Enversus

AVVERTIMENTO

Maligni e gravi infezioni

Aumentato rischio per sviluppare gravi infezioni e neoplasie con Envanus XR o altri immunosoppressori che possono portare a ricovero in ospedale o morte [vedi avvertimenti e PRECAUZIONI ].

Descrizione per Enversus XR

Tacrolimus è l'ingrediente attivo in EnvArsus XR. Il tacrolimus è un immunosoppressore-inibitore della calcineurina prodotto da Streptomyces tsukubaensis. Chimicamente tacrolimus è designato come [3s- [3r*[e (1s*3s*4s*)] 4s*5r*8s*9e12r*14r*15s*16r*18s*19s*26ar*]]-5681112131415156171818192425262626 aaheadecaadecaadecaadecaadecaadecaadecaadecaadecaadecaadecaadecaadecaadecaadecaadecaadecaadecaadecaadecaadecaadecaadecaadecaadecaadecaadecaidro- 519-diidroxy-3- [2- (4-idrossi-3-metossiciclo-exil) -1-metiletenil] -1416-dimetossi-4101218- Tetrametil-8- (2-propenil) -1519-epoxy-3H-pyrido [21-C] [14] oxaazacyclotricosina-172021 (4H23H) -Tetrone monoidrato.

La struttura chimica di Tacrolimus è:

Tacrolimus ha una formula empirica di C ₄₄ H ₆₉ NO ₁₂ • H. ₂ O e un peso della formula di 822,03. Il tacrolimus appare come cristalli bianchi o polvere cristallina. È praticamente insolubile in acqua liberamente solubile in etanolo e molto solubile in metanolo e cloroformio.

EnvArsus XR è disponibile per la somministrazione orale come compresse a rilascio esteso contenente l'equivalente di 0,75 mg 1 mg o 4 mg di tacrolimus USP anidro. Gli ingredienti inattivi includono il lattosio USP di ipromellosio USP monoidrato NF polietilenglicole NF poloxamer nf magnesio stearato nf acido tartarico NF butilato idrossitoluene NF e NF dimeticone.

Usi per Enversus XR

Profilassi del rifiuto degli organi nei pazienti con trapianto di rene de novo

EnvArsus XR è indicato per la profilassi del rifiuto degli organi nei pazienti con trapianto di rene in combinazione con altri immunosoppressori [vedi Studi clinici ].

Profilassi del rifiuto degli organi nei pazienti con trapianto di rene stabili che si convertono da formulazioni a rilascio immediato

EnvArsus XR è indicato per la profilassi del rifiuto degli organi nei pazienti con trapianto di rene convertito da formulazioni di release immediate di Tacrolimus in combinazione con altri immunosoppressori [vedi Studi clinici ].

Dosaggio per Enversus XR

Importanti istruzioni di amministrazione

• EnvArsus XR (tavolette a rilascio esteso di Tacrolimus) non è intercambiabile o sostituibile con capsule a rilascio esteso di tacrolimus per capsule tacrolimus e tacrolimus per sospensione orale. Sotto o sovraesposizione a tacrolimus può provocare rifiuto dell'innesto o altre gravi reazioni avverse [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]. Enversus xr should not be used without the supervision of a physician with experience in immunosuppressive therapy.
• Enversus XR dovrebbe essere preso a stomaco vuoto costantemente allo stesso tempo della giornata preferibilmente al mattino per garantire un'esposizione al farmaco costante e massima possibile almeno 1 ora prima di un pasto o almeno 2 ore dopo un pasto [vedi Farmacologia clinica ].
• Consiglia ai pazienti di deglutire le compresse di Enversus XR interi con fluido (preferibilmente acqua); I pazienti non devono masticare dividere la cotta o dissolvere le compresse.
• Se viene mancata una dose, istruire il paziente di prenderla il prima possibile entro 15 ore dopo la mancanza della dose. Al di là del periodo di 15 ore inducono il paziente ad aspettare fino al solito orario previsto per assumere la successiva dose giornaliera regolare. Istruire il paziente di non raddoppiare la dose successiva.
• I pazienti dovrebbero evitare di mangiare pompelmo o bere succo di pompelmo o bevande alcoliche durante l'assunzione di EnvArsus XR [vedi Interazioni farmacologiche ].

Dosarsi in pazienti trapianti renali de novo

La dose di partenza raccomandata di EnvArsus XR nei pazienti con trapianto di rene de novo è di 0,14 mg/kg/giorno. Dosaggio XR di Titolato Enversus Basato sulle valutazioni cliniche del rifiuto e della tollerabilità e per ottenere intervalli di concentrazione del sangue intero (vedi Tabella 1).

Tabella 1. Raccomandata Tacrolimus Concentrazione della depressione del sangue intero nei pazienti con trapianto di reni con induzione anticorpale

Dosarsi per la conversione da tacrolimus formulazioni a rilascio immediato

Per convertire da un prodotto a rilascio immediato di Tacrolimus in EnvArsus Xr somministrare Enversus XR una volta al giorno alla dose che è l'80% della dose giornaliera totale del prodotto a rilascio immediato di Tacrolimus. Monitorare le concentrazioni di depressione del sangue intero di Tacrolimus e il dosaggio XR dell'InVarsus XR per ottenere intervalli di concentrazione del sangue intero da 4 a 11 ng/mL.

Aggiustamenti di dosaggio nei pazienti afroamericani con compromissione epatica Interazioni farmacologiche

I pazienti afro-americani rispetto ai pazienti caucasici potrebbero dover essere titolati a dosaggi di EnvArsus XR più elevati per ottenere concentrazioni di depressione comparabili [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche Farmacologia clinica ].

A causa della ridotta clearance e dell'emivita prolungata osservata in pazienti con grave compromissione epatica (Child-Pugh ≥10) questi pazienti possono richiedere un dosaggio iniziale inferiore di Enversus XR [vedi Farmacologia clinica ].

Gli aggiustamenti della dose di EnvArsus XR possono essere necessari se somministrati in concomitanza con induttori del CYP3A o inibitori del CYP3A o cannabidiolo [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI Interazioni farmacologiche ].

Monitoraggio terapeutico dei farmaci

Misurare le concentrazioni di depressione del sangue intero di Tacrolimus almeno due volte in giorni separati durante la prima settimana dopo l'inizio del dosaggio e dopo qualsiasi cambiamento nel dosaggio dopo un cambiamento nella co-somministrazione di induttori e/o inibitori del CYP3A [vedi cannabidiolo [vedi Interazioni farmacologiche ] o dopo un cambiamento nella funzione renale o epatica [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ]. When interpreting measured concentrations consider that the time to achieve tacrolimus steady state is approximately 7 days after initiating or changing the Enversus xr dose.

Monitorare le concentrazioni di depressione del sangue intero di Tacrolimus usando un test validato [ad es. Saggi immunologici o cromatografia liquida ad alte prestazioni con rilevamento spettrometrico di massa tandem (HPLC/MS/MS)]. L'attività immunosoppressiva di Tacrolimus è dovuta principalmente al farmaco genitore piuttosto che ai suoi metaboliti. I test immunologici possono reagire con i metaboliti e il farmaco genitore. Pertanto, le concentrazioni di depressione di tacrolimus nel sangue intero ottenute con test immunologiche possono essere numericamente più alte rispetto alle concentrazioni ottenute con un test usando HPLC/MS/MS. Il confronto tra le concentrazioni di depressione di Tacrolimus intero dei pazienti con quelle descritte nelle informazioni di prescrizione e altre letterature pubblicate devono essere fatte con la conoscenza dei metodi di dosaggio impiegati.

Come fornito

Forme di dosaggio e punti di forza

Compresse da bianco ovale a bianchi off-bianchi non rivestiti a rilascio prolungato con TCS da un lato:

• 0,75 mg di compressa a rilascio prolungato: debossato con 0,75 dall'altra parte.
• 1 mg Tablet a rilascio prolungato: debossato con 1 dall'altra parte.
• 4 mg Tablet a rilascio prolungato: debossato con 4 dall'altra parte.

Archiviazione e maneggevolezza

Enversus xr è fornito in bottiglie HDPE rotonde con tappi a torsione (vedi Tabella 12); L'affermazione una volta al giorno appare sulle sue etichette.

Tabella 12. Punti di forza di EnvArsus XR

Memorizzare e dispensare

Conservare a 25 ° C (77 ° F); Escursioni consentite da 15 ° C a 30 ° C (da 59 ° F a 86 ° F) [vedi temperatura ambiente controllata da USP].

Prodotto da: Rottendorf Pharma GmbH 59320 Ennigerloh North Rhine-Westfalia Germania. Revisionato: aprile 2024

Effetti collaterali for Envarsus XR

Le seguenti reazioni avverse clinicamente significative sono discusse in maggior dettaglio in altre sezioni dell'etichettatura:

• Linfoma e altre neoplasie [vedi Avvertenza della scatola AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Infezioni gravi [vedi Avvertenza della scatola AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Nuovo diabete di insorgenza dopo il trapianto [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Nefrotossicità dovuta a Enversus XR e Interazioni farmacologiche [Vedere AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Neurotossicità [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Iperkalemia [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Ipertensione [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Prolungamento QT [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Aplasia a cellule rosse pura [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Microgiopatia trombotica tra cui la sindrome uremica emolitica e la porpura trombocitopenica trombotica [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]

Studi clinici Experience

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avverse ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere confrontati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e non possono riflettere i tassi osservati nella pratica. Inoltre, gli studi clinici non sono stati progettati per stabilire differenze comparative tra le armi di studio per quanto riguarda le reazioni avverse discusse di seguito.

Studio 1- Fase 3 Studio clinico sui beneficiari del trapianto di rene de novo

Lo studio 1 (NCT 01187953) è stato uno studio randomizzato di fase 3 sui pazienti con trapianto di rene de novo che sono stati trattati con le capsule di EnvArsus XR (n = 268) o tacrolimus [a rilascio immediato] (n = 275) e immunosoppressivi concomitanti in un doppio studio multinazionale randomizzato [vedi Studi clinici ]. The proportion of patients who discontinued treatment due to adverse reactions was 8.6% E 9.8% in the Enversus xr E tacrolimus capsules treatment groups respectively through 12 months of treatment. The most common adverse reactions leading to discontinuation of study drug in the Enversus xr treatment group were esophagitis polyomavirus-associated nephropathy graft dysfunction complications of transplanted kidney E diabete mellito each resulting in 0.7% discontinuations among Enversus xr treatment patients. In Studio 1 de novo kidney transplant patients who received a starting dose of 0.17 mg/kg/day which is higher than the recommended Enversus xr starting dose of 0.14 mg/kg/day exceeded the recommended target tacrolimus trough concentrations as high as 57 ng/mL during the first 1 to 2 weeks post-transplant [Vedere Dosaggio e amministrazione ].

Infezioni

L'incidenza complessiva di infezioni gravi infezioni e infezioni con eziologia identificata riportate nei destinatari dei trapianti di rene de novo trattati con le capsule di EnvArsus XR o Tacrolimus [a rilascio immediato] nello studio 1 sono mostrate nella Tabella 2.

Tabella 2 Percentuale di pazienti con infezioni attraverso il trapianto post-kidney di 1 anno nello studio 1 ^a

Nuovo diabete di insorgenza dopo il trapianto

Nuovo diabete di insorgenza dopo il trapianto (nodat) è stato definito dalla presenza composita di valori di glucosio plasmatico a digiuno ≥126 mg/dl 2 ore post-predial al plasma glucosio di almeno 200 mg/DL (dl di glucosico orale) in due o più requisiti di uso di ≥-ovei ≥31 giorni o HBA _1c ≥6,5% (almeno 3 mesi dopo la randomizzazione) tra i pazienti con trapianto di rene senza storia medica di diabete. L'incidenza di nodat per lo studio 1 a un anno dopo il trapianto è riassunta nella Tabella 3 di seguito [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Tabella 3. Percentuale di pazienti con trapianto post-kidney da nodat a 1 anno nello studio 1 ^a

Reazioni avverse comuni

L'incidenza di reazioni avverse avvenute in ≥10% dei pazienti trattati con EnvArsus XR rispetto alle capsule di Tacrolimus [a rilascio immediato] attraverso un anno di trattamento nello studio 1 è mostrata dal gruppo di trattamento nella Tabella 4.

Tabella 4. Reazioni avverse (≥ 10%) nei pazienti trapianti renali attraverso 1 anno dopo il trapianto nello studio 1 ^a

Studio 2- Studio clinico di fase 2 sui beneficiari del trapianto di rene de novo

Lo studio 2 (NCT00765661) è stato uno studio di fase 2 in aperto condotto su pazienti con trapianto di rene de novo randomizzati in una volta giornaliera di Enversus XR (n = 32) o due volte al giorno tacrolimus [rilascio immediato] capsule (n = 31). Lo studio è stato condotto negli Stati Uniti e i pazienti hanno ricevuto un organo da un donatore deceduto o vivente. La farmacocinetica è stata valutata durante le prime 2 settimane con un trattamento aggiuntivo di 50 settimane e follow-up per valutare la sicurezza e l'efficacia [vedi Studi clinici ].

Il dosaggio iniziale era di 0,14 mg/kg/die (dato una volta al giorno) per EnvArsus XR e 0,2 mg/kg/giorno (dato due volte al giorno) per capsule di tacrolimus [a rilascio immediato]. Il giorno 2 predose la percentuale di pazienti nel gruppo EnvArsus XR con concentrazione di depressione di Tacrolimus che si trovava all'interno e inferiore a 6-11 ng/mL era rispettivamente del 53% 11% e del 37%. La dose iniziale di 0,14 mg/kg/giorno nello studio 2 costituiva la base delle raccomandazioni di dosaggio nei pazienti con trapianto di rene de novo.

Non ci sono stati decessi o fallimenti dell'innesto nello studio 2. Due pazienti in ciascun braccio sono stati interrotti a causa di eventi avversi. Le reazioni avverse più comuni includevano infezioni ed eventi cardiovascolari ed erano generalmente simili a quelle riportate nello Studio 1.

Studio 3- Fase 3 Studi clinici su pazienti sottoposti a trapianto di reni stabili convertiti da capsule di tacrolimus

Nello studio 3 (NCT00817206) i pazienti con trapianto di rene stabili sono stati trattati con le capsule di EnvArsus XR (n = 162) o Tacrolimus [a rilascio immediato] (n = 162) e immunosoppressivi concomitanti in uno studio multinazionale randomizzato a marcia aperta [vedi Studi clinici ]. The proportion of patients who discontinued treatment due to adverse reactions was 7.4% E 1.2% in the Enversus xr E tacrolimus capsules treatment groups respectively through 12 months of treatment. The most common adverse reactions leading to discontinuation of study drug in the Enversus xr treatment group was cardiac arrest (2 events).

Infezioni

L'incidenza complessiva di infezioni gravi infezioni e infezioni con eziologia identificata riportate in destinatari di trapianti di reni stabili trattati con le capsule di EnvArsus XR o Tacrolimus sono mostrate nella Tabella 5.

Tabella 5. Percentuale di pazienti stabili con infezioni attraverso 1 anno dopo il trattamento nello studio 3 ^a

Nuovo diabete di insorgenza dopo il trapianto

Nuovo diabete di insorgenza dopo il trapianto (nodat) è stato definito dalla presenza composita di valori di glucosio plasmatico a digiuno ≥126 mg/dl 2 ore postprandiale glucosio plasma ≥31 giorni o HBA _1c ≥6,5% (at least 3 months after rEomization) among kidney transplant patients with no medical history of diabetes. The incidence of NODAT for the stable kidney transplant study through one year post-transplant is summarized in Table 6 below [Vedere AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Tabella 6. Percentuale di pazienti stabili con nodat attraverso 1 anno dopo il trattamento nello studio 3 ^a

Reazioni avverse comuni

Nello studio 3 le reazioni avverse più comuni (≥10%) osservate con EnvArsus XR sono state la diarrea (14%) e la creatinina nel sangue è aumentata (12%).

Esperienza post -marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state riportate dall'esperienza di marketing con Tacrolimus negli Stati Uniti e al di fuori degli Stati Uniti perché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale all'esposizione ai farmaci. Le seguenti reazioni sono state incluse a causa della loro frequenza di serietà di segnalazione o di resistenza della connessione causale con EnvArsus XR:

• Disturbi del sistema di sangue e linfatici: L'agranulocitosi ha ridotto il fibrinogeno nel sangue disseminata della coagulazione intravascolare anemia emolitica sindrome uremica leucopenia Leucopenia Neutropenia febbrile Pancytopenia prolungata prolungata tromboplastina attivata tempo di aplasia a cellule rosse pura [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ] microangiopatia trombotica trombotica trombocitopenica trombocitopenica
• Disturbi cardiaci: Fibrillazione atriale flutter atriale aritmia cardiaco di arresto cardiaco elettrocardiogramma t onda di lavaggio anormale ipertrofia miocardica infarzione miocardica miocardiale ischemia pericardiale effusione Qt prolungazione supraventico suprentricolare estrashole supraventricolari tachicardias demo
• Disturbi dell'orecchio: Perdita dell'udito inclusa la sordità
• Disturbi degli occhi: Cecità neuropatia ottica fotofobia atrofia ottica
• Disturbi gastrointestinali: Dolore addominale Colite Disfagia Perforazione gastrointestinale compromesso di svuotamento gastrico Ostruzione intestinale Spuga Ulcerazione peritonite Ulcera stomaco
• Disturbi epatobiliari: Stenosi biliare stenosi colangite cirrososi grassa epatica cito -citolisi epatica insufficienza epatica necrosi necrosi steatosi epatica epatica epatico di giaundette epatico epatite da malattia veneoccludente (acuta e cronica) (cronica)
• Reazioni di ipersensibilità: Ipersensibilità Sindrome di Stevens-Johnson Sindrome tossica Necrolisi epidermica orticaria
• Disturbi del sistema immunitario: Malattia di innesto contro ospite (acuta e cronica)
• Disturbi del metabolismo e nutrizione: Glicosuria aumentata pancreatite amilasi
• Disturbi del tessuto muscoloscheletrico e connettivo: Rabdomiolisi della poliartrosi di mialgia
• Neoplasie: Linfoma incluso Disturbo linfoproliferativo associato all'EBV PTLD [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]; leucemia
• Disturbi del sistema nervoso: Sindrome del tunnel carpale Infarto cerebrale Coma Disartria Paralisi flaccida Emiparesi Disturbo mentale Mutismo Compressione Nervo Compressione Sindrome da encefalopatia reversibile posteriore (Pres) [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ] Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) a volte fatale [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ] Disturbo del linguaggio Quadriplegia Stilepticus Syncope
• Disturbo renale e urinario: Insufficienza renale acuta cistite emorragica Sindrome emolitica uremica Disturbo micturizione
• Disturbi toracici e mediastinali respiratori: Sindrome da distress respiratorio acuto infiltrazione polmonare per malattia polmonare embolismo polmonare ipertensione respiratoria insufficienza respiratoria respiratoria insufficienza respiratoria
• Disturbi della pelle e dei tessuti sottocutanei: Iperpigmentazione fotosensibilità prurito eruzione

Interazioni farmacologiche for Envarsus XR

Acido micofenolico

Quando l'InVarsus XR è prescritto con una data dose di esposizione al prodotto dell'acido micofenolico (MPA) all'MPA è più alta con la co-somministrazione di EnvArsus XR che con la co-somministrazione di ciclosporina con MPA perché la ciclosporina interrompe il dente enteroepatico di MPA mentre Tacrolimus non lo fa. Monitorare le reazioni avverse associate all'MPA e ridurre la dose di prodotti MPA somministrati in concomitanza se necessario.

Effetti di altri farmaci/sostanze su EnvArsus XR

Tabella 7. Effetti di altri farmaci/sostanze su EnvArsus XR ^{a d}

Terapia antivirale ad azione diretta (DAA)

La farmacocinetica di Tacrolimus può essere influenzata dai cambiamenti nella funzione epatica durante la terapia DAA relative alla clearance del virus HCV. Il monitoraggio ravvicinato e il potenziale regolazione della dose di Tacrolimus sono giustificati per garantire l'efficacia continua.

Cannabidiolo

I livelli ematici di tacrolimus possono aumentare con un uso concomitante con il cannabidiolo. Quando il cannabidiolo e Enversus XR vengono co-somministrati attentamente monitorano da vicino un aumento dei livelli ematici di tacrolimus e per le reazioni avverse che suggeriscono la tossicità da tacrolimus. Una riduzione della dose di EnvArsus XR dovrebbe essere considerata come necessaria quando EnvArsus XR viene somministrato con cannabidiolo [vedi Dosaggio e amministrazione E AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Avvertimenti per Enversus XR

Incluso come parte del 'PRECAUZIONI' Sezione

Precauzioni per Enversus XR

Linfoma e altre neoplasie

Gli immunosoppressori tra cui Envanrsus XR aumentano il rischio di sviluppare linfomi e altre neoplasie in particolare della pelle. Il rischio sembra essere correlato all'intensità e alla durata dell'immunosoppressione piuttosto che all'uso di qualsiasi agente specifico. Esamina i pazienti per i cambiamenti della pelle e consigliano di evitare o limitare l'esposizione alla luce solare e alla luce UV indossando indumenti protettivi e usando una protezione solare con un elevato fattore di protezione.

Il disturbo linfoproliferativo post-trapianto (PTLD) associato al virus Epstein-Barr (EBV) è stato riportato nei pazienti con trapianto di organi immunosoppressi. Il rischio di PTLD appare maggiore in quegli individui che sono sieronegativi EBV. Monitorare la sierologia EBV durante il trattamento.

Infezioni gravi

Gli immunosoppressori tra cui Envanrsus XR aumentano il rischio di sviluppare infezioni fungine e protozoi virali batterici, comprese le infezioni opportunistiche. Queste infezioni possono portare a gravi tra cui risultati fatali. Gravi infezioni virali riportate includono:

• Nefropatia associata al poliomavirus (soprattutto a causa dell'infezione da virus BK)
• Leucoencefalopatia multifocale progressiva associato al virus JC (PML) e
• Citomegalovirus (CMV) Infezioni: i pazienti con trapianto sieronegativo CMV che ricevono un organo da un donatore sieropositivo CMV sono a maggior rischio di viremia CMV e malattia da CMV.

Monitorare lo sviluppo dell'infezione e regolare il regime immunosoppressivo per bilanciare il rischio di rifiuto con il rischio di infezione [vedi Reazioni avverse ].

Non intercambiabile con altri errori di mediazione dei prodotti Tacrolimus

Gli errori dei farmaci tra cui la sostituzione e gli errori di erogazione tra capsule di Tacrolimus e capsule a rilascio esteso di Tacrolimus sono stati riportati al di fuori degli Stati Uniti, ciò ha portato a gravi reazioni avverse tra cui il rifiuto dell'innesto o altre reazioni avverse dovute alla sottosposizione o alla sovraesposizione al tacrolimus. EnvArsus XR non è intercambiabile o sostituibile con capsule a rilascio esteso tacrolimus Capsule di tacrolimus o tacrolimus per sospensione orale. Istruire i pazienti e gli operatori sanitari di riconoscere la comparsa della compressa Enversus XR [vedi Forme di dosaggio e punti di forza ] e per confermare con il proprio fornitore di assistenza sanitaria se viene erogato un prodotto diverso o se le istruzioni di dosaggio sono cambiate.

Nuovo diabete di insorgenza dopo il trapianto

Enversus xr caused new onset diabetes after transplant (NODAT) in kidney transplant patients which may be reversible in some patients. African-American E Hispanic kidney transplant patients are at an increased risk. Monitor blood glucose concentrations E treat appropriately [Vedere Reazioni avverse E Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Nefrotossicità dovuta a Envanus XR e interazioni farmacologiche

Enversus xr like other calcineurin-inhibitors can cause acute or chronic nephrotoxicity in transplant patients due to its vasoconstrictive effect on renal vasculature toxic tubulopathy E tubular-interstitial effects. Acute renal impairment associated with tacrolimus toxicity can result in high serum creatinine hyperkalemia decreased secretion of urea E hyperuricemia E is usually reversible. In patients with elevated serum creatinine E tacrolimus whole blood trough concentrations greater than the recommended range consider dosage reduction or temporary interruption of tacrolimus administration.

Il rischio di nefrotossicità può aumentare quando Envansus XR viene somministrato in concomitanza con inibitori del CYP3A (aumentando le concentrazioni ematiche intero di tacrolimus) o farmaci associati alla nefrotossicità (ad esempio la protesi di protesi di aminoglicosidi). Quando il tacrolimus viene utilizzato contemporaneamente con gli inibitori del CYP3A o altri farmaci nefrotossici noti monitorano la funzione renale e le concentrazioni del sangue di tacrolimus e regolare la dose di tacrolimus e/o farmaci concomitanti durante l'uso concomitante [vedi Reazioni avverse E Interazioni farmacologiche ].

Neurotossicità

Enversus xr may cause a spectrum of neurotoxicities. The most severe neurotoxicities include posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES) delirium seizure E coma; others include tremors paresthesias mal di testa mental status changes E changes in motor E sensory functions [Vedere Reazioni avverse ]. As symptoms may be associated with tacrolimus whole blood trough concentrations at or above the recommended range monitor for neurologic symptoms E consider dosage reduction or discontinuation of Enversus xr if neurotoxicity occurs.

Iperkalemia

Iperkaliemia da lieve a grave che può richiedere un trattamento con tacrolimus incluso Enversus XR. Uso concomitante di agenti associati all'iperkaliemia (ad es. Diuretici di scarsità di potassio ACE inibitori I bloccanti del recettore dell'angiotensina) possono aumentare il rischio di iperkalemia [vedi Reazioni avverse ]. Monitor serum potassium levels periodically during treatment.

Ipertensione

Ipertensione is a common adverse reaction of Enversus xr therapy E may require antihypertensive therapy [Vedere Reazioni avverse ]. Some antihypertensive drugs can increase the risk for hyperkalemia [Vedere Iperkalemia ]. Calcium-channel blocking agents may increase tacrolimus blood concentrations E require dosage reduction of Enversus xr [Vedere Interazioni farmacologiche ].

Rischio di rifiuto con forti induttori del CYP3A e rischio di gravi reazioni avverse con forti inibitori del CYP3A

L'uso concomitante di forti induttori del CYP3A può aumentare il metabolismo di Tacrolimus che porta a una minore concentrazione di depressione del sangue intero e un maggiore rischio di rifiuto. Al contrario, l'uso concomitante di forti inibitori del CYP3A può ridurre il metabolismo del tacrolimus che porta a concentrazioni di depressione del sangue intero più elevate e un maggiore rischio di gravi reazioni avverse (ad es. Prolungamento QT di neurotossicità) [vedi Neurotossicità Prolungamento QT ]. Therefore adjust Enversus xr dose E monitor tacrolimus whole blood trough concentrations when co-administering Enversus xr with strong CYP3A inhibitors (e.g. including but not limited to telaprevir Bocecevir ritonavir ketoconazolo itraconazole voriconazole clarithromycin) or strong CYP3A inducers (e.g. including but not limited to rifampin rifabutin) [Vedere Dosaggio e amministrazione Interazioni farmacologiche ]. A rapid sharp rise in tacrolimus levels has been reported after co-administration with strong CYP3A4 inhibitors despite an initial reduction of tacrolimus dose. Early E frequent monitoring of tacrolimus whole blood trough levels is recommended [Vedere Interazioni farmacologiche ].

Prolungamento QT

Enversus xr may prolong the QT/QTc interval E cause Suggerimenti . Evita Enversus XR nei pazienti con sindrome di QT lungo congenita. Prendi in considerazione l'ottenimento di elettrocardiogrammi e il monitoraggio degli elettroliti (calcio di potassio di magnesio) periodicamente durante il trattamento in pazienti con i pazienti con insufficienza cardiaca congestizia Bradyarritmie Coloro che assumono determinati farmaci antiaritmici o altri prodotti che portano al prolungamento del QT e quelli con disturbi elettroliti (ad esempio ipocalcemia ipocalcemia o ipomagnesemia).

Quando si somministrano la co-somministrazione di EnvArsus XR con altri substrati e/o inibitori del CYP3A, in particolare quelli che hanno anche il potenziale per prolungare l'intervallo QT, è raccomandata una riduzione del monitoraggio del dosaggio di EnvArsus XR di Tacrolimus Intere Emulming Concentrations Dosaggio e amministrazione Interazioni farmacologiche ].

Immunizzazioni

Ogni volta che è possibile somministrare il complemento completo dei vaccini prima del trapianto e del trattamento con EnvArsus XR.

Evita l'uso di vaccini attenuati vivi durante il trattamento con EnvArsus XR (ad esempio vaccini a vitoide per la febbre gialla gialla BCG Polio BCG Varicella e Ty21A).

I vaccini inattivati ​​rilevati per essere sicuri per la somministrazione dopo il trapianto potrebbero non essere sufficientemente immunogeni durante il trattamento con EnvArsus XR.

Aplasia a cellule rosse puro

Casi di aplasia a cellule rosse pure (PRCA) sono stati riportati in pazienti trattati con tacrolimus. Tutti questi pazienti hanno riportato fattori di rischio per PRCA come l'infezione da parvovirus B19 alla base della malattia o dei farmaci concomitanti associati a PRCA. Un meccanismo per PRCA indotto da tacrolimus non è stato chiarito. Se viene diagnosticato PRCA, considera l'interruzione di EnvArsus XR.

Cannabidiolo Interazioni farmacologiche

Quando il cannabidiolo e Enversus XR vengono co-somministrati attentamente monitorano da vicino un aumento dei livelli ematici di tacrolimus e per le reazioni avverse che suggeriscono la tossicità da tacrolimus. Una riduzione della dose di EnvArsus XR dovrebbe essere considerata come necessaria quando EnvArsus XR viene somministrato con cannabidiolo [vedi Dosaggio e amministrazione Interazioni farmacologiche ].

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Microangiopatia trombotica (TMA) compresa la sindrome uremica emolitica e la porpura trombocitopenica trombotica

Casi di microangiopatia trombotica (TMA) tra cui la sindrome emolitica uremica (HUS) e la purpura trombocitopenica trombotica (TTP) sono stati riportati in pazienti trattati con EnvArsus XR. TMA può avere un'eziologia multifattoriale. I fattori di rischio per la TMA che possono verificarsi nei pazienti con trapianto includono ad esempio gravi infezioni da innesto-versus-host (GVHD) l'antigene leucocitario umano (HLA) non corrisponde all'uso degli inibitori della calcineurina e degli inibitori dei mammiferi degli inibitori della rapamicina (mTOR). Questi fattori di rischio possono essere soli o combinati contribuire al rischio di TMA.

Nei pazienti con segni e sintomi di TMA considera l'InVarsus XR come fattore di rischio. L'uso concomitante di inibitori di EnvArsus XR e mTOR può contribuire al rischio di TMA.

Informazioni sulla consulenza del paziente

Consiglia al paziente di leggere l'etichettatura del paziente approvato dalla FDA ( Guida ai farmaci ).

Amministrazione

Consiglia ai pazienti di:

• Ispeziona la loro medicina EnbArsus XR quando ricevono una nuova prescrizione e prima di prenderlo. Se l'aspetto della compressa non è la stessa di solito o se le istruzioni di dosaggio hanno cambiato consulenza ai pazienti di contattare il proprio medico il più presto possibile per assicurarsi di avere la medicina giusta. Altri prodotti Tacrolimus non possono essere sostituiti con EnvArsus XR [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].
• Prendi l'InVarsus XR una volta al giorno allo stesso tempo ogni giorno (preferibilmente al mattino) a stomaco vuoto. Almeno 1 ora prima o almeno 2 ore dopo un pasto per garantire concentrazioni di farmaci coerenti e massime nel sangue.
• Ingoiare la compressa intera con liquido preferibilmente acqua. Non masticare dividere o schiacciare la compressa.
• Evita bevande alcoliche di pompelmo e succo di pompelmo mentre su EnvArsus XR [vedi Dosaggio e amministrazione E Interazioni farmacologiche ].
• Prendi una dose persa il prima possibile, ma non più di 15 ore dopo il periodo previsto (cioè per una dose di 8 AM mancata per non oltre le 22:00). Al di là del periodo di 15 ore in cui il paziente è incorporare il paziente di attendere fino al solito orario programmato la mattina seguente per assumere la successiva dose programmata regolarmente. Non prendere due dosi contemporaneamente [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Sviluppo di linfoma e altre neoplasie

Informare i pazienti che hanno un aumentato rischio di sviluppare linfomi e altre neoplasie in particolare della pelle a causa dell'immunosoppressione. Consiglia ai pazienti di limitare l'esposizione alla luce solare e alla luce ultravioletta (UV) indossando indumenti protettivi e utilizzare una protezione solare con un fattore di protezione elevato [vedi Avvertenza della scatola E AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Aumentato rischio di infezione

Informare i pazienti che hanno un aumentato rischio di sviluppare una varietà di infezioni, comprese le infezioni opportunistiche dovute all'immunosoppressione e di contattare il proprio medico se sviluppano sintomi di infezione come sudorazione della febbre o tosse i brividi o i sintomi simili ai muscoli. Avvertenza della scatola E AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Nuovo diabete di insorgenza dopo il trapianto

Informare i pazienti che EnvArsus XR può causare diabete mellito E should be advised to contact their physician if they develop minzione frequente Sete o fame aumentata [Vedere AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Nefrotossicità

Informare i pazienti che Enversus XR può avere effetti tossici sul rene che dovrebbero essere monitorati. Consiglia ai pazienti di partecipare a tutte le visite e completare tutti gli esami del sangue ordinati dal loro team medico [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]

Neurotossicità

Informare i pazienti che sono a rischio di sviluppare effetti neurologici avversi, incluso lo stato mentale alterato con crisi e tremore. Consiglia ai pazienti di contattare il proprio medico qualora sviluppano i cambiamenti della vista delirium o tremori [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Iperkalemia

Informare i pazienti che EnvArsus XR può causare hyperkalemia. Monitoring of potassium levels may be necessary especially with concomitant use of other drugs known to cause hyperkalemia [Vedere AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Ipertensione

Informare i pazienti che EnvArsus XR può causare high blood pressure which may require treatment with anti-hypertensive therapy. Advise patients to monitor their blood pressure [Vedere AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Microangiopatia trombotica

Informare i pazienti che EnvArsus XR può causare blood clotting problems. The risk of this occurring increases when patients take Enversus xr E sirolimus or Everaimus concomitantly or when patients develop certain infections. Advise them to seek medical attention promptly if they develop febbre petequiae or bruises fatigue confusione ittero Oliguria [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

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Interazioni farmacologiche

Chiedi ai pazienti di dire ai loro operatori sanitari quando iniziano o smettono di assumere farmaci concomitanti tra cui medicinali di prescrizione e non prescrizione integratori e vitamine naturali o erbe. Alcuni farmaci potrebbero alterare le concentrazioni di tacrolimus nel sangue e quindi potrebbero richiedere l'adattamento del dosaggio di EnvArsus XR. Consiglia ai pazienti di evitare il succo di pompelmo e le bevande alcoliche [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI E Interazioni farmacologiche ].

L'allattamento in gravidanza e infertilità

Informare le donne del potenziale di gravidanza che EnvArsus XR può danneggiare il feto. Istruire i pazienti maschi e femmine di discutere con le loro opzioni di pianificazione familiare del proprio operatore sanitario, compresa la contraccezione adeguata. Discutere anche con i pazienti in gravidanza i rischi e i benefici dell'allattamento al seno il loro bambino [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Incoraggiare i pazienti di trapianto di sesso femminile che rimangono in gravidanza e pazienti maschi che hanno generato una gravidanza esposta agli immunosoppressori tra cui Tacrolimus per iscriversi al trapianto di trapianto di gravidanza Internazionale. Per iscrivere o registrare i pazienti può chiamare il numero 1-877-955-6877 o https://www.trasplancyregister.org.

Basato sugli studi sugli animali Enversus XR può influire sulla fertilità nei maschi e nelle femmine [vedi Tossicologia non clinica ].

Immunizzazioni

Informare i pazienti che Envansus XR può interferire con la solita risposta alle immunizzazioni e che dovrebbero evitare i vaccini vivi [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Carcinogenesi

Studi di cancerogenicità sono stati condotti su ratti e topi maschi e femmine. Nello studio orale di topo di 80 settimane e nello studio orale di ratto di 104 settimane non è stata trovata alcuna relazione di incidenza tumorale con il dosaggio di Tacrolimus. La dose più alta utilizzata nel topo era di 3 mg/kg/giorno (NULL,84 volte l'AUC alla dose clinica raccomandata di 0,14 mg/kg/giorno) e nel ratto era di 5 mg/kg/giorno (NULL,24 volte l'AUC alla dose clinica raccomandata di 0,14 mg/kg/giorno) [vedi Avvertenza della scatola E AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

È stato condotto uno studio di carcinogenicità cutanea di 104 settimane in topi con unguento tacrolimus (NULL,03%-3%) equivalenti alle dosi di tacrolimus di 1,1-118 mg/kg/giorno o 3,3-354 mg/m ² /giorno. Nello studio l'incidenza dei tumori della pelle è stata minima e l'applicazione topica di Tacrolimus non era associata alla formazione di tumori della pelle sotto l'illuminazione della stanza ambientale. Tuttavia, un aumento statisticamente significativo nell'incidenza del linfoma pleomorfico in animali maschili ad alto dosaggio (25/50) e femmine (27/50) e nell'incidenza del linfoma indifferenziato negli animali femminili ad alte dosi (13/50) nello studio di carcinogenicità dermica del topo. I linfomi sono stati osservati nello studio di carcinogenicità cutanea di topo alla dose giornaliera di 3,5 mg/kg (unguento tacrolimus 0,1%; 2,5 volte l'esposizione umana in pazienti trapianti renali per adulti stabili convertiti da Tacrolimus Product-REALESE Product to EnvarSus XR). Non sono stati rilevati tumori legati al farmaco nello studio di carcinogenicità dermica di topo alla dose giornaliera di 1,1 mg/kg (unguento di tacrolimus 0,03%). La rilevanza della somministrazione topica di Tacrolimus nell'impostazione dell'uso sistemico di tacrolimus non è nota.

Le implicazioni di questi studi di cancerogenicità sono limitate; Sono state somministrate dosi di tacrolimus che probabilmente ha indotto l'immunosoppressione in questi animali che compromettono la capacità del loro sistema immunitario di inibire la carcinogenesi non correlata.

Mutagenesi

Nessuna evidenza di genotossicità è stata osservata nelle cellule batteriche (Salmonella ed E. coli) o mammiferi (cellule cinesi derivate dal polmone)) in vitro saggi di mutagenicità il in vitro Cho/HGPRT test di mutagenicità o in vivo saggi di clastogenicità eseguiti nei topi; Il tacrolimus non ha causato sintesi del DNA non programmata negli epatociti dei roditori.

Compromissione della fertilità

Il tacrolimus somministrato sottocutaneamente somministrato ai ratti maschi a dosi paternamente tossiche di 2 mg/kg/die (NULL,3 volte la dose clinica raccomandata in base alla superficie corporea) o 3 mg/kg/giorno (NULL,4 volte la dose clinica raccomandata in base alla superficie del corpo) ha comportato una riduzione della dose dosata nella conteggio degli sperm. Tacrolimus ha somministrato per via orale a 1 mg/kg (NULL,2 volte la dose clinica raccomandata in base alla superficie corporea) ai ratti maschi e femmine prima e durante l'accoppiamento, nonché sulle dighe durante la gestazione e l'allattamento è stata associata all'embriletalità e agli effetti avversi sulla riproduzione femminile. Gli effetti sulla funzione riproduttiva femminile (Partotion) e gli effetti embriletali sono stati indicati da un tasso più elevato di perdita pre e post impianto e un aumento del numero di cuccioli non consegnati e non vitali. Quando somministrato a 3,2 mg/kg (NULL,7 volte la dose clinica raccomandata in base alla superficie corporea) il tacrolimus era associata alla tossicità materna e paterna, nonché alla tossicità riproduttiva, inclusi marcati effetti avversi sui cicli di estrus, la vitalità dei cuccioli e le malformazioni dei cuccioli.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Gravidanza Exposure Registry

Esiste un registro di gravidanza che monitora gli esiti di gravidanza nelle donne esposte a EnvArsus XR durante la gravidanza. Il trapianto di gravidanza International (TPRI) è un registro volontario di esposizione alla gravidanza che monitora gli esiti della gravidanza nei destinatari del trapianto di sesso femminile e quelli detenuti da destinatari di trapianti maschi esposti a immunosoppressori incluso il tacrolimus. Gli operatori sanitari sono incoraggiati a consigliare ai loro pazienti di registrarsi contattando il trapianto di gravidanza International al numero 1-877-955-6877 o https://www.trasplantPregnancyregistry.org.

Riepilogo del rischio

Il tacrolimus può causare danni fetali quando somministrato a una donna incinta. I dati dalla sorveglianza post -marketing e dalla TPRI suggeriscono che i bambini esposti a tacrolimus in utero sono a rischio di prematurità difetti alla nascita/anomalie congenite a basso peso alla nascita e disagio fetale [vedi Dati umani ]. Advise pregnant women of the potential risk to the fetus.

Amministrazione of oral tacrolimus to pregnant rabbits E rats throughout the period of organogenesis was associated with maternal toxicity/lethality E an increased incidence of abortion malformation E embryofetal death at clinically relevant doses (0.7 to 3.7 times the recommended clinical dose [0.14 mg/kg/day] on a mg/m² basis). Amministrazione of oral tacrolimus to pregnant rats after organogenesis E throughout lactation produced maternal toxicity effects on parturition reduced pup viability E reduced pup weight at clinically relevant doses (1.2 to 3.7 times the recommended clinical dose on a mg/m² basis). Amministrazione of oral tacrolimus to rats prior to mating E throughout gestation E lactation produced maternal toxicity/lethality marked effects on parturition embryofetal loss malformations E reduced pup viability at clinically relevant doses (1.2 to 3.7 times the recommended clinical dose on a mg/m² basis). Interventricular septal defects hydronephrosis craniofacial malformations E skeletal effects were observed in offspring that died [Vedere Dati sugli animali ].

Il rischio di background di importanti difetti alla nascita e aborto spontaneo nella popolazione indicata non è noto. Nella popolazione generale degli Stati Uniti il ​​rischio di background stimato di gravi difetti alla nascita e aborto in gravidanza clinicamente riconosciuta è rispettivamente dal 2 al 4 % e dal 15 al 20 %.

Considerazioni cliniche

Rischio materno e/o embrione associato alla malattia

I rischi durante la gravidanza sono aumentati nei destinatari del trapianto di organi.

Il rischio di consegna prematura a seguito del trapianto è aumentato. L'ipertensione e il diabete preesistenti conferiscono un ulteriore rischio alla gravidanza di un destinatario del trapianto di organi. Il diabete pregale e gestazionale è associato a difetti alla nascita/anomalie congenite ipertensione basso peso alla nascita e morte fetale.

La colestasi della gravidanza (COP) è stata riportata nel 7% dei destinatari del trapianto di fegato o fegato-kidney (LK) rispetto a circa l'1% delle gravidanze nella popolazione generale. Tuttavia, i sintomi della COP hanno risolto il postpartum e non sono stati segnalati effetti a lungo termine sulla prole.

Reazioni avverse materne

Enversus xr may increase hyperglycemia in pregnant women with diabetes (including gestational diabetes). Monitor maternal blood glucose levels regularly [Vedere AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Enversus xr may exacerbate ipertensione in pregnant women E increase pre-eclampsia . Monitor E control blood pressure [Vedere AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Reazioni avverse fetali/neonatali

Disfunzione renale Iperkalemia neonatale transitoria e basso peso alla nascita al momento del parto nei neonati di madri che prendono Envansus XR.

Manodopera o parto

C'è un rischio maggiore di consegna prematura ( <37 weeks) following transplantation E maternal exposure to Enversus xr.

Dati

Dati umani

Non ci sono studi adeguati e ben controllati sugli effetti di Tacrolimus nella gravidanza umana.

I dati di sicurezza dalla sorveglianza TPRI e post -marketing suggeriscono i bambini esposti a tacrolimus in utero Avere un aumentato rischio di consegna pre-termine per aborto spontaneo ( <37 weeks) low birth weight ( <2500 G) Difetto alla nascitas/congenital anomalies E fetal distress.

TPRI ha riportato 450 e 241 gravidanze totali nei destinatari del trapianto di reni e del fegato esposti rispettivamente a Tacrolimus. Gli esiti di gravidanza TPRI sono riassunti nella Tabella 8. Nella tabella sotto il numero di destinatari esposti a tacrolimus in concomitanza con i prodotti di acido micofenolico (MPA) durante il preconcetto e i periodi di primo trimestre è elevato (rispettivamente 27% e 29% per i destinatari del trapianto renali e liver). Perché i prodotti MPA possono anche causare difetti alla nascita Difetto alla nascita Il tasso può essere confuso e questo dovrebbe essere preso in considerazione quando si esaminano i dati in particolare per i difetti alla nascita. I difetti alla nascita osservati includono malformazioni cardiache malformazioni cranifacciali disturbi renali/urogenitali anomalie scheletriche anomalie neurologiche e malformazioni multiple.

Tabella 8. TPRI ha riportato risultati di gravidanza nei destinatari del trapianto con esposizione a tacrolimus

Ulteriori informazioni riportate da TPRI nei pazienti con trapianto in gravidanza che ricevevano tacrolimus includevano il diabete durante la gravidanza nel 9% dei destinatari renali e il 13% dei destinatari del fegato e l'ipertensione durante la gravidanza nel 53% dei destinatari dei reni e il 16,2% dei destinatari del fegato.

Dati sugli animali

Amministrazione of oral tacrolimus to pregnant rabbits throughout organogenesis produced maternal toxicity E abortion at 0.32 mg/kg (0.7 times the recommended clinical dose based on body surface areUN). At 1 mg/kg (2.3 times the recommended clinical dosE) embryofetal lethality E fetal malformations (ventricular hypoplasia interventricular septal defect bulbous aortic arch stenosis of ductus arteriosus omphalocele gallbladder agenesis skeletal anomalies) were observed. Amministrazione of 3.2 mg/kg oral tacrolimus (3.7 times the recommended clinical dosE) to pregnant rats throughout organogenesis produced maternal toxicity/lethality embryofetal lethality E decreased fetal body weight in the offspring of C-sectioned dams; E decreased pup viability E interventricular septal defect in offspring of dams that delivered.

In uno studio di sviluppo peri/postnatale, la somministrazione orale di tacrolimus ai ratti in gravidanza durante la gestazione tardiva (dopo organogenesi) e durante l'allattamento ha prodotto effetti di tossicità materna del parto e ridotta vitalità del cucciolo a 3,2 mg/kg (NULL,7 volte la dose clinica raccomandata); Tra questi cuccioli che sono morti presto è stata osservata una maggiore incidenza di idronefrosi renale. Il peso del cucciolo ridotto è stato osservato a 1 mg/kg (NULL,2 volte la dose clinica raccomandata).

Amministrazione of oral tacrolimus to rats prior to mating E throughout gestation E lactation produced maternal toxicity/lethality embryofetal loss E reduced pup viability at 3.2 mg/kg (3.7 times the recommended clinical dosE). Interventricular septal defects hydronephrosis craniofacial malformations E skeletal effects were observed in offspring that died. Effects on parturition (incomplete delivery of nonviable pups) were observed at 1 mg/kg (1.2 times the recommended clinical dosE) [Vedere Tossicologia non clinica ].

Lattazione

Riepilogo del rischio

Studi sull'allattamento controllato non sono stati condotti nell'uomo; Tuttavia, è stato segnalato che Tacrolimus è presente nel latte umano. Gli effetti di Tacrolimus sul bambino allattato al seno o sulla produzione di latte non sono stati valutati. Il tacrolimus viene escreto nel latte di ratto e negli studi per i-/postnatale di ratto l'esposizione a Tacrolimus durante il periodo postnatale è stata associata alla tossicità dello sviluppo nella prole a dosi clinicamente rilevanti [vedi Gravidanza Tossicologia non clinica ].

I benefici per lo sviluppo e la salute dell'allattamento dovrebbero essere considerati insieme alla necessità clinica della madre di Enversus XR ed eventuali potenziali effetti avversi sul bambino allattato al seno da EnvArsus XR o dalla condizione materna sottostante.

Femmine e maschi di potenziale riproduttivo

Contraccezione

Enversus xr can cause fetal harm when administered to pregnant women. Advise female E male patients of reproductive potential to speak with their healthcare provider on family planning options including appropriate contraception prior to starting treatment with Enversus xr [Vedere Gravidanza Tossicologia non clinica ].

Infertilità

Sulla base dei risultati degli animali che la fertilità maschile e femminile può essere compromessa dal trattamento con EnvArsus XR [vedi Tossicologia non clinica ].

Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia di EnvArsus XR nei pazienti pediatrici non sono state stabilite.

Uso geriatrico

Studi clinici su Envansus XR non includevano un numero sufficiente di pazienti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se rispondono in modo diverso dai pazienti più giovani. Negli studi 1 2 e 3 c'erano 37 pazienti di età pari o superiore a 65 anni e nessun paziente aveva più di 75 anni [vedi Studi clinici ]. Other reported clinical experience has not identified differences in responses between the elderly E younger patients. In general dose selection for an elderly patient should be cautious usually starting at the low end of the dosing range reflecting the greater frequency of decreased hepatic renal or cardiac function E of concomitant disease or other drug therapy.

Compromissione renale

La farmacocinetica di Tacrolimus nei pazienti con compromissione renale era simile a quella in soggetti sani con normale funzione renale. Tuttavia, a causa del suo potenziale per il monitoraggio della nefrotossicità della funzione renale nei pazienti con compromissione renale; Il dosaggio di tacrolimus deve essere ridotto se indicato [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI E Farmacologia clinica ].

Compromissione epatica

La clearance media di Tacrolimus era sostanzialmente più bassa nei pazienti con grave compromissione epatica (punteggio medio di Child-Pugh:> 10) rispetto ai soggetti sani con funzione epatica normale [vedi Farmacologia clinica ]. With greater tacrolimus whole blood trough concentrations in patients with severe hepatic impairment there is a greater risk of adverse reactions E dosage reduction is recommended [Vedere Dosaggio e amministrazione ]. For patients with moderate hepatic impairment monitor tacrolimus whole blood trough concentrations. For patients with mild hepatic impairment no dosage adjustments are needed.

Gara

I pazienti afro-americani potrebbero dover essere titolati a dosaggi di Envanus XR più elevati per raggiungere concentrazioni di depressione comparabili rispetto ai pazienti caucasici. La farmacocinetica di EnvArsus XR è stata valutata in uno studio su 46 destinatari di trapianti renali afroamericani stabili convertiti da taglio di rilascio immediato di Tacrolimus a EnvArsus XR e hanno indicato che un fattore di conversione dell'80% è appropriato per i pazienti afro-americani [vedi Dosaggio e amministrazione Farmacologia clinica ].

I pazienti con trapianto renale afro-americano e ispanico sono ad aumentato rischio di nuovi diabete di insorgenza dopo il trapianto. Monitorare le concentrazioni di glucosio nel sangue e trattare in modo appropriato [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Informazioni per overdose per Enversus XR

Sono stati segnalati casi post -marketing di sovradosaggio con tacrolimus. Le reazioni avverse di sovradosaggio sono incluse:

• Disturbi del sistema nervoso (Tremor mal di testa disturbi dello stato confusionali encefalopatia letargia e sonnolenza)
• Disturbi gastrointestinali (vomito di nausea e diarrea)
• Funzione renale anormale (aumento dell'azoto dell'urea nel sangue e un'elevata creatinina sierica)
• orticaria
• ipertensione
• edema periferico e
• Le infezioni (un caso post-marketing fatale di pneumopatia bilaterale e infezione da CMV è stata attribuita al sovradosaggio di capsule a rilascio esteso di tacrolimus).

Sulla base della scarsa solubilità acquosa e della vasta eritrocita e delle proteine ​​plasmatiche si prevede che Tacrolimus non sia dialzabile in misura significativa; Non c'è esperienza con l'emoperfusione di carbone. L'uso orale del carbone attivo è stato riportato nel trattamento delle overdose acute, ma l'esperienza non è stata sufficiente per giustificarne di raccomandarne l'uso. Le misure di supporto generali e il trattamento di sintomi specifici dovrebbero essere seguiti in tutti i casi di sovradosaggio.

Controindicazioni per Enversus XR

Enversus xr is contraindicated in patients with known hypersensitivity to tacrolimus or to any of the ingredients in Enversus xr.

Farmacologia clinica for Envarsus XR

Meccanismo d'azione

Il tacrolimus si lega a una proteina intracellulare FKBP-12. Viene quindi formato un complesso di tacrolimus-FKBP-12 calmodulina e calcineurina (un enzima intracellulare di mammifero onnipresente) e inibita l'attività della fosfatasi della calcineurina. Tale inibizione impedisce la defosforilazione e la traslocazione di vari fattori come il fattore nucleare delle cellule T attivate (NF-AT) e il fattore nucleare kappa-light-chain-potenziatore delle cellule B attivate (NF-κB).

Il tacrolimus inibisce l'espressione e/o la produzione di diverse citochine che includono interleuchina (IL) -1 beta IL-2 IL-3 IL-4 IL-5 IL-6 IL-8 IL-8 IL-10 Gamma Interferone NECROSIZIONE NECROSIZIONE-ALPHA-ALPHA E GRANULOCITE MACOLOPHAGE MACROPHAGE MACROPHAGE MACROPHAGE MACROPHAGHE MACROPHAGHE MACROPHAGHE MACROPHAGHE MACROPHAGHE MACROPHAGHE MACROPHAGHE MACROPHAGHE MACROPHAGHE Colony Colony. Il tacrolimus inibisce anche l'espressione del recettore di IL-2 e il rilascio di ossido nitrico induce l'apoptosi e la produzione di trasformare il fattore di crescita-beta che può portare ad attività immunosoppressiva. Il risultato netto è l'inibizione dell'attivazione e della proliferazione dei linfociti T, nonché della risposta a cellule B-cella-cellula-dipendente (cioè immunosoppressione).

Farmacocinetica

La tabella 9 riassume i parametri farmacocinetici (PK) di Tacrolimus a seguito della somministrazione orale di EnvArsus XR una volta al giorno in soggetti sani e nei pazienti trapianti renali in condizioni a digiuno. Le concentrazioni di tacrolimus nel sangue intero negli studi farmacocinetici sono state misurate utilizzando test HPLC/MS/MS validati.

Tabella 9. Parametri farmacocinetici di EnvArsus XR entro il giorno dello studio in soggetti sani e pazienti con trapianto di rene in condizioni a digiuno

In de novo pazienti trapianti renali per adulti la somministrazione di EnvArsus XR una volta al giorno alla dose iniziale di 0,14 mg/kg/giorno provoca un'esposizione sistemica tacrolimus (AUC24) il giorno 1 post-trapianto che è fino al 10% in meno del 10% in meno rispetto a quello di tacrolimus a capsule a release immediate amministrate al giorno amministrate al giorno amministrate a una dose di inizio a un giorno che è fino al 10% in meno di giorno in meno di un giorno in meno di giorno in meno del giorno di giorno in meno del 10% in meno del giorno in meno di un giorno in meno di giorno in meno di un giorno di giorno in meno del 10% in meno del giorno di giorno in meno del 10% in meno del giorno di giorno in meno del 10% in meno del giorno di giorno in meno del 10% in meno del giorno di giorno in meno di KG/giorno in meno del 10% in meno del giorno in meno del giorno di giornata Si ottengono concentrazioni di depressione di tacrolimus (C24). Man mano che si ottiene lo stato stazionario (in genere entro 7 giorni dal dosaggio stabile EnvArsus XR) l'AUC24 di EnvArsus XR è di circa il 15% superiore a quello delle capsule a rilascio immediato di Tacrolimus a concentrazioni comparabili di depressione (C24).

Nei pazienti con trapianto di rene per adulti ≥ 6 mesi dopo il trapianto sono passati a EnvArsus XR al 67% all'80% della dose giornaliera delle capsule a rilascio immediato di Tacrolimus, le esposizioni di tacrolimus stazionarie (AUC24) e le concentrazioni di tacrolimus (C24) erano confrontate con l'AUC24 e Tuttavia, la stima cMAX media era inferiore del 30% e la TMAX mediana era più prolungata (6 ore contro 2 ore) dopo la somministrazione di EnvArsus XR rispetto a quella delle capsule a rilascio immediato di Tacrolimus.

Assorbimento

Assorbimento of tacrolimus from the gastrointestinal tract after oral administration is incomplete E variable. In de novo kidney transplant patients the median time to achieve maximum blood concentrations (Cmax) of Enversus xr was approximately 6 to 10 hours (Tmax) on day 1 post-transplant; the median Tmax at steady state was 4 to 6 hours. In healthy subjects the oral bioavailability of Enversus xr was approximately 50% higher as compared with both tacrolimus immediate-release E extended-release capsule formulations at steady state. In healthy subjects who received single Enversus xr doses ranging from 5 mg to 10 mg the mean AUC E C24 of tacrolimus increased linearly E the elimination half-life did not change with increasing doses.

Effetti alimentari

La presenza di un pasto influisce sull'assorbimento di tacrolimus; La velocità e l'estensione dell'assorbimento sono maggiori in condizioni a digiuno. In 26 soggetti sani, la somministrazione di EnvArsus XR a seguito di una colazione ricca di grassi ha ridotto l'esposizione sistemica (AUC) a Tacrolimus di circa il 55% e la concentrazione plasmatica di picco di Tacrolimus (Cmax) del 22% senza alcun effetto sul tempo per raggiungere la massima concentrazione plasmatica (TMAX) rispetto a quando EnvarSus è stato amministrato in condizioni di digiuno. Le compresse di EnvArsus XR devono essere prese preferibilmente a stomaco vuoto almeno 1 ora prima di un pasto o almeno 2 ore dopo un pasto.

Effetto cronofarmacocinetico

In 26 soggetti sani, la somministrazione di compresse di EnvArsus XR la sera ha comportato un AUC0-INF inferiore del 15% e un C24 inferiore del 20% rispetto al dosaggio mattutino.

Distribuzione

Il legame plasmatico della proteina di Tacrolimus è di circa il 99% ed è indipendente dalla concentrazione su un intervallo di 5-50 ng/mL. Tacrolimus è legato principalmente alla glicoproteina di albumina e alfa-1-acido e ha un alto livello di associazione con gli eritrociti. La distribuzione di tacrolimus tra sangue intero e plasma dipende da diversi fattori come la temperatura dell'ematocrito al momento della concentrazione del farmaco di separazione plasmatica e della concentrazione di proteine ​​plasmatiche. In uno studio statunitense in cui il tacrolimus è stato somministrato come formulazione a rilascio immediato, il rapporto tra concentrazione ematica intera e concentrazione plasmatica era in media 35 (intervallo da 12 a 67).

Metabolismo

L'attività farmacologica desiderata di Tacrolimus è principalmente dovuta al farmaco genitore. Il tacrolimus è ampiamente metabolizzato dal sistema ossidasi della funzione mista principalmente dal sistema P-450 del citocromo 3A (CYP3A4 e CYP3A5). È stato proposto un percorso metabolico che porta alla formazione di 8 possibili metaboliti. La demetilazione e l'idrossilazione sono state identificate come i principali meccanismi di biotrasformazione in vitro . Il principale metabolita identificato nelle incubazioni con microsomi epatici umani è 13-demetil tacrolimus. In in vitro È stato riportato che gli studi un metabolita di 31-methetil hanno la stessa attività di Tacrolimus.

Escrezione

In uno studio di bilanciamento di massa del tacrolimus radiomarico somministrato per via orale a 6 soggetti sani, il recupero medio del radiolabel era del 94,9 ± 30,7%. L'eliminazione fecale rappresentava il 92,6 ± 30,7% e l'eliminazione urinaria rappresentava il 2,3 ± 1,1% del radiolabel totale somministrato. L'emivita di eliminazione basata sulla radioattività era di 31,9 ± 10,5 ore mentre era di 48,4 ± 12,3 ore in base alle concentrazioni di tacrolimus. La clearance media di Radiolabel era 0,226 ± 0,116 L/ora/kg e la clearance media di Tacrolimus era 0,172 ± 0,088 L/ora/kg.

L'emivita di eliminazione di Tacrolimus dopo la somministrazione orale di 2 mg di EnvArsus XR una volta al giorno per 10 giorni era di 31,0 ± 8,1 ore (media ± DS) in 25 soggetti sani.

Popolazioni specifiche

Pazienti con compromissione renale

La farmacocinetica di Tacrolimus a seguito di una singola somministrazione di tacrolimus (somministrata come infusione IV continua) sono state determinate in 12 pazienti (7 non sulla dialisi e 5 sulla creatinina sierica di dialisi di 3,9 ± 1,6 e 12,0 ± 2,4 mg/dl) prima del loro trapianto di reni. La clearance media di tacrolimus nei pazienti con disfunzione renale data IV tacrolimus era simile a quella nei soggetti sani dati tacrolimus IV e in soggetti sani dati il ​​tacrolimus orale a rilascio immediato [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Pazienti con compromissione epatica

La farmacocinetica tacrolimus è stata determinata in 6 pazienti con lieve compromissione epatica (punteggio medio Pugh: 6.2) dopo una singola somministrazione orale di tacrolimus immediata a rilascio. La clearance media di Tacrolimus nei pazienti con lieve compromissione epatica non era sostanzialmente diversa da quella in soggetti sani. La farmacocinetica di Tacrolimus è stata studiata in 6 pazienti con grave compromissione epatica (punteggio medio Pugh:> 10). La clearance media era sostanzialmente inferiore nei pazienti con grave compromissione epatica [vedi Dosaggio e amministrazione E Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Gruppi razziali o etnici

La farmacocinetica di EnvArsus XR è stata valutata in uno studio su 46 destinatari di trapianti renali afroamericani stabili convertiti da tacrolimus a rilascio immediato in EnvArsus XR. Circa l'80% dei pazienti afroamericani erano portatori dell'allele attivo di tipo selvaggio CYP3A5*1. Indipendentemente dallo stato del genotipo, i risultati di PK hanno dimostrato un'esposizione simile a un TMAX prolungato CMAX inferiore e aumento della biodisponibilità rispetto al tacrolimus immediata a rilascio [vedi Dosaggio e amministrazione E Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Pazienti maschi e femmine

Non è stato condotto uno studio formale per valutare l'effetto del genere sulla farmacocinetica di Tacrolimus. In un'analisi del sottogruppo dei due studi combinati di fase 3 sui destinatari dei trapianti di rene (Studio 1 e Studio 3) condotti con EnvArsus XR per un anno di trattamento non sono state osservate differenze dipendenti dal genere nelle esposizioni sistemiche di Tacrolimus.

Studi sull'interazione farmacologica

Poiché il tacrolimus viene metabolizzato principalmente dai farmaci o dalle sostanze degli enzimi del CYP3A noto per inibire questi enzimi e/o i substrati del CYP3A noti possono aumentare le concentrazioni ematiche intero di Tacrolimus. I farmaci noti per indurre gli enzimi del CYP3A possono ridurre il tacrolimus le concentrazioni di sangue intero [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI E Interazioni farmacologiche ].

VORICONAZOLE: la co-somministrazione di EnvArsus XR con voriconazolo dopo 400 mg di offerta di voriconazolo ha provocato un aumento medio di tacrolimus di 2,62 volte e cmax di 2,03 volte.

Subutex ha un bloccante di oppiacei

Studi clinici

Studi clinici In De Novo Rene Transplant Recipients

Studio 1

Studio 1 (NCT 01187953) was a Phase 3 12-month rEomized double-blind multinational study comparing once daily Enversus xr (N = 268) to twice daily tacrolimus [immediate-release] capsules (N = 275) in patients who received a de novo kidney transplant. Patients received the first dose of the study drug anytime within 48 hours of graft reperfusion. All patients received only IL-2 receptor antagonist induction therapy E concomitant treatment with mycophenolate mofetil (MMF) E corticosteroids. Approximately 97% of all patients received antibody induction therapy with basiliximab E 91% of all patients received corticosteroids E MMF.

L'età media della popolazione di studio era di 46 anni; Il 65% era maschio; Il 77% era caucasico che il 5% era afro-americano il 4% era asiatico e il 14% era classificato come altre razze. I donatori viventi hanno fornito il 49% degli organi e il 51% dei pazienti ha ricevuto un trapianto di rene da un donatore deceduto. Sono stati esclusi i pazienti con anomalie ECG clinicamente rilevanti (incluso il prolungamento QTC e l'ischemia reversibile) e l'insufficienza cardiaca congestizia clinicamente sintomatica o i pazienti con frazione di eiezione ventricolare sinistra documentata inferiore al 45% sono stati esclusi. Sono stati inoltre esclusi i pazienti con un anticorpo reattivo del pannello (PRA)> 30% che hanno ricevuto un rene da un donatore non da cuore o con ischemia fredda> 30 ore. La interruzione prematura dal trattamento alla fine di un anno si è verificata nel 22% dei pazienti con EnvArsus XR e il 19% dei pazienti con capsule di tacrolimus [a rilascio immediato].

Terapia tacrolimus

Nello studio 1 de novo trapianto di trapianto di rene sono stati dosati inizialmente con un dosaggio iniziale di 0,17 mg/kg somministrato una volta al giorno per EnvArsus XR (circa 1,2 volte superiore al dosaggio di partenza raccomandato) e 0,1 mg/kg/giorno tramite 6-11 tramite 6-11) Ng/mL per i primi 30 giorni e quindi tra 4-11 ng/L per il resto dello studio. Nella prima settimana di dosaggio le dosi di Tacrolimus somministrate erano in media ~ 40% più alte nel gruppo EnvArsus XR rispetto al gruppo della capsula Tacrolimus ed erano simili in entrambi i gruppi di trattamento dal giorno 10 alla settimana 3. Successivamente le dosi di tacrolimus erano in media dal 10% al 20% in meno per Envansus XR rispetto al gruppo Tacrolimus.

Tacrolimus whole blood trough concentrations were monitored on Days 2 3 4 7 10 14 21 30 45 60 90 120 180 270 and 360. On Day 2 predose the proportion of patients in the ENVARSUS XR group with tacrolimus trough concentration that were within above and below the target tacrolimus trough concentration range of 6 to 11 ng/mL was 33% 39% and 28% respectively compared to 27% 12% and 61% nel gruppo capsule Tacrolimus [rilascio immediato]. Le concentrazioni medie di depressione di tacrolimus (per lettura di laboratorio locale) per il gruppo EnvArsus XR erano al di sopra della gamma target durante la prima settimana dopo il trapianto e superiore rispetto al gruppo capsule Tacrolimus durante le prime 2 settimane dopo il trapianto (vedere la Figura 1). Successivamente le concentrazioni di depressione media di tacrolimus erano simili tra i gruppi di trattamento.

Figura 1. Studio 1 Concentrazioni di depressione di Tacrolimus per gruppo di trattamento e visite

Farmaci immunosoppressivi concomitanti

Nello studio 1 l'uso concomitante di prodotti micofenolati era comparabile tra i gruppi di trattamento delle capsule di EnvArsus XR e Tacrolimus [a rilascio immediato]. I pazienti di entrambi i gruppi hanno iniziato MMF a una dose media di 1 grammo due volte al giorno. La dose giornaliera MMF è stata ridotta a meno di 2 grammi nel corso dello studio; La dose giornaliera totale equivalente MMF MMF era di circa 1,5 grammi al mese 12 in entrambi i gruppi di trattamento. Allo stesso modo le dosi medie di corticosteroidi erano comparabili tra i due gruppi di trattamento durante il periodo di studio di 12 mesi. La maggioranza (96% EnvArsus XR e il 99% di tacrolimus [release immediate] dei pazienti hanno ricevuto due dosi da 20 mg di basiliximab per induzione di anticorpi.

Risultati di efficacia

I tassi di fallimento dell'efficacia, compresi i pazienti che hanno sviluppato il rifiuto acuto proiettato dalla biopsia (BPAR), la morte dell'innesto e/o perso per il follow-up a 12 mesi, nonché i tassi dei singoli eventi sono mostrati dal gruppo di trattamento nella Tabella 10 per la popolazione intenzionale da trattare.

Tabella 10. Incidenza della morte per la perdita dell'innesto BPAR o perdita di follow-up a 12 mesi nei pazienti con trapianto di rene de novo nello studio 1

Tassi di filtrazione glomerulare

La funzione renale è stata valutata come cambiamento rispetto al giorno 30 (basale) da EGFR calcolato usando l'equazione MDRD7. I valori di EGFR di base erano 53,8 ml/min/1,73 m ² E 54.4 ml/min/1.73 m ² E 12 month eGFR values were 58.6 ml/min/1.73 m ² E 59.8 ml/min/1.73 m ² In EnvArsus XR e nei gruppi di capsule tacrolimus [a rilascio immediato] mantenendo rispettivamente la piccola differenza di circa 1 ml/min/1,73 m ² tra i gruppi di trattamento.

Studio 2

Studio 2 (NCT 00765661) was an open-label Phase 2 study conducted in de novo kidney transplant patients rEomized to once daily Enversus xr (N=32) or twice daily tacrolimus [immediate-release] capsule(N=31). The study was conducted in the US E patients received an organ from a deceased or living donor. Farmacocinetica were evaluated during the first 2 weeks with an additional 50-week treatment E follow-up to evaluate safety E efficacy.

Studio 2 did not have any exclusion criteria based on cardiac disease or ECG findings but patients who received a kidney from a non-heart-beating donor or with cold ischemia time ≥ 36 hours were excluded. Patients were rEomized within 12 hours after transplantation E received the first dose of the study drug within 48 hours of graft reperfusion. Induction treatment E concomitant immunosuppressive therapy were allowed per center-specific practices.

L'età media della popolazione di studio era di 47 anni (intervallo 23-69); Il 68% era maschio; Il 75% era il 21% caucasico era afro-americano che il 5% era asiatico. Due pazienti in ciascun gruppo si sono ritirati presto dallo studio a causa di eventi avversi.

Terapia tacrolimus

Nello studio 2 de novo trapianto di rene ha ricevuto un dosaggio iniziale di 0,14 mg/kg/die (dato una volta al giorno) per EnvArsus XR e 0,20 mg/kg/giorno (dato due volte al giorno) per la capsula di Tacrolimus [immediata rilascio]. Il giorno 2 predose la percentuale di pazienti nel gruppo EnvArsus XR con concentrazione di depressione di Tacrolimus che si trovava all'interno e inferiore a 6-11 ng/mL era rispettivamente del 53% 11% e del 37%. Nello studio 1 la percentuale di pazienti con trapianto di rene de novo che ricevevano una dose iniziale di 0,1 mg/kg/giorno di capsule di Tacrolimus che si trovavano all'interno e inferiori a 6-11 ng/mL sul giorno 2 Prevalente era rispettivamente del 27% 12% e 61%.

Farmaci immunosoppressivi concomitanti

Nello studio 2 terapia concomitante con prodotti di micofenolato o corticosteroidi azatioprina e induzione di anticorpi sono stati consentiti ma non richiesti. Le dosi medie giornaliere di prednisone MMF e induzione anticorpale erano simili tra i gruppi di trattamento delle capsule di EnvArsus XR e Tacrolimus.

Efficacia

Non ci sono stati decessi o fallimenti dell'innesto nello studio 2. I tassi di rifiuto acuto a 12 mesi erano del 3,1% (1/32) nel gruppo EnvArsus XR e il 6,5% (2/31) nel gruppo Capsules Tacrolimus e 2 pazienti (uno in ciascun gruppo) sono stati persi per follow-up.

Studio di conversione da capsule di Tacrolimus in destinatari di trapianti di rene stabili

Studio 3

Lo studio di conversione Studio 3 (NCT00817206) era uno studio multinazionale randomizzato di fase 3 a valutazione di un tempo giornaliero di Enversus XR quando usata per sostituire le capsule di tacrolimus [a rilascio immediato] somministrati due volte al giorno per l'immunosoppressione dell'immunosurrezione di mantenimento per prevenire il rifiuto acuto allowney in pazienti trapianti per adulti stabili. I pazienti che hanno ricevuto un trapianto di rene da 3 mesi a 5 anni prima dell'ingresso dello studio e su una dose stabile di tacrolimus [immediatamenteeterelease] capsule di almeno 2 mg al giorno e tacrolimus, concentrazioni di trogolo ematico tra 4 e 15 ng/ml, sono state randomizzate da 1 al giorno. Capsule due volte al giorno (n = 163). MMF o micofenolato sodio (MPS) o azatioprina (AZA) e/o corticosteroidi sono stati ammessi come immunosoppressori concomitanti durante il periodo di studio secondo lo standard di cura nel sito partecipante.

L'età media della popolazione di studio era di 50 anni; Il 67% era maschio; Il 73% era il 22% caucasico era afro-americano che il 2% era asiatico e il 3% era classificato come altre razze. I donatori viventi hanno fornito il 35% degli organi e il 65% dei pazienti ha ricevuto un trapianto di rene da un donatore deceduto. L'interruzione prematura dal trattamento alla fine di un anno si è verificata nel 13% dei pazienti con EnvArsus XR e il 6% dei pazienti con capsula Tacrolimus.

Terapia tacrolimus

Nello studio 3 pazienti con trapianto di rene stabili convertiti in EnvArsus XR a una dose giornaliera media che era l'80% della loro dose giornaliera di tacrolimus [a rilascio immediato] prima della conversione. Le concentrazioni medi di depressione del sangue intero di Tacrolimus sono state mantenute in un intervallo relativamente stretto per tutta la durata dello studio sia per il gruppo di conversione di EnvArsus XR che per il gruppo di continuazione delle capsule di Tacrolimus. Alla settimana 1 (dopo 7 giorni di dosaggio stabile) le concentrazioni di depressione di tacrolimus media ± SD erano 7,2 ± 3,1 ng/ml per il gruppo di conversione EnvArsus XR e 7,7 ± 2,5 per il gruppo di continuazione delle capsule di Tacrolimus; I valori di base erano rispettivamente di 7,8 ± 2,3 e 8,0 ± 2,3.

Terapia MMF

Nello studio 3 le dosi equivalenti micofenolate giornaliere medie erano comparabili tra i gruppi di trattamento delle capsule di EnvArsus XR e Tacrolimus.

Risultati di efficacia

I tassi di fallimento dell'efficacia, compresi i pazienti che hanno sviluppato decesso di insufficienza di innesto di BPAR e/o persi per il follow-up a 12 mesi, nonché i tassi dei singoli eventi sono mostrati dal gruppo di trattamento nella Tabella 11 per la popolazione di intenti a trattamento modificata.

Tabella 11. Incidenza della morte per la perdita dell'innesto BPAR o perdita di follow-up a 12 mesi in pazienti con trapianto di reni stabili nello studio 3

Tassi di filtrazione glomerulare

I tassi di filtrazione glomerulare stimati medi (EGFR) usando la modifica della dieta nella formula della malattia renale 7 (MDRD7) erano 61,5 ml/min/1,73 m ² E 60.0 ml/min/1.73 m ² al basale (giorno 0) e 62,0 ml/min/1,73 m ² E 61.4 ml/min/1.73 m ² A 12 mesi nei gruppi di trattamento delle capsule di EnvArsus XR e Tacrolimus.

Informazioni sul paziente per Enversus XR

Enversus xr ^®
(In var 'è xr)
(tacrolimus) compresse a rilascio prolungato per uso orale

Leggi questa guida ai farmaci prima di iniziare a prendere EnbArsus XR e ogni volta che ricevi una ricarica. Potrebbero esserci nuove informazioni. Queste informazioni non prendono il posto di parlare con il proprio operatore sanitario sulla tua condizione medica o il trattamento. In caso di domande su EnvArsus XR, chiedi al tuo operatore sanitario o farmacista.

Quali sono le informazioni più importanti che dovrei sapere su EnvArsus XR?

Enversus xr can cause serious side effects including:

1. Aumentato rischio di cancro. Le persone che prendono Inttarsus XR hanno un aumento del rischio di ottenere qualche tipo di cancro tra cui il cancro della pelle e delle ghiandole (linfoma).
2. Aumento del rischio di infezione. Enversus xr is a medicine that affects your immune system. Enversus xr can lower the ability of your immune system to fight infections. Serious infections can happen in people receiving Enversus xr that can cause death. Call your healthcare provider right away if you have symptoms of an infection ad esempio:
   • febbre
   • tosse o influenza influenzale
   • aree rosse calde o dolorose sulla pelle
   • Sintomi sudati o brividi
   • dolori muscolari

Cos'è Enversus XR?

• Enversus xr is a prescription medicine used with other medicines to help prevent organ rejection in people who have had a kidney transplant.
• Enversus xr is an extended-release tablet E is not the same as tacrolimus extended-release capsules tacrolimus immediate-release capsules or tacrolimus for oral suspension. Your healthcare provider should decide what medicine is right for you.

Non è noto se Enversus XR è sicuro ed efficace nei bambini.

Chi non dovrebbe prendere Inttarsus XR?

è Mirena un controllo ormonale alle nascite

Non prendere l'InVarsus XR se tu:

• sono allergici al tacrolimus o a uno qualsiasi degli ingredienti in EnvArsus XR. Vedi la fine di questa guida ai farmaci per un elenco completo di ingredienti in EnvArsus XR.

Cosa dovrei dire al mio medico prima di prendere Inttarsus XR?

Prima di prendere Inttarsus XR, racconta al tuo operatore sanitario su tutte le tue condizioni mediche, incluso se tu:

• Pianifica di ricevere eventuali vaccini vivi. Chiedi al tuo operatore sanitario se non sei sicuro che il tuo vaccino sia un vaccino vivo.
• avere o avere problemi renali e cardiaci epatici.
• sono incinta o prevedono di rimanere incinta. Enversus XR può danneggiare il tuo bambino non ancora nato.
  • Se sei in grado di rimanere incinta, dovresti usare un controllo delle nascite efficace prima e durante il trattamento con EnvArsus XR. Parla con il tuo operatore sanitario dei metodi di controllo delle nascite che potrebbero essere giusti per te.
  • I maschi che hanno partner femminili che sono in grado di rimanere incinta dovrebbero anche usare un controllo delle nascite efficace prima e durante il trattamento con EnvArsus XR. Parla con il tuo operatore sanitario prima di iniziare il trattamento con EnvArsus XR sui metodi di controllo delle nascite che potrebbero essere giusti per te.
  • Esiste un registro di gravidanza per le femmine che rimangono incinte e maschi che hanno generato una gravidanza durante il trattamento con Inttarsus XR. Lo scopo di questo registro è raccogliere informazioni sulla tua salute e sul tuo bambino. Per iscriversi a questo registro volontario chiama il numero 1-877-955-6877 o registrati su https://www.trasplantPregnancyregistry.org.
• stanno allattando o pianificano di allattare. Enversus XR passa nel latte materno. Tu e il tuo operatore sanitario dovreste decidere se allattate mentre prendi Enversus XR.

Di 'al tuo operatore sanitario di tutte le medicine che prendi compresi i medicinali da banco e le vitamine naturali integratori a base di erbe o nutrizionali naturali.

Enversus xr may affect the way other medicines work E other medicines may affect how Enversus xr works.

Soprattutto dì al tuo operatore sanitario se prendi:

• Sirolimus (Rapamine)
• Everaimus
• Ciclosporina (Gengraf Neoral e Sandimmune)
• medicinali chiamati aminoglicosidi usati per trattare le infezioni batteriche
• Ganciclovir (Cytovene IV Valcyte)
• Amplotericina B (Abelcet Ambisome)
• cisplatino
• antivirale medicinali chiamati inibitori della trascrittasi inversa nucleosidica
• antivirale medicines called protease inhibitors
• pillola d'acqua (diuretico)
• medicinale per trattare la pressione alta
• eritromicina
• Danazol
• Ethyinil estradiolo
• cimetidina
• Lansoprazolo
• omeprazolo
• Antifungini azolo
• Engramby
• deserto
• Nelfinavir (Viracept)
• Telaprevir (Incivek)
• Bocecevir
• Ritonavir (Paxlovidy Kaletra Norvir Technivie Viekira Pak Viekira XR)
• LeTermovir (Prevymis)
• ketoconazolo
• itraconazole (Onmel sporanox)
• Voriconazole (vfend)
• posaconazolo
• Caspofungin (Cancidas)
• Claritromicina (biaxina biaxina XL prevPac)
• Troleandomycin
• cloramfenicolo
• nefazodone
• Estratti di schisandra sfenanthera
• cobicistat
• Rifadin (Rimactane scioccato in cortocircuito)
• Rifabutin (Mycobutin)
• Medicina da trattare convulsioni (fenitoina carbamazepina fenobarbital
• L'erba di San Giovanni
• amiodarone (nexterone pacerone)
• Cannabidiolo (Epidiolex)
• antiacidi idrossido di magnesio e alluminio
• metoclopramide
• metilprednisolone
• prednisone

Chiedi al tuo medico o al tuo farmacista se non sei sicuro di prendere uno dei medicinali sopra elencati. Enversus XR può influire sul modo in cui altri medicinali funzionano e altri medicinali possono influire su come funziona Envanus XR.

Conosci le medicine che prendi. Tieni un elenco dei tuoi medicinali e mostralo al tuo medico e al farmacista quando ottieni un nuovo medicinale.

Come dovrei prendere Enversus XR?

• Prendi EnbArsus XR esattamente come il tuo operatore sanitario ti dice di prenderlo.
• Il tuo operatore sanitario può cambiare la tua dose di EnvArsus XR se necessario. Non farlo Smettila di prendere o cambiare la tua dose di EnvArsus XR senza parlare con il tuo operatore sanitario.
• Prendi EnbArsus XR 1 ora ogni giorno con fluido (preferibilmente acqua) a stomaco vuoto almeno 1 ora prima o almeno 2 ore dopo un pasto allo stesso tempo ogni giorno (preferibilmente al mattino). Prendere Inttarsus XR allo stesso tempo ogni giorno aiuta a mantenere la quantità di Enversus XR nel tuo corpo a un livello costante.
• Prendi interi tablet Inttarsus XR. Non farlo Masticare dividi Crush o dissolvi le compresse di EnvArsus XR prima di deglutire. Se non è possibile deglutire i tablet di EnvArsus XR interi, racconta il tuo operatore sanitario.
• Se ti manca la tua dose di Enversus XR, dovrebbe essere preso il prima possibile, ma non più di 15 ore dopo aver perso la dose. Se il tempo dopo aver perso la dose è più di 15 ore, la dose mancata deve essere saltata e la dose successiva dovrebbe essere presa la mattina seguente al momento del tuo periodo di regolarmente. Non assumere 2 dosi contemporaneamente.
• Se prendi troppi Entrarsus Xr chiama il tuo medico o vai immediatamente al pronto soccorso dell'ospedale più vicino.

Cosa dovrei evitare mentre prendi Enversus XR?

• Vaccini vivi come il vaccino antinfluenzale attraverso il morbillo del naso paroti di rosolia di rosolia per bocca BCG (vaccino per tu
• Esposizione alla luce solare e alla luce UV come macchine abbronzanti. Indossa indumenti protettivi e usa la protezione solare.
• Non dovresti mangiare pompelmo o bere il succo di pompelmo mentre prendi Enversus XR.
• Non dovresti bere alcolici mentre prendi EnbArsus XR.

Quali sono i possibili effetti collaterali di EnvArsus XR?

Enversus xr may cause serious side effects including:

• Scopri quali informazioni più importanti che dovrei sapere su EnvArsus XR?
• Problemi da errori di farmaci come il rifiuto dell'innesto e altre reazioni gravi. Le persone che prendono Inttarsus XR hanno talvolta dato la medicina sbagliata perché alcuni medicinali hanno lo stesso ingrediente (tacrolimus) di EnvArsus XR. Controlla il tuo EnvArsus XR quando ottieni una nuova prescrizione per assicurarti di aver ricevuto la medicina giusta.
  • Chiama subito il tuo operatore sanitario se pensi di aver ricevuto la medicina sbagliata.
  • Chiedi al tuo operatore sanitario o al farmacista se non sei sicuro di come dovrebbe essere l'Attarsus XR.
• glicemia alta (diabete) . Glicemia alta è un effetto collaterale serio ma comune di EnvArsus XR. Il tuo operatore sanitario può eseguire determinati test per verificare il diabete mentre si sta prendendo Inttarsus XR. Chiama subito il tuo operatore sanitario se hai:
  • minzione frequente
  • Sete o fame aumentata
  • visione sfocata
  • confusione
  • sonnolenza
  • perdita di appetito
  • odore fruttato sul respiro
  • nausea vomito or stomach pain
• Problemi renali. Rene problems are serious but common side effect of Enversus xr. Your healthcare provider may do certain tests to check for kidney function while you take Enversus xr.
• Problemi del sistema nervoso. I problemi del sistema nervoso sono un effetto collaterale serio ma comune di EnvArsus XR. Chiama subito il tuo operatore sanitario se si ottiene uno di questi sintomi mentre prendi Enversus XR:
  • confusione
  • coma
  • convulsioni
  • intorpidimento e
  • mal di testa tingling
  • tremori muscolari
  • Cambiamenti della visione

• Alti livelli di potassio nel sangue. Alti livelli di potassio nel sangue sono un effetto collaterale serio ma comune di EnvArsus XR. Il tuo operatore sanitario può eseguire determinati test per controllare il livello di potassio mentre si sta prendendo Inttarsus XR.
• ipertensione. L'ipertensione è un effetto collaterale serio ma comune di Envanus XR. Il tuo operatore sanitario monitorerà la tua pressione sanguigna mentre si sta prendendo Inttarsus XR.
• Cambiamenti nell'attività elettrica del tuo cuore (prolungamento del QT). Il tuo operatore sanitario può fare determinati test per controllare la tua funzione cardiaca mentre si svolge Enversus XR.
• Grave conta dei globuli bassi (anemia). Il tuo operatore sanitario può interrompere il trattamento con EnvArsus XR se si sviluppa una grave conta dei globuli bassi.
• Problemi di coagulazione del sangue: Di 'subito al tuo operatore sanitario se hai febbre e lividi sotto la pelle che possono apparire come punti rossi con o senza inspiegabile stanchezza che si ingiallino di confusione della pelle o gli occhi diminuiscono la minzione. Se assunto con sirolimus o everolimus o quando si sviluppano determinate infezioni, può aumentare il rischio di sviluppare questi sintomi.

Gli effetti collaterali più comuni di EnvArsus XR nelle persone che hanno ricevuto un trapianto di rene sono:

• diarrea
• Infezione del tratto urinario
• gonfiore tra le mani o le gambe (edema periferico)
• Conteggio dei globuli rossi bassi (anemia)
• stipsi

Gli effetti collaterali più comuni di EnvArsus XR nelle persone che stanno passando dal tacrolimus a rilascio immediato a EnvArsus XR sono diarrea E high blood creatinine.

Questi non sono tutti i possibili effetti collaterali di EnvArsus XR. Per ulteriori informazioni chiedi al proprio medico o farmacista.

Chiama il medico per consigli medici sugli effetti collaterali. È possibile segnalare gli effetti collaterali alla FDA al numero 1-800-FDA-1088.

Come dovrei archiviare Envansus XR?

• Conservare EnbArsus XR a temperatura ambiente compresa tra 68 ° F e 77 ° F (da 20 ° C a 25 ° C).
• Buttare via in modo sicuro medicine che non è più obsoleta o non più necessaria.

Mantieni l'InVarsus XR e tutti i medicinali fuori dalla portata dei bambini.

Informazioni generali sull'uso sicuro ed efficace di EnvArsus XR.

Le medicine sono talvolta prescritte a fini diversi da quelli elencati in una guida ai farmaci. Non utilizzare EnbArsus XR per una condizione per la quale non è stato prescritto. Non dare EnbArsus XR ad altre persone anche se hanno gli stessi sintomi che hai. Potrebbe danneggiare loro.

Questa guida ai farmaci sintetizza le informazioni più importanti su EnvArsus XR. Se desideri più informazioni, parla con il tuo medico. Puoi chiedere al tuo farmacista o al fornitore di assistenza sanitaria informazioni su EnvArsus XR che è scritto per gli operatori sanitari.

Quali sono gli ingredienti di EnvArsus XR?

Ingrediente attivo: Tacrolimus USP.

Ingredienti inattivi: lattosio USP di ipromellosio Monoidrato NF polietilenglicole nf poloxamer nf magnesio stearato nf acido tartarico nf nf butilato idrossitoluene NF e dimeticone NF.

Questa guida ai farmaci è stata approvata dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti.