Mevacor

Descrizione per Mevacor

Mevacor® (lovastatina) è un agente di abbassamento del colesterolo isolato da una tensione di Aspergillus . Dopo l'ingestione orale lovastatina che è un latino inattivo viene idrolizzato nella corrispondente forma α-idrossiacide. Questo è un metabolita principale e un inibitore della 3-idrossi-3-metilglutarylcoenzima A (HMG-CoA) reduttasi. Questo enzima catalizza la conversione di HMG-CoA in mevalonato che è una fase di limitazione precoce e limitante nella biosintesi del colesterolo.

Lovastatina è [1S- [1α (R*) 3α7α8α (2S*4S*) 8Aα]]-1237 88A-HEXAHYDRO-37-Dimetil-8- [2- (tetrahydro-4-idrossi-6-oxo-2H-piran-2-iL) -1-naftalenil 2-metilbutnoate. La forma empirica di lovastatina è c ₂₄ H ₃₆ O ₅ e il suo peso molecolare è 404,55. La sua formula strutturale è:

La lovastatina è una polvere cristallina non idroscopica bianca che è insolubile in acqua e con parsimonia solubile in etanolo metanolo e acetonitrile.

Le compresse Mevacor sono fornite come compresse da 20 mg e 40 mg per la somministrazione orale. Oltre all'ingrediente attivo lovastatina ogni compressa contiene i seguenti ingredienti inattivi: stearato e amido di magnesio in lattosio di cellulosa. L'idrossianisolo butilato (BHA) viene aggiunto come conservante. Compresse mevacor 20 mg contengono anche FD

Usi per Mevacor

La terapia con Mevacor dovrebbe essere una componente dell'intervento multiplo del fattore di rischio in quegli individui con dislipidemia a rischio di malattie vascolari aterosclerotiche. Mevacor dovrebbe essere utilizzato oltre a una dieta limitata nei grassi saturi e nel colesterolo come parte di una strategia di trattamento per ridurre i livelli totali C e LDL-C ai livelli target quando la risposta alla dieta e altre misure non farmacologiche da sole è stata inadeguata per ridurre il rischio.

Prevenzione primaria della malattia coronarica

Negli individui senza malattie cardiovascolari sintomatiche medie a totali C e LDL-C moderatamente elevata e sotto la media HDL-C Mevacor è indicato per ridurre il rischio di:

• Infarto miocardico
• Angina instabile
• Procedure di rivascolarizzazione coronarica (vedi Farmacologia clinica Studi clinici .

Malattia coronarica

Mevacor è indicato per rallentare la progressione dell'aterosclerosi coronarica nei pazienti con malattia coronarica come parte di una strategia di trattamento per ridurre i livelli totali-C e LDL-C ai livelli target.

Ipercolesterolemia

La terapia con agenti che altera i lipidi dovrebbe essere una componente dell'intervento multiplo del fattore di rischio in quegli individui a rischio significativamente aumentato di malattie vascolari aterosclerotiche a causa dell'ipercolesterolemia. Mevacor è indicato in aggiunta alla dieta per la riduzione dei livelli elevati di totale C e LDL-C in pazienti con ipercolesterolemia primaria (tipi IIA e IIB ² ) Quando la risposta alla dieta si limita a grassi saturi e colesterolo e ad altre misure non farmacologiche da sole è stata inadeguata.

Pazienti adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigoia

Mevacor è indicato in aggiunta alla dieta per ridurre i livelli di total-C LDL-C e apolipoproteina B nei ragazzi e ragazze adolescenti che sono almeno un anno dopo il Menarca di 10-17 anni con HEFH se dopo una prova adeguata sulla terapia dietetica è presente le seguenti scoperte:

1. LDL-C rimane> 189 mg/dl o

2. LDL-C rimane> 160 mg/dL e:

• C'è una storia familiare positiva di malattie cardiovascolari premature o
• Sono presenti due o più altri fattori di rischio CVD nel paziente adolescenziale

Raccomandazioni generali

Prior to initiating therapy with lovastatin secondary causes for hypercholesterolemia (e.g. poorly controlled diabetes mellitus hypothyroidism nephrotic syndrome dysproteinemias obstructive liver disease other drug therapy alcoholism) should be excluded and a lipid profile performed to measure total-C HDL-C and TG. Per i pazienti con TG inferiore a 400 mg/dL ( <4.5 mmol/L) Ldl-C can be estimated usIng the followIng equation:

Ldl-C = total-C – [0.2 × (Tg) + HDL-C]

Per i livelli di TG> 400 mg/dL (> 4,5 mmol/L) questa equazione è meno accurata e le concentrazioni di LDL-C dovrebbero essere determinate mediante ultracentrifugazione. Nei pazienti ipertrigliceridemici LDL-C può essere basso o normale nonostante il totale elevato-C. In tali casi Mevacor non è indicato.

Le linee guida per il trattamento del National Colesterol Education Program (NCEP) sono riassunte di seguito:

Linee guida per il trattamento NCEP: obiettivi LDL-C e punti di interruzione per i cambiamenti dello stile di vita terapeutico e la terapia farmacologica in diverse categorie di rischio

Dopo che l'obiettivo di LDL-C è stato raggiunto se il TG è ancora ≥ 200 mg/dL non-HDL-C (Total-C Minus HDLC) diventa un bersaglio secondario della terapia. Gli obiettivi non HDL-C sono fissati 30 mg/dL in più rispetto agli obiettivi LDL-C per ciascuna categoria di rischio.

Al momento del ricovero in ospedale per un evento coronarico acuto si può prendere in considerazione per iniziare la terapia farmacologica alla dimissione se l'LDL-C è ≥ 130 mg/dl (vedi Linee guida NCEP sopra ).

Poiché l'obiettivo del trattamento è ridurre LDL-C, NCEP raccomanda che i livelli di LDL-C vengano utilizzati per avviare e valutare la risposta al trattamento. Solo se i livelli di LDL-C non sono disponibili dovrebbero essere utilizzati il ​​totale-C per monitorare la terapia.

Sebbene Mevacor possa essere utile per ridurre i livelli elevati di LDL-C in pazienti con ipercolesterolemia combinata e ipertrigliceridemia in cui l'ipercolesterolemia è la principale anomalia (tipo Iib iperlipoproteinemia) non è stata studiata in condizioni in cui la maggiore anomalia è un elevazione di chilomicrons vldl (iperlipoproteinemia. ² La classificazione NCEP dei livelli di colesterolo nei pazienti pediatrici con una storia familiare di ipercolesterolemia o malattie cardiovascolari premature è riassunta di seguito:

I bambini trattati con lovastatina nell'adolescenza dovrebbero essere rivalutati nell'età adulta e le modifiche appropriate apportate al loro regime per leke di colesterolo per raggiungere obiettivi per adulti per LDL-C.

Dosaggio per mevacor

Il paziente deve essere posizionato su una dieta standard per abbassare il colesterolo prima di ricevere Mevacor e dovrebbe continuare a fare questa dieta durante il trattamento con Mevacor (vedi Linee guida per il trattamento NCEP per dettagli sulla terapia dietetica ). Mevacor should be given with meals.

Pazienti adulti

La solita dose di partenza raccomandata è di 20 mg una volta al giorno dato con il pasto serale. La gamma di dosaggio raccomandata di lovastatina è di 10-80 mg/die in dosi singole o due divise; La dose massima consigliata è di 80 mg/die. Le dosi devono essere individualizzate in base all'obiettivo raccomandato della terapia (vedi Linee guida NCEP E Farmacologia clinica ). Patients requirIng reductions In LdlC of 20% or more to achieve their goal (see Indicazioni e utilizzo ) dovrebbe essere iniziato con 20 mg/giorno di Mevacor. Una dose iniziale di 10 mg di lovastatina può essere considerata per i pazienti che richiedono riduzioni minori. Le regolazioni devono essere apportate a intervalli di 4 settimane o più. Il dosaggio da 10 mg è fornito solo a scopo informativo. Sebbene le compresse di Lovastatin 10 mg siano disponibili sul mercato, Mevacor non è più commercializzato nella forza di 10 mg.

I livelli di colesterolo devono essere monitorati periodicamente e si dovrebbe prendere in considerazione la riduzione del dosaggio di Mevacor se i livelli di colesterolo scendono significativamente al di sotto dell'intervallo mirato.

Dosaggio In Patients takIng Danazol diltiazem dronedarone o verapamil

Nei pazienti che assumono danazol diltiazem dronedarone o verapamil in concomitanza con la terapia di lovastatina dovrebbero iniziare con 10 mg di lovastatina e non dovrebbero superare i 20 mg/die (vedi Farmacologia clinica Farmacocinetica Avvertimenti Miopatia/rabdomiolisi PRECAUZIONI: Interazioni farmacologiche Altre interazioni farmacologiche ).

Dosaggio In Patients takIng Amiodarone

Nei pazienti che assumono amiodarone in concomitanza con mevacor la dose non deve superare i 40 mg/giorno (vedi Avvertimenti Miopatia/rabdomiolisi E PRECAUZIONI: Interazioni farmacologiche Altre interazioni farmacologiche ).

Pazienti adolescenti (10-17 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigo

La gamma di dosaggio raccomandata di lovastatina è di 10-40 mg/die; La dose massima consigliata è di 40 mg/die. Le dosi devono essere individualizzate in base all'obiettivo raccomandato della terapia (vedi Linee guida per il panel pediatrico NCEP ⁴ Farmacologia clinica E Indicazioni e utilizzo ). Patients requirIng reductions In Ldl-C of 20% or more to achieve their goal should be started on 20 mg/day of Mevacor. A startIng dose of 10 mg of lovastatIn may be considered for patients requirIng smaller reductions. Adjustments should be made at Intervals of 4 weeks or more.

Terapia concomitante per abbassare i lipidi

Mevacor è efficace da solo o se usato in concomitanza con sequestrants bile-acido (vedi Avvertimenti Miopatia/rabdomiolisi E PRECAUZIONI: Interazioni farmacologiche ).

Dosaggio In Patients with Renal Insufficiency

Nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina <30 mL/mIn) dosage Increases above 20 mg/day should be carefully considered E if deemed necessary implemented cautiously (see Farmacologia clinica E Avvertimenti Miopatia/rabdomiolisi ).

Come fornito

N. 8123 - compresse Mevacor 20 mg sono tavolette blu ottagonali codificate MSD 731 su un lato e semplici dall'altro. Sono forniti come segue:

Ndc 0006-0731-61 unità di utilizzo bottiglie di 60.

N. 8124 - compresse Mevacor 40 mg sono compresse ottagonali verdi codificate MSD 732 su un lato e semplici dall'altro. Sono forniti come segue:

Ndc 0006-0732-61 unità di utilizzo bottiglie di 60.

Magazzinaggio

Conservare a 20-25 ° C (68-77 ° F). [Vedere A temperatura ambiente controllata da USP .] Le compresse Mevacor devono essere protette dalla luce e conservate in un contenitore ben chiuso resistente alla luce.

Riferimenti

² Classificazione delle iperlipoproteinemie

⁴ National Colesterol Education Program (NCEP): punti salienti del rapporto del gruppo di esperti sui livelli di colesterolo nel sangue nei bambini e negli adolescenti. Pediatria. 89 (3): 495-501. 1992.

Di: Mylan Pharmaceuticals Inc. Morgantown WV 26505 USA o Mylan Pharmaceuticals Ulc Etobicoke Ontario Canada M8Z 2S6. Revisionato: 10/2012

Effetti collaterali for Mevacor

Mevacor è generalmente ben tollerato; Le reazioni avverse di solito sono state lievi e transitorie.

Studi clinici di fase III

Negli studi clinici controllati in fase III che coinvolgono 613 pazienti trattati con mevacor il profilo di esperienza avversa era simile a quello mostrato di seguito per lo studio Excel 8245-paziente (vedi Valutazione clinica ampliata dello studio di Lovastatina [Excel] ).

Sono stati notati aumenti persistenti delle transaminasi sieriche (vedi Avvertimenti Disfunzione epatica ). About 11% of patients had elevations of CK levels of at least twice the normal value on one or more occasions. The correspondIng values for the control agent cholestyramIne was 9 percent. This was attributable to the noncardiac fraction of CK. Large Increases In CK have sometimes been reported (see Avvertimenti Miopatia/rabdomiolisi ).

Valutazione clinica ampliata dello studio di Lovastatina (Excel)

Mevacor è stato confrontato con il placebo in 8245 pazienti con ipercolesterolemia (totale C 240-300 mg/dL [6,2-7,8 ​​mmol/L]) nello studio di Excel a 48 settimane in doppio cieco randomizzato. Le esperienze avverse cliniche riportate come probabilmente probabilmente o decisamente legate ai farmaci in ≥ 1% in qualsiasi gruppo di trattamento sono mostrate nella tabella seguente. Per nessun evento è stata l'incidenza di droga e placebo statisticamente diverso.

Altre esperienze avverse cliniche riportate come probabilmente probabilmente o decisamente legate ai farmaci nello 0,5 all'1,0 per cento dei pazienti in qualsiasi gruppo trattato con farmaci sono elencate di seguito. In tutti questi casi l'incidenza di droga e placebo non era statisticamente diversa. Corpo nel suo insieme: dolore al petto; Gastrointestinale: vomito della bocca secca di rigurgito acido; Muscoloscheletrico: dolore alla spalla delle gambe Artralgia; Sistema nervoso/psichiatrica: parestesia dell'insonnia; Skin: Alopecia prurito; Sensi speciali: irritazione agli occhi.

Nello studio Excel (vedi Farmacologia clinica Studi clinici ) Il 4,6% dei pazienti trattati fino a 48 settimane è stato sospeso a causa di esperienze avverse cliniche o di laboratorio che sono state classificate dallo investigatore come probabilmente probabilmente o decisamente correlate alla terapia con Mevacor. Il valore per il gruppo placebo era del 2,5%.

Studio di prevenzione dell'Aterosclerosi coronarica Air Force/Texas (AFCAPS/TEXCAPS)

In Afcaps/Texcaps (vedi Farmacologia clinica Studi clinici ) che coinvolgono 6605 partecipanti trattati con 20-40 mg/giorno di Mevacor (n = 3304) o placebo (n = 3301) Il profilo di sicurezza e tollerabilità del gruppo trattati con Mevacor era paragonabile a quello del gruppo trattati con placebo durante una mediana di 5,1 anni di follow-up. Le esperienze avverse riportate in AFCAPS/TEXCAPS erano simili a quelle riportate in Excel (vedi Reazioni avverse Valutazione clinica ampliata dello studio di Lovastatina (Excel) ).

Terapia concomitante

Negli studi clinici controllati in cui è stata somministrata la lovastatina in concomitanza con la colestiramina non sono state osservate reazioni avverse peculiari a questo trattamento concomitante. Le reazioni avverse che si sono verificate erano limitate a quelle riportate in precedenza con lovastatina o colestiramina. Altri agenti che abbassano i lipidi non sono stati somministrati in concomitanza con lovastatina durante studi clinici controllati. I dati preliminari suggeriscono che l'aggiunta di gemfibrozil alla terapia con lovastatina non è associata a una maggiore riduzione della LDL-C di quella ottenuta con la sola lovastatina. In studi clinici incontrollati la maggior parte dei pazienti che hanno sviluppato miopatia ricevevano terapia concomitante con gemfibrozil o niacina di ciclosporina (acido nicotinico). Dovrebbe essere evitato l'uso combinato di lovastatina con ciclosporina o gemfibrozil. A cautela dovrebbe essere usata quando si prescrivono altri fibrati o dosi di lepoli lipidici (≥ 1 g/giorno) di niacina con lovastatina (vedi Avvertimenti Miopatia/rabdomiolisi ).

The following effects have been reported with drugs in this class. Not all the effects listed below have necessarily been associated with lovastatin therapy.

Scheletrico: Crampi muscolari Myalgia miopatia rabdomiolisi artralgie.

Ci sono stati rari segnalazioni di miopatia necrotizzante immuno-mediata associata all'uso delle statine (vedi Avvertimenti Miopatia/rabdomiolisi ).

Neurologico: disfunzione di alcuni nervi cranici (inclusa l'alterazione della compromissione del gusto della paresi del movimento extraoculare) tremore vertigini vertigini parestesia neuropatia periferica periferica di paralisi dei disturbi psichici di ansia depressione.

Ci sono stati rari rapporti post -marketing di compromissione cognitiva (ad es. Confusione di compromissione della memoria dell'amnesia perdita di perdita di memoria) associati all'uso delle statine. Questi problemi cognitivi sono stati riportati per tutte le statine. I rapporti sono generalmente non seri e reversibili alla sospensione delle statine con tempi variabili all'insorgenza dei sintomi (1 giorno o anni) e risoluzione dei sintomi (mediana di 3 settimane).

Reazioni di ipersensibilità: An apparent hypersensitivity syndrome has been reported rarely which has included one or more of the following features: anaphylaxis angioedema lupus erythematous-like syndrome polymyalgia rheumatica dermatomyositis vasculitis purpura thrombocytopenia leukopenia hemolytic anemia positive ANA ESR increase eosinophilia arthritis arthralgia orticaria astenia fotosensibilità Febbre brividi di malessere dispnea necrolisi epidermica tossica eritema multiforme inclusa la sindrome di Stevens-Johnson.

Gastrointestinale: Epatite da pancreatite, incluso l'epatite attiva cronica, il cambiamento di grasso di ittero colestatico nel fegato; e raramente cirrosi fulminante necrosi epatica ed epatoma; anoressia vomito insufficienza epatica fatale e non fatale.

Pelle: Alopecia prurito. Sono stati segnalati una varietà di cambiamenti della pelle (ad es. Durnezza scolorimento dei noduli di pelle/mucosa.

Riproduttivo: Ginecomastia perdita di disfunzione erettile libido.

Occhio: Progressione di cataratta (opacità delle lenti) Ophtalmoplegia.

Anomalie di laboratorio

Transaminasi elevate alcaline fosfatasi γ-glutamil transpeptidasi e bilirubina; Anomalie della funzione tiroidea.

Pazienti adolescenti (età 10-17 anni)

In uno studio controllato controllato di 48 settimane su ragazzi adolescenti con HEFH (n = 132) e uno studio controllato di 24 settimane in ragazze che erano almeno 1 anno dopo il menarca con HEFH (n = 54) il profilo di sicurezza e tollerabilità dei gruppi trattati con Mevacor (da 10 a 40 mg al giorno) era generalmente simile a quello dei gruppi trattati con Placebo (vedi Farmacologia clinica Studi clinici nei pazienti adolescenti e PRECAUZIONI Uso pediatrico ).

Interazioni farmacologiche for Mevacor

Interazioni CYP3A4

La lovastatina è metabolizzata dal CYP3A4 ma non ha attività inibitoria del CYP3A4; Pertanto non si prevede che influisca sulle concentrazioni plasmatiche di altri farmaci metabolizzati dal CYP3A4. Forti inibitori del CYP3A4 (ad es. Itraconazolo ketoconazolo posaconazolo voriconazolo claritromicina di telitromicina HIV Protease inibitori Boceprevir telaprevir Nefazodone e eritromina) e il succo di ghiottino aumentano il rischio di riduzione della riduzione dell'eliminazione dell'eliminazione. (Vedere Controindicazioni Avvertimenti Miopatia/rabdomiolisi E Farmacologia clinica Farmacocinetica .

Interazioni con farmaci che abbassano i lipidi che possono causare miopatia se somministrato da sola

Il rischio di miopatia è anche aumentato dai seguenti farmaci che abbassano i lipidi che non sono forti inibitori del CYP3A4 ma che possono causare miopatia quando somministrati da soli.

Vedere Avvertimenti Miopatia/rabdomiolisi.

Gemfibrozil

Altri fibrati

Niacina (acido nicotinico) (≥ 1 g/giorno)

Altre interazioni farmacologiche

Ciclosporina : Il rischio di miopatia/rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di ciclosporina (vedi Avvertimenti Miopatia/rabdomiolisi ).

Danazol diltiazem dronedarone o verapamil : Il rischio di miopatia/rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di danazol diltiazem dronedarone o verapamil in particolare con dosi più elevate di lovastatina (vedi Avvertimenti Miopatia/rabdomiolisi ; Farmacologia clinica Farmacocinetica ).

Amiodarone : The risk of myopathy/rhabdomyolysis is increased when amiodarone is used concomitantly with a closely related member of the HMG-CoA reductase inhibitor class (see Avvertimenti Miopatia/rabdomiolisi ).

Cumarina anticoagulanti : In una piccola sperimentazione clinica in cui è stata somministrata la lovastatina al tempo di warfarin, non è stato rilevato alcun effetto sul tempo di protrombina. Tuttavia, è stato scoperto che un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi produce un aumento inferiore a due secondi del tempo di protrombina in volontari sani che ricevono basse dosi di warfarin. Anche il sanguinamento e/o l'aumento del tempo di protrombina sono stati riportati in alcuni pazienti che hanno assunto anticoagulanti cumarinici in concomitanza con lovastatina. Si raccomanda che nei pazienti che assumono il tempo di protrombina anticoagulanti siano determinati prima di iniziare la lovastatina e abbastanza spesso durante la terapia precoce per assicurare che non si verifichi alterazione significativa del tempo di protrombina. Una volta che un tempo stabile di protrombina è stato documentato i tempi di protrombina possono essere monitorati a intervalli generalmente raccomandati per i pazienti su anticoagulanti cumarinici. Se la dose di lovastatina viene modificata, la stessa procedura dovrebbe essere ripetuta. La terapia di Lovastatina non è stata associata al sanguinamento o a cambiamenti nel tempo della protrombina nei pazienti che non assumono anticoagulanti.

Colchicina : Casi di miopatia, compresa la rabdomiolisi, sono stati riportati con lovastatina minimizzata con colchicina. Vedere Avvertimenti Miopatia/rabdomiolisi .

Ranolazina : Il rischio di miopatia compresa la rabdomiolisi può essere aumentato dalla concomitante somministrazione di ranolazina. Vedere Avvertimenti Miopatia/rabdomiolisi .

Propranololo : Nei volontari normali non vi era alcuna interazione farmacocinetica o farmacodinamica clinicamente significativa con la somministrazione concomitante di singole dosi di lovastatina e propranololo.

Digossina : Nei pazienti con ipercolesterolemia la somministrazione concomitante di lovastatina e digossina non ha comportato alcun effetto sulle concentrazioni plasmatiche di digossina.

Agenti ipoglicemici orali : Negli studi farmacocinetici di mevacor in pazienti diabetici non insulinici ipercolesterolemici non vi era alcuna interazione farmacologica con glipizide o con clorpropamide (vedi Farmacologia clinica Studi clinici ).

Funzione endocrina

Sono stati riportati aumenti dei livelli di glucosio sierico di HbA1c e a digiuno con inibitori di HMG-CoA reduttasi tra cui Mevacor.

HMG-CoA reductase inhibitors interfere with cholesterol synthesis and as such might theoretically blunt adrenal and/or gonadal steroid production. Results of clinical trials with drugs in this class have been inconsistent with regard to drug effects on basal and reserve steroid levels. However clinical studies have shown that lovastatin does not reduce basal plasma cortisol concentration or impair adrenal reserve and does not reduce basal plasma testosterone concentration. Another HMG-CoA reductase inhibitor has been shown to reduce the plasma testosterone response to HCG. In the same study the mean testosterone response to HCG was slightly but not significantly reduced after treatment with lovastatin 40 mg daily for 16 weeks in 21 men. The effects of HMG-CoA reductase inhibitors on male fertility have not been studied in adequate numbers of male patients. The effects if any on the pituitarygonadal axis in pre-menopausal women are unknown. Patients treated with lovastatin who develop clinical evidence of endocrine dysfunction should be evaluated appropriately. Caution should also be exercised if an HMG-CoA reductase inhibitor or other agent used to lower cholesterol levels is administered to patients also receiving other drugs (e.g. spironolactone cimetidine) that may decrease the levels or activity of endogenous steroid hormones.

Tossicità del SNC

La lovastatina ha prodotto la degenerazione del nervo ottico (degenerazione Wallerian di fibre retinogenicolate) nei cani clinicamente normali in modo dose-dipendente a partire da 60 mg/kg/giorno di dose che ha prodotto livelli di farmaco plasmatico circa 30 volte superiore al livello di farmaco medio nell'uomo assumendo la dose più raccomandata (misurata dall'attività di inibizione del plasma). La degenerazione simile a una degenerazione da Wallerian e la cromatolisi delle cellule gangliari della retina è stata osservata anche nei cani trattati per 14 settimane a 180 mg/kg/giorno a dose che ha provocato un livello medio di farmaci plasmatici (CMAX) simile a quello visto con la dose di 60 mg/kg/giorno.

Lesioni vascolari del SNC caratterizzate da emorragia perivascolare e edema Infiltrazione di cellule mononucleari di spazi perivascolari depositi perivascolari di fibrina e necrosi di piccoli vasi sono stati visti nei cani trattati con lovastatina a una dose di 180 mg/kg/giorno a dose che produceva livelli di farmaco (CMAX) che erano circa 30 a valori medi in fase di amare mg/giorno.

Similar optic nerve and CNS vascular lesions have been observed with other drugs of this class.

La cataratta è stata osservata nei cani trattati per 11 e 28 settimane a 180 mg/kg/giorno e 1 anno a 60 mg/kg/giorno.

Avvertimenti for Mevacor

Miopatia/rabdomiolisi

La lovastatina come altri inibitori di HMG-CoA reduttasi provoca occasionalmente la miopatia manifestata come tenerezza del dolore muscolare o debolezza con la creatina chinasi (CK) sopra dieci volte il limite superiore del normale (ULN). La miopatia a volte assume la forma di rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta secondaria alla mioglobinuria e si sono verificati rari vittime. Il rischio di miopatia è aumentato da alti livelli di attività inibitoria HMG-CoA reduttasi nel plasma.

Come con altri inibitori di HMG-CoA reduttasi, il rischio di miopatia/rabdomiolisi è correlato alla dose. In uno studio clinico (Excel) in cui i pazienti sono stati attentamente monitorati e alcuni farmaci interagenti sono stati esclusi c'era un caso di miopatia tra 4933 pazienti randomizzati a lovastatina 20-40 mg al giorno per 48 settimane e 4 tra 1649 pazienti randomizzati a 80 mg al giorno.

Ci sono state rare segnalazioni di miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM) una miopatia autoimmune associata all'uso di statine. L'imnm è caratterizzato da: debolezza muscolare prossimale e elevata creatina chinasi che persistono nonostante l'interruzione del trattamento delle statine; Biopsia muscolare che mostra miopatia necrotizzante senza infiammazione significativa; Miglioramento con agenti immunosoppressivi.

Tutti i pazienti che iniziano la terapia con Mevacor o la cui dose di Mevacor si sta aumentando dovrebbero essere consigliati del rischio di miopatia e dire di segnalare prontamente qualsiasi dollanza del dolore muscolare inspiegabile o debolezza, in particolare se accompagnato da malessere o febbre o se segni muscolari e sintomi persistono dopo aver interrotto Mevacor. La terapia di Mevacor dovrebbe essere interrotta immediatamente se la miopatia viene diagnosticata o sospettata. Nella maggior parte dei casi i sintomi muscolari e gli aumenti CK si sono risolti quando il trattamento è stato prontamente sospeso. Determinazioni CK periodiche possono essere considerate nei pazienti che iniziano la terapia con Mevacor o la cui dose viene aumentata, ma non vi è alcuna garanzia che tale monitoraggio prevenga la miopatia.

Molti dei pazienti che hanno sviluppato rabdomiolisi in terapia con lovastatina hanno avuto storie mediche complicate tra cui l'insufficienza renale di solito a seguito del diabete mellito di vecchia data. Tali pazienti meritano un monitoraggio più vicino. La terapia mevacor deve essere sospesa se si verificano livelli di CPK marcatamente elevati o la miopatia viene diagnosticata o sospettata. La terapia di Mevacor dovrebbe anche essere temporaneamente trattenuta in qualsiasi paziente che vive una condizione acuta o grave che predispone allo sviluppo di insufficienza renale secondaria alla rabdomiolisi, ad es. sepsi; ipotensione; Intervento chirurgico importante; trauma; gravi disturbi endocrini metabolici o elettroliti; o epilessia incontrollata.

Il rischio di miopatia/rabdomiolisi è aumentato mediante uso concomitante di lovastatina con quanto segue:

Forti inibitori del CYP3A4 : La lovastatina come molti altri inibitori di HMG-CoA reduttasi è un substrato di citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Alcuni farmaci che inibiscono questo percorso metabolico possono aumentare i livelli plasmatici di lovastatina e possono aumentare il rischio di miopatia. Questi includono itraconazolo ketoconazolo posaconazolo voriconazolo Gli antibiotici di macrolide eritromicina e claritromicina del Ketolide di telatromicina di telitromicina HIV Inibitori boceprevir telaprevir o il nefazodone antidepressivo. La combinazione di questi farmaci con lovastatina è controindicata. Se il trattamento a breve termine con forti inibitori del CYP3A4 è inevitabile terapia con lovastatina dovrebbe essere sospesa nel corso del trattamento (vedi Controindicazioni ; PRECAUZIONI: Interazioni farmacologiche ).

Gemfibrozil : L'uso combinato di lovastatina con gemfibrozil dovrebbe essere evitato.

Altri farmaci per abbassare i lipidi (altri fibrati o ≥ 1 g/giorno di niacina) : Attenzione dovrebbe essere usata quando si prescrivono altri fibrati o dosi di lepoli lipidici (≥ 1 g/giorno) di niacina con lovastatina poiché questi agenti possono causare miopatia quando somministrati da soli. Il beneficio di ulteriori alterazioni dei livelli lipidici mediante l'uso combinato di lovastatina con altri fibrati o niacina dovrebbe essere attentamente valutato rispetto ai potenziali rischi di queste combinazioni.

Ciclosporina : L'uso di lovastatina con ciclosporina dovrebbe essere evitato.

Danazol diltiazem dronedarone o verapamil con dosi più elevate di lovastatina : La dose di lovastatina non dovrebbe superare i 20 mg al giorno in pazienti che ricevono farmaci concomitanti con danazol diltiazem dronedarone o verapamil. I benefici dell'uso della lovastatina nei pazienti che ricevono danazol diltiazem dronedarone o verapamil devono essere attentamente valutati dai rischi di queste combinazioni.

Amiodarone : The dose of lovastatin should not exceed 40 mg daily in patients receiving concomitant medication with amiodarone. The combined use of lovastatin at doses higher than 40 mg daily with amiodarone should be avoided unless the clinical benefit is likely to outweigh the increased risk of myopathy. The risk of myopathy/rhabdomyolysis is increased when amiodarone is used concomitantly with higher doses of a closely related member of the HMG-CoA reductase inhibitor class.

Colchicina : Casi di miopatia tra cui la rabdomiolisi sono stati riportati con lovastatina somministrato con colchicina e cautela dovrebbe essere esercitata quando si prescrive lovastatina con colchicina (vedi PRECAUZIONI: Interazioni farmacologiche ).

Ranolazina : Il rischio di miopatia compresa la rabdomiolisi può essere aumentato dalla concomitante somministrazione di ranolazina. L'adeguamento della dose di lovastatina può essere considerato durante la somministrazione di co -somministrazione con ranolazina.

Le raccomandazioni di prescrizione per gli agenti interagenti sono riassunte nella tabella VII (vedi anche Farmacologia clinica Farmacocinetica ; PRECAUZIONI: Interazioni farmacologiche ; Dosaggio e amministrazione ).

Tabella VII: interazioni farmacologiche associate ad un aumento del rischio di miopatia/rabdomiolisi

Quale classe di droga è invokana

Disfunzione epatica

Aumenti persistenti (a più di 3 volte il limite superiore del normale) nelle transaminasi sieriche si è verificato nell'1,9% dei pazienti adulti che hanno ricevuto lovastatina per almeno un anno nei primi studi clinici (vedi Reazioni avverse ). Quando il farmaco veniva interrotto o sospeso in questi pazienti, i livelli di transaminasi di solito cadevano lentamente ai livelli di pretrattamento. Gli aumenti di solito apparivano da 3 a 12 mesi dopo l'inizio della terapia con lovastatina e non erano associati a ittero o altri segni o sintomi clinici. Non c'erano prove di ipersensibilità. Nello studio Excel (vedi Farmacologia clinica Studi clinici ) L'incidenza di aumenti persistenti delle transaminasi sieriche per 48 settimane è stata dello 0,1% per il placebo 0,1% a 20 mg/giorno dello 0,9% a 40 mg/die e 1,5% a 80 mg/die in pazienti su lovastatina. Tuttavia, nell'esperienza post-marketing con la malattia epatica sintomatica Mevacor è stata segnalata raramente a tutti i dosaggi (vedi Reazioni avverse ).

In AFCAPS/TEXCAPS il numero di partecipanti con aumenti consecutivi di alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) (> 3 volte il limite superiore del normale) su una mediana di 5,1 anni di follow-up non era significativamente diverso tra i gruppi Mevacor e Placebo (18 [0.6%] vs. 11 [0.3%]). La dose iniziale di Mevacor era di 20 mg/die; Il 50%dei partecipanti trattati con Mevacor è stato titolato a 40 mg/giorno alla settimana 18. Dei 18 partecipanti su Mevacor con elevazioni consecutive di alt o AST 11 (NULL,7%) si sono verificati nei partecipanti che assumono 20 mg/giorno mentre 7 (NULL,4%) si sono verificati elevazioni nei partecipanti titolati a 40 mg/giorno. Le transaminasi elevate hanno comportato l'interruzione di 6 (NULL,2%) partecipanti dalla terapia nel gruppo Mevacor (n = 3304) e 4 (NULL,1%) nel gruppo placebo (n = 3301).

Si raccomanda di ottenere test degli enzimi epatici prima di iniziare la terapia con Mevacor e ripetuti come clinicamente indicato.

Ci sono stati rari rapporti post-marketing di insufficienza epatica fatale e non fatale nei pazienti che assumono statine tra cui lovastatina. Se durante il trattamento si verificano gravi lesioni epatiche con sintomi clinici e/o iperbilirubinemia o l'ittero con Mevacor. Se non si trova un'eziologia alternativa, non riavviare Mevacor.

Il farmaco dovrebbe essere usato con cautela nei pazienti che consumano sostanziali quantità di alcol e/o hanno una storia passata di malattie epatiche. Malattia epatica attiva o elevazioni transaminasi inspiegabili sono controindicazioni all'uso della lovastatina.

Come con altri agenti che abbassano i lipidi moderati (meno di tre volte il limite superiore delle normali) elevazioni di transaminasi sieriche sono stati riportati dopo terapia con mevacor (vedi Reazioni avverse ). These changes appeared soon after Initiation of therapy with Mevacor were often transient were not accompanied by any symptoms E Interruption of treatment was not required.

Precauzioni for Mevacor

Generale

La lovastatina può elevare i livelli di creatina fosfochinasi e transaminasi (vedi Avvertimenti E Reazioni avverse ). This should be considered In the differential diagnosis of chest paIn In a patient on therapy with lovastatIn.

Ipercolesterolemia familiare omozigote

Mevacor è meno efficace nei pazienti con rara ipercolesterolemia familiare omozigote probabilmente perché questi pazienti non hanno recettori LDL funzionali. Mevacor sembra avere maggiori probabilità di sollevare transaminasi sieriche (vedi Reazioni avverse ) in questi pazienti omozigoti.

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

In uno studio cancerogeno di 21 mesi nei topi c'è stato un aumento statisticamente significativo dell'incidenza di carcinomi epatocellulari e adenomi nei maschi e nelle femmine a 500 mg/kg/giorno. Questa dose ha prodotto un'esposizione al farmaco plasmatico totale da 3 a 4 volte quella degli esseri umani, data la dose più alta raccomandata di lovastatina (l'esposizione ai farmaci è stata misurata come attività inibitoria di HMG-CoA reduttasi totale nel plasma estratto). Gli aumenti del tumore non sono stati osservati a 20 e 100 mg/kg/giorno che hanno prodotto esposizioni di farmaci da 0,3 a 2 volte a quella degli umani alla dose di 80 mg/giorno. Un aumento statisticamente significativo degli adenomi polmonari è stato osservato nei topi femmine a circa 4 volte l'esposizione al farmaco umano. (Sebbene i topi siano stati somministrati 300 volte la dose umana [HD] su una base mg/kg di livelli plasmatici di attività inibitoria totale erano solo 4 volte più alti nei topi rispetto agli esseri umani dati 80 mg di mevacor.)

C'è stato un aumento dell'incidenza del papilloma nella mucosa non glandolare dello stomaco dei topi a partire da esposizioni da 1 a 2 volte quella degli umani. La mucosa ghiandolare non è stata colpita. Lo stomaco umano contiene solo mucosa ghiandolare.

In uno studio di cancerogenicità di 24 mesi nei ratti esisteva una relazione di risposta alla dose positiva per la cancerogenicità epatocellulare nei maschi all'esposizione ai farmaci tra 2-7 volte quella dell'esposizione umana a 80 mg/giorno (le dosi nei ratti erano 5 30 e 180 mg/kg/giorno).

Una maggiore incidenza di neoplasie tiroidei nei ratti sembra essere una risposta che è stata osservata con altri inibitori di HMG-CoA reduttasi.

A chemically similar drug in this class was administered to mice for 72 weeks at 25 100 and 400 mg/kg body weight which resulted in mean serum drug levels approximately 3 15 and 33 times higher than the mean human serum drug concentration (as total inhibitory activity) after a 40 mg oral dose. Liver carcinomas were significantly increased in high dose females and mid- and high dose males with a maximum incidence of 90 percent in males. The incidence of adenomas of the liver was significantly increased in mid- and high dose females. Drug treatment also significantly increased the incidence of lung adenomas in mid- and high dose males and females. Adenomas of the Harderian gland (a gland of the eye of rodents) were significantly higher in high dose mice than in controls.

Non è stata osservata alcuna evidenza di mutagenicità in un test mutageno microbico usando ceppi mutanti di Salmonella typhimurium con o senza attivazione metabolica del fegato di ratto o topo. Inoltre non è stata rilevata alcuna prova di danno al materiale genetico in vitro Saggio di eluizione alcalina usando gli epatociti di topo o uno studio di mutazione a cellule dei mammiferi V-79 in vitro Studio di aberrazione cromosomica nelle cellule CHO o un in vivo Saggio di aberrazione cromosomica nel midollo osseo del topo.

Drug-related testicular atrophy decreased spermatogenesis spermatocytic degeneration and giant cell formation were seen in dogs starting at 20 mg/kg/day. Similar findings were seen with another drug in this class. No drug-related effects on fertility were found in studies with lovastatin in rats. However in studies with a similar drug in this class there was decreased fertility in male rats treated for 34 weeks at 25 mg/kg body weight although this effect was not observed in a subsequent fertility study when this same dose was administered for 11 weeks (the entire cycle of spermatogenesis including epididymal maturation). In rats treated with this same reductase inhibitor at 180 mg/kg/day seminiferous tubule degeneration (necrosis and loss of spermatogenic epithelium) was observed. No microscopic changes were observed in the testes from rats of either study. The clinical significance of these findings is unclear.

Gravidanza

Gravidanza Categoria X

Vedere Controindicazioni .

La sicurezza nelle donne in gravidanza non è stata stabilita.

La lovastatina ha dimostrato di produrre malformazioni scheletriche nella prole di topi in gravidanza e ratti dosato durante la gestazione a 80 mg/kg/giorno (feti di topo interessati/totale: 8/307 rispetto a 4/289 nel gruppo di controllo; feti di ratto interessato/totale: 6/324 rispetto a 2/308 nel gruppo di controllo). I ratti femminili dosati prima dell'accoppiamento attraverso la gestazione a 80 mg/kg/giorno avevano anche feti con malformazioni scheletriche (feti interessati/totale: 1/152 rispetto a 0/171 nel gruppo di controllo). La dose di 80 mg/kg/giorno nei topi è 7 volte la dose umana in base alla superficie corporea e nei ratti provoca 5 volte l'esposizione umana

Basato su AUC. Nei ratti in gravidanza somministrati dosi di 2 20 o 200 mg/kg/giorno e trattati attraverso l'allattamento sono stati osservati i seguenti effetti: mortalità neonatale (NULL,1% 3,5% e 46% rispettivamente rispetto allo 0,6% nel gruppo di controllo) hanno ridotto i pesi del corpo del cucciolo (totalizzati per il cucciolo di cucciolo (per i cali del cucciolo (hanno diminuito i pesi del corpo del cucciolo (totalizzato per il cucciolo del cucciolo di alimentazione per il cucciolo di cucciolo di cucciolo (per i cuccioli sono diminuiti per il cucciolo di cucciolo di cucciolo (per i cuccioli sono diminuiti per il cucciolo del cucciolo di cucciolo (per i cuccioli di controllo per i cuccioli di controllo (hanno diminuito i pesi del corpo del cucciolo 1 11/79 rispettivamente rispetto a 0/5 nel gruppo di controllo) ritardi nell'ossificazione nei cuccioli morti (feti interessati/totale: 0/7 0/17 e 1/79 rispettivamente rispetto a 0/5 nel gruppo di controllo) e ritardi nello sviluppo del cucciolo (ritardi nella comparsa di una risposta uditiva a 200 mg/kg/giorno e riflessi di dritte liberi a 20 e 200 kg/giorno).

Il dosaggio diretto di ratti neonatali mediante iniezione sottocutanea con 10 mg/kg/giorno della forma idrossiacida aperta di lovastatina ha comportato l'apprendimento di evitamento passivo ritardato nei ratti femmine (media di 8,3 prove a criterio a 80 mg a 8,3 e 6,4 e 6,4 a 6,4 e 6,4 a 6,4 e 6,4 a 6,4 e 6,4 a 6,4 e 6,4 a 6,4 e 6,4 a 6,4 e 6,4 a 6,4 e 6,4 a 6,4 e 6,4 a 6,4 e 6,4 a 6,4 e 6,4 a 6,4 e 6,4 a 6,4 e 6,4 a 6,4 e 6,4 a 8,4 e 6,4 indii a 80 mg/giorni non trattati con i controlli non trattati e tratti non trattati con i veicoli; non hanno avuto effetti sulla ritenzione di retenzioni basate su difensori umani in base all'eposura umana. Nessun effetto è stato osservato nei ratti maschi. Non sono state osservate prove di malformazioni quando i conigli in gravidanza sono stati somministrati 5 mg/kg/die (dosi equivalenti a una dose umana di 80 mg/giorno in base alla superficie corporea) o una dose materna tossica di 15 mg/kg/giorno (3 volte la dose umana di 80 mg/giorno in base alla superficie corporea).

Sono state ricevute rare segnalazioni cliniche di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina agli inibitori di HMG-CoA reduttasi. Tuttavia in un'analisi ³ di oltre 200 gravidanze seguite in modo prospettico esposte durante il primo trimestre a Mevacor o ad un altro inibitore di HMG-CoA reduttasi strettamente correlato, l'incidenza di anomalie congenite era paragonabile a quella osservata nella popolazione generale. Questo numero di gravidanze era sufficiente per escludere un aumento di 3 volte o maggiore delle anomalie congenite sull'incidenza di fondo.

Il trattamento materno con Mevacor può ridurre i livelli fetali di mevalonato che è un precursore della biosintesi del colesterolo. L'aterosclerosi è un processo cronico e normalmente l'interruzione dei farmaci lipidlowing durante la gravidanza dovrebbe avere un impatto limitato sul rischio a lungo termine associato all'ipercolesterolemia primaria. Per questi motivi non dovrebbe essere usato in donne incinte o possono rimanere incinta (vedi Controindicazioni ). Mevacor should be admInistered to women of child-bearIng potential only when such patients are highly unlikely to conceive E have been Informed of the potential hazards. Treatment should be immediately discontInued as soon as pregnancy is recognized.

Madri infermieristiche

It is not known whether lovastatin is excreted in human milk. Because a small amount of another drug in this class is excreted in human breast milk and because of the potential for serious adverse reactions in nursing infants women taking MEVACOR should not nurse their infants (see Controindicazioni ).

Uso pediatrico

Sicurezza ed efficacia nei pazienti di 10-17 anni con HEFH sono stati valutati in studi clinici controllati di durata di 48 settimane nei ragazzi adolescenti e studi clinici controllati di durata di 24 settimane nelle ragazze che erano almeno 1 anno dopo il menearca. I pazienti trattati con lovastatina avevano un profilo di esperienza avversa generalmente simile a quello dei pazienti trattati con placebo. Dosi superiori a 40 mg non sono state studiate in questa popolazione. In questi studi limitati controllati non vi è stato alcun effetto rilevabile sulla crescita o sulla maturazione sessuale nei ragazzi adolescenti o sulla durata del ciclo mestruale nelle ragazze. Vedere Farmacologia clinica Studi clinici In Pazienti adolescenti ; Reazioni avverse Pazienti adolescenti ; E Dosaggio e amministrazione Pazienti adolescenti (10-17 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote. Le femmine adolescenti dovrebbero essere consigliate su metodi contraccettivi appropriati durante la terapia con lovastatina (vedi Controindicazioni E PRECAUZIONI Gravidanza ). Lovastatina has not been studied In pre-pubertal patients or patients younger than 10 years of age.

Uso geriatrico

Uno studio farmacocinetico con lovastatina ha mostrato che il livello plasmatico medio di attività inibitoria di HMG-COA reduttasi è superiore di circa il 45% nei pazienti anziani tra 70-78 anni rispetto ai pazienti di età compresa tra 18 e 30 anni; Tuttavia, l'esperienza di studio clinico negli anziani indica che non è necessaria l'adeguamento del dosaggio basato su questa differenza farmacocinetica legata all'età. Nei due grandi studi clinici condotti con lovastatina (Excel e AFCAPS/TEXCAPS) 21% (3094/14850) dei pazienti avevano ≥ 65 anni. L'efficacia che si abbassa i lipidi con lovastatina era almeno altrettanto grande nei pazienti anziani rispetto ai pazienti più giovani e non vi erano differenze complessive di sicurezza nel raggio di dosaggio da 20 a 80 mg/giorno (vedi Farmacologia clinica ).

Informazioni per overdose per Mevacor

Dopo la somministrazione orale di Mevacor ai topi la dose letale mediana osservata era> 15 g/m².

Cinque volontari umani sani hanno ricevuto fino a 200 mg di lovastatina come dose singola senza esperienze avverse clinicamente significative. Sono stati segnalati alcuni casi di sovradosaggio accidentale; Nessun paziente ha avuto sintomi specifici e tutti i pazienti recuperati senza sequele. La dose massima presa era 5-6 g.

Fino a quando non si può ottenere ulteriori esperienze, non è possibile raccomandare alcun trattamento specifico di sovradosaggio con Mevacor.

La dializzabilità della lovastatina e dei suoi metaboliti nell'uomo al momento non è nota.

Controindicazioni per Mevacor

Ipersensibilità a qualsiasi componente di questo farmaco.

Malattia epatica attiva o persistenti aumenti persistenti delle transaminasi sieriche (vedi Avvertimenti ).

Somministrazione concomitante con forti inibitori del CYP3A4 (ad es. Itraconazolo ketoconazolo posaconazolo voriconazolo HIV Protease inibitori Boceprevir telaprevir eritromicina chialitromina telitromina e nefazodone) (vedi Avvertimenti Miopatia/rabdomiolisi ).

Gravidanza E lactation (see PRECAUZIONI Gravidanza E Madri infermieristiche ). Aterosclerosi is a chronic process E the discontInuation of lipid-lowerIng drugs durIng pregnancy should have little impact on the outcome of long-term therapy of primary hypercolesteroloemia. Moreover colesterolo E other products of the colesterolo biosynthesis pathway are essential components for fetal development IncludIng synthesis of steroids E cell membranes. Because of the ability of Inhibitors of HMG-CoA reductase such as Mevacor to decrease the synthesis of colesterolo E possibly other products of the colesterolo biosynthesis pathway Mevacor is contraIndicated durIng pregnancy E In nursIng mothers. Mevacor should be admInistered to women of childbearIng age only when such patients are highly unlikely to conceive. If the patient becomes pregnant while takIng this drug Mevacor should be discontInued immediately E the patient should be apprised of the potential hazard to the fetus (see PRECAUZIONI Gravidanza ).

Farmacologia clinica for Mevacor

Il coinvolgimento del colesterolo lipoproteico a bassa densità (LDL-C) nell'aterogenesi è stato ben documentato in studi clinici e patologici, nonché in molti esperimenti su animali. Studi epidemiologici e clinici hanno stabilito che il colesterolo di lipoproteine ​​LDL-C ad alta densità a bassa densità (HDLC) sono entrambi associati a malattie coronariche. Tuttavia, il rischio di sviluppare la malattia coronarica è continuo e classificato nell'intervallo di livelli di colesterolo e si verificano molti eventi coronarici in pazienti con colesterolo totale (totale-C) e LDL-C nella parte inferiore di questo intervallo.

Mevacor ha dimostrato di ridurre le concentrazioni di LDL-C normali e elevate. LDL è formato da lipoproteine ​​a bassa densità (VLDL) ed è catabolizzato prevalentemente dal recettore LDL ad alta affinità. Il meccanismo dell'effetto che abbassa LDL di Mevacor può comportare sia la riduzione della concentrazione di VLDL-C sia l'induzione del recettore LDL che portano a una ridotta produzione e/o aumento del catabolismo di LDL-C. L'apolipoproteina B diminuisce anche sostanzialmente durante il trattamento con Mevacor. Poiché ogni particella LDL contiene una molecola di apolipoproteina B e poiché la piccola apolipoproteina B si trova in altre lipoproteine, questo suggerisce fortemente che il mevacor non fa semplicemente perdere il colesterolo da LDL ma riduce anche la concentrazione di particelle di LDL circolanti. Inoltre, Mevacor può produrre aumenti di grandezza variabile in HDL-C e riduce modestamente VLDL-C e trigliceridi plasmatici (TG) (vedi Tabelle II-IV in studi clinici ). The effects of Mevacor on Lp(a) fibrInogen E certaIn other Independent biochemical risk markers for coronary heart disease are unknown.

Mevacor è un inibitore specifico di HMG-CoA reduttasi l'enzima che catalizza la conversione di HMG-CoA in mevalonato. La conversione di HMG-CoA in mevalonato è un primo passo nel percorso biosintetico per il colesterolo.

Farmacocinetica

Lovastatina è un latino che è prontamente idrolizzato in vivo Al corrispondente α-idrossicido un forte inibitore di HMG-CoA reduttasi. L'inibizione della HMG-CoA reduttasi è la base per un test negli studi farmacocinetici dei metaboliti α-idrossicidi (inibitori attivi) e in seguito all'idrolisi di base attiva più inibitori latenti (inibitori totali) nel plasma dopo la somministrazione di lovastatina.

A seguito di una dose orale di lovastatina con etichetta 14C nell'uomo, il 10% della dose è stato escreto nelle urine e l'83% nelle feci. Quest'ultimo rappresenta equivalenti di droga assorbiti escreti in bile e qualsiasi farmaco non assorbito. Le concentrazioni plasmatiche di radioattività totale (lovastatina più 14C-metaboliti) hanno raggiunto il picco a 2 ore e sono diminuite rapidamente a circa il 10% del picco per 24 ore dopo la dose. L'assorbimento di lovastatina stimata rispetto a una dose di riferimento per via endovenosa in ciascuna delle quattro specie animali testate in media circa il 30% di una dose orale. Negli studi sugli animali dopo il dosaggio orale la lovastatina aveva un'alta selettività per il fegato in cui ha raggiunto concentrazioni sostanzialmente più elevate rispetto ai tessuti non bersaglio. La lovastatina subisce un'ampia estrazione di primo passaggio nel fegato il suo sito di azione primario con la successiva escrezione di equivalenti di droga nella bile. Come conseguenza dell'ampia estrazione epatica di lovastatina, la disponibilità di farmaci alla circolazione generale è bassa e variabile. In un singolo studio di dose in quattro pazienti ipercolesterolemici è stato stimato che meno del 5% di una dose orale di lovastatina raggiunge la circolazione generale come inibitori attivi. Dopo la somministrazione di compresse di lovastatina, il coefficiente di variazione basato sulla variabilità tra soggetti era di circa il 40% per l'area sotto la curva (AUC) dell'attività inibitoria totale nella circolazione generale.

Sia la lovastatina che il suo metabolita α-idrossicido sono altamente legati (> 95%) alle proteine ​​plasmatiche umane. Studi sugli animali hanno dimostrato che la lovastatina attraversa le barriere del sangue e della placenta.

I principali metaboliti attivi presenti nel plasma umano sono gli α-idrossiacidi di Lovastatina il suo derivato 6'-idrossi e due metaboliti aggiuntivi. Le concentrazioni plasmatiche di picco di inibitori sia attivi che totali sono state raggiunte entro 2-4 ore dalla somministrazione di dose. Mentre l'intervallo di dose terapeutica raccomandata è di 10-80 mg/die di linearità di attività inibitoria nella circolazione generale è stata stabilita da uno studio a dose singola che utilizzava dosaggi delle compresse di lovastatina da 60 a 120 mg. Con un regime di dosaggio una volta al giorno le concentrazioni plasmatiche di inibitori totali su un intervallo di dosaggio hanno raggiunto uno stato stazionario tra il secondo e il terzo giorno di terapia e sono state circa 1,5 volte quelle che seguono una singola dose. Quando la lovastatina veniva somministrata in condizioni di digiuno, le concentrazioni plasmatiche di inibitori totali erano in media circa i due terzi quelli trovati quando la lovastatina veniva somministrata immediatamente dopo un pasto di prova standard.

In uno studio di pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina 10-30 ml/min) le concentrazioni plasmatiche di inibitori totali dopo una singola dose di lovastatina erano circa due volte più alte rispetto a quelle dei volontari sani.

In uno studio tra cui 16 pazienti anziani di età compresa tra 70 e 78 anni che hanno ricevuto Mevacor 80 mg/giorno Il livello plasmatico medio di HMG-CoA reduttasi è aumentato di circa il 45% rispetto a 18 pazienti tra 18-30 anni (vedi PRECAUZIONI Uso geriatrico ).

Sebbene il meccanismo non sia completamente compreso la ciclosporina ha dimostrato di aumentare l'AUC degli inibitori di HMG-CoA reduttasi. L'aumento dell'AUC per lovastatina e l'acido lovastatina è presumibilmente dovuto in parte all'inibizione del CYP3A4.

migliori destinazioni tropicali

Il rischio di miopatia è aumentato da alti livelli di attività inibitoria HMG-CoA reduttasi nel plasma. I forti inibitori del CYP3A4 possono aumentare i livelli plasmatici di attività inibitoria di HMG-CoA reduttasi e aumentare il rischio di miopatia (vedi Avvertimenti Miopatia/rabdomiolisi E PRECAUZIONI: Interazioni farmacologiche ).

Lovastatina è un substrato per l'isoforma del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) (vedi PRECAUZIONI: Interazioni farmacologiche ). Succo di pompelmo contaIns one or more components that Inhibit CYP3A4 E can Increase the plasma concentrations of drugs metabolized by CYP3A4. In one study ¹ 10 soggetti hanno consumato 200 ml di succo di pompelmo a doppia forza (una lattina di concentrato congelato diluito con una anziché una lattina d'acqua) tre volte al giorno per 2 giorni e un succo di pompelmo a doppia resistenza di 200 ml insieme a e 30 e 90 minuti dopo una singola dose di 80 mg di lovastatina il terzo giorno. Questo regime di succo di pompelmo ha comportato un aumento medio della concentrazione sierica di lovastatina e del suo metabolita α-idrossiacido (misurato dall'area sotto la curva di concentrazione) rispettivamente di 15 volte e 5 volte [come misurato usando un test chimico-cromatografia liquida ad alta prestazione]. In un secondo studio 15 soggetti hanno consumato un bicchiere da 8 once di succo di pompelmo a forza singola (una lattina di concentrato congelato diluito con 3 lattine d'acqua) con colazione per 3 giorni consecutivi e una singola dose di 40 mg di lovastatina la sera del terzo giorno. Questo regime di succo di pompelmo ha comportato un aumento medio della concentrazione plasmatica (misurata dall'area sotto la curva del tempo di concentrazione) di attività inibitoria attivo e totale di HMG-COA reduttasi [utilizzando un saggio di inibizione enzimatico (per l'inibizione di 1.36-Folda rispettivamente e di 16-Fold e di 1.36-Fold e di 1.36-Fold e di 1.36-Fold e di 1.36-Fold e di 1.36-Fold e di 1.36-Fold e di 1.36-Fold e di 1.36-Fold e di 1.36-Fold e di 1.36-Fold e di 1.36-Fold e di 1.36-Fold e di 1.36-Fold e di 1.36-Fold e di 1.36-Fold e di 1.36-Fold e di 1.36-Fold e di 1.36-Folda e di 1.36-Folda e di 1.36. metabolita α-idrossicido [misurato usando un test chimico-cromatografia liquida/spettrometria di massa in tandem-diverso da quello utilizzato nel primo studio1] rispettivamente di 1,94 volte e 1,57 volte. L'effetto delle quantità di succo di pompelmo tra quelle utilizzate in questi due studi sulla farmacocinetica di Lovastatin non è stato studiato.

Tabella I: l'effetto di altri farmaci sull'esposizione alla lovastatina quando entrambi sono stati co-somministrati

Studi clinici In Adults

Mevacor ha dimostrato di essere altamente efficace nel ridurre le forme familiari e non familiari eterozigote di Ipercolesterolemia primaria e nell'iperlipidemia mista. Una risposta marcata è stata osservata entro 2 settimane e la risposta terapeutica massima si è verificata entro 4-6 settimane. La risposta è stata mantenuta durante la continuazione della terapia. Le singole dosi quotidiane fornite la sera erano più efficaci della stessa dose indicata al mattino forse perché il colesterolo è sintetizzato principalmente di notte.

In studi in doppio cieco multicentrico in pazienti con ipercolesterolemia mevacor familiare o non familiale somministrata in dosi che vanno da 10 mg Q.P.M. a 40 mg b.i.d. è stato paragonato al placebo. Mevacor ha costantemente e significativamente ridotto il rapporto plasma totale LDL-C total-C/ HDL-C e il rapporto LDLC/ HDL-C. Inoltre, Mevacor ha prodotto aumenti di grandezza variabile in HDL-C e modestamente ridotto VLDL-C e TG plasmatico (vedere Tabelle da II a IV per i risultati della risposta alla dose). I risultati di uno studio su pazienti con ipercolesterolemia primaria sono presentati nella Tabella II.

Tabella II: Mevacor vs. placebo (variazione percentuale media dal basale dopo 6 settimane)

Mevacor was compared to cholestyramIne In a rEomized open parallel study. The study was performed with patients with hypercolesteroloemia who were at high risk of myocardial Infarction. Summary results are presented In Table III.

Tabella III: Mevacor vs. colestyramina (variazione percentuale dal basale dopo 12 settimane)

Mevacor was studied In controlled trials In hypercolesteroloemic patients with well-controlled nonInsulIn dependent diabete mellito con normale funzione renale. L'effetto di Mevacor su Lipidi E lipoproteIns E the safety profile of Mevacor were similar to that demonstrated In studies In nondiabetics. Mevacor had no clInically important effect on glycemic control or on the dose requirement of oral hypoglycemic agents.

Valutazione clinica ampliata dello studio di Lovastatina (Excel)

Mevacor è stato confrontato con il placebo in 8245 pazienti con ipercolesterolemia (totale-C 240-300 mg/dL [6,2 mmol/L-7,6 mmol/L] LDL-C> 160 mg/dL [4,1 mmol/L]) nello studio di Excel a 48 settimane a doppio parallelo randomizzato. Tutti i cambiamenti nelle misurazioni dei lipidi (Tabella IV) nei pazienti trattati con Mevacor sono stati correlati alla dose e significativamente diversi dal placebo (P ≤ 0,001). Questi risultati sono stati sostenuti durante lo studio.

Tabella IV: Mevacor vs. placebo (variazione percentuale dal basale - valori medi tra le settimane 12 e 48)

Studio di prevenzione dell'Aterosclerosi coronarica Air Force/Texas (AFCAPS/TEXCAPS)

Lo studio di prevenzione dell'Aterosclerosi coronarica Air Force/Texas (AFCAPS/TEXCAPS) uno studio di prevenzione primario randomizzato in doppio cieco controllato con placebo ha dimostrato che il trattamento con mevacor ha ridotto il tasso di eventi coronarici acuti (end-up composito di anga non instabile miocardio e una morte cardiaca improvvisa) rispetto a Placebo durante un media. I partecipanti erano uomini di mezza età e anziani (di età compresa tra 45-73) e donne (di età compresa tra 55-73) senza malattie cardiovascolari sintomatiche con media da media a moderatamente elevata e LDL-C al di sotto della media HDL-C e che erano ad alto rischio in base a un elevato totale C/HDL-C. Oltre all'età del 63% dei partecipanti aveva almeno un altro fattore di rischio (Baseline HDL-C <35 mg/dL hypertension family history smokIng E diabetes).

AFCAPS/Texcaps iscritti 6605 partecipanti (5608 uomini 997 donne) in base ai seguenti criteri di ingresso lipidico: intervallo totale-C di 180-264 mg/dl LDL-C intervallo di 130-190 mg/dl HDL di ≤ 45 mg/dL per uomini e ≤ 47 mg/dl per donne e tg di ≤ 400 mg. I partecipanti sono stati trattati con cure standard tra cui dieta e mevacor 20-40 mg al giorno (n = 3304) o placebo (n = 3301). Circa il 50% dei partecipanti trattati con Mevacor è stato titolato a 40 mg al giorno quando il loro LDL-C è rimasto> 110 mg/dL alla dose di partenza di 20 mg.

Mevacor reduced the risk of a first acute maggiore coronary event the primary efficacy endpoInt by 37% (Mevacor 3.5% placebo 5.5%; p <0.001; Figure 1). A first acute maggiore coronary event was defIned as myocardial Infarction (54 participants on Mevacor 94 on placebo) or unstable angIna (54 vs. 80) or sudden cardiac death (8 vs. 9). Furthermore among the secondary endpoInts Mevacor reduced the risk of unstable angIna by 32% (1.8 vs. 2.6%; p=0.023) of myocardial Infarction by 40% (1.7 vs. 2.9%; p=0.002) E of undergoIng coronary revascularization procedures (e.g. coronary artery bypass graftIng or percutaneous translumInal coronary angioplasty) by 33% (3.2 vs. 4.8%; p=0.001). Trends In risk reduction associated with treatment with Mevacor were consistent across men E women smokers E non-smokers hypertensives E non-hypertensives E older E younger participants. Participants with ≥ 2 risk factors had risk reductions (RR) In both acute maggiore coronary events (RR 43%) E coronary revascularization procedures (RR 37%). Because there were too few events among those participants with age as their only risk factor In this study the effect of Mevacor on outcomes could not be adequately assessed In this subgroup.

Figura 1: eventi coronarici principali acuti (endpoint primario)

Aterosclerosi

Nella sperimentazione di intervento coronarico canadese aterosclerosi (CCAIT) l'effetto della terapia con lovastatina sull'aterosclerosi coronarica è stato valutato mediante angiografia coronarica nei pazienti iperlipidemici. Nella sperimentazione clinica randomizzata in doppio cieco, i pazienti sono stati trattati con misure convenzionali (di solito dieta e 325 mg di aspirina a giorni alterni) e lovastatina 20-80 mg al giorno o placebo. Gli angiogrammi sono stati valutati al basale e a due anni dall'angiografia coronarica quantitativa computerizzata (QCA). La lovastatina ha rallentato in modo significativo la progressione delle lesioni misurate dalla variazione media per paziente nel diametro del lume minimo (endpoint primario) e nella stenosi del diametro percentuale e ha ridotto le proporzioni dei pazienti classificati con la progressione della malattia (33% vs. 50%) e con nuove lesioni (16% vs. 32%).

In uno studio progettato in modo simile gli studi di regressione dell'aterosclerosi monitorata (MARS) sono stati trattati con dieta e lovastatina 80 mg al giorno o placebo. Non è stata osservata alcuna differenza statisticamente significativa tra lovastatina e placebo per l'endpoint primario (variazione media per paziente nella stenosi del diametro percentuale di tutte le lesioni) o per la maggior parte degli endpoint QCA secondari. La valutazione visiva degli angiografi che hanno costituito un'opinione di consenso sul cambiamento angiografico generale (punteggio di cambiamento globale) è stata anche un endpoint secondario. Con questo endpoint è stato osservato un significativo rallentamento della malattia con regressione nel 23% dei pazienti trattati con lovastatina rispetto all'11% dei pazienti con placebo.

Nello studio familiare al trattamento dell'aterosclerosi (FATS) o lovastatina o niacina in combinazione con un sequestrante di acido biliare per 2,5 anni in soggetti iperlipidemici ha ridotto significativamente la frequenza di progressione e ha aumentato la frequenza di regressione delle lesioni aterosclerotiche coronarie mediante QCA rispetto alla dieta e in alcuni casi a basso resina a basso dosa.

L'effetto della lovastatina sulla progressione dell'aterosclerosi nelle arterie coronarie è stato confermato da risultati simili in un'altra vascolarizzazione. Nello studio asintomatico per la progressione dell'arteria carotide (ACAPS) l'effetto della terapia con lovastatina sull'aterosclerosi carotidea è stato valutato mediante ecografia in modalità B in pazienti iperlipidemici con lesioni carotidi precoci e senza malattie coronarie note al basale. In questo studio clinico controllato in doppio cieco, 919 pazienti sono stati randomizzati in un design fattoriale di 2 x 2 per placebo lovastatina 10-40 mg al giorno e/o warfarin. Gli ultrasonogrammi delle pareti carotidi sono stati usati per determinare la variazione per paziente dal basale a tre anni nello spessore medio di massimo intimal-mediale (IMT) di 12 segmenti misurati. Vi è stata una regressione significativa delle lesioni carotidi nei pazienti che ricevevano lovastatina da soli rispetto a quelli che ricevono solo placebo (p = 0,001). Il valore predittivo delle variazioni dell'IMT per ictus non è stato ancora stabilito. Nel gruppo Lovastatina si è verificata una significativa riduzione del numero di pazienti con eventi cardiovascolari importanti rispetto al gruppo placebo (5 vs. 14) e una riduzione significativa della mortalità per tutte le cause (1 vs. 8).

Occhio

C'era un'alta prevalenza di opacità lenticolari basali nella popolazione di pazienti incluse nei primi studi clinici con lovastatina. Durante queste prove l'apparizione di nuove opacità è stata notata sia nei gruppi di Lovastatina che a placebo. Non vi è stato alcun cambiamento clinicamente significativo nell'acuità visiva nei pazienti che avevano riportato nuove opacità né non erano pazienti, compresi quelli con opacità notate al basale sospeso dalla terapia a causa di una diminuzione dell'acuità visiva.

Uno studio di tre anni in doppio cieco controllato con placebo in pazienti ipercolesterolemici per valutare l'effetto della lovastatina sulla lente umana ha dimostrato che non vi erano differenze clinicamente o statisticamente significative tra i gruppi di lovastatina e placebo nel tipo di incidenza o progressione delle opaci lenticolari. Non ci sono dati clinici controllati che valutano l'obiettivo disponibili per il trattamento oltre i tre anni.

Studi clinici In Pazienti adolescenti

Efficacia della lovastatina nei ragazzi adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote

In uno studio in doppio cieco controllato con placebo 132 ragazzi di 10-17 anni (età media di 12,7 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote (HEFH) sono stati randomizzati a lovastatina (n = 67) o placebo (n = 65) per 48 settimane. L'inclusione nello studio ha richiesto un livello di LDL-C di base tra 189 e 500 mg/dL e almeno un genitore con un livello LDL-C> 189 mg/dL. Il valore medio di LDL-C basale era di 253,1 mg/dL (intervallo: 171-379 mg/dL) nel gruppo Mevacor rispetto a 248,2 mg/dL (intervallo: 158,5-413,5 mg/dl) nel gruppo placebo. Il dosaggio di Lovastatina (una volta al giorno di sera) era di 10 mg per le prime 8 settimane 20 mg per la seconda 8 settimane e 40 mg successivamente.

Mevacor significantly decreased plasma levels of total-C Ldl-C E apolipoproteIn B (see Table V).

Tabella V: Effetti ipolipelanti della lovastatina nei ragazzi adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote (variazione percentuale media dal basale alla settimana 48 nella popolazione intenzionale a trattare)

Il valore medio raggiunto LDL-C era 190,9 mg/dL (intervallo: 108-336 mg/dL) nel gruppo Mevacor rispetto a 244,8 mg/dL (intervallo: 135-404 mg/dl) nel gruppo placebo.

Efficacia della lovastatina nelle ragazze post-menenarchal con ipercolesterolemia familiare eterozigote

In uno studio in doppio cieco controllato con placebo 54 ragazze di 10-17 anni che erano almeno 1 anno dopo il menchio con HEFH sono state randomizzate a lovastatina (n = 35) o placebo (n = 19) per 24 settimane. L'inclusione nello studio ha richiesto un livello di LDL-C basale di 160-400 mg/dL e una storia parentale di ipercolesterolemia familiare. Il valore medio di LDL-C basale era di 218,3 mg/dL (intervallo: 136,3-363,7 mg/dL) nel gruppo Mevacor rispetto a 198,8 mg/dL (intervallo: 151,1-283,1 mg/dl) nel gruppo placebo. Il dosaggio di Lovastatina (una volta al giorno di sera) era di 20 mg per le prime 4 settimane e 40 mg successivamente.

Mevacor significantly decreased plasma levels of total-C Ldl-C E apolipoproteIn B (see Table VI).

Tabella VI: Effetti ipolipelanti dei lipidi della lovastatina nelle ragazze post-Menarhal con ipercolesterolemia familiare eterozigote (variazione percentuale media rispetto al basale alla settimana 24 nella popolazione intenzionale a trattare)

Il valore medio raggiunto LDL-C era di 154,5 mg/dL (intervallo: 82-286 mg/dL) nel gruppo Mevacor rispetto a 203,5 mg/dL (intervallo: 135-304 mg/dl) nel gruppo placebo.

La sicurezza e l'efficacia delle dosi superiori a 40 mg al giorno non sono state studiate nei bambini. L'efficacia a lungo termine della terapia di lovastatina durante l'infanzia per ridurre la morbilità e la mortalità nell'età adulta non è stata stabilita.

Riferimenti

¹ Kantola T et al. Clin Pharmacol Ther 1998; 63 (4): 397-402.

Informazioni sul paziente per Mevacor

I pazienti dovrebbero essere avvisati sulle sostanze che non dovrebbero prendere in concomitanza con Mevacor ed essere consigliati di riferire una tenerezza o debolezza del dolore muscolare immediatamente inspiegabile, in particolare se accompagnati da malessere o febbre o se i segni muscolari e i sintomi persistono dopo aver interrotto Mevacor (vedere l'elenco sotto e Avvertimenti Miopatia/rabdomiolisi). Patients should also be advised to Inform other physicians prescribIng a new medication that they are takIng Mevacor.

Si raccomanda di controllare gli enzimi epatici prima di iniziare la terapia e se si verificano segni o sintomi di lesione epatica. Tutti i pazienti trattati con mevacor dovrebbero essere consigliati di segnalare prontamente eventuali sintomi che possono indicare lesioni epatiche tra cui anoressia a destra a disagio addominale Urina scura o ittero .