Sinemet CR

Descrizione per Sinemet CR

Sinemet® CR (Carbidopa levodopa) è una combinazione a rilascio prolungato di Carbidopa e Levodopa per il trattamento della malattia e della sindrome di Parkinson.

Carbidopa Un inibitore della decarbossilazione aromatica di aminoacidi è un composto cristallino bianco leggermente solubile in acqua con un peso molecolare di 244,3. È designato chimicamente come (-)-l-αidrazino-α-metil-β- (34-diidrossibenzene) acido propanoico monoidrato. La sua formula empirica è C ₁₀ H ₁₄ N ₂ O ₄ • H. ₂ O e la sua formula strutturale è:

Il contenuto di tablet è espresso in termini di carbidopa anidra che ha un peso molecolare di 226.3.

Levodopa Un aminoacido aromatico è un composto cristallino bianco leggermente solubile in acqua con un peso molecolare di 197.2. È designato chimicamente come (-)-L-α-ammino-β- (34-diidrossibenzene) acido propanoico. La sua formula empirica è C ₉ H ₁₁ NO ₄ E la sua formula strutturale è:

Sinemet CR è fornito come compresse a rilascio prolungato contenenti 50 mg di carbidopa e 200 mg di levodopa o 25 mg di carbidopa e 100 mg di levodopa. Gli ingredienti inattivi sono idrossipropil cellulosa magnesio stearato e ipromellosio. Sinemet CR 25-100 e Sinemet CR 50-200 contengono anche FD

La compressa 50-200 viene fornita come una compressa compressa ovale che è di colore viola disgustato ed è codificato 521 su un lato e semplice dall'altro. La compressa da 25-100 viene fornita come una compressa compressa ovale che è di colore viola disgustato ed è codificato 601 su un lato e semplice dall'altro. La compressa Sinemet CR è un sistema di rilascio di farmaci a base di polimeri che controlla il rilascio di Carbidopa e Levodopa mentre si erode lentamente. Sinemet CR 25-100 è disponibile per facilitare la titolazione quando sono necessari 100 mg di fasi.

Usi per sinemet cr

Sinemet CR è indicato nel trattamento del parkinsonismo post-encefalitico di Parkinson e del parkinsonismo sintomatico che può seguire l'intossicazione da monossido di carbonio o l'intossicazione da manganese.

Dosaggio per sinemet cr

Sinemet CR contiene carbidopa e levodopa in un rapporto 1: 4 come compressa 50-200 o la compressa da 25-100. Il dosaggio giornaliero di Sinemet CR deve essere determinato con un'attenta titolazione. I pazienti devono essere monitorati da vicino durante il periodo di regolazione della dose in particolare per quanto riguarda l'apparenza o il peggioramento dei movimenti involontari discinesia o nausea. Sinemet CR non deve essere masticato o schiacciato.

I farmaci standard per la malattia di Parkinson diversi da Levodopa senza un inibitore della decarbossilasi possono essere usati in concomitanza mentre Sinemet CR viene somministrato sebbene il loro dosaggio possa essere regolato.

Poiché Carbidopa impedisce l'inversione degli effetti di levodopa causati dalla piridossina sinemet CR può essere somministrato a pazienti che ricevono piridossina supplementare (vitamina B6).

Dosaggio iniziale

I pazienti attualmente trattati con preparati convenzionali di carbidopa levodopa: gli studi mostrano che la dopa-decarbossilasi periferica è saturata dalla biodisponibile Carbidopa a dosi di 70 mg al giorno e maggiore. Poiché le biodisponibilità di Carbidopa e Levodopa in Sinemet e Sinemet CR sono diverse modifiche appropriate, come mostrato nella Tabella 2.

Tabella 2: biodisponibilità approssimative allo stato stazionario*

Il dosaggio con Sinemet CR dovrebbe essere sostituito ad un importo che fornisce circa il 10% in più di levodopa al giorno, sebbene ciò possa essere necessario aumentare a un dosaggio che fornisce fino al 30% in più di levodopa al giorno a seconda della risposta clinica (vedi Titolazione con sinemet cr ). L'intervallo tra le dosi di Sinemet CR dovrebbe essere 4-8 ore durante il giorno di veglia. (Vedere Farmacologia clinica Farmacodinamica .

Una linea guida per l'inizio di Sinemet CR è mostrata nella Tabella 3.

Tabella 3: Linee guida per la conversione iniziale da Sinemet a Sinemet CR

crema di idrocortisone 2,5 per eruzione pannolini

Pazienti attualmente trattati con levodopa senza un inibitore della decarbossilasi

Levodopa deve essere interrotta almeno dodici ore prima dell'inizio della terapia con Sinemet CR. Sinemet CR dovrebbe essere sostituito con un dosaggio che fornirà circa il 25% del precedente dosaggio di Levodopa. Nei pazienti con malattia da lieve a moderata la dose iniziale è di solito 1 compressa di Sinemet CR 50-200 B.I.D. Pazienti che non ricevono levodopa: nei pazienti con malattia da lieve a moderata la dose raccomandata iniziale è 1 compressa di Sinemet CR 50-200 B.I.D. Il dosaggio iniziale non deve essere somministrato a intervalli inferiori a 6 ore.

Titolazione con sinemet cr

Dopo l'inizio delle dosi di terapia e gli intervalli di dosaggio possono essere aumentati o ridotti a seconda della risposta terapeutica. La maggior parte dei pazienti è stata adeguatamente trattata con dosi di Sinemet CR che forniscono da 400 a 1600 mg di levodopa al giorno somministrate come dosi divise a intervalli che vanno da 4 a 8 ore durante il giorno di veglia. Sono state utilizzate dosi più elevate di Sinemet CR (2400 mg o più di levodopa al giorno) e intervalli più brevi (meno di 4 ore) ma di solito non sono raccomandati.

Quando le dosi di Sinemet CR vengono somministrate a intervalli inferiori a 4 ore e/o se le dosi divise non sono uguali, si raccomanda che le dosi più piccole vengano somministrate alla fine della giornata.

Si consiglia un intervallo di almeno 3 giorni tra le regolazioni del dosaggio.

Manutenzione

Poiché la malattia di Parkinson è una valutazione clinica periodica progressiva si raccomandano; Potrebbe essere richiesto la regolazione del regime di dosaggio di Sinemet CR.

Aggiunta di altri farmaci antiparkinson

Agonisti anticolinergici per agonisti della dopamina e Amantadina possono essere somministrati con Sinemet CR. La regolazione del dosaggio di Sinemet CR può essere necessaria quando vengono aggiunti questi agenti.

Una dose di Carbidopa Levodopa Rilascio immediato 25-100 o 10-100 (una mezza o una compressa intera) può essere aggiunta al regime di dosaggio di Sinemet CR in pazienti selezionati con malattia avanzata che necessitano di ulteriori levodopa a rilascio immediato per un breve periodo di tempo durante le ore diurne.

Interruzione della terapia

Casi sporadici di iperpyrexia e confusione sono stati associati a riduzioni della dose e ritiro di Sinemet o Sinemet CR.

I pazienti devono essere osservati attentamente se è necessaria una riduzione brusca o l'interruzione di Sinemet CR, specialmente se il paziente riceve neurolettici. (Vedere Avvertimenti .

Se è richiesta l'anestesia generale, Sinemet CR può essere continuata fintanto che il paziente è autorizzato a assumere farmaci orali. Se la terapia viene interrotta temporaneamente, il paziente deve essere osservato per i sintomi che ricordano NMS e il solito dosaggio deve essere somministrato non appena il paziente è in grado di assumere farmaci orali.

Come fornito

No. 3919 — SINEMET CR 50-200 (carbidopa levodopa) Sustained-Release Tablets contenenti 50 mg di carbidopa e 200 mg di levodopa sono compresse compresse ovali a colori che sono codificate 521 su un lato e semplici dall'altro. Sono forniti come segue:

Ndc 0006-3919-68 bottiglie di 100.

No. 3918 — SINEMET CR 25-100 (carbidopa levodopa) Sustained-Release Tablets contenenti 25 mg di carbidopa e 100 mg di levodopa sono compresse compresse ovali a colori che sono codificate 601 su un lato e semplici dall'altro. Sono forniti come segue:

Ndc 0006-3918-68 bottiglie di 100.

Archiviazione e maneggevolezza

Conservare le escursioni a 25 ° C (77 ° F) consentite a 15-30 ° C (59-86 ° F) [vedi A temperatura ambiente controllata da USP ]. Conservare in un contenitore strettamente chiuso protetto dalla luce e dall'umidità.

Dispensare in un contenitore resistente alla luce strettamente chiusa.

Manufacured per: Merck Sharp

Effetti collaterali for Sinemet CR

Nei studi clinici controllati i pazienti prevalentemente con fluttuazioni motorie da moderate a gravi mentre su Sinemet sono stati randomizzati alla terapia con Sinemet o Sinemet CR. Il profilo di frequenza di esperienza avversa di Sinemet CR non differiva sostanzialmente da quello di Sinemet, come mostrato nella Tabella 1.

Tabella 1: esperienze avverse cliniche che si verificano nell'1% o superiore ai pazienti

Risultati anormali di laboratorio che si verificano ad una frequenza dell'1% o superiore in circa 443 pazienti che hanno ricevuto Sinemet CR e 475 che hanno ricevuto Sinemet durante studi clinici controllati includevano: ridotta emoglobina ed ematocrito; glucosio sierico elevato; Batteri dei globuli bianchi e sangue nelle urine.

Le esperienze avverse osservate nei pazienti in studi non controllati erano simili a quelle osservate in studi clinici controllati.

Altre esperienze avverse riportate nel complesso negli studi clinici in 748 pazienti trattati con Sinemet CR elencati dal sistema corporeo in ordine di frequenza decrescente includono:

Corpo nel suo insieme

Affaticamento dell'astenia Effetti ortostatici del dolore addominale.

Cardiovascolare

Infarto miocardico ipotensione di ipertensione di palpitazione.

Gastrointestinale

Gastrointestinale pain dysphagia bruciore di stomaco.

Metabolico

Perdita di peso.

Muscoloscheletrico

Dolore alle gambe.

Sistema nervoso/psichiatrico

La sonnolea che cade il disorientamento dell'ansia ha ridotto l'anomalia dell'acuità mentale anomalie del disturbo extrapiramidale dell'agitazione nervoso del sonno disturbi del sonno.

Respiratorio

Tosse Faringeal Pain Common Cofid.

Pelle

Eruzione cutanea.

Sensi speciali

Visione sfocata.

Urogenitale

Incontinenza urinaria.

Test di laboratorio

Diminuzione della conta dei globuli bianchi e potassio sierico; Aumento della creatinina sierica di bun e siero LDH; proteine ​​e glucosio nelle urine.

Le seguenti esperienze avverse sono state riportate nell'esperienza post -marketing con Sinemet CR:

Cardiovascolare

Sincope di irregolarità cardiache.

Gastrointestinale

Alterazioni del gusto Saliva scura.

Ipersensibilità

Angiedema orticaria prurito lesioni bollose (comprese le reazioni simili a pemfigus).

Sistema nervoso/psichiatrico

Aumento degli episodi psicotici della neuropatia periferica di tremore tra cui delusioni e gioco patologico dell'ideazione paranoica aumentata la libido, incluso i sintomi di controllo dell'impulso di ipersessualità.

Pelle

Alopecia che lava il sudore scuro.

Urogenitale

Urina scura.

Altre reazioni avverse che sono state riportate con levodopa da sola e con varie formulazioni di levodopa carbidopa e possono verificarsi con Sinemet CR sono:

Cardiovascolare

Flebite.

Gastrointestinale

Gastrointestinale bleeding development of duodenal ulcer sialorrhea bruxism hiccups flatulence burning sensation of tongue.

Ematologico

Anemia emolitica e non emolitica trombocitopenia leucopenia agranulocitosi.

Ipersensibilità

Henoch-Schönlein Purpura.

Metabolico

Edema aumento di peso.

Sistema nervoso/psichiatrico

Depressione di atassia con tendenze suicidarie demenza euforia convulsioni (tuttavia non è stata stabilita una relazione causale); episodi bradickinetici intorpidimento muscolare che contrae il blefarospasmo (che può essere preso come un primo segno di dosaggio in eccesso; in questo momento può essere fatta la riduzione del dosaggio).

Pelle

Melanoma maligno (vedi anche Controindicazioni ) aumento della sudorazione.

Sensi speciali

Crisi oculogiriche MyDriasi Diplopia.

Urogenitale

Priapismo di ritenzione urinaria.

Varie

Slowness Rauceness Malaise Fampe calde senso di stimolazione bizzarri motivi di respirazione.

Test di laboratorio

Le anomalie nella fosfatasi alcalina SGOT (AST) SGPT (ALT) Bilirubin Coombs test acido urico.

Interazioni farmacologiche for Sinemet CR

Attenzione dovrebbe essere esercitata quando i seguenti farmaci vengono somministrati in concomitanza con Sinemet CR.

L'ipotensione posturale sintomatica si è verificata quando sono stati aggiunti preparativi di carbidopa levodopa al trattamento dei pazienti che hanno ricevuto alcuni farmaci antiipertensivi. Pertanto, quando è possibile iniziare la terapia con Sinemet CR, è possibile richiedere una regolazione del dosaggio del farmaco antiipertensivo.

Per i pazienti che ricevono inibitori MAO (tipo A o B) vedere Controindicazioni . La terapia concomitante con selegilina e carbidopa levodopa può essere associata a una grave ipotensione ortostatica non attribuibile al solo levodopa carbidopa (vedi Controindicazioni ).

Ci sono stati rari segnalazioni di reazioni avverse tra cui ipertensione e discinesia derivanti dall'uso concomitante di antidepressivi triciclici e preparazioni di levodopa carbidopa.

Dopamina D ₂ Gli antagonisti del recettore (ad es. Fenotiazine butirofenoni risperidone) e l'isoniazide possono ridurre gli effetti terapeutici della levodopa. Inoltre, gli effetti benefici della levodopa nella malattia di Parkinson sono stati riportati invertiti dalla fenitoina e dalla papaverina. I pazienti che assumono questi farmaci con CR Sinemet devono essere attentamente osservati per la perdita di risposta terapeutica.

Non è raccomandato l'uso di Sinemet CR con agenti che diminuiscono la dopamina (ad es. Reserpina e tetrabenazina) o altri farmaci noti per esaurire i negozi di monoamina.

Sinemet CR and iron salts or multivitamins containing iron salts should be coadministered with caution. Iron salts can form chelates with levodopa and carbidopa and consequently reduce the bioavailability of carbidopa and levodopa.

Sebbene la metoclopramide possa aumentare la biodisponibilità della levodopa aumentando anche la metoclopramide di svuotamento gastrico può anche influire negativamente sul controllo della malattia da parte delle sue proprietà antagonistiche del recettore della dopamina.

Avvertimenti for Sinemet CR

Quando i pazienti ricevono levodopa senza un inibitore della decarbossilasi, la levodopa deve essere sospesa almeno dodici ore prima dell'inizio di Sinemet CR. Al fine di ridurre le reazioni avverse è necessario individuare la terapia. Vedere Dosaggio e amministrazione sezione prima di iniziare la terapia.

Sinemet CR should be substituted at a dosage that will provide approximately 25% of the previous levodopa dosage (see Dosaggio e amministrazione ).

Carbidopa non riduce le reazioni avverse a causa degli effetti centrali della levodopa. Permettendo a più levodopa di raggiungere il cervello in particolare quando la nausea e il vomito non sono un fattore di limitazione della dose alcuni effetti avversi del sistema nervoso centrale (SNC), ad es. Le discinesie si verificheranno a dosaggi più bassi e prima durante la terapia con Sinemet CR che con la sola levodopa.

I pazienti che ricevono Sinemet CR possono sviluppare aumenti disidinesie rispetto a Sinemet. Le discinesie sono un effetto collaterale comune del trattamento con levodopa carbidopa. Il verificarsi di discinesie può richiedere una riduzione del dosaggio.

Tutti i pazienti devono essere osservati attentamente per lo sviluppo della depressione con tendenze suicide concomitanti.

Sinemet CR should be administered cautiously to patients with severe cardiovascular or pulmonary disease bronchial asthma renal hepatic or endocrine disease.

Come per le cure di levodopa dovrebbero essere esercitati nella somministrazione di Sinemet CR a pazienti con una storia di infarto del miocardio che hanno aritmie nodali atriali o ventricolari residue. In tali pazienti la funzione cardiaca deve essere monitorata con particolare assistenza durante il periodo di regolazione iniziale del dosaggio in una struttura con disposizioni per la cura cardiaca intensiva.

Come per il trattamento con levodopa con Sinemet CR può aumentare la possibilità di emorragia gastrointestinale superiore in pazienti con una storia di ulcera peptica.

Addormentarsi durante le attività di vita quotidiana e sonnolenza

I pazienti che assumono Sinemet CR da soli o con altri farmaci dopaminergici si sono riportati improvvisamente che si sono addormentati senza preavviso di sonnolenza mentre si sono impegnati in attività della vita quotidiana (include il funzionamento dei veicoli a motore). Sono stati segnalati incidenti stradali attribuiti a un improvviso insorgenza del sonno. Sebbene molti pazienti abbiano riferito di sonnolenza durante i farmaci dopaminergici ci sono stati segnalati di incidenti stradali attribuiti a un improvviso insorgenza del sonno in cui il paziente non ha percepito segnali di avvertimento come eccessiva sonnolenza e credevano che fossero stati avvisati immediatamente prima dell'evento. È stato segnalato che si verifica un improvviso insorgenza del sonno fino a un anno dopo l'inizio del trattamento.

Ad addormentarsi mentre si impegnano in attività della vita quotidiana di solito si verifica in pazienti che hanno una sonnolenza preesistente sebbene alcuni pazienti possano non dare tale storia. Per questo motivo i prescrittori dovrebbero rassegnare i pazienti per sonnolenza o sonnolenza, soprattutto perché alcuni degli eventi si verificano ben dopo l'inizio del trattamento. I prescrittori dovrebbero essere consapevoli del fatto che i pazienti potrebbero non riconoscere sonnolenza o sonnolenza fino a quando non si interrogano direttamente sulla sonnolenza o sulla sonnolenza durante attività specifiche. I pazienti dovrebbero essere consigliati di prestare attenzione durante la guida o le macchine operative durante il trattamento con Sinemet CR. I pazienti che hanno già sperimentato sonnolenza o un episodio di inizio del sonno improvviso non devono partecipare a queste attività durante il trattamento con Sinemet CR.

Prima di iniziare il trattamento con Sinemet CR consiglia ai pazienti il ​​potenziale per sviluppare sonnolenza e chiedere specificamente i fattori che possono aumentare il rischio di sonnolenza con Sinemet CR come l'uso di farmaci sedativi concomitanti e la presenza di disturbi del sonno. Prendi in considerazione l'interruzione di Sinemet CR nei pazienti che segnalano una significativa sonnolenza diurna o episodi di addormentarsi durante le attività che richiedono una partecipazione attiva (ad es. Conversazioni che mangiano ecc.). Se il trattamento con Sinemet CR continua, i pazienti dovrebbero essere consigliati di non guidare ed evitare altre attività potenzialmente pericolose che potrebbero causare danni se i pazienti diventassero sonnolenti. Non ci sono informazioni sufficienti per stabilire che la riduzione della dose eliminerà gli episodi di addormentarsi mentre si impegnano in attività della vita quotidiana.

Iperpyrexia e confusione

Casi sporadici di un complesso di sintomi che ricorda la sindrome neurolettica maligna (NMS) sono stati riportati in associazione con riduzioni dose o ritiri di alcuni agenti antiparkinsoniani come Levodopa carbidopa Levodopa e Carbidopa Levodopa esteso. Pertanto, i pazienti devono essere osservati attentamente quando il dosaggio di levodopa viene ridotto bruscamente o interrotto soprattutto se il paziente sta ricevendo neurolettici.

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NMS è una sindrome insolita ma potenzialmente letale caratterizzata da febbre o ipertermia. Risultati neurologici tra cui i movimenti involontari di rigidità muscolare alteravano i cambiamenti dello stato mentale della coscienza; altri disturbi come la disfunzione autonoma tachicardia tachypnea suda iper o ipotensione; Sono stati segnalati risultati di laboratorio come la mioglobinuria della leucocitosi in eleucocitosi della creatina fosfocinasi e un aumento della mioglobina sierica.

La diagnosi precoce di questa condizione è importante per la gestione appropriata di questi pazienti. Considerare gli NM come una possibile diagnosi e escludere altre malattie acute (ad esempio infezione sistemica della polmonite ecc.) È essenziale. Ciò può essere particolarmente complesso se la presentazione clinica include sia una grave malattia medica sia segni e sintomi extrapiramidali non trattati o trattati in modo inadeguato (EPS). Altre importanti considerazioni nella diagnosi differenziale includono la febbre del droga della tossicità anticolinergica centrale della febbre del farmaco e la patologia del sistema nervoso centrale (CNS).

La gestione degli NM dovrebbe includere: 1) trattamento sintomatico intensivo e monitoraggio medico e 2) trattamento di eventuali gravi problemi medici concomitanti per i quali sono disponibili trattamenti specifici. Gli agonisti della dopamina come la bromocriptina e i rilassanti muscolari come il dantrolene sono spesso usati nel trattamento degli NM; Tuttavia, la loro efficacia non è stata dimostrata in studi controllati.

Precauzioni for Sinemet CR

Generale

Come per le valutazioni periodiche di levodopa della funzione cardiovascolare e renale epatica epatica durante la terapia estesa.

Pazienti con grandangola cronico glaucoma Può essere trattato con cautela con Sinemet CR a condizione che la pressione intraoculare sia ben controllata e il paziente viene monitorato attentamente per i cambiamenti nella pressione intraoculare durante la terapia.

Discinesia

Levodopa da sola e Sinemet CR è associata alle discinesie. Il verificarsi di discinesie può richiedere una riduzione del dosaggio.

Allucinazioni / Psychotic-Like Behavior

Allucinazioni and psychotic-like behavior have been reported with dopaminargic medications. In general hallucinations present shortly after the initiation of therapy and may be responsive to dose reduction in levodopa. Allucinazioni may be accompanied by confusion and to a lesser extent sleep disorder (insomnia) and excessive dreaming.

Sinemet CR may have similar effects on thinking and behavior. This abnormal thinking and behavior may present with one or more symptoms including paranoid ideation delusions hallucinations confusion psychotic-like behavior disorientation aggressive behavior agitation and delirium.

Normalmente i pazienti con un grave disturbo psicotico non devono essere trattati con Sinemet CR a causa del rischio di esacerbare psicosi . Inoltre, alcuni farmaci usati per trattare la psicosi possono esacerbare i sintomi della malattia di Parkinson e possono ridurre l'efficacia di Sinemet CR.

Controllo degli impulsi / comportamenti compulsivi

Le segnalazioni di pazienti che assumono farmaci dopaminergici (farmaci che aumentano il tono dopaminergico centrale) suggeriscono che i pazienti possono sperimentare un intenso impulso di giocare d'azzardo aumentando gli impulsi sessuali a spendere impulsi di pressione e/o altri impulsi intensi e l'incapacità di controllare questi impulsi. In alcuni casi, sebbene non tutti questi impulsi si siano fermati quando la dose è stata ridotta o il farmaco è stato sospeso. Poiché i pazienti potrebbero non riconoscere questi comportamenti come anormali, è importante che i prescrittori chiedano specificamente ai pazienti o ai caregiver sullo sviluppo di impulsi di gioco nuovi o aumentati di impulsi sessuali spese incontrollate o altri impulsi mentre vengono trattati con Sinemet CR. I medici dovrebbero considerare la riduzione della dose o fermare il farmaco se un paziente sviluppa tali impulsi durante l'assunzione di Sinemet CR [vedi Informazioni sul paziente ].

Melanoma

Studi epidemiologici hanno dimostrato che i pazienti con malattia di Parkinson hanno un rischio più elevato (da 2 a circa 6 volte più alto) dello sviluppo di melanoma rispetto alla popolazione generale. Non è chiaro se l'aumento del rischio osservato fosse dovuto alla malattia di Parkinson o ad altri fattori come i farmaci usati per trattare la malattia di Parkinson.

Per i motivi indicati sopra i pazienti e i fornitori si consiglia di monitorare frequentemente i melanomi e su base regolare quando si utilizzano Sinemet CR per qualsiasi indicazione. Gli esami della pelle periodici ideali dovrebbero essere eseguiti da individui opportunamente qualificati (ad es. Dermatologi).

Test di laboratorio

Le anomalie nei test di laboratorio possono includere aumenti dei test di funzionalità epatica come la fosfatasi alcalina SGOT (AST) SGPT (ALT) deidrogenasi lattocrogenasi (LDH) e bilirubina. Sono state anche riportate anomalie nell'azoto dell'urea nel sangue (BUN) e nel test di Coombs positivo. Comunemente i livelli di azoto di urea nel sangue creatinina e acido urico sono più bassi durante la somministrazione di preparazioni di levodopa carbidopa che con levodopa.

I preparati di Carbidopa levodopa come Sinemet e Sinemet CR possono causare una reazione falsa positiva per i corpi di chetone urinaria quando viene utilizzato un nastro di prova per la determinazione della ketonuria. Questa reazione non verrà modificata bollendo il campione di urina. Test falsi negativi possono comportare l'uso di metodi di test della glucoseoxidasi per la glucosuria.

Casi di feocromocitoma diagnosticato falsamente nei pazienti in terapia con levodopa carbidopa sono stati riportati molto raramente. Attenzione dovrebbe essere esercitata durante l'interpretazione dei livelli plasmatici e delle urine delle catecolamine e dei loro metaboliti nei pazienti con terapia Levodopa o Carbidopa Levodopa.

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

In un biotest di due anni di Sinemet non è stata trovata alcuna prova di cancerogenicità nei ratti che ricevono dosi di circa due volte la dose umana giornaliera massima di carbidopa e quattro volte la massima dose umana giornaliera di levodopa (equivalente a 8 compresse di CR Sinemet).

Negli studi di riproduzione con Sinemet non sono stati riscontrati effetti sulla fertilità nei ratti che ricevono dosi di circa due volte la massima dose umana giornaliera di carbidopa e quattro volte la massima dose umana giornaliera di levodopa (equivalente a 8 tavolette Sinemet CR).

Gravidanza

Gravidanza Category C

Non sono stati osservati effetti teratogeni in uno studio su topi che ricevono fino a 20 volte la dose umana massima raccomandata di Sinemet. Vi è stata una diminuzione del numero di cuccioli vivi erogati dai ratti che hanno ricevuto circa due volte la dose umana massima raccomandata di carbidopa e circa cinque volte la dose umana massima raccomandata di levodopa durante l'organogenesi. Sinemet ha causato malformazioni sia viscerali che scheletriche nei conigli a tutte le dosi e rapporti di carbidopa/levodopa testate che variavano da 10 volte/5 volte la dose umana massima raccomandata di carbidopa/levodopa a 20 volte/10 volte la massima dose umana di carbidopa/levodopa.

Non ci sono studi adeguati o ben controllati nelle donne in gravidanza. Dai singoli casi è stato riportato che la levodopa attraversa la barriera placentare umana entra nel feto ed è metabolizzata. Le concentrazioni di carbidopa nel tessuto fetale sembravano minime. L'uso di Sinemet CR nelle donne del potenziale fertile richiede che i benefici previsti del farmaco siano pesati contro possibili pericoli per la madre e il bambino.

Madri infermieristiche

Levodopa è stata rilevata nel latte umano. Attenzione dovrebbe essere esercitata quando Sinemet CR viene somministrata a una donna di cura.

Uso pediatrico

La sicurezza ed efficacia nei pazienti pediatrici non è stata stabilita. Non è raccomandato l'uso del farmaco in pazienti di età inferiore ai 18 anni.

Uso geriatrico

Negli studi di efficacia clinica per Sinemet quasi la metà dei pazienti aveva più di 65 ma pochi avevano più di 75 anni. Non sono state osservate differenze generali significative nella sicurezza o nell'efficacia tra questi soggetti e i soggetti più giovani, ma una maggiore sensibilità di alcuni individui più anziani alle reazioni avverse ai farmaci come le allucinazioni non possono essere esclusi. Non esiste una raccomandazione di dosaggio specifica basata sui dati di farmacologia clinica poiché Sinemet e Sinemet CR sono titolati come tollerati per l'effetto clinico.

Informazioni per overdose per Sinemet CR

La gestione del sovradosaggio acuto con Sinemet CR è la stessa di Levodopa. La piridossina non è efficace nell'invertire le azioni di Sinemet CR.

Generale supportive measures should be employed along with immediate gastric lavage. Intravenous fluids should be administered judiciously and an adequate airway maintained. Electrocardiographic monitoring should be instituted and the patient carefully observed for the development of arrhythmias; if required appropriate antiarrhythmic therapy should be given. The possibility that the patient may have taken other drugs as well as Sinemet CR should be taken into consideration. To date no experience has been reported with dialysis; hence its value in overdosage is not known.

Sulla base di studi in cui alte dosi di levodopa e/o carbidopa sono state somministrate una percentuale significativa di ratti e topi somministrati a singole dosi orali di levodopa di circa 1500-2000 mg/kg moriranno. Una percentuale significativa di ratti infantili di entrambi i sessi dovrebbe morire alla dose di 800 mg/kg. Si prevede che una percentuale significativa di ratti morirà dopo un trattamento con dosi simili di carbidopa. L'aggiunta di Carbidopa in un rapporto 1:10 con Levodopa aumenta la dose alla quale si prevede che una percentuale significativa di topi morirà a 3360 mg/kg.

Costitutivo per sinemet cr

Gli inibitori della monoamina ossidasi (MAO) non selettivi sono controindicati per l'uso con Sinemet CR. Questi inibitori devono essere interrotti almeno due settimane prima di iniziare la terapia con Sinemet CR. Sinemet CR può essere somministrato in concomitanza con la dose raccomandata dal produttore di un inibitore MAO con selettività per MAO di tipo B (ad esempio Selegilina HCl) (vedi PRECAUZIONI: Interazioni farmacologiche ).

Sinemet CR is contraindicated in patients with known hypersensitivity to any component of this drug and in patients with narrow-angle glaucoma.

Farmacologia clinica for Sinemet CR

Meccanismo d'azione

La malattia di Parkinson is a progressive neurodegenerative disorder of the extrapyramidal nervous system affecting the mobility and control of the skeletal muscular system. Its characteristic features include resting tremor rigidity and bradykinetic movements. Symptomatic treatments such as levodopa therapies may permit the patient better mobility.

Le prove attuali indicano che i sintomi della malattia di Parkinson sono correlati all'esaurimento della dopamina nel corpus striato. La somministrazione di dopamina è inefficace nel trattamento della malattia di Parkinson apparentemente perché non attraversa la barriera emato-encefalica. Tuttavia levodopa il precursore metabolico della dopamina attraversa la barriera emato-encefalica e presumibilmente viene convertito in dopamina nel cervello. Si pensa che questo sia il meccanismo in base al quale Levodopa allevia i sintomi della malattia di Parkinson.

Farmacodinamica

Quando la levodopa viene somministrata per via orale, viene rapidamente decarbossilata nella dopamina nei tessuti extracerebrali in modo che solo una piccola parte di una determinata dose venga trasportata invariata nel sistema nervoso centrale. Per questo motivo sono necessarie grandi dosi di levodopa per un adeguato effetto terapeutico e queste possono spesso essere accompagnate da nausea e altre reazioni avverse alcune delle quali sono attribuibili alla dopamina formata in tessuti extracerebrali.

Poiché Levodopa compete con alcuni aminoacidi per il trasporto attraverso la parete intestinale, l'assorbimento di Levodopa può essere compromesso in alcuni pazienti con una dieta ad alta proteina.

Carbidopa inibisce la decarbossilazione della levodopa periferica. Non attraversa la barriera emato-encefalica e non influisce sul metabolismo di Levodopa all'interno del sistema nervoso centrale.

Poiché la sua attività di inibizione della decarbossilasi è limitata alla somministrazione di tessuti extracerebrali di carbidopa con levodopa rende più levodopa disponibile per il trasporto nel cervello.

I pazienti trattati con terapia con levodopa per la malattia di Parkinson possono sviluppare fluttuazioni motorie caratterizzate da discinesia dose di picco di fallimento di fallimento e akinesia. La forma avanzata di fluttuazioni motorie (fenomeno on-off) è caratterizzata da oscillazioni imprevedibili dalla mobilità all'immobilità. Sebbene le cause delle fluttuazioni motorie non siano completamente comprese in alcuni pazienti, possono essere attenuate da regimi di trattamento che producono livelli plasmatici costanti di levodopa.

Sinemet CR contains either 50 mg of carbidopa and 200 mg of levodopa or 25 mg of carbidopa and 100 mg of levodopa in a sustained-release dosage form designed to release these ingredients over a 4- to 6-hour period. With Sinemet CR there is less variation in plasma levodopa levels than with Sinemet® (carbidopa levodopa) immediate release tablets the conventional formulation. Tuttavia, Sinemet CR è meno sistematicamente biodisponibile di Sinemet e può richiedere un aumento delle dosi giornaliere per raggiungere lo stesso livello di sollievo sintomatico fornito da Sinemet.

Negli studi clinici pazienti con fluttuazioni motorie da moderate a gravi che hanno ricevuto Sinemet CR non ha sperimentato riduzioni quantitativamente significative nel tempo off rispetto a Sinemet. Tuttavia, le valutazioni globali di miglioramento valutate da paziente e medico erano migliori durante la terapia con Sinemet CR che con Sinemet. Nei pazienti senza fluttuazioni motorie Sinemet CR in condizioni controllate ha fornito lo stesso beneficio terapeutico con dosaggio meno frequente rispetto a Sinemet.

Farmacocinetica

Carbidopa riduce la quantità di levodopa necessaria per produrre una data risposta di circa il 75% e quando somministrata con levodopa aumenta sia i livelli plasmatici che l'emivita plasmatica di levodopa e riduce il plasma e la dopamina urinaria e l'acido omovanillico.

L'emivita di eliminazione di Levodopa in presenza di Carbidopa è di circa 1,5 ore. A seguito di Sinemet CR, l'emivita apparente di Levodopa può essere prolungata a causa dell'assorbimento continuo.

Nei soggetti sani anziani (56-67 anni) la concentrazione media di levodopa dopo una singola dose di Sinemet CR 50-200 era di circa 2 ore rispetto a 0,5 ore dopo Sinemet standard. La massima concentrazione di levodopa dopo una singola dose di Sinemet CR era di circa il 35% del Sinemet standard (1151 contro 3256 ng/ml). L'entità della disponibilità di Levodopa da Sinemet CR era di circa il 70-75% rispetto alla Levodopa per via endovenosa o Sinemet standard negli anziani. La biodisponibilità assoluta di Levodopa da Sinemet CR (rispetto a I.V.) nei giovani soggetti ha dimostrato di essere solo del 44%circa. L'entità della disponibilità e le concentrazioni di picco di Levodopa erano comparabili negli anziani dopo una singola dose e allo stato stazionario dopo T.I.D. Amministrazione di Sinemet CR 50-200. Nei soggetti anziani i livelli medi di depressione di levodopa allo stato stazionario dopo la compressa CR erano di circa 2 volte più alti rispetto a dopo il Sinemet standard (163 contro 74 ng/mL).

In questi studi che utilizzano dosi quotidiane totali simili di concentrazioni di levodopa plasmatica di levodopa con Sinemet CRUTTUNDATI in un intervallo più ristretto rispetto a Sinemet. Poiché la biodisponibilità di Levodopa da Sinemet CR rispetto a Sinemet è di circa il 70-75%, il dosaggio giornaliero di Levodopa necessario per produrre una determinata risposta clinica con la formulazione a rilascio prolungato sarà generalmente più elevato.

L'entità della disponibilità e delle concentrazioni di picco di Levodopa dopo una singola dose di Sinemet CR 50200 è aumentata rispettivamente di circa il 50% e il 25% se somministrato con cibo.

A stato stazionario la biodisponibilità di Carbidopa dalle compresse di Sinemet è di circa il 99% rispetto alla concomitante somministrazione di carbidopa e levodopa. A stato stazionario la biodisponibilità carbidopa da Sinemet CR 50-200 è di circa il 58% rispetto a quella di Sinemet.

La piridossina cloridrato (vitamina B6) in dosi orali da 10 mg a 25 mg può invertire gli effetti della levodopa aumentando il tasso di decarbossilazione aromatica di aminoacidi. Carbidopa inibisce questa azione di piridossina.

Popolazioni speciali

Geriatrico

Uno studio su otto giovani soggetti sani (21-22 anni) e otto soggetti sani anziani (69-76 anni) hanno mostrato che la biodisponibilità assoluta di Levodopa era simile tra i soggetti giovani e anziani a seguito della somministrazione orale di Levodopa e Carbidopa. Tuttavia, l'esposizione sistemica (AUC) di Levodopa è stata aumentata del 55% nei soggetti anziani rispetto ai soggetti giovani. Sulla base di un altro studio su quaranta pazienti con malattia di Parkinson, vi era una correlazione tra l'età dei pazienti e l'aumento dell'AUC di levodopa dopo la somministrazione di levodopa e un inibitore della dopa decarbossilasi periferica. L'AUC di levodopa è stata aumentata del 28% nei pazienti anziani (≥ 65 anni) rispetto ai giovani pazienti ( <65 yr). Additionally mean value of Cmax for levodopa was increased by 24% in elderly patients ( ≥ 65 yr) compared to young patients ( < 65 yr) (see PRECAUZIONI Uso geriatrico ).

L'AUC di Carbidopa è stata aumentata nei soggetti anziani (n = 10 65-76 anni) del 29% rispetto ai soggetti giovani (n = 24 23-64 anni) dopo la somministrazione IV di 50 mg di levodopa con carbidopa (50 mg). Questo aumento non è considerato un impatto clinicamente significativo.

Informazioni sul paziente per Sinemet CR

Il paziente deve essere informato che Sinemet CR è una formulazione a rilascio prolungato di Carbidopa levodopa che rilascia questi ingredienti per un periodo di 4-6 ore. È importante che Sinemet CR sia preso a intervalli regolari secondo il programma delineato dal medico. Il paziente dovrebbe essere avvertito di non cambiare il regime di dosaggio prescritto e di non aggiungere ulteriori farmaci Antiparkinson, inclusi altri preparati di Carbidopa Levodopa senza prima consultare il medico.

Se i movimenti involontari anormali appaiono o peggiorano durante il trattamento con Sinemet CR, il medico deve essere avvisato poiché potrebbe essere necessario un regolazione del dosaggio.

I pazienti dovrebbero essere informati che a volte l'insorgenza dell'effetto della prima dose mattutina di Sinemet CR può essere ritardato fino a 1 ora rispetto alla risposta solitamente ottenuta dalla prima dose mattutina di Sinemet. Il medico deve essere avvisato se tali risposte ritardate rappresentano un problema nel trattamento.

I pazienti dovrebbero essere avvisati che occasionalmente il colore scuro (marrone rosso o nero) possa apparire nelle urine della saliva o sudore dopo l'ingestione di Sinemet CR. Sebbene il colore sembri essere clinicamente insignificanti gli indumenti possono essere scoloriti.

Il paziente deve essere informato che un cambiamento nella dieta per gli alimenti ricchi di proteine ​​può ritardare l'assorbimento della levodopa e può ridurre la quantità assorbita nella circolazione. L'acidità eccessiva ritarda anche lo svuotamento dello stomaco ritardando così l'assorbimento di levodopa. I sali di ferro (come nelle compresse multivitaminali) possono anche ridurre la quantità di levodopa disponibile per il corpo. I fattori di cui sopra possono ridurre l'efficacia clinica della terapia Levodopa o Carbidopa Levodopa.

I pazienti devono essere informati che l'intera o la mezza compressa debbano essere inghiottita senza masticare o schiacciare.

I pazienti devono essere avvisati della possibilità di insorgenza improvvisa del sonno durante le attività quotidiane in alcuni casi senza consapevolezza o segnali di avvertimento quando prendono agenti dopaminergici tra cui Levodopa. Ai pazienti dovrebbe essere consigliato di prestare attenzione durante la guida o il funzionamento di macchinari e che se hanno sperimentato sonnolenza e/o esordio improvviso del sonno, devono astenersi da queste attività. (Vedere Avvertimenti Addormentarsi durante le attività di vita quotidiana e sonnolenza .

Ci sono state segnalazioni di pazienti che hanno sperimentato intensi impulsi a scommettere aumentando impulsi sessuali e altri intensi impulsi e l'incapacità di controllare questi impulsi durante l'assunzione di uno o più farmaci che aumentano il tono dopaminergico centrale e che sono generalmente utilizzati per il trattamento della malattia di Parkinson, incluso Sinemet CR. Sebbene non si sia dimostrato che i farmaci hanno causato questi eventi questi impulsi si sono fermati in alcuni casi quando la dose è stata ridotta o che il farmaco è stato fermato. I prescrittori dovrebbero chiedere ai pazienti lo sviluppo di impulsi di gioco nuovi o maggiori impulsi sessuali o altri impulsi mentre vengono trattati con Sinemet CR. I pazienti devono informare il loro medico se sperimentano impulsi di gioco nuovi o maggiori aumenti di impulsi sessuali o altri intensi impulsi durante l'assunzione di Sinemet CR. I medici dovrebbero considerare la riduzione della dose o fermare il farmaco se un paziente sviluppa tali impulsi durante l'assunzione di Sinemet CR. (Vedere PRECAUZIONI Controllo degli impulsi / comportamenti compulsivi ).