Flolipid

Descrizione per Flolipid

La sospensione orale flolipidica è un agente che la lupo lipidico deriva sinteticamente da un prodotto di fermentazione di Aspergillus terreus. Dopo ingestione orale la simvastatina che è un latino inattivo viene idrolizzata nella corrispondente forma β-idrossicide. Questo è un inibitore della 3-idrossi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reduttasi. Questo enzima catalizza la conversione di HMG-CoA in mevalonato, che è un passo precoce e limitante della velocità nella biosintesi del colesterolo.

La simvastatina è acido butanoico 22-dimetil-123788A-Exaidro-37-dimetil-8- [2- (tetraidro-4-idrossi-6-oxo-2H-piran-2-il) etil] -1-naftanile ester [1S- [1α3α7β8β (2S*4S*-8aβr]. La formula empirica di Simvastatina è C ²⁵ H ³⁸ O ⁵ e il suo peso molecolare è 418,57. La sua formula strutturale è:

La simvastatina è una polvere cristallina da bianca a bianca non idroscopica che è praticamente insolubile in acqua e liberamente solubile in cloroformio metanolo ed etanolo.

La sospensione orale flolipidica contiene 20 mg di simvastatina per 5 ml (corrispondente a 4 mg per ml) o 40 mg di simvastatina per 5 ml (corrispondente a 8 mg per ml di metholparabenum di metylcellulosio acesolfame di metylcellulosio acesolfame di metylcellulosio acesulfame di metylcellicenum acesulfame di metyylcellulosio. glicole propilparaben purificato per acqua purificata emulsione sodio sodio lauril solfato di sodio fosfato diabasico sapore anidro e fragola.

Usi per flolipid

La terapia con agenti che altera i lipidi dovrebbe essere solo una componente dell'intervento multiplo del fattore di rischio negli individui a rischio significativamente aumentato di malattie vascolari aterosclerotiche a causa dell'ipercolesterolemia. La terapia farmacologica è indicata in aggiunta alla dieta quando la risposta a una dieta limitata nei grassi saturi e nel colesterolo e altre misure non farmacologiche da sole è stata inadeguata. Nei pazienti con malattia coronarica (CHD) o ad alto rischio di flolipidi CHD può essere avviato contemporaneamente alla dieta.

Riduzioni del rischio di mortalità CHD ed eventi cardiovascolari

Nei pazienti ad alto rischio di eventi coronarici a causa dell'esistente diabete coronarica del diabete periferico della malattia della malattia di ictus o altri flolipidi della malattia cerebrovascolare a:

• Ridurre il rischio di mortalità totale riducendo i decessi della CHD.
• Ridurre il rischio di infarto miocardico e ictus non fatali.
• Ridurre la necessità di procedure di rivascolarizzazione coronarica e non coronarica.

Iperlipidemia

Flolipid è indicato a:

• Ridurre il colesterolo totale elevato (totale-C) a bassa densità di colesterolo (LDL-C) apolipoproteina B (APO B) e trigliceridi (TG) e per aumentare il colesterolo della lipoproteine ​​ad alta densità di lipoprote (non familial-c) in hysliliale primario (non familiale) o con iperlipidemia di HDLIDEMILILILE-CEDIMILILILITHEMIA (Fredrickson tipo IIB).
• Ridurre il TG elevato nei pazienti con ipertrigliceridemia (iperlipidemia di tipo IV di Fredrickson).
• Ridurre TG e VLDL-C elevate in pazienti con disbetalipoproteinemia primaria (iperlipidemia di tipo III di Fredrickson).
• Ridurre Total-C e LDL-C in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote (HOFH) in aggiunta ad altri trattamenti per abbassare i lipidi (ad esempio aferesi LDL) o se tali trattamenti non sono disponibili.

Pazienti adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote (HEFH)

Flolipid è indicato in aggiunta alla dieta per ridurre i livelli totali di LDL-C e APO B in ragazzi e ragazze adolescenti che sono almeno un anno dopo il taglio di età compresa tra 10 e 17 anni con HEFH se dopo una prova adeguata sulla terapia dietetica sono presenti i seguenti risultati:

1. Il colesterolo LDL rimane ≥190 mg/dL; O
2. Il colesterolo LDL rimane ≥160 mg/dl e
   • Esiste una storia familiare positiva di malattia cardiovascolare prematura (CVD) o
   • Due o più altri fattori di rischio CVD sono presenti nel paziente adolescenziale.

L'obiettivo minimo del trattamento nei pazienti pediatrici e adolescenti è quello di raggiungere un LDL-C medio <130 mg/dL. The optimal age at which to initiate lipid-lowering therapy to decrease the risk of symptomatic adulthood CAD has not been determined.

Limiti di utilizzo

Il flolipide non è stato studiato in condizioni in cui la principale anomalia è l'elevazione dei chylomicroni (cioè iperlipidemia Fredrickson tipi I e V).

Dosaggio for FloLipid

Dosaggio consigliato

La solita gamma di dosaggio è da 5 a 40 mg/die. Flolipid dovrebbe essere preso la sera a stomaco vuoto [vedi Farmacologia clinica ]. Agitare bene la bottiglia per almeno 20 secondi prima dell'uso. Nei pazienti con CHD o ad alto rischio di flolipidi CHD può essere avviato contemporaneamente alla dieta. La dose di partenza consigliata consigliata è di 10 o 20 mg una volta al giorno. Per i pazienti ad alto rischio per un evento CHD a causa della storia della malattia periferica del vaso periferico del diabete CHD esistente di ictus o di altre malattie cerebrovascolari, la dose iniziale raccomandata è di 40 mg/die. Si consiglia di utilizzare flolipid 40 mg/5 ml per dosaggi superiori o uguali a 40 mg. Le determinazioni lipidiche devono essere eseguite dopo 4 settimane di terapia e poi periodicamente.

I pazienti devono essere consigliati di misurare il flolipide con un dispositivo di misurazione accurato. Un cucchiaino domestico non è un dispositivo di misurazione accurato e potrebbe portare a un sovradosaggio. Un farmacista può raccomandare un dispositivo di misurazione appropriato e può fornire istruzioni per misurare la dose corretta.

Dosaggio limitato per 80 mg

A causa dell'aumento del rischio di miopatia compresa la rabdomiolisi, in particolare durante il primo anno di uso del trattamento di una dose di 80 mg di flolipidi dovrebbero essere limitati ai pazienti che hanno assunto flolipidi 80 mg cronicamente (ad esempio per 12 mesi o più) senza evidenza di tossicità muscolare [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

I pazienti che stanno attualmente tollerando la dose di 80 mg di flolipidi che devono essere iniziati su un farmaco interagente che è controindicato o è associato a un limite di dose per la simvastatina devono essere commutati a una statina alternativa con un potenziale inferiore per l'interazione farmaco-farmaco.

A causa dell'aumento del rischio di miopatia, compresa la rabdomiolisi associata a una dose di 80 mg di pazienti flolipidi che non sono in grado di raggiungere il loro obiettivo LDL-C utilizzando la dose da 40 mg di flolipide non dovrebbe essere titolato a una dose di 80 mg, ma dovrebbe essere posizionata su un trattamento alternativo per il trattamento con ldl che fornisce un maggiore bassa LDL-C.

Condominazione con altri farmaci

Pazienti che assumono verapamil diltiazem o donedarone

• La dose di flolipide non deve superare i 10 mg/die [vedi Avvertimenti e precauzioni Interazioni farmacologiche E Farmacologia clinica ].

Pazienti che assumono amlodipina dell'amiodarone o ranolazina

• La dose di flolipide non deve superare i 20 mg/die [vedi Avvertimenti e precauzioni Interazioni farmacologiche E Farmacologia clinica ].

Pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote

Il dosaggio consigliato è di 40 mg/die la sera a stomaco vuoto [vedi Dosaggio e amministrazione Dosaggio limitato per 80 mg ]. FLOLIPID should be used as an adjunct to other lipid-lowering treatments (e.g. LDL apheresis) in these patients or if such treatments are unavailable.

L'esposizione alla simvastatina è approssimativamente raddoppiata con un uso concomitante di lomitapide; Pertanto, la dose di flolipide dovrebbe essere ridotta del 50% se si avvia lomitapide. Il dosaggio flolipidico non deve superare i 20 mg/die (o 40 mg/die per i pazienti che hanno precedentemente assunto 80 mg/giorno di simvastatina cronicamente, ad esempio per 12 mesi o più senza prove di tossicità muscolare) durante l'assunzione di lomitapide.

Adolescenti (da 10 a 17 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigo

La normale dose di partenza consigliata è di 10 mg una volta al giorno la sera a stomaco vuoto. L'intervallo di dosaggio consigliato è da 10 a 40 mg/die; La dose massima consigliata è di 40 mg/die. Le dosi devono essere individualizzate in base all'obiettivo raccomandato della terapia [vedi Linee guida per il panel pediatrico NCEP ¹ E Studi clinici ]. Adjustments should be made at intervals of 4 weeks or more.

Pazienti con compromissione renale

Poiché la simvastatina non subisce una significativa modifica dell'escrezione renale del dosaggio non dovrebbe essere necessaria nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata. Tuttavia, dovrebbe essere esercitata cautela quando il flolipide viene somministrato a pazienti con grave compromissione renale; Tali pazienti devono essere avviati a 5 mg/die ed essere attentamente monitorati [vedi Avvertimenti e precauzioni E Farmacologia clinica ].

Pazienti cinesi che assumono dosi modificanti i lipidi (superiori o uguali a 1 g/giorno di niacina) di prodotti contenenti niacina

A causa di un aumento del rischio di miopatia nei pazienti cinesi che assumono simvastatina 40 mg-amministrati con dosi di modifica dei lipidi (maggiore o uguale a 1 g/giorno di niacina) di prodotti contenenti niacina che si tratta di essere usati i pazienti cinesi con dosi di niacina di niacina. Poiché il rischio di miopatia è che i pazienti cinesi correlati alla dose non dovrebbero ricevere la simvastatina 80 mg-amministrati con dosi di modifica dei lipidi di prodotti contenenti niacina. La causa dell'aumento del rischio di miopatia non è nota. Non è inoltre noto se il rischio di miopatia con co-somministrazione di simvastatina con dosi modificanti i lipidi di prodotti contenenti niacina osservati nei pazienti cinesi si applica ad altri pazienti asiatici. [Vedere Avvertimenti e precauzioni ]

Come fornito

Dosaggio Forms And Strengths

• Sospensione orale: 20 mg/5 ml (4 mg per mL) da off-bianco a sospensione rosato-arancio con un sapore di fragola.
• Sospensione orale: 40 mg/5 ml (8 mg per ml) da off-bianco a sospensione rosato-arancio con un sapore di fragola.

Archiviazione e maneggevolezza

Flolipid (Simvastatina) Sospensione orale 20 mg/5 ml (4 mg per ml) è una sospensione da bianco a rosato con un sapore di fragola. È fornito come segue:
Ndc 29273-401-04-150 ml di bottiglia di vetro ambra con una chiusura resistente ai bambini HDPE bianca

Sospensione orale flolipid (Simvastatina) 40 mg/5 ml (8 mg per ml) è una sospensione da bianco a arancia rosata con un sapore di fragola. È fornito come segue:
Ndc 29273-402-04-150 ml di bottiglia di vetro ambra con una chiusura resistente ai bambini HDPE bianca

Magazzinaggio

Conservare a 20 ° -25 ° C (68 ° -77 ° F) [vedi temperatura ambiente controllata da USP].

Proteggere dal calore.

Non congelare o refrigerare.

Utilizzare entro 30 giorni dall'apertura

¹ National Colesterol Education Program (NCEP): punti salienti del rapporto del gruppo di esperti sui livelli di colesterolo nel sangue nei bambini e negli adolescenti. Pediatria . 89 (3): 495-501.1992

Prodotto da: Rosemont Pharmaceuticals Ltd. Regno Unito (GBN). Revisionato: settembre 2020

Effetti collaterali for FloLipid

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avverse ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere confrontati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e non possono riflettere i tassi osservati nella pratica.

Negli studi clinici controllati pre-marketing e le loro estensioni aperte (2423 pazienti con durata mediana del follow-up di circa 18 mesi) l'1,4% dei pazienti è stato sospeso a causa di reazioni avverse. Le reazioni avverse più comuni che hanno portato alla sospensione del trattamento sono state: disturbi gastrointestinali (NULL,5%) mialgia (NULL,1%) e artralgia (NULL,1%). Le reazioni avverse più comunemente riportate (incidenza ≥5%) negli studi clinici controllati dalla simvastatina erano: infezioni respiratorie superiori (NULL,0%) mal di testa (NULL,4%) Dolore addominale (NULL,3%) Costipazione (NULL,6%) e nausea (NULL,4%).

Studio di sopravvivenza alla simvastatina scandinava

In 4s che coinvolgono 4444 (fascia d'età 35-71 anni 19% donne 100% caucasiche) trattate con 20-40 mg/giorno di simvastatina (n = 2221) o placebo (n = 2223) in una mediana di 5,4 anni reazioni avverse riportate in ≥2% dei pazienti e ad un tasso maggiore del placebo nella tabella 2.

Tabella 2: reazioni avverse riportate indipendentemente dalla causalità di ≥ 2% dei pazienti trattati con simvastatina e maggiore del placebo in 4

Studio di protezione cardiaca

Nello studio di protezione cardiaca (HPS) che coinvolge 20536 pazienti (fascia di età 40-80 anni 25% donne 97% caucasiani 3% altre razze) trattate con simvastatina 40 mg/giorno (n = 10269) o placebo (n = 10267) su una media di 5 anni solo gravi reazioni e discontinuzioni a causa di eventuali reazioni pubbliche. I tassi di interruzione dovuti alle reazioni avverse erano del 4,8% nei pazienti trattati con simvastatina rispetto al 5,1% nei pazienti trattati con placebo. L'incidenza della miopatia/rabdomiolisi è stata <0.1% in patients treated with Simvastatin.

Altri studi clinici

In uno studio clinico in cui 12064 pazienti con una storia di infarto del miocardio sono stati trattati con simvastatina (follow-up medio 6,7 anni) l'incidenza della miopatia (definita come debolezza muscolare inspiegabile o dolore con una creatina chinasi sierina [CK]> 10 volte il limite superiore di normale [Uln]) in pazienti su 80 mg/giorno era circa 0,9% rispetto a 0,02% a 20 mg/a 20 mg/giorno. L'incidenza della rabdomiolisi (definita come miopatia con un CK> 40 volte ULN) in pazienti con 80 mg/giorno era di circa lo 0,4% rispetto allo 0% per i pazienti con 20 mg/die. L'incidenza della miopatia compresa la rabdomiolisi è stata più alta durante il primo anno e poi è diminuita in particolare durante gli anni successivi di trattamento. In questo studio i pazienti sono stati attentamente monitorati e alcuni prodotti medicinali interagenti sono stati esclusi.

Altre reazioni avverse riportate negli studi clinici sono state: Dyspepsia Dispepsia Flatulenza e astenia.

Test di laboratorio

Sono stati notati marcati aumenti persistenti delle transaminasi epatiche [vedi Avvertimenti e precauzioni ]. Elevated alkaline phosphatase E γ-glutamyl transpeptidase have also been reported. About 5% of patients had elevations of CK levels of 3 or more times the normal value on one or more occasions. This was attributable to the noncardiac fraction of CK. [Vedere Avvertimenti e precauzioni ]

Pazienti adolescenti (dai 10 ai 17 anni)

In uno studio controllato controllato di 48 settimane in ragazzi e ragazze adolescenti che erano almeno 1 anno dopo il menarca da 10 a 17 anni (NULL,4% femminili 97,7% caucasici 1,7% ispanici 0,6% multirazziale) con la maggior parte dei 40 mg e la più comuni di ipercolesterolemia (n = 175) trattati con il placebo o il più alto di Mg ogni giorno) infezione respiratoria mal di testa dolore addominale e nausea [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche E Studi clinici ].

Esperienza post -marketing

Poiché le reazioni seguenti sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, generalmente non è possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione ai farmaci. Le seguenti ulteriori reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post -approvazione della simvastatina: pruritus alopecia Una varietà di cambiamenti della pelle (ad esempio noduli scolorimento secchezza della pelle/mucosa cambia in un chiodo di pelurgia periferici periferici periferici periferici periferici periferici periferici periferici periferici periferici periferici periferici periferici periferici periferici periferici periferici periferici periferici periferici periferici periferici periferici periferici periferici periferici periferici periferici periferici periferici periferici periferici periferici periferici periferici periferici periferici periferici periferici rabdomiolisi epatite/ ittero Insufficienza epatica e depressione fatale e non fatale.

Ci sono stati rari segnalazioni di miopatia necrotizzante immuno-mediata associata all'uso di statine [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

An apparent hypersensitivity syndrome has been reported rarely which has included some of the following features: anaphylaxis angioedema lupus erythematous-like syndrome polymyalgia rheumatica dermatomyositis vasculitis purpura thrombocytopenia leukopenia hemolytic anemia positive ANA ESR increase eosinofilia artrite artralgia orticaria astenia fotosensibilità Febbre brividi che lassino malasso dispnea necrolisi epidermica tossica eritema multiforme inclusa la sindrome di Stevens-johnson.

Ci sono stati rari rapporti post -marketing di compromissione cognitiva (ad es. Confusione di compromissione della memoria dell'amnesia perdita di perdita di memoria) associati all'uso delle statine. Questi problemi cognitivi sono stati riportati per tutti statine . I rapporti sono generalmente non seri e reversibili alla sospensione delle statine con tempi variabili all'insorgenza dei sintomi (1 giorno o anni) e risoluzione dei sintomi (mediana di 3 settimane).

Interazioni farmacologiche for FloLipid

Forti inibitori del CYP3A4 Ciclosporina o Danazolo

Forti inibitori del CYP3A4: la simvastatina come molti altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi è un substrato di CYP3A4. La simvastatina è metabolizzata dal CYP3A4 ma non ha attività inibitoria del CYP3A4; Pertanto non si prevede che influisca sulle concentrazioni plasmatiche di altri farmaci metabolizzati dal CYP3A4.

Livelli plasmatici elevati di attività inibitoria di HMG-CoA reduttasi aumentano il rischio di miopatia e rabdomiolisi, in particolare con dosi più elevate di simvastatina. [Vedere Avvertimenti e precauzioni E Farmacologia clinica ] L'uso concomitante di farmaci etichettati come un forte effetto inibitorio sul CYP3A4 è controindicato [vedi Controindicazioni ]. If treatment with itraconazole ketoconazole posaconazole voriconazole erythromycin clarithromycin or telithromycin is unavoidable therapy with Simvastatin must be suspended during the course of treatment.

Ciclosporina o Danazol: il rischio di miopatia compresa la rabdomiolisi è aumentato dalla concomitante somministrazione di ciclosporina o danazolo. Pertanto l'uso concomitante di questi farmaci è controindicato [vedi Controindicazioni Avvertimenti e precauzioni E Farmacologia clinica ].

Farmaci che si abbassano i lipidi che possono causare miopatia se somministrati da soli

Gemfibrozil

Controindicato con simvastatina [vedi Controindicazioni E Avvertimenti e precauzioni ].

Altri fibrati

Cautela dovrebbe essere usata quando si prescrive con simvastatina [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Amiodarone dronedarone ranolazina o bloccanti del canale di calcio

Il rischio di miopatia compresa la rabdomiolisi è aumentato mediante concomitante somministrazione di amiodarone dronedarone ranolazina o bloccanti del canale di calcio come verapamil diltiazem o amlodipina [vedi Dosaggio e amministrazione E Avvertimenti e precauzioni E Table 3 in Farmacologia clinica ].

Niacina

Casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati osservati con la simvastatina miniscata con dosi di modifica dei lipidi (≥1 g/giorno niacina) di prodotti contenenti niacina. In particolare, è necessario utilizzare cautela quando si trattano i pazienti cinesi con dosi di simvastatina superiori a 20 mg/giorno della somministrazione con le dosi di modifica dei lipidi di prodotti contenenti niacina. Poiché il rischio di miopatia è che i pazienti cinesi correlati alla dose non dovrebbero ricevere la simvastatina 80 mg-amministrati con dosi di modifica dei lipidi di prodotti contenenti niacina. [Vedere Avvertimenti e precauzioni E Farmacologia clinica ]

Digossina

In uno studio la somministrazione concomitante di digossina con simvastatina ha comportato una leggera aumento delle concentrazioni di digossina nel plasma. I pazienti che assumono digossina devono essere monitorati in modo appropriato quando viene avviata la simvastatina [vedi Farmacologia clinica ].

Cumarina anticoagulanti

In due studi clinici uno nei volontari normali e l'altro nei pazienti ipercolesterolemici simvastatina 20-40 mg/giorno potenziava modestamente l'effetto degli anticoagulanti cumarinici: il tempo di protrombina riportato come rapporto internazionale normalizzato (INR) è aumentato da una baseline di 1,7 a 1,8 e da 2,6 a 3,4 rispettivamente. Con altre statine, sanguinamento clinicamente evidente e/o un aumento del tempo di protrombina è stato riportato in alcuni pazienti che assumono concomita in concomita gli anticoagulanti cumarinici. In tali pazienti il ​​tempo di protrombina dovrebbe essere determinato prima di iniziare la simvastatina e abbastanza frequentemente durante la terapia precoce per garantire che non si verifichi alterazione significativa del tempo di protrombina. Una volta che un tempo stabile di protrombina è stato documentato i tempi di protrombina possono essere monitorati a intervalli generalmente raccomandati per i pazienti su anticoagulanti cumarinici. Se la dose di simvastatina viene modificata o interrotta, la stessa procedura deve essere ripetuta. La terapia con simvastatina non è stata associata al sanguinamento o a cambiamenti nel tempo della protrombina nei pazienti che non assumono anticoagulanti.

Colchicina

Casi di miopatia, compresa la rabdomiolisi, sono stati riportati con la simvastatina con co -amministrazione con colchicina e cautela dovrebbero essere esercitati quando si prescrive la simvastatina con colchicina.

Avvertimenti per flolipid

Incluso come parte del 'PRECAUZIONI' Sezione

Precauzioni per Flolipid

Miopatia/rabdomiolisi

Simvastatin occasionally causes myopathy manifested as muscle pain tenerezza or debolezza with creatine kinase (CK) above ten times the upper limit of normal (ULN). Myopathy sometimes takes the form of rhabdomyolysis with or without insufficienza renale acuta Secondario alla mioglobinuria e rari vittime si sono verificate. Il rischio di miopatia è aumentato da alti livelli di attività di statina nel plasma. I fattori predisponenti per la miopatia comprendono l'ipotiroidismo e la compromissione renale non controllata dal genere femminile di età (≥65 anni).

Il rischio di miopatia compresa la rabdomiolisi è correlato alla dose. In un database di sperimentazione clinica in cui 41413 pazienti sono stati trattati con simvastatina 24747 (circa il 60%) dei quali sono stati arruolati in studi con un follow-up mediano di almeno 4 anni l'incidenza della miopatia era di circa lo 0,03% e lo 0,08% a 20 e 40 mg/giorno rispettivamente. L'incidenza della miopatia con 80 mg (NULL,61%) era sproporzionatamente superiore a quella osservata alle dosi più basse. In questi studi i pazienti sono stati attentamente monitorati e alcuni prodotti medicinali interagenti sono stati esclusi.

In uno studio clinico in cui 12064 pazienti con una storia di infarto del miocardio sono stati trattati con simvastatina (follow-up medio 6,7 anni) l'incidenza della miopatia (definita come debolezza muscolare inspiegabile o dolore con una creatina chinasi sierina [CK]> 10 volte il limite superiore di normale [Uln]) in pazienti su 80 mg/giorno era circa 0,9% rispetto a 0,02% a 20 mg/a 20 mg/giorno. L'incidenza della rabdomiolisi (definita come miopatia con un CK> 40 volte ULN) in pazienti con 80 mg/giorno era di circa lo 0,4% rispetto allo 0% per i pazienti con 20 mg/die. L'incidenza della miopatia compresa la rabdomiolisi è stata più alta durante il primo anno e poi è diminuita in particolare durante gli anni successivi di trattamento. In questo studio i pazienti sono stati attentamente monitorati e alcuni prodotti medicinali interagenti sono stati esclusi.

Il rischio di miopatia, compresa la rabdomiolisi, è maggiore nei pazienti su simvastatina 80 mg rispetto ad altre terapie di statine con un'efficacia simile a LDL-C simile o maggiore e confrontato con dosi più basse di simvastatina. Pertanto, una dose di 80 mg di flolipide dovrebbe essere usata solo in pazienti che hanno assunto cronicamente la simvastatina 80 mg (ad esempio per 12 mesi o più) senza evidenza di tossicità muscolare [vedere dosaggio limitato per 80 mg]. Se tuttavia un paziente che sta attualmente tollerando la dose di 80 mg di flolipide deve essere iniziato su un farmaco interagente che è controindicato o è associato a un limite di dose per la simvastatina che il paziente dovrebbe essere passato a una statina alternativa con un potenziale inferiore per l'interazione della droga di farmaci. I pazienti dovrebbero essere consigliati dell'aumento del rischio di miopatia, compresa la rabdomiolisi e di segnalare prontamente eventuali dolori muscolari inspiegabili o debolezza. Se si verificano sintomi, il trattamento deve essere interrotto immediatamente. [Vedere Miopatia necrotizzante immuno-mediata ]

Tutti i pazienti che iniziano la terapia con flolipide o la cui dose di flolipide viene aumentata dovrebbero essere consigliati del rischio di miopatia, compresa la rabdomiolisi e dire di segnalare prontamente qualsiasi dollari del dolore muscolare inspiegabile o debolezza, in particolare se accompagnato da malessere o febbre o se i segni muscolari e i sintomi persistono dopo aver interrotto il flolipide. La terapia flolipidica deve essere sospesa immediatamente se la miopatia viene diagnosticata o sospettata. Nella maggior parte dei casi i sintomi muscolari e gli aumenti CK si sono risolti quando il trattamento è stato prontamente sospeso. Determinazioni CK periodiche possono essere prese in considerazione nei pazienti che iniziano la terapia con flolipide o la cui dose viene aumentata, ma non vi è alcuna garanzia che tale monitoraggio prevenga la miopatia.

Molti dei pazienti che hanno sviluppato la rabdomiolisi in terapia con la simvastatina hanno avuto storie mediche complicate tra cui l'insufficienza renale di solito a conseguenza di lunga data diabete mellito . Tali pazienti meritano un monitoraggio più vicino. La terapia flolipidica deve essere sospesa se si verificano livelli di CPK marcatamente elevati o la miopatia viene diagnosticata o sospettata. La terapia flolipidica deve anche essere temporaneamente trattenuta in qualsiasi paziente che vive una condizione acuta o grave che predispone allo sviluppo di insufficienza renale secondaria alla rabdomiolisi, ad es. sepsi; ipotensione; Intervento chirurgico importante; trauma; gravi disturbi endocrini metabolici o elettroliti; o epilessia incontrollata.

Interazioni farmacologiche

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato da alti livelli di attività di statina nel plasma. La simvastatina è metabolizzata dall'isoforma del citocromo P450 3A4. Alcuni farmaci che inibiscono questo percorso metabolico possono aumentare i livelli plasmatici di simvastatina e possono aumentare il rischio di miopatia. Questi includono itraconazolo ketoconazolo posaconazolo voriconazolo Gli antibiotici macrolide eritromicina e claritromicina e il ketolide antibiotico Inibitori della proteasi dell'HIV di telitromicina Boceprevir telaprevir il nefazodone antidepressivo prodotti contenenti cobicistat o succo di pompelmo [vedi Farmacologia clinica ]. Combination of these drugs with Simvastatin is contraindicated. If short-term treatment with strong CYP3A4 inhibitors is unavoidable therapy with Simvastatin must be suspended during the course of treatment. [see Controindicazioni E Interazioni farmacologiche ]

L'uso combinato di simvastatina con gemfibrozil ciclosporina o danazol è controindicato [vedi Controindicazioni E Interazioni farmacologiche ].

Attenzione dovrebbe essere usata quando si prescrivono altri fibrati con la simvastatina poiché questi agenti possono causare miopatia quando somministrati da soli e il rischio è aumentato quando vengono co-somministrati [vedi Interazioni farmacologiche ].

Casi di miopatia, compresa la rabdomiolisi, sono stati riportati con la simvastatina, somministrato con colchicina e cautela, dovrebbe essere esercitata quando si prescrive la simvastatina con colchicina [vedi Interazioni farmacologiche ].

per cosa è usato ciprodex otic

The benefits of the combined use of simvastatin with the following drugs should be carefully weighed against the potential risks of combinations: other lipid-lowering drugs (other fibrates ≥1 g/day of niacin or for patients with HoFH lomitapide) amiodarone dronedarone verapamil diltiazem amlodipine or ranolazine [see Interazioni farmacologiche E Table 3 in Farmacologia clinica ] [Vedi anche Dosaggio e amministrazione Pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote ].

Casi di miopatia, compresa la rabdomiolisi, sono stati osservati con la simvastatina con co-miniscata con dosi di modifica dei lipidi (≥1 g/giorno niacina) di prodotti contenenti niacina. In una sperimentazione di esiti cardiovascolari randomizzata in doppio cieco in corso, un comitato di monitoraggio della sicurezza indipendente ha identificato che l'incidenza della miopatia è più alta in cinese rispetto ai pazienti non cinesi che assumono la simvastatina 40 mg minimizzata con dosi di modifica dei lipidi di un prodotto contenente niacina. È necessario utilizzare cautela quando si trattano i pazienti cinesi con simvastatina in dosi superiori a 20 mg/giorno, somministrati con le dosi di prodotti contenenti niacina modificanti i lipidi. Poiché il rischio di miopatia è che i pazienti cinesi correlati alla dose non dovrebbero ricevere la simvastatina 80 mg-amministrati con dosi di modifica dei lipidi di prodotti contenenti niacina. Non è noto se il rischio di miopatia con co-somministrazione di simvastatina con dosi modificanti i lipidi di prodotti contenenti niacina osservati nei pazienti cinesi si applica ad altri pazienti asiatici [vedi Interazioni farmacologiche ].

Le raccomandazioni di prescrizione per gli agenti interagenti sono riassunte nella Tabella 1 [Vedi anche Dosaggio e amministrazione Interazioni farmacologiche Farmacologia clinica ].

Tabella 1: interazioni farmacologiche associate ad un aumento del rischio di miopatia/rabdomiolisi

Miopatia necrotizzante immuno-mediata

Ci sono state rare segnalazioni di miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM) una miopatia autoimmune associata all'uso di statine. L'imnm è caratterizzato da: debolezza muscolare prossimale e elevata creatina chinasi che persistono nonostante l'interruzione del trattamento delle statine; Anticorpo positivo anti-HMG COA reduttasi; Biopsia muscolare che mostra miopatia necrotizzante; e miglioramento con agenti immunosoppressivi. Potrebbero essere necessari ulteriori test neuromuscolari e sierologici.

Potrebbe essere necessario un trattamento con agenti immunosoppressivi. Considerare attentamente il rischio di IMNM prima dell'inizio di una diversa statina. Se la terapia viene iniziata con un monitor di statine diverso per segni e sintomi di IMNM.

Disfunzione epatica

Gli aumenti persistenti (a oltre 3 volte l'ULN) nelle transaminasi sieriche si sono verificate in circa l'1% dei pazienti che hanno ricevuto simvastatina negli studi clinici. Quando il trattamento farmacologico veniva interrotto o sospeso in questi pazienti, i livelli di transaminasi di solito cadevano lentamente ai livelli di pretrattamento. Gli aumenti non sono stati associati a ittero o altri segni o sintomi clinici. Non c'erano prove di ipersensibilità.

Nello studio di sopravvivenza scandinavo di Simvastatin (4S) [vedi Studi clinici ] Il numero di pazienti con più di un elevazione transaminasi a> 3x ULN nel corso dello studio non era significativamente diverso tra i gruppi di simvastatina e placebo (14 [0,7%] contro 12 [0,6%]). Le transaminasi elevate hanno provocato l'interruzione di 8 pazienti dalla terapia nel gruppo della simvastatina (n = 2221) e 5 nel gruppo placebo (n = 2223). Dei pazienti trattati con simvastatina del 1986 in 4S con normali test di funzionalità epatica (LFT) al basale 8 (NULL,4%) hanno sviluppato aumenti LFT consecutivi a> 3x ULN e/o sono stati interrotti a causa di aumenti della transaminasi durante i 5,4 anni (follow-up mediano) dello studio. Tra questi 8 pazienti 5 inizialmente hanno sviluppato queste anomalie entro il primo anno. Tutti i pazienti in questo studio hanno ricevuto una dose iniziale di 20 mg di simvastatina; Il 37% è stato titolato a 40 mg.

In 2 studi clinici controllati in 1105 pazienti l'incidenza di 12 mesi di persistente elevazione della transaminasi epatica senza riguardo alla relazione farmacologica era rispettivamente dello 0,9% e del 2,1% alla dose di 40 e 80 mg. Nessun paziente ha sviluppato persistenti anomalie epatiche a seguito dei primi 6 mesi di trattamento a una determinata dose.

Si raccomanda di eseguire test di funzionalità epatica prima dell'inizio del trattamento e successivamente se clinicamente indicato. Ci sono stati rari rapporti post-marketing di insufficienza epatica fatale e non fatale nei pazienti che assumono statine tra cui la simvastatina. Se durante il trattamento si verificano gravi lesioni epatiche con sintomi clinici e/o iperbilirubinemia o l'ittero Se non si trova un'eziologia alternativa non riavviare il flolipid. Si noti che ALT può emanare dal muscolo, quindi Alt che aumenta con CK può indicare la miopatia [vedi Miopatia/rabdomiolisi ].

Il farmaco dovrebbe essere usato con cautela nei pazienti che consumano sostanziali quantità di alcol e/o hanno una storia passata di malattie epatiche. Le malattie epatiche attive o le elevazioni transaminasi inspiegabili sono controindicazioni all'uso della simvastatina.

Sono stati segnalati elevazioni moderate (meno di 3x ULN) di transaminasi sieriche a seguito di terapia con simvastatina. Questi cambiamenti sono apparsi subito dopo l'inizio della terapia con la simvastatina erano spesso transitori non erano accompagnati da alcun sintomo e non richiedevano l'interruzione del trattamento.

Funzione endocrina

Sono stati riportati aumenti dei livelli di glucosio sierico di HbA1c e a digiuno con inibitori di HMG-CoA reduttasi tra cui la simvastatina.

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

In uno studio di cancerogenicità di 72 settimane sono stati somministrati dosi giornaliere di simvastatina di 25 100 e 400 mg/kg di peso corporeo che ha provocato livelli media di farmaci plasmatici di circa 1 4 e 8 volte superiore rispetto al livello medio del farmaco plasmatico umano rispettivamente (come attività inibitoria totale basata su AUC) dopo una dose orale di 80 mg. I carcinomi epatici sono stati significativamente aumentati nelle femmine ad alte dosi e nei maschi di medie e alte dosi con una massima incidenza del 90% nei maschi. L'incidenza degli adenomi del fegato è stata significativamente aumentata nelle femmine di media e alte dosi. Anche il trattamento farmacologico ha aumentato significativamente l'incidenza di adenomi polmonari nei maschi e nelle femmine ad alte dosi. Gli adenomi della ghiandola harderian (una ghiandola dell'occhio dei roditori) erano significativamente più alti nei topi ad alte dosi rispetto ai controlli. Non è stata osservata alcuna evidenza di un effetto tumorigenico a 25 mg/kg/die.

In uno studio di cancerogenicità separato di 92 settimane nei topi a dosi fino a 25 mg/kg/giorno non è stata osservata evidenza di un effetto tumorigenico (i livelli medi di farmaci plasmatici erano 1 volte più alti rispetto agli esseri umani somministrati con 80 mg di simvastatina misurata da AUC).

In uno studio di due anni sui ratti a 25 mg/kg/giorno c'è stato un aumento statisticamente significativo nell'incidenza di adenomi follicolari tiroidei nei ratti femmine esposti a livelli circa 11 volte più alti di simvastatina rispetto agli umani dati 80 mg di simvastatina (come misurato da AUC).

Un secondo studio di carcinogenicità di ratto di due anni con dosi di 50 e 100 mg/kg/giorno ha prodotto adenomi e carcinomi epatocellulari (nei ratti femmine a dosi e in maschi a 100 mg/kg/giorno). Gli adenomi a cellule follicolari tiroidei erano aumentati nei maschi e nelle femmine ad entrambe le dosi; I carcinomi a cellule follicolari tiroidei sono stati aumentati nelle femmine a 100 mg/kg/die. La maggiore incidenza di neoplasie tiroidee sembra essere coerente con i risultati di altre statine. Questi livelli di trattamento rappresentavano livelli di farmaci plasmatici (AUC) di circa 7 e 15 volte (maschi) e 22 e 25 volte (femmine) l'esposizione media del farmaco plasmatico umano dopo una dose giornaliera di 80 milligrammi.

Non è stata osservata alcuna evidenza di mutagenicità in un test di mutagenicità microbica (AMES) con o senza attivazione metabolica epatica di ratto o topo. Inoltre non è stata rilevata alcuna prova di danno al materiale genetico in vitro Saggio di eluizione alcalina usando gli epatociti di ratto uno studio di mutazione a cellule dei mammiferi V-79 in vitro Studio di aberrazione cromosomica nelle cellule CHO o un in vivo Saggio di aberrazione cromosomica nel midollo osseo del topo.

C'è stata una riduzione della fertilità nei ratti maschi trattati con simvastatina per 34 settimane a 25 mg/kg di peso corporeo (4 volte il livello massimo di esposizione umana basata sull'AUC in pazienti che hanno ricevuto 80 mg/die); Tuttavia, questo effetto non è stato osservato durante un successivo studio di fertilità in cui la simvastatina è stata somministrata a questo stesso livello di dose ai ratti maschi per 11 settimane (l'intero ciclo di spermatogenesi compresa la maturazione epididimale). Non sono stati osservati cambiamenti microscopici nei testicoli di ratti da entrambi gli studi. A 180 mg/kg/die (che produce livelli di esposizione 22 volte superiori a quelli nell'uomo che assumono 80 mg/giorno in base alla superficie Mg/m ² ) È stata osservata la degenerazione seminiferi del tubulo (necrosi e perdita di epitelio spermatogeno). Nei cani si è verificata atrofia testicolare legata alla droga ha ridotto la degenerazione spermatocitica della spermatogenesi e la formazione di cellule giganti a 10 mg/kg/giorno (circa 2 volte l'esposizione umana basata su AUC a 80 mg/giorno). Il significato clinico di questi risultati non è chiaro.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Gravidanza Category X [Vedere Controindicazioni ]

Flolipid è controindicato nelle donne che sono o possono rimanere incinte. I farmaci che abbassano i lipidi non offrono alcun beneficio durante la gravidanza perché i derivati ​​del colesterolo e del colesterolo sono necessari per il normale sviluppo fetale. L'aterosclerosi è un processo cronico e l'interruzione dei farmaci per abbassare i lipidi durante la gravidanza dovrebbe avere un impatto limitato sugli esiti a lungo termine della terapia primaria di ipercolesterolemia. Non ci sono studi adeguati e ben controllati sull'uso con la simvastatina durante la gravidanza; Tuttavia ci sono rari segnalazioni di anomalie congenite nei neonati esposti alle statine in utero . Gli studi sulla riproduzione degli animali sulla simvastatina nei ratti e nei conigli non hanno mostrato prove di teratogenicità. Il colesterolo sierico e i trigliceridi aumentano durante la normale gravidanza e i derivati ​​del colesterolo o del colesterolo sono essenziali per lo sviluppo fetale. Poiché le statine riducono la sintesi del colesterolo e possibilmente la sintesi di altre sostanze biologicamente attive derivate dalla simvastatina di colesterolo può causare danni fetali quando somministrati a una donna incinta. Se il flolipide viene utilizzato durante la gravidanza o se il paziente rimane incinta durante l'assunzione di questo farmaco, il paziente dovrebbe essere informato del potenziale pericolo per il feto.

Ci sono rari segnalazioni di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina alle statine. In una recensione ² di circa 100 gravidanze seguite in modo prospettico nelle donne esposte alla simvastatina o ad un'altra statina strutturalmente correlata le incidenze di anomalie congenite aborti spontanei e morti/morti fetali non hanno superato quelli previsti nella popolazione generale. Tuttavia, lo studio è stato in grado di escludere solo un rischio da 3 a 4 volte aumentato di anomalie congenite sul tasso di fondo. Nell'89% di questi casi è stato iniziato il trattamento farmacologico prima della gravidanza ed è stato interrotto durante il primo trimestre quando è stata identificata la gravidanza.

² Manson J.M. Freyssinges C. Ducrocq M.B. Stephenson W.P. Sorveglianza post-marketing dell'esposizione alla lovastatina e della simvastatina durante la tossicologia riproduttiva della gravidanza 10 (6): 439-446 1996.

Simvastatin was not teratogenic in rats or rabbits at doses (25 10 mg/kg/day respectively) that resulted in 3 times the human exposure based on mg/m ² superficie. Tuttavia, negli studi con altre malformazioni scheletriche di statina strutturalmente correlate nei ratti e nei topi.

Le donne di potenziale di gravidanza che richiedono cure con flolipide per un disturbo lipidico dovrebbero essere consigliate di utilizzare una contraccezione efficace. Per le donne che cercano di concepire l'interruzione del flolipide dovrebbe essere considerata. Se la gravidanza si verifica flolipid deve essere immediatamente sospeso.

Madri infermieristiche

It is not known whether simvastatin is excreted in human milk. Because a small amount of another drug in this class is excreted in human milk and because of the potential for serious adverse reactions in nursing infants women taking simvastatin should not nurse their infants. A decision should be made whether to discontinue nursing or discontinue drug taking into account the importance of the drug to the mother [see Controindicazioni ].

Uso pediatrico

Sicurezza ed efficacia della simvastatina nei pazienti di 10-17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote sono state valutate in una sperimentazione clinica controllata nei ragazzi adolescenti e nelle ragazze che erano almeno 1 anno post-menarca. I pazienti trattati con simvastatina avevano un profilo di reazione avversa simile a quello dei pazienti trattati con placebo. Dosi superiori a 40 mg non sono state studiate in questa popolazione. In questo studio controllato a limite non vi è stato alcun effetto significativo sulla crescita o sulla maturazione sessuale nei ragazzi o nelle ragazze adolescenti o sulla durata del ciclo mestruale nelle ragazze. [Vedere Dosaggio e amministrazione Reazioni avverse Studi clinici ] Le femmine adolescenti dovrebbero essere consigliate su metodi contraccettivi appropriati durante la terapia con simvastatina [vedi Controindicazioni E Gravidanza ]. Simvastatin has not been studied in patients younger than 10 years of age nor in premenarchal girls.

Uso geriatrico

Dei 2423 pazienti che hanno ricevuto la simvastatina negli studi clinici di fase III e i 10269 pazienti nello studio di protezione cardiaca che hanno ricevuto la simvastatina 363 (15%) e 5366 (52%) avevano rispettivamente ≥65 anni. In HPS 615 (6%) aveva ≥75 anni. Non sono state osservate differenze complessive nella sicurezza o nell'efficacia tra questi soggetti e i soggetti più giovani e altre esperienze cliniche riportate non hanno identificato differenze nelle risposte tra i pazienti anziani e più giovani, ma non è possibile escludere una maggiore sensibilità di alcuni anziani. Poiché l'età avanzata (≥65 anni) è un fattore predisponente per la miopatia, il flolipide dovrebbe essere prescritto con cautela negli anziani. [Vedere Farmacologia clinica ]

Uno studio farmacocinetico con simvastatina ha mostrato che il livello plasmatico medio di attività della statina è di circa il 45% in più nei pazienti anziani tra i 70 e i 78 anni rispetto ai pazienti di età compresa tra 18 e 30 anni. In 4S 1021 (23%) di 4444 pazienti avevano 65 o più. L'efficacia che il lupo di lipidi era almeno altrettanto grande nei pazienti anziani rispetto ai pazienti più giovani e alla simvastatina ha ridotto significativamente la mortalità totale e la mortalità CHD nei pazienti anziani con una storia di CHD. Nell'HPS il 52% dei pazienti era anziano (4891 pazienti da 65 a 69 anni e 5806 pazienti di 70 anni o più). Le riduzioni del rischio relative della morte della morte CHD non fatali le procedure di rivascolarizzazione coronarica e non coronarica e l'ictus erano simili nei pazienti più anziani e più giovani [vedi Studi clinici ]. In HPS among 32145 patients entering the active run-in period there were 2 cases of myopathy/rhabdomyolysis; these patients were aged 67 E 73. Of the 7 cases of myopathy/rhabdomyolysis among 10269 patients allocated to Simvastatin 4 were aged 65 or more (at baseline) of whom one was over 75. There were no overall differences in safety between older E younger patients in either 4S or HPS.

Poiché l'età avanzata (≥65 anni) è un fattore predisponente per la miopatia, incluso la rabdomiolisi, il flolipide dovrebbe essere prescritto con cautela negli anziani. In uno studio clinico sui pazienti trattati con i pazienti di simvastatina 80 mg/giorno di età ≥65 anni hanno avuto un aumentato rischio di miopatia compresa la rabdomiolisi rispetto ai pazienti <65 years of age. [Vedere Avvertimenti e precauzioni E Farmacologia clinica ]

Compromissione renale

A cautela dovrebbe essere esercitata quando il flolipide viene somministrato a pazienti con grave compromissione renale. [Vedere Dosaggio e amministrazione ]

Compromissione epatica

Simvastatin Oral Suspension is contraindicated in patients with active liver disease which may include unexplained persistent elevations in hepatic transaminase levels [see Controindicazioni E Avvertimenti e precauzioni ].

Informazioni per overdose per Flolipid

Letalità significativa è stata osservata nei topi dopo una singola dose orale di 9 g/m ² . Non è stata osservata alcuna evidenza di letalità nei ratti o nei cani trattati con dosi di 30 e 100 g/m ² rispettivamente. Non sono stati osservati segni diagnostici specifici nei roditori. A queste dosi gli unici segni visti nei cani erano emesi e feci di mucoide.

Sono stati segnalati alcuni casi di sovradosaggio con simvastatina; La dose massima presa era di 3,6 g. Tutti i pazienti si sono ripresi senza sequele. Le misure di supporto dovrebbero essere prese in caso di sovradosaggio. La dializzabilità della simvastatina e dei suoi metaboliti nell'uomo al momento non è nota.

Controindicazioni per flolipid

Flolipid è controindicato nelle seguenti condizioni:

• Concomitante somministrazione di forti inibitori del CYP3A4 (ad es. Itraconazolo ketoconazolo posaconazolo voriconazolo HIV Protease inibitori Boceprevir Telaprevir eritromicina di chiaritromicina di telitromicina nefazodone e prodotti cobicistati) [vedi prodotti) Avvertimenti e precauzioni ].
• Somministrazione concomitante di gemfibrozil ciclosporina o danazol [vedi Avvertimenti e precauzioni ].
• Ipersensibilità a qualsiasi componente di questo farmaco [vedi Reazioni avverse ]
• Malattia epatica attiva che può includere aumenti persistenti inspiegabili nei livelli di transaminasi epatica [vedi Avvertimenti e precauzioni ].
• Donne che sono incinte o possono rimanere incinte. Il colesterolo sierico e i trigliceridi aumentano durante la normale gravidanza e i derivati ​​del colesterolo o del colesterolo sono essenziali per lo sviluppo fetale. Poiché gli inibitori dell'HMG-CoA reduttasi (statine) riducono la sintesi del colesterolo e possibilmente la sintesi di altre sostanze biologicamente attive derivate dalla simvastatina di colesterolo può causare danni fetali quando somministrati a una donna incinta. L'aterosclerosi è un processo cronico e l'interruzione dei farmaci che abbassa i lipidi durante la gravidanza dovrebbe avere un impatto scarso sull'esito della terapia a lungo termine dell'ipercolesterolemia primaria. Non ci sono studi adeguati e ben controllati sull'uso con la simvastatina durante la gravidanza; Tuttavia, in rari rapporti, sono state osservate anomalie congenite dopo l'esposizione intrauterina alle statine. Negli studi sulla riproduzione degli animali di ratto e coniglio, la simvastatina non ha rivelato alcuna evidenza di teratogenicità. Flolipid dovrebbe essere somministrato alle donne in età fertile solo quando tali pazienti sono altamente improbabili che concepano. Se il paziente rimane incinta mentre assume questo farmaco flolipido deve essere sospeso immediatamente e il paziente dovrebbe essere informato sul potenziale pericolo per il feto [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].
• Nursing mothers. It is not known whether simvastatin is excreted into human milk; however a small amount of another drug in this class does pass into breast milk. Because statins have the potential for serious adverse reactions in nursing infants women who require treatment with FLOLIPID should not breastfeed their infants [see Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Farmacologia clinica for FloLipid

Meccanismo d'azione

Simvastatin is a prodrug E is hydrolyzed to its active β-hydroxyacid form Simvastatin acid after administration. Simvastatin is a specific inhibitor of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) reductase the enzyme that catalyzes the conversion of HMG-CoA to mevalonate an early E rate limiting step in the biosynthetic pathway for cholesterol. In addition Simvastatin reduces VLDL E Tg E increases HDL-C.

Farmacodinamica

Studi epidemiologici hanno dimostrato che livelli elevati di LDL-C totale-C e ridotti livelli di HDL-C sono associati allo sviluppo dell'aterosclerosi e all'aumento del rischio cardiovascolare. La riduzione di LDL-C riduce questo rischio. Tuttavia, non è stato determinato l'effetto indipendente di aumentare HDL-C o abbassare il TG sul rischio di morbilità e mortalità coronarica e cardiovascolare.

Farmacocinetica

Simvastatin is a lactone that is readily hydrolyzed in vivo al corrispondente β-idrossicido un potente inibitore della HMG-CoA reduttasi. L'inibizione della HMG-COA reduttasi è la base per un test negli studi farmacocinetici dei metaboliti β-idrossicidi (inibitori attivi) e in seguito all'idrolisi di base attiva più inibitori latenti (inibitori totali) nel plasma dopo la somministrazione di simvastatina.

In uno studio sugli effetti alimentari per i soggetti di sospensione orale di simvastatina che hanno mangiato un pasto ad alto contenuto di grassi (circa 540 calorie e il 56% di grasso) hanno dimostrato una riduzione del 18% della simvastatina AUC0-vata e un aumento del 44% del ß-idrossiacidico Simvastatina AUC0-∞ rispetto a quello che è stato osservato nello stato di digiuno.

Seguendo una dose orale di ¹⁴ La simvastatina marcata in C nell'uomo il 13% della dose è stata escreta nelle urine e il 60% nelle feci. Concentrazioni plasmatiche di radioattività totale (Simvastatina Plus ¹⁴ C-metaboliti) ha raggiunto il picco a 4 ore e è diminuito rapidamente a circa il 10% del picco di 12 ore dopo la dose. Poiché la simvastatina subisce una vasta estrazione di primo passaggio nel fegato, la disponibilità del farmaco alla circolazione generale è bassa ( <5%).

Sia la simvastatina che il suo metabolita β-idrossiacide sono altamente legati (circa il 95%) alle proteine ​​plasmatiche umane. Gli studi di ratto indicano che quando la simvastatina radiomarcata veniva somministrata radioattività derivata dalla simvastatina attraversava la barriera emato -encefalica.

I principali metaboliti attivi della simvastatina presenti nel plasma umano sono il β-idrossiacide della simvastatina e i suoi derivati ​​6′-idrossi 6′hydroxymetil e 6′-exometilene. Le concentrazioni plasmatiche di picco di inibitori sia attivi che totali sono state raggiunte entro 1,3 a 2,4 ore dopo la dose. Mentre la gamma di dose terapeutica raccomandata è da 5 a 40 mg/die non vi è stata alcuna deviazione sostanziale dalla linearità dell'AUC di inibitori nella circolazione generale con un aumento della dose fino a 120 mg. Rispetto allo stato di digiuno, il profilo plasmatico degli inibitori non è stato influenzato quando la simvastatina veniva somministrata immediatamente prima che un'associazione di cuore americana raccomandasse un pasto a basso contenuto di grassi.

In uno studio tra cui 16 pazienti anziani tra i 70 e i 78 anni che hanno ricevuto la simvastatina 40 mg/die. Il livello plasmatico medio di attività inibitoria di HMG-CoA reduttasi è stato aumentato di circa il 45% rispetto a 18 pazienti tra i 18-30 anni di età. L'esperienza di studio clinico negli anziani (n = 1522) suggerisce che non vi sono state differenze complessive nella sicurezza tra i pazienti anziani e più giovani [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Studi cinetici con un'altra statina che hanno una via principale di eliminazione principale hanno suggerito che per un determinato livello di dose è possibile ottenere un'esposizione sistemica maggiore in pazienti con grave insufficienza renale (misurata dalla clearance della creatinina).

Simvastatin acid is a substrate of the transport protein OATP1B1. Concomitant administration of medicinal products that are inhibitors of the transport protein OATP1B1 may lead to increased plasma concentrations of Simvastatin acid E an increased risk of myopathy. For example Ciclosporina has been shown to increase the AUC of statine; although the mechanism is not fully understood the increase in AUC for Simvastatin acid is presumably due in part to inhibition of CYP3A4 E/or OATP1B1.

Il rischio di miopatia è aumentato da alti livelli di attività inibitoria HMG-CoA reduttasi nel plasma. Gli inibitori del CYP3A4 possono aumentare i livelli plasmatici di attività inibitoria di HMG-CoA reduttasi e aumentare il rischio di miopatia [vedi Avvertimenti e precauzioni E Interazioni farmacologiche ].

Tabella 3: Effetto dei farmaci amministrati in co -co -guscio o del succo di pompelmo sull'esposizione sistemica con simvastatina

In uno studio su 12 volontari sani, la simvastatina alla dose di 80 mg non ha avuto alcun effetto sul metabolismo dell'isoforma del citocromo P450 della sonda e dell'eritromicina. Ciò indica che la simvastatina non è un inibitore del CYP3A4 e pertanto non dovrebbe influire sui livelli plasmatici di altri farmaci metabolizzati dal CYP3A4.

La somministrazione di co -somministrazione di simvastatina (40 mg QD per 10 giorni) ha comportato un aumento dei livelli medi massimi di digossina cardioattiva (somministrata come una singola dose di 0,4 mg il giorno 10) di circa 0,3 ng/ml.

Tossicologia animale e/o farmacologia

Tossicità del SNC

La degenerazione del nervo ottico è stata osservata nei cani clinicamente normali trattati con simvastatina per 14 settimane a 180 mg/kg/die a dose che produceva livelli medi di farmaci plasmatici circa 12 volte superiore al livello medio del farmaco plasmatico negli esseri umani assumendo 80 mg/die negli esseri umani.

A chemically similar drug in this class also produced optic nerve degeneration (Wallerian degeneration of retinogeniculate fibers) in clinically normal dogs in a dose-dependent fashion starting at 60 mg/kg/day a dose that produced mean plasma drug levels about 30 times higher than the mean plasma drug level in humans taking the highest recommended dose (as measured by total enzyme inhibitory activity). This same drug also produced vestibulocochlear Wallerian-like degeneration and retinal ganglion cell chromatolysis in dogs treated for 14 weeks at 180 mg/kg/day a dose that resulted in a mean plasma drug level similar to that seen with the 60 mg/kg/day dose.

CNS vascular lesions characterized by perivascular hemorrhage and edema mononuclear cell infiltration of perivascular spaces perivascular fibrin deposits and necrosis of small vessels were seen in dogs treated with simvastatin at a dose of 360 mg/kg/day a dose that produced mean plasma drug levels that were about 14 times higher than the mean plasma drug levels in humans taking 80 mg/day. Similar CNS vascular lesions have been observed with several other drugs of this class.

C'erano cataratta nei ratti femmine dopo due anni di trattamento con 50 e 100 mg/kg/giorno (22 e 25 volte l'AUC umano rispettivamente a 80 mg/die) e nei cani dopo tre mesi a 90 mg/kg/giorno (19 volte) e a due anni a 50 mg/kg/giorno (5 volte).

Studi clinici

Studi clinici In Adults

Riduzioni del rischio di mortalità CHD ed eventi cardiovascolari

In 4s l'effetto della terapia con la simvastatina sulla mortalità totale è stato valutato in 4444 pazienti con CHD E baseline total cholesterol 212-309 mg/dL (5.5 to 8.0 mmol/L). In this multicenter rEomized double-blind placebo-controlled study patients were treated with stEard care including diet E either Simvastatin 20 to 40 mg/day (n=2221) or placebo (n=2223) for a median duration of 5.4 years. Over the course of the study treatment with Simvastatin led to mean reductions in total-C LDL-C E Tg of 25% 35% E 10% respectively E a mean increase in HDL-C of 8%. Simvastatin significantly reduced the risk of mortality by 30% (p = 0,0003 182 deaths in the Simvastatin group vs 256 deaths in the placebo group). The risk of CHD mortality was significantly reduced by 42% (p=0.00001 111 vs 189 deaths). There was no statistically significant difference between groups in non-cardiovascular mortality. Simvastatin significantly decreased the risk of having major coronary events (CHD mortality plus hospital-verified E silent non-fatal infarto miocardico [MI]) by 34% (p <0.00001 431 vs 622 patients with one or more events). The risk of having a hospital-verified non-fatal MI was reduced by 37%. Simvastatin significantly reduced the risk for undergoing myocardial revascularization procedures (coronary artery bypass grafting or percutaneous transluminal coronary angioplasty) by 37% (p <0.00001 252 vs 383 patients). Simvastatin significantly reduced the risk of fatal plus non-fatal cerebrovascular events (combined stroke E transient ischemic attacks) by 28% (p=0.033 75 vs 102 patients). Simvastatin reduced the risk of major coronary events to a similar extent across the range of baseline total E LDL cholesterol levels. Because there were only 53 female deaths the effect of Simvastatin on mortality in women could not be adequately assessed. However Simvastatin significantly lessened the risk of having major coronary events by 34% (60 vs 91 women with one or more event). The rEomization was stratified by angina alone (21% of each treatment group) or a previous MI. Because there were only 57 deaths among the patients with angina alone at baseline the effect of Simvastatin on mortality in this subgroup could not be adequately assessed. However trends in reduced coronary mortality major coronary events E revascularization procedures were consistent between this group E the total study cohort. Additionally Simvastatin resulted in similar decreases in relative risk for total mortality CHD mortality E major coronary events in elderly patients (≥65 years) compared with younger patients.

Lo studio di protezione cardiaca (HPS) era un grande studio in doppio cieco controllato con placebo multicentrico con una durata media di 5 anni condotta in 20536 pazienti (10269 su Simvastatina 40 mg e 10267 su placebo). I pazienti sono stati assegnati al trattamento usando un metodo adattivo covariato ³ che ha tenuto conto della distribuzione di 10 importanti caratteristiche di base dei pazienti già arruolati e minimizzavano lo squilibrio di tali caratteristiche tra i gruppi. I pazienti avevano un'età media di 64 anni (intervallo da 40 a 80 anni) erano il 97%caucasico e avevano un rischio elevato di sviluppare un grande evento coronarico a causa del diabete della CHD (65%) esistente (65%) di diabete (tipo 2 26%; tipo 1 3%) di ictus o altre malattie cerebrovascolari (16%) Malattia periferica (33%) o ipertensione nei maschi ≥65 anni (6%). Al basale 3421 pazienti (17%) avevano livelli di LDL-C al di sotto di 100 mg/dL di cui 953 (5%) avevano livelli di LDL-C inferiori a 80 mg/dL; 7068 pazienti (34%) avevano livelli tra 100 e 130 mg/dL; e 10047 pazienti (49%) avevano livelli superiori a 130 mg/dL.

³ D.R. Minimizzazione delle Tave: un nuovo metodo per assegnare i pazienti ai gruppi di trattamento e controllo. Clin. Pharmacol. Ther. 15 (1974) pagg. 443-453

I risultati dell'HPS hanno mostrato che la simvastatina 40 mg/die è significativamente ridotta: mortalità totale e CHD; Procedure di ictus MI e rivascolarizzazione non fatali (coronarie e non coronarie) (vedi Tabella 4).

Tabella 4: Riepilogo dei risultati dello studio di protezione cardiaca

Sono stati definiti due endpoint compositi al fine di avere eventi sufficienti per valutare le riduzioni del rischio relative in una gamma di caratteristiche di base (vedi Figura 1). Un composto di importanti eventi coronarici (MCE) era composto da mortalità CHD e MI non fatale (analizzato da un evento tempo-per primo; 898 pazienti trattati con simvastatina avevano eventi e 1212 pazienti su placebo hanno avuto eventi). Un composto di importanti eventi vascolari (MVE) era composto da procedure di ictus MCE e rivascolarizzazione, tra cui procedure coronariche periferiche e altre procedure non coronarie (analizzate da un evento temporale; 2033 pazienti trattati con la simvastatina avevano eventi e 2585 pazienti su placebo hanno avuto eventi). Sono state osservate significative riduzioni del rischio relativo per entrambi gli endpoint compositi (27% per MCE e 24% per MVE P <0.0001). Treatment with Simvastatin produced significant relative risk reductions for all components of the composite endpoints. The risk reductions produced by Simvastatin in both MCE E MVE were evident E consistent regardless of cardiovascular disease related medical history at study entry (i.e. CHD alone; or peripheral vascular disease cerebrovascular disease diabetes or treated hypertension with or without CHD) gender age creatinine levels up to the entry limit of 2.3 mg/dL baseline levels of LDL-C HDL-C apolipoprotein B E A-1 baseline concomitant cardiovascular medications (i.e. aspirin beta blockers or calcium channel blockers) smoking status alcohol intake or obesità . I diabetici hanno mostrato riduzioni del rischio per MCE e MVE a causa del trattamento con simvastatina indipendentemente dai livelli di HbA1c basali o dall'obesità con i maggiori effetti osservati per i diabetici senza CHD.

Figura 1: gli effetti del trattamento con simvastatina sui principali eventi vascolari e principali eventi coronarici nell'HPS

N = numero di pazienti in ciascun sottogruppo. I triangoli invertiti sono stime puntiformi del rischio relativo con i loro intervalli di confidenza al 95% rappresentati come linea. L'area di un triangolo è proporzionale al numero di pazienti con MVE o MCE nel sottogruppo rispetto al numero con MVE o MCE rispettivamente nell'intera popolazione dello studio. La linea solida verticale rappresenta un rischio relativo di uno. La linea tratteggiata verticale rappresenta la stima puntuale del rischio relativo nell'intera popolazione dello studio.

Studi angiografici

Nello studio multicentrico di anti-ateroma, l'effetto della simvastatina sull'aterosclerosi è stato valutato mediante angiografia coronarica quantitativa in pazienti ipercolesterolemici con CHD. In questo studio randomizzato in doppio cieco i pazienti sono stati trattati con simvastatina 20 mg/die o placebo. Gli angiogrammi sono stati valutati al basale due e quattro anni. Gli endpoint di studio co-primario erano cambiamenti medi per paziente nei diametri del lume minimo e medio che indicano rispettivamente la malattia focale e diffusa. La simvastatina ha rallentato in modo significativo la progressione delle lesioni misurate nell'angiogramma dell'anno 4 da entrambi i parametri e per variazione della stenosi del diametro percentuale. Inoltre, la simvastatina ha ridotto significativamente la percentuale di pazienti con nuove lesioni e con nuove occlusioni totali.

Modifiche dei profili lipidici

Primario Iperlipidemia (Fredrickson type IIa E IIb)

Simvastatin has been shown to be effective in reducing total-C E LDL-C in heterozygous familiare E non-familiare forms of iperlipidemia E in mixed iperlipidemia. Maximal to near maximal response is generally achieved within 4 to 6 weeks E maintained during chronic therapy. Simvastatin significantly decreased total-C LDL-C total-C/HDL-C ratio E LDL-C/HDL-C ratio; Simvastatin also decreased Tg E increased HDL-C (see Table 5).

Tabella 5: risposta media in pazienti con iperlipidemia primaria e iperlipidemia combinata (mista) (variazione percentuale media dal basale dopo 6 a 24 settimane)

Ipertrigliceridemia (Fredrickson Tipo IV)

I risultati di un'analisi del sottogruppo in 74 pazienti con iperlipidemia di tipo IV da uno studio di crossover a 3period controllato in doppio cieco a 130 pazienti sono presentati nella Tabella 6.

Tabella 6: Effetti ipolipelanti di sei settimane della simvastatina nell'iperlipidemia di tipo IV variazione della percentuale mediana (25 ^th E 75 ^th percentile) dalla linea di base*

Disbetalipoproteinemia (Fredrickson di tipo III)

I risultati di un'analisi del sottogruppo in 7 pazienti con iperlipidemia di tipo LLL (disbetalipoproteinemia) (APO E2/2) (VLDL-C/TG> 0,25) da uno studio di crossover a 3 periodi a doppio cieco di 130 patient sono presentati nella Tabella 7.

Tabella 7: Effetti ipolipelanti di sei settimane della simvastatina nell'iperlipidemia di tipo III variazione percentuale mediana (min max) dal basale*

Ipercolesterolemia familiare omozigote

In uno studio clinico controllato 12 pazienti da 15 a 39 anni con ipercolesterolemia familiare omozigote ha ricevuto simvastatina 40 mg/die in una dose singola o in 3 dosi divise o 80 mg/die in 3 dosi divise. In 11 pazienti con riduzioni di LDL-C, le variazioni medie di LDL-C per le dosi da 40 e 80 mg sono state rispettivamente del 14% (intervallo da 8% al 23% mediano 12%) e 30% (intervallo da 14% al 46% mediano 29%). Un paziente ha avuto un aumento del 15% in LDL-C. Un altro paziente con assente funzione del recettore LDL-C ha avuto una riduzione LDL-C del 41% con la dose di 80 mg.

Funzione endocrina

Negli studi clinici la simvastatina non ha compromesso la riserva surrenale né ha ridotto significativamente la concentrazione di cortisolo plasmatico basale. Piccole riduzioni dal basale nel testosterone plasmatico basale negli uomini sono state osservate negli studi clinici con la simvastatina un effetto osservato anche con altre statine e la colestiramina sequestrante di acido biliare. Non vi è stato alcun effetto sui livelli plasmatici di gonadotropina. In uno studio di 12 settimane controllato con placebo non vi è stato alcun effetto significativo della simvastatina 80 mg sulla risposta al testosterone plasmatico alla gonadotropina corionica umana. In un altro studio di 24 settimane la simvastatina da 20 a 40 mg non ha avuto alcun effetto rilevabile sulla spermatogenesi. Nei 4 secondi in cui 4444 pazienti sono stati randomizzati a Simvastatina da 20 a 40 mg/die o placebo per una durata mediana di 5,4 anni l'incidenza di eventi avversi sessuali maschili nei due gruppi di trattamento non era significativamente diversa. A causa di questi fattori, è improbabile che i piccoli cambiamenti nel testosterone plasmatico siano clinicamente significativi. Gli effetti se non sugli asse ipofisari-gonadici nelle donne pre-menopausa sono sconosciuti.

Studi clinici In Adolescents

In uno studio in doppio cieco controllato con placebo 175 pazienti (99 ragazzi adolescenti e 76 ragazze post-menchal) 10-17 anni di età (età media 14,1 anni) con eterozigote ipercolesterolemia (HEFH) sono stati randomizzati a Simvastatina (n = 106) o placebo (n = 67) per 24 settimane (studio di base). L'inclusione nello studio ha richiesto un livello di LDL-C di base tra 160 e 400 mg/dL e almeno un genitore con un livello LDL-C> 189 mg/dL. Il dosaggio di Simvastatina (una volta al giorno di sera) era di 10 mg per le prime 8 settimane 20 mg per la seconda 8 settimane e 40 mg in seguito. In un'estensione di 24 settimane 144 pazienti eletti per continuare la terapia con simvastatina 40 mg o placebo.

Simvastatin significantly decreased plasma levels of total-C LDL-C E Apo b (see Table 8). Results from the extension at 48 weeks were comparable to those observed in the base study.

Tabella 8: Effetti di abbassamento dei lipidi della simvastatina nei pazienti adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote (variazione media media dal basale)

Dopo 24 settimane di trattamento la media raggiunta il valore LDL-C era di 124,9 mg/dL (intervallo: da 64,0 a 289,0 mg/dL) nel gruppo Simvastatin 40 mg rispetto a 207,8 mg/dL (intervallo: da 128,0 a 334,0 mg/dl) nel gruppo Placebo.

La sicurezza e l'efficacia delle dosi superiori a 40 mg al giorno non sono state studiate nei bambini con HEFH. Non è stata stabilita l'efficacia a lungo termine della terapia con simvastatina durante l'infanzia per ridurre la morbilità e la mortalità nell'età adulta.

Informazioni sul paziente per Flolipid

Ai pazienti dovrebbe essere consigliato di aderire alla dieta raccomandata dal loro National Colesterol Education Program (NCEP) Un programma di esercizi regolare e test periodici di un pannello lipidico a digiuno.

I pazienti dovrebbero essere consigliati sulle sostanze che non dovrebbero prendere in concomitanza con la simvastatina [vedi controindicazioni, avvertimenti e precauzioni]. I pazienti dovrebbero anche essere consigliati di informare altri operatori sanitari che prescrivono un nuovo farmaco o aumentano la dose di un farmaco esistente che stanno assumendo flolipidi.

Dolore muscolare

Tutti i pazienti che iniziano la terapia con flolipide dovrebbero essere consigliati del rischio di miopatia, compresa la rabdomiolisi e dicono di segnalare prontamente eventuali dollari del dolore muscolare inspiegabili, in particolare se accompagnati da malessere o febbre o se questi segni muscolari o sintomi persistono dopo aver interrotto il flolipidico. I pazienti che utilizzano una dose di 80 mg dovrebbero essere informati che il rischio di miopatia compresa la rabdomiolisi è aumentato con l'uso di una dose di 80 mg. Il rischio di miopatia compresa la rabdomiolisi che si verifica con l'uso di flolipidi viene aumentato quando si assumono determinati tipi di farmaci o consumi il succo di pompelmo. I pazienti dovrebbero discutere di tutti i farmaci sia da prescrizione che da banco con il loro operatore sanitario.

Enzimi epatici

Si raccomanda di eseguire test di funzionalità epatica prima dell'inizio di flolipidi e successivamente se clinicamente indicato. Tutti i pazienti trattati con flolipide dovrebbero essere consigliati di segnalare tempestivamente eventuali sintomi che possono indicare lesioni epatiche tra cui anoressia di affaticamento a destra a disagio addominale Urina scura o ittero.

Amministrazione

Chiedi ai pazienti di prendere flolipidi la sera a stomaco vuoto e di scuotere bene la bottiglia per almeno 20 secondi prima di usare. Consiglia ai pazienti di misurare il flolipide con un dispositivo di misurazione accurato. Un cucchiaino domestico non è un dispositivo di misurazione accurato e potrebbe portare a un sovradosaggio. Chiedere ai pazienti di chiedere al loro farmacista di raccomandare un dispositivo di misurazione appropriato e di fornire istruzioni per misurare la dose corretta.

Gravidanza

Le donne in età fertile dovrebbero essere consigliati di utilizzare un metodo efficace di controllo delle nascite per prevenire la gravidanza durante l'uso di flolipidi. Discuti i futuri piani di gravidanza con i tuoi pazienti e discuti quando smettere di prendere Flolipid se stanno cercando di concepire. I pazienti dovrebbero essere informati che se rimangono incinti dovrebbero smettere di prendere flolipidi e chiamare il loro professionista sanitario.

Allattamento al seno

Le donne che stanno allattando non dovrebbero usare flolipid. I pazienti che hanno un disturbo lipidico e che stanno allattando dovrebbero essere consigliati di discutere le opzioni con il loro professionista sanitario.