposta del paziente alla terapia con Toprol-XL; Per contattare il medico in caso di difficoltà nella respirazione; (3) informare il medico o il dentista prima di qualsiasi tipo di intervento chirurgico che sta prendendo Toprol-XL.

I pazienti con insufficienza cardiaca dovrebbero essere consigliati di consultare il proprio medico se sperimentano segni o sintomi di peggioramento dell'insufficienza cardiaca come l'aumento di peso o l'aumento della mancanza di respiro.

Rischio di ipoglicemia

Informare i pazienti o gli operatori sanitari che esiste un rischio ipoglicemia Quando Toprol-XL viene somministrato ai pazienti che stanno digiunando o che stanno vomitando. Istruire i pazienti o gli operatori sanitari come monitorare i segni di ipoglicemia. [Vedere AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].