Dilacor xr

Descrizione per Dilacor XR

Dilacor XR® (diltiazem cloridrato) è un inibitore dell'afflusso di ioni di calcio (bloccante del canale lento o antagonista del calcio). Chimicamente diltiazem cloridrato è 15-benzotiazepin-4 (5H) One 3- (acetilossi) -5- [2- (dimetilammino) etil] -23-diidro-2- (4-metossifenil)-monoidrocloruro () -cis-. La sua formula molecolare è C ₂₂ H ₂₆ N ₂ O ₄ S • HCl e il suo peso molecolare sono 450,98. La sua formula strutturale è la seguente:

Il cloridrato di diltiazem è una polvere cristallina bianca a bianca con un sapore amaro. È solubile in metanolo d'acqua e cloroformio. Dilacor XR è conforme al test di rilascio del farmaco USP

Le capsule di Dilacor XR contengono più unità di alease estesa di Diltiazem HCl 60 mg con conseguente 120 mg di 180 mg o 240 mg di dosaggio che consente il rilascio controllato di Diltiazem HCl per un periodo di 24 ore.

Ingredienti inattivi: Le capsule di dilacor xr contengono anche mannitolo etil cellulosio

Usi per dilacor xr

Dilacor XR è indicato per il trattamento dell'ipertensione. Il diltiazem cloridrato può essere usato da solo o in combinazione con altri farmaci antiipertensivi come i diuretici.

Dilacor XR è indicato per la gestione dell'angina stabile cronica.

Dosaggio per dilacor xr

I pazienti ipertesi o anginali che sono trattati con altre formulazioni di diltiazem possono essere trasformati in sicurezza in capsule di dilacor XR alla dose giornaliera totale equivalente più vicina. La successiva titolazione a dosi più elevate o più basse può tuttavia essere necessaria e dovrebbe essere iniziata come clinicamente indicata.

Gli studi hanno mostrato un leggero aumento del tasso di assorbimento di Dilacor XR quando ingerito con una colazione ricca di grassi; Pertanto si consiglia la somministrazione al mattino a stomaco vuoto.

I pazienti devono essere avvertiti che le capsule di Dilacor XR non devono essere aperte da masticare o schiacciate e deglutibili interi.

Dosaggio

Ipertensione : Dosaggios must be adjusted to each patient's needs starting with 180 mg or 240 mg once daily. Based on the antihypertensive effect the dose may be adjusted as needed. Individual patients particularly ≥ 60 years of age may respond to a lower dose of 120 mg. The usual dosage range studied in clinical trials was 180 mg to 480 mg once daily.

L'attuale esperienza clinica con la dose da 540 mg è limitata; La dose può essere aumentata a 540 mg con un rischio maggiore o nullo di reazioni avverse. Le dosi non devono superare i 540 mg una volta al giorno.

Mentre una dose di dilacor XR somministrato una volta al giorno può produrre un effetto antiipertensivo simile allo stesso dose giornaliero totale somministrato in dosi divise regolazioni dose individuali.

Angina : Dosaggios for the treatment of angina should be adjusted to each patient's needs starting with a dose of 120 mg once daily which may be titrated to doses of up to 480 mg once daily. When necessary titration may be carried out over a 7 to 14 day period.

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Uso concomitante con altri agenti cardiovascolari

Nitroglicerina sublinguale può essere preso come richiesto per abortire attacchi anginali acuti durante la terapia di cloridrato di diltiazem.

Terapia nitrata profilattica – Il cloridrato di diltiazem può essere somministrato in modo sicuro con nitrati a breve e lunga durata.

Beta-bloccanti . (Vedere Avvertimenti E PRECAUZIONI .

Antiipertensivi – Il cloridrato di diltiazem ha un effetto antiipertensivo additivo se usato con altri agenti antiipertensivi.

Pertanto, potrebbe essere necessario regolare il dosaggio di diltiazem cloridrato o gli antiipertensivi concomitanti quando si aggiungono uno all'altro.

Come fornito

Numero azionario nazionale

Conservare a temperatura ambiente controllata: da 20 ° a 25 ° C (da 68 ° a 77 ° F) [vedi USP ].

Tenere fuori dalla portata dei bambini

Prodotto per: Watson Pharma Inc. Una sussidiaria di Watson Pharmaceuticals Inc. Corona CA 92880. Prodotto da: Skyepharma Production SAS ST-Quentin-Fallavier Cedex France. Revisionato: marzo 2011

Effetti collaterali for Dilacor XR

Le gravi reazioni avverse al diltiazem cloridrato sono state rare negli studi con altre formulazioni e con Dilacor XR®. Dovrebbe essere riconosciuto tuttavia che i pazienti con funzionalità ventricolare compromessa e anomalie della conduzione cardiaca sono stati generalmente esclusi da questi studi.

Ipertensione

Gli eventi avversi più comuni (frequenza ≥ 1%) negli studi di ipertensione clinica controllati con placebo con dilacor XR usando dosi giornaliere fino a 540 mg sono elencati nella tabella seguente con pazienti trattati con placebo inclusi per il confronto.

Eventi avversi più comuni in prove di ipertensione controllate in doppio cieco a placebo

Angina

Gli eventi avversi più comuni (frequenza ≥ 1%) in uno studio di angina clinico a breve termine (2 settimane) controllato con placebo con dilacor XR sono elencati nella tabella seguente con pazienti trattati con placebo inclusi per il confronto. In questo studio a seguito di una fase placebo, i pazienti sono stati assegnati in modo casuale a dosi una volta giornaliere di 120 240 o 480 mg di Dilacor XR.

Eventi avversi più comuni in prove angina a breve termine controllate in doppio cieco

Eventi avversi rari

I seguenti eventi aggiuntivi (termini di costart) elencati dal sistema corporeo sono stati riportati raramente (meno dell'1%) in tutti i soggetti ipertesi (n = 425) o angina (n = 318) pazienti che hanno ricevuto dilacor XR o con altre formulazioni di diltiazem.

Ipertensione

Cardiovascolare: Aritmia AV di primo grado Aritmia Ipotensione posturale Tachicardia Palpito Palpitazioni Phlebiti ECG Anomalia ST Elevation.

Sistema nervoso: Vertigo Hypertonia parestesia Dizzine sonnolenza.

Sistema digestivo: Erottazione del disturbo da dente di anoressia secca.

Skin e appendici: Ipertrofia della pelle dell'orticaria sudata (nevo).

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Sistema respiratorio: Disturbo respiratorio della bronchite dell'epistassi.

Sistema urogenitale: Calcolo renale di cistite Dismenorrrea Vaginite La malattia prostata.

Disturbi metabolici e nutrizionali: Edema di gotta.

Sistema muscoloscheletrico: Dolore osseo di borsite artralgia.

Sistema emico e linfatico: Linfoadenopatia.

Corpo nel suo insieme: Dolore Iplorabile Reazioni del collo Dolore Rigidità del collo Febbre Dolore al torace malese.

Sensi speciali: Ambliopia (visione sfocata) dolore all'orecchio.

Angina

Cardiovascolare: Palpitazioni AV Block Sinus Bradicardia Bigeminal Extrashole Angina pectoris Ipertensione Ipotensione Ipotensione miocardiale Infarto miocardiale ischemia sincope vasodilatazione ventricolare extrasstole.

Sistema nervoso: Parestesia della neuropatia del pensiero anormale.

Sistema digestivo: Diarrea Dispepsia Vomito Colite flatulenza GI Emorragia Ulcere di stomaco.

Skin e appendici: Contattare la sudorazione della dermatite prurito.

Sistema respiratorio: Angoscia respiratoria.

Sistema urogenitale: Insufficienza renale Pyelonephrite Infezione del tratto urinario.

Disturbi metabolici e nutrizionali: Aumento del peso.

Sistema muscoloscheletrico: Mialgia.

Corpo nel suo insieme: Infezione da lesioni accidentali del dolore toracico.

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Sensi speciali: Emorragia oculare Ophthalmitis otite media gusta perversione acufene.

Ci sono stati segnalazioni post-marketing della sindrome di Stevens-Johnson e della necrolisi epidermica tossica associata all'uso di diltiazem cloridrato.

Interazioni farmacologiche for Dilacor XR

A causa del potenziale per gli effetti additivi, cautela e un'attenta titolazione sono garantite nei pazienti che ricevono diltiazem cloridrato in concomitanza con tutti gli agenti noti per influenzare la contrattilità cardiaca e/o la conduzione. (Vedere Avvertimenti . Pharmacologic studies indicate that there may be additive effects in prolonging AV conduction when using beta-blockers or digitalis concomitantly with diltiazem hydrochloride. (Vedere Avvertimenti . As with all drugs care should be exercised when treating patients with multiple medications. Diltiazem hydrochloride undergoes biotransformation by cytochrome P-450 mixed function oxidase. Co-administration of diltiazem hydrochloride with other agents which follow the same route of biotransformation may result in the competitive inhibition of metabolism. Especially in patients with renal E/or hepatic impairment dosages of similarly metabolized drugs particularly those of low therapeutic ratio such as cyclosporine may require adjustment when starting or stopping concomitantly administered diltiazem hydrochloride to maintain optimum therapeutic blood levels. Concomitant administration of diltiazem with carbamazepine has been reported to result in elevated plasma levels of carbamazepine resulting in toxicity in some cases.

Beta-bloccanti : Studi domestici controllati e non controllati suggeriscono che l'uso concomitante di diltiazem cloridrato e beta-bloccanti è generalmente ben tollerato, ma i dati disponibili non sono sufficienti per prevedere gli effetti del trattamento concomitante in pazienti con disfunzione ventricolare sinistra o anomalie di conduzione cardiaca. La somministrazione di diltiazem cloridrato in concomitanza con il propranololo in cinque volontari normali ha comportato un aumento dei livelli di propranololo in tutti i soggetti e la biodisponibilità del propranololo è stata aumentata di circa il 50%. Se la terapia di combinazione viene avviata o ritirata in combinazione con il propranololo, può essere giustificato un aggiustamento nella dose di propranololo. (Vedere Avvertimenti .

Cimetidina : Uno studio su sei volontari sani ha mostrato un aumento significativo dei livelli plasmatici di picco di diltiazem (58%) e area-under-the-curve (53%) dopo un corso di 1 settimana di cimetidina a 1200 mg al giorno e diltiazem 60 mg al giorno. La ranitidina ha prodotto aumenti non significativi più piccoli. L'effetto può essere mediato dall'inibizione nota della cimetidina del citocromo epatico P-450 Il sistema enzimatico responsabile del metabolismo di primo passaggio di Diltiazem. I pazienti che attualmente ricevono la terapia di diltiazem devono essere attentamente monitorati per un cambiamento nell'effetto farmacologico quando si iniziano e si interrompe la terapia con la cimetidina. Una regolazione nella dose di Diltiazem può essere giustificata.

Clonidina : Sinus Bradicardia, con conseguente ricovero in ospedale e l'inserimento del pacemaker è stato riportato in associazione con l'uso della clonidina contemporaneamente a Diltiazem. Monitorare la frequenza cardiaca in pazienti che ricevono diltiazem e clonidina concomitanti.

Digitale : La somministrazione di diltiazem cloridrato con digossina in 24 soggetti maschi sani ha aumentato le concentrazioni plasmatiche di digossina di circa il 20%. Un altro investigatore non ha riscontrato alcun aumento dei livelli di digossina in 12 pazienti con malattia coronarica. Poiché ci sono stati risultati contrastanti riguardo agli effetti dei livelli di digossina, si raccomanda di monitorare i livelli di digossina quando si avvia la regolazione e l'interruzione della terapia di diltiazem cloridrato per evitare la possibile sovra o sottovalutalizzazione. (Vedere Avvertimenti .

Anestetici : La depressione della conduttività della contrattilità cardiaca e dell'automaticità, nonché la dilatazione vascolare associata agli anestetici può essere potenziata dai bloccanti dei canali di calcio. Se usati in concomitanza di anestetici e bloccanti del canale di calcio devono essere titolati con cura.

Statine : Diltiazem è un inibitore del CYP3A4 ed è stato dimostrato che aumenta significativamente l'AUC di alcune statine. Il rischio di miopatia e rabdomiolisi con statine metabolizzate dal CYP3A4 può essere aumentato con un uso concomitante di diltiazem. Se possibile, utilizzare una statina non-cyp3A4-metabolizzata con diltiazem; Altrimenti le regolazioni della dose sia per diltiazem che per la statina devono essere considerate insieme a un attento monitoraggio per segni e sintomi di eventuali eventi avversi correlati alla statina.

In uno studio di incrocio volontario sano (n = 10) la co-somministrazione di una singola dose di 20 mg di simvastatina alla fine di un regime di 14 giorni con 120 mg due volte al giorno Diltiazem SR ha portato a una media media 5 volte più alta Simvastatina AUC rispetto alla sola simvastatina. L'elevata esposizione media a stato stazionario di diltiazem comporterebbe un maggiore aumento dell'esposizione alla simvastatina. Una dose giornaliera di 480 mg di diltiazem dovrebbe provocare una simvastatina AUC media 8 volte superiore rispetto alla sola simvastatina. Se è richiesto il co -somministrazione di simvastatina con diltiazem limitare le dosi giornaliere di simvastatina a 10 mg e diltiazem a 240 mg.

In uno studio di studio incrociato a 4 vie randomizzato a 4 vie di Den-soggetto di Diltiazem (120 mg due volte al giorno Diltiazem SR per 2 settimane) con una singola dose di 20 mg di lovastatina ha portato a valori di lovastatin medio da 3 a 4 volte più alti più alti rispetto al solo lovastatin. Nello stesso studio non ci sono stati cambiamenti significativi nella pravastatina AUC e CMAX a dose singola da 20 mg durante la somministrazione di co -somministrazione di Diltiazem.

Avvertimenti for Dilacor XR

Conduzione cardiaca

Il diltiazem cloridrato prolunga i periodi refrattari del nodo senza prolungare significativamente il tempo di recupero del nodo del seno tranne nei pazienti con sindrome del seno malato. Questo effetto può raramente provocare frequenze cardiache anormalmente lenti (in particolare nei pazienti con sindrome del seno malato) o blocco AV di secondo o terzo grado (22 su 10119 pazienti o 0,2%); Il 41% di questi 22 pazienti stava ricevendo antagonisti concomitanti β-adrenoptor contro il 17% del gruppo totale. L'uso concomitante di diltiazem con beta-bloccanti o digitali può comportare effetti additivi sulla conduzione cardiaca. Un paziente con angina di Prinzmetal ha sviluppato periodi di asysole (da 2 a 5 secondi) dopo una singola dose di 60 mg di diltiazem.

Insufficienza cardiaca congestizia

Sebbene Diltiazem abbia un effetto inotropico negativo nelle preparazioni isolate di tessuto animale di studi emodinamici nell'uomo con normale funzione ventricolare non hanno mostrato una riduzione dell'indice cardiaco né effetti negativi coerenti sulla contrattilità (DP/DT). Uno studio acuto di diltiazem orale in pazienti con funzionalità ventricolare compromessa (frazione di eiezione del 24% ± 6%) ha mostrato un miglioramento degli indici di funzione ventricolare senza una significativa riduzione della funzione contrattile (DP/DT). Peggioramento di insufficienza cardiaca congestizia è stato riportato in pazienti con compromissione preesistente della funzione ventricolare. L'esperienza con l'uso di diltiazem cloridrato in combinazione con beta-bloccanti in pazienti con funzionalità ventricolare compromessa è limitata. Attenzione dovrebbe essere esercitata quando si utilizza questa combinazione.

Ipotensione

Le diminuzioni della pressione sanguigna associate alla terapia di cloridrato di diltiazem possono occasionalmente provocare ipotensione sintomatica.

Lesione epatica acuta

Negli studi clinici sono stati osservati lievi aumenti di transaminasi sieriche con e senza elevazione concomitante nella fosfatasi alcalina e nella bilirubina. Tali elevazioni erano generalmente transitorie e frequentemente risolte anche con un trattamento di Diltiazem continuo. In rari casi sono stati rilevati aumenti significativi della foshatasi alcalina LDH SGPT e altri fenomeni coerenti con lesioni epatiche acute. Queste reazioni tendevano a verificarsi presto dopo l'inizio della terapia (da 1 a 6 settimane) e sono state reversibili dopo l'interruzione della terapia farmacologica. La relazione con Diltiazem è incerta in alcuni casi ma probabile in alcuni altri. (Vedere PRECAUZIONI .

Precauzioni for Dilacor XR

Generale

Il cloridrato di diltiazem è ampiamente metabolizzato dal fegato ed è escreto dai reni e in Anche . Come per qualsiasi farmaco somministrato in periodi prolungati i parametri di laboratorio devono essere monitorati a intervalli regolari. Il farmaco dovrebbe essere usato con cautela nei pazienti con funzionalità renale o epatica compromessa. Negli studi subacuti e cronici di cani e ratti progettati per produrre tossicità elevate dosi di diltiazem sono state associate a danni epatici. In speciali studi epatici subacuti dosi orali di 125 mg/kg e più alte nei ratti erano associate a cambiamenti istologici nel fegato che erano reversibili quando il farmaco veniva interrotto. Nei cani dosi di 20 mg/kg erano anche associate a cambiamenti epatici; Tuttavia, questi cambiamenti erano reversibili con il dosaggio continuo.

Eventi dermatologici (vedi Reazioni avverse ) può essere transitorio e può scomparire nonostante l'uso continuo di diltiazem cloridrato. Tuttavia, sono state anche riportate eruzioni cutanee che progrediscono in eritema multiforme e/o dermatite esfoliativa. Se una reazione dermatologica persistesse, il farmaco dovrebbe essere sospeso.

Sebbene DiLacor XR utilizzi una cautela della matrice che disintegrante lentamente dovrebbe essere comunque utilizzata in pazienti con un grave restringimento gastrointestinale preesistente (patologico o iatrogeno). Non ci sono stati segnalazioni di sintomi ostruttivi nei pazienti con restrizioni note in associazione con l'ingestione di Dilacor XR.

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Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità:

Uno studio di 24 mesi sui ratti e uno studio di 18 mesi sui topi non ha mostrato prove di cancerogenicità. Non c'è stata anche alcuna risposta mutagenica in vitro o in vivo nei test cellulari di mammiferi o in vitro nei batteri. Non è stata osservata alcuna evidenza di fertilità compromessa nei ratti maschi o femmine a dosi orali fino a 100 mg/kg/die.

Gravidanza

Categoria C. : Studi di riproduzione sono stati condotti su topi ratti e conigli. La somministrazione di dosi che vanno da 4 a 6 volte (a seconda delle specie) Il limite superiore dell'intervallo di dosaggio ottimale negli studi clinici (480 mg una volta al giorno o 8 mg/kg una volta al giorno per un paziente da 60 kg) ha comportato la letalità dell'imba e fetale. Questi studi hanno rivelato in una specie o nell'altra una propensione a causare anomalie della retina e della lingua del cuore scheletro. Sono stati inoltre osservati riduzioni dei primi pesi dei singoli cuccioli e la sopravvivenza del cucciolo prolungato e una maggiore incidenza di nati morti. Non ci sono studi ben controllati nelle donne in gravidanza; Pertanto, utilizzare il diltiazem cloridrato nelle donne in gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il rischio potenziale per il feto.

Madri infermieristiche

Diltiazem è escreto nel latte umano. Un rapporto suggerisce che le concentrazioni nel latte materno possono approssimare i livelli sierici. Se l'uso di diltiazem cloridrato è considerato essenziale un metodo alternativo di alimentazione dei bambini dovrebbe essere istituito.

Uso pediatrico

La sicurezza ed efficacia nei pazienti pediatrici non è stata stabilita.

Informazioni per overdose per Dilacor XR

Sovradosaggio o risposta esagerata

Numerosi rapporti di letteratura hanno identificato casi di diltiazem cloridrato per overdose alcuni con ingestione di farmaci multipli con esiti sia fatali che non fatali. Gli eventi segnalati hanno influenzato più sistemi del corpo tra cui il sistema cardiovascolare (bradicardia completa a blocchi cardiaci a blocchi cardiaci aritmia atriale fibrillazione palpitazioni ipotensione ischemia ecg cambiamenti) sistema respiratorio (inspirazione respiratoria di ipossia di ipossia di ipossia di ipossia di ipossia (follia di ipossia di ipossia) Appendici (aumento della sudorazione) e altri sistemi (ipotonia lacososi dell'arteria iliaca acidosi metabolica ha aumentato la glicemia). La somministrazione di IPECAC per indurre il vomito e il carbone attivo per ridurre l'assorbimento dei farmaci è stata sostenuta come mezzo di intervento iniziale. Oltre al lavaggio gastrico, dovrebbero essere considerate anche le seguenti misure:

Bradicardia : somministrare atropina (da 0,6 mg a 1 mg). Se non c'è risposta al blocco vagale somministrare con cautela isoproterenolo.

Alto grado di blocco : Tratta per Bradicardia sopra. Il blocco AV ad alto grado fisso deve essere trattato con stimolazione cardiaca.

Insufficienza cardiaca : Somministrare agenti inotropi (dopamina o dobutamina) e diuretici.

Ipotensione : Vasopressori (ad es. Dopamina o levarterenol bitartrate).

Il trattamento e il dosaggio effettivi dovrebbero dipendere dalla gravità della situazione clinica, nonché dal giudizio e dall'esperienza del medico curante.

A causa di estese concentrazioni plasmatiche del metabolismo dopo una dose standard di diltiazem può variare oltre dieci volte, il che limita significativamente il loro valore nella valutazione dei casi di sovradosaggio.

L'emoperfusione di carbone è stata usata con successo come terapia aggiuntiva per accelerare l'eliminazione del farmaco. Overdose con fino a 10,8 grammi di diltiazem orale sono stati trattati con successo utilizzando cure di supporto adeguate.

Controindicazioni per Dilacor XR

Il diltiazem cloridrato è controindicato in: (1) pazienti con sindrome del seno malato se non in presenza di un pacemaker ventricolare funzionante; (2) pazienti con blocco AV di secondo o terzo grado tranne in presenza di un pacemaker ventricolare funzionante; (3) pazienti con ipotensione (meno di 90 mmHg sistolici); (4) pazienti che hanno dimostrato ipersensibilità al farmaco; e (5) pazienti con infarto miocardico acuto e congestione polmonare come documentato dai raggi X al momento dell'ammissione.

Farmacologia clinica for Dilacor XR

Si ritiene che i benefici terapeutici del diltiazem cloridrato siano correlati alla sua capacità di inibire l'afflusso di ioni di calcio durante la depolarizzazione della membrana di muscoli lisci cardiaci e vascolari.

Meccanismo d'azione

Ipertensione: Dilacor XR produces its antihypertensive effect primarily by relaxation of vascular smooth muscle with a resultant decrease in peripheral vascular resistance. The magnitude of blood pressure reduction is related to the degree of hypertension; thus hypertensive individuals experience an antihypertensive effect whereas there is only a modest fall in blood pressure in normotensives.

Angina : Diltiazem HCl ha dimostrato di produrre aumenti della tolleranza all'esercizio probabilmente a causa della sua capacità di ridurre la domanda di ossigeno miocardico. Ciò si ottiene attraverso riduzioni della frequenza cardiaca e della pressione arteriosa sistemica a carichi di lavoro sottomassimale e massimi.

Diltiazem ha dimostrato di essere un potente dilatatore di arterie coronarie sia epicardiche che subendocardiche. Gli spasmi coronarici spontanei ed ergonovini sono inibiti da Diltiazem.

Nei modelli animali Diltiazem interferisce con la corrente interiore lenta (depolarizzante) nel tessuto eccitabile. Causa un disaccoppiamento della contrazione dell'eccitazione in vari tessuti miocardici senza cambiamenti nella configurazione del potenziale d'azione. Diltiazem produce rilassamento della muscolatura liscia vascolare coronarica e di dilatazione di arterie coronarie sia grandi che piccole a livelli di farmaco che causano un effetto inotropico negativo scarso o nullo. Gli aumenti risultanti del flusso sanguigno coronarico (epicardico e subendocardico) si verificano nei modelli ischemici e non ischemici e sono accompagnati da diminuzioni dose-dipendenti della pressione arteriosa sistemica e diminuzioni della resistenza periferica.

Effetti emodinamici ed elettrofisiologici

Come altri antagonisti del calcio, il diltiazem riduce la conduzione sinoatriale e atrioventricolare nei tessuti isolati e ha un effetto inotropico negativo nei preparati isolati. Nell'intatto il prolungamento degli animali dell'intervallo AH può essere visto a dosi più elevate.

Nell'uomo diltiazem impedisce lo spasmo coronarico spontaneo ed ergonovino. Causa una diminuzione della resistenza vascolare periferica e una modesta caduta della pressione sanguigna negli individui normotesi. Negli studi di tolleranza all'esercizio nei pazienti con cardiopatia ischemica diltiazem riduce il doppio prodotto (HR x SBP) per un dato carico di lavoro. Gli studi fino ad oggi principalmente nei pazienti con una buona funzione ventricolare non hanno rivelato l'evidenza di un effetto inotropico negativo. La frazione di espulsione della gita cardiaca e la pressione diastolica dell'estremità ventricolare sinistra non sono state influenzate. Tali dati non hanno alcun valore predittivo rispetto agli effetti nei pazienti con scarsa funzione ventricolare. È stato comunque riportato un aumento dell'insufficienza cardiaca in pazienti occasionali con compromissione preesistente della funzione ventricolare. Ci sono ancora pochi dati sull'interazione di diltiazem e beta-bloccanti in pazienti con scarsa funzione ventricolare. La frequenza cardiaca a riposo è generalmente leggermente ridotta da Diltiazem.

DiLacor XR produce effetti antiipertensivi sia nelle posizioni supine che in piedi. L'ipotensione posturale viene notata raramente su assumendo improvvisamente una posizione verticale. Il diltiazem diminuisce la resistenza vascolare aumenta la gittata cardiaca (aumentando il volume dell'ictus) e produce una leggera riduzione o nessuna variazione della frequenza cardiaca. Nessuna tachicardia riflessa è associata agli effetti cronici antiipertensivi.

Durante l'esercizio dinamico gli aumenti della pressione diastolica sono inibiti mentre la massima pressione sistolica raggiungibile viene generalmente ridotta. La frequenza cardiaca al massimo esercizio non cambia o è leggermente ridotta.

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Diltiazem antagonizza gli effetti renali e periferici dell'angiotensina II. Non è stata osservata alcuna maggiore attività dell'asse renina-angiotensina-aldosterone. La terapia cronica con diltiazem non produce alcun cambiamento o un aumento delle catecolamine al plasma. I modelli animali ipertensivi rispondono al diltiazem con riduzioni della pressione sanguigna e aumento della produzione urinaria e della natriuresi senza un cambiamento nel rapporto di sodio/ potassio urinario. Nell'uomo sono stati segnalati natriuresi transitori e kaliuresi, ma solo in alte dosi endovenose di 0,5 mg/kg di peso corporeo.

Il prolungamento associato a diltiazem dell'intervallo AH non è più pronunciato nei pazienti con blocco cardiaco di primo grado. Nei pazienti con sindrome del seno malato diltiazem prolunga significativamente la lunghezza del ciclo del seno (fino al 50% in alcuni casi). Diltiazem per via endovenosa in dosi di 20 mg prolunga il tempo di conduzione AH e i periodi refrattari funzionali ed efficaci del nodo AV circa il 20%.

In due studi a breve termine controllati in doppio cieco, 303 pazienti ipertesi sono stati trattati con dilacor XR un tempo giornaliero in dosi fino a 540 mg. Non ci sono stati casi di blocco atrioventricolare maggiore del primo grado e il massimo aumento dell'intervallo di PR era di 0,08 secondi. Nessun paziente è stato prematuramente sospeso dal farmaco a causa di sintomi legati al prolungamento dell'intervallo di PR.

Farmacodinamica

In uno studio a breve termine a breve termine a bind-blind, di Dilacor XR 120 240 360 e 480 mg/die ha dimostrato una risposta antiipertensiva correlata alla dose tra i pazienti con ipertensione da lieve a moderata. Sono state osservate diminuzioni statisticamente significative della pressione diastolica media del vetrina attraverso 4 settimane di trattamento: 120 mg/giorno (-5,1 mmHg); 240 mg/giorno (-6,9 mmHg); 360 mg/giorno (-6,9 mmHg); e 480 mg/giorno (-10,6 mmHg). Sono state osservate anche una riduzione statisticamente significativa della pressione arteriosa sistolica media di trogolo su 4 settimane di trattamento: 120 mg/giorno (-2,6 mmHg); 240 mg/giorno (-6,5 mmHg); 360 mg/giorno (-4,8 mmHg); e 480 mg/giorno (-10,6 mmHg). La percentuale di pazienti valutabili che mostrano una risposta terapeutica (pressione diastolica supina <90 mmHg or decrease> 10 mmHg) è stato maggiore all'aumentare della dose: 31% 42% 48% e 69% con i gruppi di Diltiazem da 120 240 360 e 480 mg/giorno. Risultati simili sono stati osservati per le pressioni del sangue sistolica e diastolica permanente. L'effetto antiipertensivo di depressione (24 ore dopo una dose) di Dilacor XR ha mantenuto più della metà della risposta osservata al picco (3-6 ore dopo la somministrazione).

Riduzioni significative della pressione arteriosa supina media (a depressione) in pazienti con ipertensione da lieve a moderata sono state osservate anche in uno studio controllato con placebo a dose a breve termine a breve termine dopo 2 settimane di dilacor un tempo giornaliero XR 180 mg/giorno (diastolico: -6,1 mmhg; systolic: -4,7 mmhg) e di nuovo 2 settimane dopo 360 giorni (Diastolico (diastolico: -6 mmHg; Tuttavia, un ulteriore aumento della dose a 540 mg/die per 2 settimane ha fornito solo un ulteriore aumento minimo dell'effetto antiipertensivo (diastolico: -10,2 mmHg; sistolica: -6,7 mmHg).

Dilacor XR somministrato a 120 mg 240 mg e 480 mg/die in un multicentrico randomizzato in doppio cieco in doppio cieco con lo studio di dose di gruppo parallelo controllato in 189 pazienti con angina cronica ha dimostrato un aumento della dose correlato al tempo di esercizio mediante test di tolleranza all'esercizio (ETT) e una riduzione dei tassi di anginali (basati su singoli diari del paziente). Il miglioramento del tempo di esercizio totale (usando il protocollo Bruce) misurato ai periodi di esercizio della depressione per il placebo 120 mg 240 mg e 480 mg era rispettivamente 20 37 49 e 56 secondi.

Farmacocinetica e metabolismo

Diltiazem è ben assorbito dal tratto gastrointestinale ed è soggetto a un ampio effetto di primo passaggio. Se somministrata come formulazione orale a rilascio immediato, la biodisponibilità assoluta (rispetto alla somministrazione endovenosa) di Diltiazem è di circa il 40%. Diltiazem subisce un ampio metabolismo epatico in cui appare il 2% al 4% del farmaco invariato nelle urine. La misurazione totale della radioattività a seguito di breve somministrazione IV in volontari sani suggerisce la presenza di altri metaboliti non identificati che raggiungono concentrazioni più elevate rispetto a quelle di Diltiazem e sono più lentamente eliminate; L'emivita di radioattività totale è di circa 20 ore rispetto alle 2 a 5 ore per Diltiazem. Studi di legame in vitro mostrano che il diltiazem HCl è del 70 all'80% legato alle proteine ​​plasmatiche. Competitivo in vitro Studi di legame del ligando hanno anche dimostrato che il legame HCl di diltiazem non è alterato dalle concentrazioni terapeutiche di acido salicilico o warfarina di fenilbutazone propranololo di digossina hctz. L'emivita di eliminazione del plasma di Diltiazem è di circa 3,0 a 4,5 ore. Desacetyltiltiazem Il principale metabolita di Diltiazem che è presente anche nel plasma a concentrazioni dal 10% al 20% del farmaco genitore è di circa il 25% al ​​50% come un potente vasodilatatore coronarico come Diltiazem. I livelli ematici terapeutici di diltiazem cloridrato sembrano essere nell'intervallo di 40-200 ng/mL. C'è un allontanamento dalla linearità quando i punti di forza della dose sono aumentati; L'emivita è leggermente aumentata con la dose.

Uno studio che ha confrontato i pazienti con normale funzione epatica ai pazienti con cirrosi ha riscontrato un aumento dell'emivita e un aumento del 69% della biodisponibilità nei pazienti con problemi di epaticamente. I pazienti con funzione renale gravemente compromessa non hanno mostrato alcuna differenza nel profilo farmacocinetico di diltiazem rispetto ai pazienti con normale funzione renale.

Le capsule di Dilacor XR contengono una formulazione degradabile a rilascio controllato progettato per rilasciare Diltiazem per un periodo di 24 ore. Geomatrix ™ Un marchio registrato di Jago Research Ag Zollikon Svizzera è un sistema brevettato a rilascio controllato incorporato nelle compresse. L'assorbimento controllato di diltiazem inizia entro 1 ora con le massime concentrazioni plasmatiche raggiunte da 4 a 6 ore dopo la somministrazione. L'apparente emivita stazionaria di Diltiazem dopo una volta la somministrazione quotidiana delle capsule di Dilacor XR varia da 5 a 10 ore. Questo prolungamento dell'emivita è attribuito all'assorbimento continuo di diltiazem piuttosto che alle alterazioni della sua eliminazione.

La biodisponibilità assoluta di diltiazem da una singola dose di dilacor XR (rispetto alla somministrazione endovenosa) è del 41% (± 14). È stato dimostrato che il valore è simile alla disponibilità sistemica del 40% segnalata dopo la somministrazione di una formulazione di HCL di Diltiazem a rilascio immediato.

Poiché la dose di capsule di Dilacor XR aumenta da una dose giornaliera di 120 mg a 240 mg, si verifica un aumento dell'AUC di 2,3 volte. Quando la dose aumenta da 240 mg a 360 mg di AUC aumenta di 1,6 volte e quando aumentata da 240 mg a 480 mg di AUC aumenta di 2,4 volte.

Il rilascio in vivo di diltiazem si verifica durante il tratto gastrointestinale con rilascio controllato che si verifica ancora fino a 24 ore dopo la somministrazione, come determinato da metodi con etichetta radio. Poiché la dose un tempo giornaliera di Dilacor XR è stata aumentata dalla linearità. Ci sono stati aumenti sproporzionati nell'area sotto la curva per dosi da 120 mg a 480 mg.

La presenza di alimenti non ha influito sulla capacità di Dilacor XR di mantenere un rilascio controllato del farmaco e non ha influito sulle proprietà di rilascio prolungato oltre 24 ore dopo la somministrazione. Tuttavia, la somministrazione simultanea di Dilacor XR con una colazione ricca di grassi ha comportato un aumento dell'AUC del 13% e del 19% e in CMAX rispettivamente del 37% e del 51%.

Informazioni sul paziente per Dilacor XR

Le capsule di Dilacor XR devono essere prese a stomaco vuoto. I pazienti devono essere avvertiti che le capsule di Dilacor XR non devono essere aperte da masticare o schiacciate e deglutibili interi.