DePakote è

AVVERTIMENTO

Reazioni avverse pericolose per la vita

Epatotossicità

Popolazione generale: insufficienza epatica che si è verificata vittime nei pazienti che hanno ricevuto valproato e nei suoi derivati. Questi incidenti di solito si sono verificati durante i primi sei mesi di trattamento. L'epatotossicità grave o fatale può essere preceduta da sintomi non specifici come l'anoressia e il vomito di edema facciale della letargia e vomito non specifici. Nei pazienti con epilessia può verificarsi anche una perdita di controllo delle crisi. I pazienti devono essere monitorati da vicino per la comparsa di questi sintomi. I test epatici sierici devono essere eseguiti prima della terapia e successivamente a intervalli frequenti, specialmente durante i primi sei mesi [vedi avvisi e PRECAUZIONI ].

I bambini di età inferiore ai due anni hanno un rischio considerevolmente aumentato di sviluppare epatotossicità fatale, in particolare quelle su più anticonvulsivanti a quelli con disturbi metabolici congeniti quelli con gravi disturbi convulsivi accompagnati dal ritardo mentale e da quelli con malattie cerebrali organiche. Quando il depakote ER viene utilizzato in questo gruppo di pazienti, dovrebbe essere usato con estrema cautela e come unico agente. I benefici della terapia dovrebbero essere valutati rispetto ai rischi. L'incidenza dell'epatotossicità fatale diminuisce considerevolmente nei gruppi di pazienti progressivamente più anziani.

Pazienti con malattia mitocondriale: esiste un aumento del rischio di insufficienza epatica acuta indotta dal valproato e decessi risultanti in pazienti con sindromi neurometaboliche ereditarie causate dalle mutazioni del DNA del gene del DNA polimerasi γ (Polg). DePakote ER è controindicato nei pazienti noti per avere disturbi mitocondriali causati da mutazioni POLG e bambini di età inferiore ai due anni che sono clinicamente sospettati di avere un disturbo mitocondriale [vedi Controindicazioni ]. In patients over two years of age who are clinically suspected of having a hereditary mitochondrial disease Depakote ER should only be used after other anticonvulsants have failed. This older group of patients should be closely monitored during treatment with Depakote ER for the development of acute liver injury with regular clinical assessments E serum liver testing. POLG mutation screening should be performed in accordance with current clinical practice [see AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Rischio fetale

Il valproato può causare gravi malformazioni congenite in particolare difetti del tubo neurale (ad esempio spina bifida). Inoltre, Valproate può causare una riduzione dei punteggi QI in seguito all'esposizione utera.

Valproate è quindi controindicato nelle donne in gravidanza trattate per la profilassi dell'emicrania [vedi Controindicazioni ]. Valproate should only be used to treat pregnant women with epilepsy or disturbo bipolare if other medications have failed to control their symptoms or are otherwise unacceptable.

ValProate non deve essere somministrato a una donna di potenziale di gravidanza a meno che il farmaco non sia essenziale per la gestione delle sue condizioni mediche. Ciò è particolarmente importante quando l'uso valproato è considerato per una condizione non di solito associata a lesioni permanenti o morte (ad esempio emicrania). Le donne dovrebbero usare una contraccezione efficace durante l'uso di valproato [vedi avvertimenti e PRECAUZIONI ].

A Guida ai farmaci Descrivere i rischi di valproato è disponibile per i pazienti [vedi Informazioni sul paziente ].

Pancreatite

Casi di pancreatite pericolosa per la vita sono stati riportati sia nei bambini che negli adulti che ricevono valproato. Alcuni dei casi sono stati descritti come emorragici con una rapida progressione dai sintomi iniziali alla morte. I casi sono stati segnalati poco dopo l'uso iniziale e dopo diversi anni di utilizzo. I pazienti e i tutori dovrebbero essere avvertiti che il vomito e/o l'anoressia del dolore addominale possono essere sintomi di pancreatite che richiedono una rapida valutazione medica. Se la pancreatite viene diagnosticata la valproate deve normalmente essere interrotta. Il trattamento alternativo per le condizioni mediche sottostanti dovrebbe essere avviato come indicato clinicamente [vedi avvisi e PRECAUZIONI ].

Descrizione per Depakote è

Divalproex sodico è un composto di coordinamento stabile composto da sodio valproato e acido valproico in una relazione molare 1: 1 e formato durante la parziale neutralizzazione dell'acido valproico con 0,5 equivalenti di idrossido di sodio. Chimicamente è designato come BIS di idrogeno di sodio (2-propilpentanoato). DivalProex Sodio ha la seguente struttura:

Divalproex sodio si verifica come una polvere bianca con un odore caratteristico.

Depakote ER 250 E 500 mg tablets are for oral administration. Depakote ER tablets contain Divalproex sodio in a once-a-day extended-release formulation equivalent to 250 E 500 mg of valproic acid.

Ingredienti inattivi

Depakote ER 250 E Compresse da 500 mg: FD&C Blue No. 1 hypromellose lactose microcrystalline cellulose polyethylene glycol potassium sorbate propylene glycol silicon dioxide titanium dioxide E triacetin.

Inoltre, compresse da 500 mg contengono ossido di ferro e polidestrosio.

Incontra il test di dissoluzione USP 2.

Usi per depakote è

Mania

Depakote ER is a valproate E is indicated for the treatment of acute manic or mixed episodes associated with disturbo bipolare with or without psychotic features. A manic episode is a distinct period of abnormally E persistently elevated expansive or irritable mood. Typical symptoms of mania include pressure of speech motor hyperactivity reduced need for sleep flight of ideas grEiosity poor judgment aggressiveness E possible ostilità. A mixed episode is characterized by the criteria for a manic episode in conjunction with those for a major depressive episode (depressed mood loss of interest or pleasure in nearly all activities).

L'efficacia di DePakote ER si basa in parte su studi di DePakote (compresse di rilascio ritardato di sodio di DivalProex) in questa indicazione ed è stato confermato in uno studio di 3 settimane con pazienti che soddisfano i criteri DSM-IV TR per il disturbo bipolare I maniaca Studi clinici ].

L'efficacia del valproato per l'uso a lungo termine in mania, vale a dire più di 3 settimane non è stata dimostrata negli studi clinici controllati. Pertanto, gli operatori sanitari che scelgono di utilizzare DePakote ER per periodi prolungati dovrebbero rivalutare continuamente i benefici del rischio a lungo termine del farmaco per il singolo paziente.

Epilessia

Depakote ER is indicated as monotherapy E adjunctive therapy in the treatment of adult patients E pediatric patients down to the age of 10 years with complex partial seizures that occur either in isolation or in association with other types of seizures. Depakote ER is also indicated for use as sole E adjunctive therapy in the treatment of convulsioni di assenza semplice e complessa in adults E children 10 years of age or older E adjunctively in adults E children 10 years of age or older with multiple seizure types that include absence seizures.

La semplice assenza è definita come un breve esplosione del sensorio o perdita di coscienza accompagnata da alcuni scarichi epilettici generalizzati senza altri segni clinici rilevabili. L'assenza complessa è il termine utilizzato quando sono presenti anche altri segni.

Emicrania

Depakote ER is indicated for prophylaxis of migraine mal di testas. There is no evidence that Depakote ER is useful in the acute treatment of migraine mal di testas.

Limitazioni importanti

A causa del rischio per il feto di riduzione dei disturbi del neurosviluppo del QI di difetti del tubo neurale e di altre principali malformazioni congenite che possono verificarsi molto presto nella gravidanza Valproate non devono essere usate per trattare le donne con epilessia o disturbo bipolare che sono in gravidanza o che non pianificano di rimanere in gravidanza a meno che altri farmaci non siano riusciti a fornire un controllo dei sintomi adeguati o non sono accettabili. ValProate non deve essere somministrato a una donna di potenziale di gravidanza a meno che altri farmaci non siano riusciti a fornire un controllo dei sintomi adeguato o sono altrimenti inaccettabili [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI Utilizzare in popolazioni specifiche E Informazioni sulla consulenza del paziente ].

Per la profilassi dell'emicrania, il debakote ER è controindicato nelle donne incinte e nelle donne con un potenziale di gravidanza che non usano una contraccezione efficace [vedi Controindicazioni ].

Dosaggio per depakote è

Depakote ER is an extended-release product intended for once-a-day oral administration. Depakote ER tablets should be swallowed whole E should not be crushed or chewed.

Mania

Depakote ER tablets are administered orally. The recommended initial dose is 25 mg/kg/day given once daily. The dose should be increased as rapidly as possible to achieve the lowest therapeutic dose which produces the desired clinical effect or the desired range of plasma concentrations. In a placebo-controlled clinical trial of acute mania or mixed type patients were dosed to a clinical response with a trough plasma concentration between 85 E 125 mcg/mL. The maximum recommended dosage is 60 mg/kg/day.

Non ci sono prove disponibili da studi controllati per guidare un medico nella gestione a più lungo termine di un paziente che migliora durante il trattamento ER di depakote di un episodio maniacale acuto. Mentre è generalmente concordato che il trattamento farmacologico oltre una risposta acuta in mania è auspicabile sia per il mantenimento della risposta iniziale sia per la prevenzione di nuovi episodi maniacali non ci sono dati a supporto dei benefici del depakote ER in un trattamento così a lungo termine (cioè oltre 3 settimane).

Epilessia

Depakote ER (Divalproex sodio) extended-release tablets are administered orally E must be swallowed whole. As Depakote ER dosage is titrated upward concentrations of clonazepam diazepam ethosuximide lamotrigine tolbutamide phenobarbital carbamazepine E/or phenytoin may be affected [see Interazioni farmacologiche ].

Convulsioni parziali complesse

Per adulti e bambini di età pari o superiore a 10 anni.

Monoterapia (terapia iniziale)

Depakote ER has not been systematically studied as initial therapy. Patients should initiate therapy at 10 to 15 mg/kg/day. The dosage should be increased by 5 to 10 mg/kg/week to achieve optimal clinical response. Ordinarily optimal clinical response is achieved at daily doses below 60 mg/kg/day. If satisfactory clinical response has not been achieved plasma levels should be measured to determine whether or not they are in the usually accepted therapeutic range (50 to 100 mcg/mL). No recommendation regarding the safety of valproate for use at doses above 60 mg/kg/day can be made.

La probabilità di trombocitopenia aumenta in modo significativo alle concentrazioni plasmatiche del valproato totale della depressione superiori a 110 mcg/mL nelle femmine e 135 mcg/ml nei maschi. Il vantaggio di un miglioramento del controllo delle crisi con dosi più elevate dovrebbe essere valutato rispetto alla possibilità di una maggiore incidenza di reazioni avverse.

Conversione in monoterapia

I pazienti devono iniziare la terapia da 10 a 15 mg/kg/die. Il dosaggio dovrebbe essere aumentato da 5 a 10 mg/kg/settimana per ottenere una risposta clinica ottimale. La risposta clinica normalmente ottimale si ottiene a dosi giornaliere inferiori a 60 mg/kg/giorno. Se non è stata raggiunta una risposta clinica soddisfacente per determinare se si trovano o meno nell'intervallo terapeutico solitamente accettato (50-100 mcg/mL). Non è possibile formulare raccomandazioni in merito alla sicurezza del valproato per l'uso a dosi superiori a 60 mg/kg/giorno.

Il dosaggio concomitante antiepilessia (DAE) può normalmente essere ridotto di circa il 25% ogni 2 settimane. Questa riduzione può essere avviata all'inizio della terapia ER di Depakote o ritardata da 1 a 2 settimane se è probabile che si verifichino convulsioni con una riduzione. La velocità e la durata del ritiro dell'AED concomitante possono essere altamente variabili e i pazienti devono essere monitorati da vicino durante questo periodo per un aumento della frequenza delle crisi.

Terapia aggiuntiva

Depakote ER may be added to the patient's regimen at a dosage of 10 to 15 mg/kg/day. The dosage may be increased by 5 to 10 mg/kg/week to achieve optimal clinical response. Ordinarily optimal clinical response is achieved at daily doses below 60 mg/kg/day. If satisfactory clinical response has not been achieved plasma levels should be measured to determine whether or not they are in the usually accepted therapeutic range (50 to 100 mcg/mL). No recommendation regarding the safety of valproate for use at doses above 60 mg/kg/day can be made.

In uno studio sulla terapia aggiuntiva per convulsioni parziali complesse in cui i pazienti ricevevano carbamazepina o fenitoina oltre al valore di non regolazione del carbamazepina o del dosaggio di fenitoina [vedi Studi clinici ]. However since valproate may interact with these or other concurrently administered AEDs as well as other drugs periodic plasma concentration determinations of concomitant AEDs are recommended during the early course of therapy [see Interazioni farmacologiche ].

Convulsioni di assenza semplice e complessa

La dose iniziale raccomandata è di 15 mg/kg/giorno in aumento a intervalli di una settimana da 5 a 10 mg/kg/giorno fino a quando le convulsioni sono controllate o gli effetti collaterali impediscono ulteriori aumenti. Il dosaggio massimo consigliato è di 60 mg/kg/die.

Una buona correlazione non è stata stabilita tra concentrazioni sieriche di dose giornaliera e effetto terapeutico. Tuttavia, la concentrazione sierica di valproato terapeutico per la maggior parte dei pazienti con convulsioni di assenza è considerata da 50 a 100 mcg/mL. Alcuni pazienti possono essere controllati con concentrazioni sieriche inferiori o più elevate [vedi Farmacologia clinica ].

Poiché il dosaggio di depakote ER viene titolato ascendenti ascendenti di fenobarbital e/o fenitoina possono essere colpite [vedi Interazioni farmacologiche ].

I farmaci antiepilessici non devono essere bruscamente sospesi nei pazienti in cui il farmaco viene somministrato per prevenire convulsioni importanti a causa della forte possibilità di precipitare lo stato epilettico con l'ipossia e la minaccia alla vita.

Emicrania

Depakote ER is indicated for prophylaxis of migraine mal di testas in adults.

La dose di partenza raccomandata è di 500 mg una volta al giorno per 1 settimana successivamente aumentando a 1000 mg una volta al giorno. Sebbene dosi diverse da 1000 mg una volta al giorno di DePakote ER non siano state valutate in pazienti con emicrania, la gamma di dose effettiva di depakote (compresse a rilascio ritardato di sodio di DivalProex) in questi pazienti è di 500-1000 mg/die. Come per altri prodotti valproati, le dosi di depakote ER dovrebbero essere individualizzate ed è possibile regolare la dose. Se un paziente richiede regolamenti di dose più piccoli rispetto a quelli disponibili con DePakote ER DePakote.

La conversione da Depakote a Depakote è

Nei pazienti adulti e nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 10 anni con epilessia che riceve depakote depakote ER deve essere somministrata una volta al giorno usando una dose dall'8 al 20% in più rispetto alla dose giornaliera totale di depakote (Tabella 1). Per i pazienti la cui dose giornaliera totale di depakote non può essere convertita direttamente in considerazione del depakote può essere somministrata a discrezione del medico di aumentare la dose totale giornaliera totale del paziente al successivo dosaggio più elevato prima di convertirsi alla dose totale giornaliera totale appropriata di depakote.

Tabella 1: conversione della dose

Non ci sono dati sufficienti per consentire una raccomandazione del fattore di conversione per i pazienti con dosi di depakote superiori a 3125 mg/die. Le concentrazioni plasmatiche di Cmin valproato per depakote ER sono in media equivalenti a Depakote ma possono variare tra i pazienti dopo la conversione. Se non è stata raggiunta una risposta clinica soddisfacente per determinare se si trovano o meno nell'intervallo terapeutico solitamente accettato (da 50 a 100 mcg/ml) [vedi Farmacologia clinica ].

Consigli per il dosaggio generale

Dosarsi nei pazienti anziani

A causa di una diminuzione della clearance non legata del valproato e forse una maggiore sensibilità alla sonnolenza negli anziani, la dose iniziale dovrebbe essere ridotta in questi pazienti. Le dosi di avvio negli anziani inferiori a 250 mg possono essere raggiunti solo mediante l'uso di Depakote. Il dosaggio dovrebbe essere aumentato più lentamente e con un monitoraggio regolare per la sonnolenza della disidratazione di assunzione fluida e nutrizionale e altre reazioni avverse. Le riduzioni della dose o l'interruzione del valproato devono essere considerate in pazienti con riduzione dell'assunzione di alimenti o fluidi e nei pazienti con sonnolenza eccessiva. La dose terapeutica finale dovrebbe essere raggiunta sulla base della tollerabilità e della risposta clinica [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI Utilizzare in popolazioni specifiche E Farmacologia clinica ].

Reazioni avverse correlate alla dose

La frequenza degli effetti avversi (in particolare enzimi epatici e trombocitopenia) può essere correlata alla dose. La probabilità di trombocitopenia sembra aumentare significativamente a concentrazioni totali di valproato di ≥ 110 mcg/ml (femmine) o ≥ 135 mcg/ml (maschi) [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]. The benefit of improved therapeutic effect with higher doses should be weighed against the possibility of a greater incidence of adverse reactions.

G.I. Irritazione

Pazienti che sperimentano G.I. L'irritazione può beneficiare della somministrazione del farmaco con cibo o costruendo lentamente la dose da un livello iniziale a basso.

Conformità

I pazienti devono essere informati per prendere il depakote ER ogni giorno come prescritto. Se viene persa una dose, dovrebbe essere presa il prima possibile a meno che non sia quasi ora per la dose successiva. Se viene saltata una dose, il paziente non dovrebbe raddoppiare la dose successiva.

Dosarsi in pazienti che assumono rufinamide

I pazienti stabilizzati su rufinamide prima di essere prescritto valproato devono iniziare la terapia valproato a bassa dose e titolare a una dose clinicamente efficace [vedi Interazioni farmacologiche ].

Come fornito

Dosaggio Forms And Strengths

Depakote ER 250 mg contiene divalproex sodio equivalente a 250 mg di acido valproico in ciascuna compressa ed è disponibile come:

• Compresse di ovalaidi bianchi con un logo e codice HF
• Compresse di ovalaidi bianchi con il codice HF

Depakote ER 500 mg contiene divalproex sodio equivalente a 500 mg di acido valproico in ciascuna compressa ed è disponibile come:

• Compresse di ovalaidi grigi con un logo e codice HC
• Compresse di ovalaidi grigi con codice HC

Archiviazione e maneggevolezza

Depakote ER 250 mg è disponibile come compresse di ovalaidi bianchi contenenti divalproex sodio equivalente a 250 mg di acido valproico in ciascuna compressa nelle seguenti dimensioni del pacchetto:

Bottiglie di 100 tablet con un logo A e il codice HF - Ndc 0074-3826-13
Bottiglie di 100 tablet con codice HF - Ndc 0074-7401-13

Depakote ER 500 mg è disponibile come compresse di ovalaidi grigi contenenti divalproex sodio equivalenti a 500 mg di acido valproico in ciascuna compressa nelle seguenti dimensioni di imballaggi:

Bottiglie di 100 tablet con un logo A e il codice HC - Ndc 0074-7126-13
Bottiglie di 100 tablet con codice HC - Ndc 0074-7402-13
Bottiglie di 500 tablet con un logo A e il codice HC - Ndc 0074-7126-53
Pacchetti di dose unitaria di 100 tablet con un logo e codice HC - Ndc 0074-7126-11

Archiviazione consigliata

Conservare compresse a 25 ° C (77 ° F); Escursioni consentite a 15-30 ° C (59-86 ° F) [vedi A temperatura ambiente controllata da USP ].

Prodotto da: DePakote ER compresse: 250 mg è MFD. Di Abbvie Ltd Barceloneta PR 00617 500 mg è MFD. di Abbvie Inc. North Chicago IL 60064 U.S.A. o AbbVie Ltd Barceloneta PR 00617 per Abbvie Inc. North Chicago IL 60064 U.S.A. DePakote Tablet a rilascio ritardato: MFD. Di Abbvie Ltd Barceloneta PR 00617 per Abbvie Inc. North Chicago IL 60064 U.S.A. DePakote Sprinkle Capsules: Abbvie Inc. North Chicago IL 60064 U.S.A. Revisionato: marzo 2024

Effetti collaterali for Depakote ER

Le seguenti gravi reazioni avverse sono descritte di seguito e altrove nell'etichettatura:

• Fallimento epatico [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Difetti alla nascita [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Diminuzione del QI seguente nell'esposizione all'utero [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Pancreatite [see AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Encefalopatia iperammonemica [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Comportamento suicidario e ideazione [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Sanguinamento e altri disturbi ematopoietici [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Ipotermia [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Reazione del farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (abito)/reazioni di ipersensibilità multiorganica [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Sonnolenza negli anziani [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avverse ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere confrontati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e non possono riflettere i tassi osservati nella pratica.

Le informazioni sulle reazioni avverse pediatriche sono presentate nella Sezione 8.

Mania

L'incidenza di eventi emergenti al trattamento è stata accertata sulla base di dati combinati di due studi clinici controllati con placebo di tre settimane di Depakote ER nel trattamento degli episodi maniacali associati al disturbo bipolare.

La tabella 3 riassume quelle reazioni avverse riportate per i pazienti in questi studi in cui il tasso di incidenza nel gruppo trattato con DePakote era maggiore del 5% e maggiore dell'incidenza del placebo.

Tabella 3: reazioni avverse riportate da> 5% dei pazienti trattati con depakote durante gli studi controllati con placebo sulla mania acuta ¹

Le seguenti ulteriori reazioni avverse sono state riportate da oltre l'1% dei pazienti trattati con ER Depakote in studi clinici controllati:

Corpo nel suo insieme: I brividi del dolore alla schiena e il livello del farmaco della febbre hanno aumentato la rigidità del collo fungino per infezione della sindrome dell'influenza.

Sistema cardiovascolare: Ipotensione posturale ipotensione ipertensione dell'ipotensione dell'aritmia.

Sistema digestivo: Costipazione Disfagia secca Disfagia Incontinenza fecale Flatulenza Gastroenterite glossite GUM Emorragia Alcerazione della bocca.

Sistema emico e linfatico: Il tempo di sanguinamento dell'anemia ha aumentato la leucopenia di ecchimosi.

Disturbi metabolici e nutrizionali: Ipoproteinemia edema periferico.

Sistema muscoloscheletrico: Myalgia dell'artrosi.

Sistema nervoso: Agitazione anormale Agitazione dell'andata Disarthria di reazione catatonica Allucinazioni Ipertonia Ipocinesia Psicosi Reflessi ha aumentato il disturbo del sonno Tremore della discinesia tardiva.

Sistema respiratorio: Rinite da singhiozzo.

Skin e appendici: Lupo discoide Eritematoso eritema nodoso Furunculosis maculopapolare eruzione cutanea seborrea seborrea sudata vesculobulosa cutanea.

Sensi speciali: Congiuntivite Eye secchi Disturbo oculare Eye Pain Fotofobia Perversione.

Sistema urogenitale: Vaginite da disturbo mestruale di infezione del tratto urinario di cistite.

Epilessia

Sulla base di uno studio controllato con placebo sulla terapia aggiuntiva per il trattamento di convulsioni parziali complesse, il depakote è stato generalmente ben tollerato con la maggior parte delle reazioni avverse valutate come da lieve a moderata di gravità. L'intolleranza è stata la ragione principale della sospensione nei pazienti trattati con depakote (6%) rispetto all'1% dei pazienti trattati con placebo.

La tabella 4 elenca le reazioni avverse emergenti dal trattamento che sono state riportate da ≥ 5% dei pazienti trattati con depakote e per le quali l'incidenza era maggiore rispetto al gruppo placebo nello studio controllato con placebo sulla terapia aggiuntiva per il trattamento di sequestri parziali complessi. Poiché i pazienti sono stati anche trattati con altri farmaci antiepilessici, nella maggior parte dei casi non è possibile determinare se le seguenti reazioni avverse possono essere attribuite al sola depakote o alla combinazione di depakote e altri farmaci antiepilessici.

Tabella 4: reazioni avverse riportate da ≥ 5% dei pazienti trattati con valproato durante lo studio controllato con placebo di terapia aggiuntiva per convulsioni parziali complesse

La tabella 5 elenca le reazioni avverse emergenti dal trattamento che sono state riportate da ≥ 5% dei pazienti nel gruppo valproato ad alta dose e per le quali l'incidenza era maggiore rispetto al gruppo a bassa dose in uno studio controllato sul trattamento con monoterapia depakote di convulsioni parziali complesse. Poiché i pazienti venivano titolati da un altro farmaco antiepilessico durante la prima parte dello studio, in molti casi non è possibile determinare se le seguenti reazioni avverse possano essere attribuite al sola depakote o alla combinazione di valproato e altri farmaci antiepilessici.

Tabella 5: reazioni avverse riportate da ≥ 5% dei pazienti nel gruppo ad alto dose nello studio controllato di monoterapia valproato per convulsioni parziali complesse ¹

Le seguenti ulteriori reazioni avverse sono state riportate di oltre l'1% ma meno del 5% dei 358 pazienti trattati con valproato negli studi controllati di convulsioni parziali complesse:

Quello che viene in arrivo MG Opana

Corpo nel suo insieme: Dolori alla schiena dolori al petto malessere.

Sistema cardiovascolare: Tachicardia ipertensione palpitazione.

Sistema digestivo: Aumento dell'appetito Flatulenza Ematemesi Erottazione della pancreate dell'ascesso parodontale.

Sistema emico e linfatico: Petechia.

Disturbi metabolici e nutrizionali: SGOT ha aumentato la SGPT è aumentato.

Sistema muscoloscheletrico: Myalgia che contrappone la gamba di Artralgia Crampi Myastenia.

Sistema nervoso: Confusione di ansia Anormale parestesia dell'andatura Ipertonia Incoordinazione dei sogni anormali Disturbo della personalità.

Sistema respiratorio: La tosse della sinusite ha aumentato l'epistassi della polmonite.

Skin e appendici: Pelle asciutta di prurito eruzione cutanea.

Sensi speciali: Gusto perversione anormale visione sordità otite media.

Sistema urogenitale: Incontinenza urinaria Vaginite Dismenorrrea Amenorrea Frequenza urinaria.

Emicrania

Sulla base di due studi clinici controllati con placebo e il loro valproato di estensione a lungo termine è stato generalmente ben tollerato con la maggior parte delle reazioni avverse valutate come da lieve a moderata di gravità. Dei 202 pazienti esposti al valproato negli studi controllati con placebo il 17% ha interrotto l'intolleranza. Questo viene confrontato con un tasso del 5% per gli 81 pazienti con placebo. Compreso lo studio di estensione a lungo termine, le reazioni avverse riportate come la ragione principale della sospensione di ≥ 1%di 248 pazienti trattati con valproato erano alopecia (6%) nausea e/o vomito (5%) aumento di peso (2%) (2%) somnolence (1%) SGOT e/o SGPT (1%) e 1%(1%).

La tabella 6 include quelle reazioni avverse riportate per i pazienti nella sperimentazione controllata con placebo in cui il tasso di incidenza nel gruppo trattato con ER depakote era maggiore del 5% ed era maggiore di quello per i pazienti con placebo.

Tabella 6: reazioni avverse riportate da> 5% dei pazienti trattati con DePakote ER durante lo studio controllato con il placebo con una maggiore incidenza rispetto ai pazienti che assumono placebo ¹

Le seguenti ulteriori reazioni avverse sono state riportate di oltre l'1% ma non più del 5% dei pazienti trattati con DePakote ER e con una maggiore incidenza rispetto al placebo nello studio clinico controllato con placebo per la profilassi dell'emicrania:

Corpo nel suo insieme: Infezione virale di lesioni accidentali.

Sistema digestivo: Aumento del disturbo dei denti dell'appetito.

Disturbi metabolici e nutrizionali: Aumento di peso edema.

Sistema nervoso: Anormale Gait Dizzine Ipertonia Insomnia Nervosismo tremore Vertigo.

Sistema respiratorio: Faringite rhinitis.

Skin e appendici: Eruzione cutanea.

Sensi speciali: Ringing.

La tabella 7 include quelle reazioni avverse riportate per i pazienti negli studi controllati con placebo in cui il tasso di incidenza nel gruppo trattato con valproato era maggiore del 5% ed era maggiore di quello per i pazienti con placebo.

Tabella 7: reazioni avverse riportate da> 5% dei pazienti trattati con valproato durante gli studi controllati da placebo con una maggiore incidenza rispetto ai pazienti che assumono placebo ¹

Le seguenti reazioni avverse aggiuntive sono state riportate di oltre l'1% ma non più del 5% dei 202 pazienti trattati con valproato negli studi clinici controllati:

Corpo nel suo insieme: Dolore al petto.

Sistema cardiovascolare: Vasodilatazione.

Sistema digestivo: Stipsi dry mouth flatulence E stomatitis.

Sistema emico e linfatico: Ecchimosi.

Disturbi metabolici e nutrizionali: Edema periferico.

Sistema muscoloscheletrico: Crampi alla gamba.

Sistema nervoso: Sogni anormali di confusione Disturbo del linguaggio e anomalie del pensiero.

Sistema respiratorio: Dispnea E sinusitis.

Skin e appendici: Prurito.

Sistema urogenitale: Metrorragia.

Esperienza post -marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post di approvazione di Depakote. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione ai farmaci.

Dermatologico: La trama dei capelli cambia il colore dei capelli cambia fotosensibilità eritema multiforme tossico tossico di necrolisi epidermica disturbi unghie e unghie e sindrome di Stevens-Johnson.

Psichiatrico: Psicosi disturbata emotiva aggressività dell'aggressività psicomotoria Iperattività Disturbo nel disturbo dell'apprendimento dell'attenzione e nel deterioramento comportamentale.

Neurologico: Convulsion paradossale Parkinsonism

Ci sono state diverse segnalazioni di declino cognitivo acuto o subacuto e cambiamenti comportamentali (apatia o irritabilità) con pseudoatrofia cerebrale sull'imaging associato alla terapia valproato; Sia i cambiamenti cognitivi/comportamentali che la pseudoatrofia cerebrale sono invertiti parzialmente o completamente dopo l'interruzione del valproato.

Sono stati segnalati encefalopatia acuta o subacuta in assenza di livelli elevati di ammoniaca livelli di valproato elevati o cambiamenti di neuroimaging. L'encefalopatia si è invertita parzialmente o completamente dopo l'interruzione della valproato.

Muscoloscheletrico: Le fratture hanno ridotto la densità minerale ossea osteoporosi e debolezza.

Ematologico: Linfocitosi relativa macrocitosi leucopenia ha acquisito anomalia anomalia di pelger-huet, inclusa macrocitica con o senza carenza di folati, soppressione del midollo osseo Pancytopenia anemia aplastica agranulocitosi e porfiria intermittente acuta.

Endocrino: Mestruazioni irregolari dell'amenorrea secondaria iperandrogenismo irsutismo elevato a livello di testosterone di allargamento al seno galattorrea parotide ghiandola gonfiore ovaio ovaio ovaio malattia ridotta concentrazioni di carnitina iponatriemia iperglicemia e secrezione di adh inappropriata.

Ci sono state rare segnalazioni della sindrome di Fanconi che si verificano principalmente nei bambini.

Metabolismo e nutrizione: Aumento di peso.

Riproduttivo: L'aspermia azoospermia ha ridotto la conteggio degli spermatozoi ha ridotto l'infertilità maschio della motilità degli spermatozoi e la morfologia anormale degli spermatozoi.

Genitourinario: Enuresis Infezione del tratto urinario e nefrite tubulointerstiziale.

Sensi speciali: Perdita dell'udito.

Altro: Reazioni allergiche Anafilassi Delay di sviluppo dello sviluppo Bradicardia e vasculite cutanea.

Interazioni farmacologiche for Depakote ER

Effetti dei farmaci co-somministrati sulla clearance valproato

I farmaci che influenzano il livello di espressione degli enzimi epatici, in particolare quelli che elevano i livelli di glucuronosiltransferasi (come il ritonavir) possono aumentare la clearance del valproato. Ad esempio la fenitoina carbamazepina e il fenobarbital (o il primidone) possono raddoppiare la clearance del valproato. Pertanto, i pazienti in monoterapia avranno generalmente emivi più lunghe e concentrazioni più elevate rispetto ai pazienti che ricevono politerapia con farmaci antiepilessici.

In farmaci a contrasto che sono inibitori degli isozimi del citocromo P450, ad es. Ci si può aspettare che gli antidepressivi abbiano scarso effetto sulla clearance valproato perché l'ossidazione microsomiale del citocromo P450 è una via metabolica secondaria relativamente minore rispetto alla glucuronidazione e alla beta-ossidazione.

A causa di questi cambiamenti nel monitoraggio della clearance valproato delle concentrazioni di farmaci valproato e concomitanti dovrebbero essere aumentati ogni volta che vengono introdotti o ritirati i farmaci inducenti enzimatici.

L'elenco seguente fornisce informazioni sul potenziale per l'influenza di diversi farmaci comunemente prescritti sulla farmacocinetica valproato. L'elenco non è esaustivo né potrebbe essere poiché le nuove interazioni vengono continuamente segnalate.

Farmaci per i quali è stata osservata un'interazione potenzialmente importante

Aspirina

Uno studio che coinvolge la co-somministrazione dell'aspirina a dosi antipiretiche (da 11 a 16 mg/kg) con valproato a pazienti pediatrici (n = 6) ha rivelato una diminuzione del legame proteico e un'inibizione del metabolismo del valproato. La frazione libera valproato è stata aumentata di 4 volte in presenza di aspirina rispetto al solo valproato. La via di ossidazione β costituita da acido 2-E-valproico acido 3-OH-valproico e acido valproico 3-cheto è stata ridotta dal 25% dei metaboliti totali escreti sul valproato da solo all'8,3% in presenza di aspirina. È sconosciuta se l'interazione osservata in questo studio si applica agli adulti, ma si dovrebbe osservare cautela se la valproato e l'aspirina devono essere co-somministrate.

Antibiotici carbapenem

Una riduzione clinicamente significativa della concentrazione sierica di acido valproico è stata riportata in pazienti che ricevono antibiotici carbapenem (ad esempio Ertapenem imipenem meropenem; questo non è un elenco completo) e può comportare la perdita del controllo delle crisi. Il meccanismo di questa interazione non è ben compreso. Le concentrazioni sieriche di acido valproico devono essere monitorate frequentemente dopo aver avviato la terapia carbapenema. La terapia antibatterica o anticonvulsivante alternativa deve essere presa in considerazione se le concentrazioni sieriche di acido valproico diminuiscono significativamente o il controllo delle convulsioni si deteriora [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Contraccettivi ormonali contenenti estrogeni

I contraccettivi ormonali contenenti estrogeni possono aumentare la clearance del valproato, il che può provocare una ridotta concentrazione di valproato e potenzialmente aumentata la frequenza convulsiva. I prescrittori devono monitorare le concentrazioni sieriche di valproato e la risposta clinica durante l'aggiunta o l'interruzione dei prodotti contenenti estrogeni.

Felbamato

Uno studio che coinvolge la co-somministrazione di 1200 mg/giorno di felbamato con valproato a pazienti con epilessia (n = 10) ha rivelato un aumento della concentrazione media del picco valproato del 35% (da 86 a 115 mcg/ml) rispetto al solo valproato. L'aumento della dose di felbamato a 2400 mg/giorno ha aumentato la concentrazione media del picco valproato a 133 mcg/mL (un altro aumento del 16%). Una diminuzione del dosaggio valproato può essere necessaria quando viene avviata la terapia del felbamato.

Metotrexato

Metotrexato may decrease serum valproate levels E potentially result in increased frequency of seizures or bipolar symptoms. Prescribers should monitor serum valproate concentrations E clinical response when adding or discontinuing metotrexato E adjust valproate dosage if necessary.

Rifampin

Uno studio che coinvolge la somministrazione di una singola dose di valproato (7 mg/kg) 36 ore dopo 5 notti di dosaggio giornaliero con Rifampin (600 mg) ha rivelato un aumento del 40% della clearance orale del valproato. La regolazione del dosaggio valproato può essere necessaria quando viene somministrata con rifampina.

Effetti del valproato su altri farmaci

Valproate è risultato essere un debole inibitore di alcuni isozimi P450 epossido di epoxide e glucuronosiltransferasi.

L'elenco seguente fornisce informazioni sul potenziale per un'influenza della co-somministrazione valproato sulla farmacocinetica o sulla farmacodinamica di numerosi farmaci comunemente prescritti. L'elenco non è esaustivo poiché le nuove interazioni vengono continuamente segnalate.

Farmaci per i quali è stata osservata un'interazione valproato potenzialmente importante

Amitriptilina/nortriptyline

La somministrazione di una singola dose orale di 50 mg di amitriptilina a 15 volontari normali (10 maschi e 5 femmine) che hanno ricevuto valproato (500 mg di offerta) ha comportato una riduzione del 21% della clearance plasmatica di amitriptiline e una riduzione del 34% della clearance netta della nortriptiline. Sono stati ricevuti rari rapporti post -marketing di uso simultaneo di valproato e amitriptilina che si traducono in un aumento del livello di amitriptilina. L'uso concomitante di valproato e amitriptilina è stato raramente associato alla tossicità. Il monitoraggio dei livelli di amitriptilina dovrebbe essere considerato per i pazienti che assumono valproato in concomitanza con amitriptilina. Si dovrebbe prendere in considerazione per abbassare la dose di amitriptilina/nortriptilina in presenza di valproato.

Carbamazepina/carbamazepina-1011-epossido

I livelli sierici di carbamazepina (CBZ) sono diminuiti del 17% mentre quello della carbamazepina-1011-epossido (CBZ-E) è aumentato del 45% dopo la co-somministrazione di valproato e CBZ a pazienti epilettici.

Clonazepam

L'uso concomitante di valproato e clonazepam può indurre lo stato di assenza in pazienti con una storia di convulsioni di tipo di assenza.

Diazepam

Valproate sposta il diazepam dai suoi siti di legame al plasma di albumina e ne inibisce il metabolismo. La co-somministrazione di valproato (1500 mg al giorno) ha aumentato la frazione libera di diazepam (10 mg) del 90% in volontari sani (n = 6). La clearance del plasma e il volume di distribuzione per diazepam libero sono stati ridotti rispettivamente del 25% e del 20% in presenza di valproato. L'emivita di eliminazione del diazepam è rimasta invariata dopo l'aggiunta di valproato.

Ethosuximide

Il valproato inibisce il metabolismo dell'ethosuximide. La somministrazione di una singola dose di ethosuximide di 500 mg con valproato (da 800 a 1600 mg/giorno) a volontari sani (n = 6) è stata accompagnata da un aumento del 25% dell'emivita di eliminazione dell'ethosuximide e di una riduzione del 15% nella sua clearance totale rispetto all'ethosuximide. I pazienti che ricevono valproato ed etosuximide, in particolare insieme ad altri anticonvulsiranti, devono essere monitorati per le alterazioni delle concentrazioni sieriche di entrambi i farmaci.

Lamotrigina

In uno studio di stato stazionario che coinvolge 10 volontari sani l'emivita di eliminazione della lamotrigina è aumentata da 26 a 70 ore con la co-somministrazione valproato (un aumento del 165%). La dose di lamotrigina deve essere ridotta quando somministrato con valproato. Sono state riportate gravi reazioni cutanee (come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica) con lamotrigina concomitante e la somministrazione di valproato. Vedere Inserto del pacchetto lamotrigina per dettagli sul dosaggio della lamotrigina con somministrazione di valproato concomitante.

Fenobarbital

È stato scoperto che il valproato inibisce il metabolismo del fenobarbitale. La co-somministrazione di valproato (offerta di 250 mg per 14 giorni) con fenobarbital a soggetti normali (n = 6) ha comportato un aumento del 50% dell'emivita e una riduzione del 30% della clearance plasmatica del fenobarbitale (60 mg a dose singola). La frazione di dose fenobarbitale escreta invariata è aumentata del 50% in presenza di valproato.

Vi sono prove di grave depressione del SNC con o senza aumenti significativi delle concentrazioni sieriche barbituriche o valproato. Tutti i pazienti che ricevono una terapia barbiturica concomitante devono essere attentamente monitorati per la tossicità neurologica. Le concentrazioni sieriche barbituriche dovrebbero essere ottenute se possibile e il dosaggio barbiturico è diminuito se appropriato.

Il primidone che viene metabolizzato in un barbituring può essere coinvolto in un'interazione simile con il valproato.

Phable

Valproate sposta la fenitoina dai suoi siti di legame al plasma di albumina e inibisce il suo metabolismo epatico. La co-somministrazione di valproate (400 mg TID) con fenitoina (250 mg) in volontari normali (n = 7) è stata associata ad un aumento del 60% della frazione libera della fenitoina. La clearance del plasma totale e il volume apparente di distribuzione della fenitoina sono aumentati del 30% in presenza di valproato. Sia la clearance che il volume apparente di distribuzione della fenitoina libera sono stati ridotti del 25%.

Nei pazienti con epilessia sono stati segnalati convulsioni innovative che si verificano con la combinazione di valproato e fenitoina. Il dosaggio di fenitoina dovrebbe essere regolato come richiesto dalla situazione clinica.

Propofol

L'uso concomitante di valproato e propofol può portare ad un aumento dei livelli ematici di propofol. Ridurre la dose di propofol durante il co-somministrazione con valproato. Monitorare attentamente i pazienti per i segni di aumento della sedazione o della depressione cardiorespiratoria.

Rufinamide

Sulla base di un'analisi farmacocinetica della popolazione, la clearance di rufinamide è stata ridotta da valproato. Le concentrazioni di rufinamide sono state aumentate <16% to 70% dependent on concentration of valproate (with the larger increases being seen in pediatric patients at high doses or concentrations of valproate). I pazienti stabilizzati su rufinamide prima di essere prescritto valproato devono iniziare la terapia valproato a bassa dose e titolare a una dose clinicamente efficace [vedi Dosaggio e amministrazione ]. Similarly patients on valproate should begin at a rufinamide dose lower than 10 mg/kg per day (pediatric patients) or 400 mg per day (adults).

Tolbutamide

Dagli esperimenti in vitro la frazione non legata della tolbutamide è stata aumentata dal 20% al 50% quando aggiunta ai campioni di plasma prelevati da pazienti trattati con valproato. La rilevanza clinica di questo spostamento è sconosciuta.

Warfarin

In uno studio in vitro Valproate ha aumentato la frazione non legata di warfarin fino al 32,6%. La rilevanza terapeutica di questo è sconosciuta; Tuttavia, i test di coagulazione devono essere monitorati se viene istituita la terapia valproato in pazienti che assumono anticoagulanti.

Zidovudina

In sei pazienti che erano sieropositivi per l'HIV la clearance della zidovudina (100 mg Q8H) è stata ridotta del 38% dopo la somministrazione di valproato (250 o 500 mg Q8h); L'emivita di Zidovudina non è stata influenzata.

Topiramato

La somministrazione concomitante di valproato e topiramato è stata associata all'iperammonemia con e senza encefalopatia [vedi Controindicazioni E AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]. Concomitant administration of topiramato with valproate has also been associated with hypothermia in patients who have tolerated either drug alone. It may be prudent to examine blood ammonia levels in patients in whom the onset of hypothermia has been reported [see AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Cannabidiolo

La somministrazione concomitante di valproato e cannabidiolo è stata associata ad un aumentato rischio di alt e/o elevazione AST. Ciò è stato gestibile per riduzione della dose o in casi più gravi mediante interruzione di uno o entrambi i farmaci. La funzione epatica, compresa la transaminasi sierica e i livelli totali di bilirubina, devono essere monitorati durante il trattamento concomitante [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Avvertimenti per depakote è

Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.

Le precauzioni per il depakote sono

Epatotossicità

Informazioni generali sull'epatotossicità

Insufficienza epatica che si è verificata le vittime nei pazienti che ricevono valproato. Questi incidenti di solito si sono verificati durante i primi sei mesi di trattamento. L'epatotossicità grave o fatale può essere preceduta da sintomi non specifici come l'anoressia e il vomito di edema facciale della letargia e vomito non specifici. Nei pazienti con epilessia può verificarsi anche una perdita di controllo delle crisi. I pazienti devono essere monitorati da vicino per la comparsa di questi sintomi. I test epatici sierici devono essere eseguiti prima della terapia e successivamente a intervalli frequenti, specialmente durante i primi sei mesi di terapia valproato. Tuttavia, gli operatori sanitari non dovrebbero fare affidamento totalmente sulla biochimica sierica poiché questi test potrebbero non essere anormali in tutti i casi, ma dovrebbero anche considerare i risultati di un'attenta storia medica provvisoria ed esame fisico.

È necessario osservare cautela durante la somministrazione di prodotti valproato a pazienti con una precedente storia di malattia epatica. I pazienti su bambini anticonvulsivanti multipli quelli con disturbi metabolici congeniti quelli con disturbi convulsivi gravi accompagnati da ritardo mentale e quelli con malattie cerebrali organiche possono essere a rischio particolare. Vedi sotto i pazienti con malattia mitocondriale nota o sospetta.

L'esperienza ha indicato che i bambini di età inferiore ai due anni hanno un rischio considerevolmente aumentato di sviluppare epatotossicità fatale, specialmente quelle con le condizioni di cui sopra. Quando il depakote ER viene utilizzato in questo gruppo di pazienti, dovrebbe essere usato con estrema cautela e come unico agente. I benefici della terapia dovrebbero essere valutati rispetto ai rischi. In progressivamente i gruppi di pazienti più anziani l'esperienza nell'epilessia ha indicato che l'incidenza dell'epatotossicità fatale diminuisce considerevolmente.

Pazienti con malattia mitocondriale nota o sospetta

Depakote ER is contraindicated in patients known to have mitochondrial disorders caused by POLG mutations E children under two years of age who are clinically suspected of having a mitochondrial disorder [see Controindicazioni ]. Valproate-induced acute liver failure E liver-related deaths have been reported in patients with hereditary neurometabolic syndromes caused by mutations in the gene for mitochondrial DNA polymerase γ (POLG) (e.g. Alpers-Huttenlocher Syndrome) at a higher rate than those without these syndromes. Most of the reported cases of liver failure in patients with these syndromes have been identified in children E adolescents.

I disturbi correlati al POLG dovrebbero essere sospettati in pazienti con storia familiare o sintomi suggestivi di un disturbo correlato al polg, incluso ma non limitato all'encefalopatia inspiegabile epilessia di refrattario (mioclonico focale) epilettico di epileghi per la presentazione, epilegica di epileghi per la presentazione, epilegica per la presentazione, epilegica per la presentazione e lo sviluppo di epileghi per la presentazione, con la presentazione, epilessiale per la presentazione di evoro di evolutivo per la presentazione, epilessico per la revisione della revisione della relegazione assonale per la revisione della relezza del sensoryanyanyeatia aura occipitale. I test di mutazione POLG devono essere eseguiti in conformità con l'attuale pratica clinica per la valutazione diagnostica di tali disturbi. Le mutazioni A467T e W748 sono presenti in circa 2/3 di pazienti con disturbi autosomici correlati a POLG.

Nei pazienti di età superiore ai due anni che sono clinicamente sospettati di avere una malattia mitocondriale ereditaria ER deve essere utilizzata solo dopo che altri anticonvulsiranti hanno fallito. Questo gruppo di pazienti più anziani dovrebbe essere attentamente monitorato durante il trattamento con ER di Depakote per lo sviluppo di lesioni epatiche acute con valutazioni cliniche regolari e monitoraggio sierico di test epatici.

Il farmaco dovrebbe essere sospeso immediatamente in presenza di una significativa disfunzione epatica sospetta o evidente. In alcuni casi la disfunzione epatica è progredita nonostante l'interruzione del farmaco [vedi Avvertenza in scatola E Controindicazioni ].

Difetti di nascita strutturali

Il valproato può causare danni fetali quando somministrato a una donna incinta. I dati del registro della gravidanza mostrano che l'uso del valproato materno può causare difetti del tubo neurale e altre anomalie strutturali (ad esempio difetti craniofacciali malformazioni cardiovascolari ipospadiale malformazioni degli arti). Il tasso di malformazioni congenite tra i bambini nati da madri che usano Valproate è circa quattro volte superiore al tasso tra i bambini nati da madri epilettiche che usano altre monoterapie anti-seme. Le prove suggeriscono che l'integrazione di acido folico prima del concepimento e durante il primo trimestre di gravidanza riduce il rischio di difetti congeniti del tubo neurale nella popolazione generale [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Diminuzione del QI seguente nell'esposizione utero

Valproate può causare una riduzione dei punteggi del QI a seguito dell'esposizione utera. Studi epidemiologici pubblicati hanno indicato che i bambini esposti al valproato in utero hanno punteggi di test cognitivi più bassi rispetto ai bambini esposti in utero a un altro farmaco antiepilettico o a nessun farmaco antiepilettico. Il più grande di questi studi ¹ è uno studio di coorte prospettico condotto negli Stati Uniti e nel Regno Unito che ha scoperto che i bambini con esposizione prenatale al valproato (n = 62) avevano punteggi di QI più bassi all'età di 6 anni (97 [95% C.I. 94-101] rispetto ai bambini con esposizione prenatale all'altro farmaco antiepilettico valutato valutato: Lamotrigine (108 [95% €] Carbamazepina (105 [95% C.I. 102 € 108]) e fenitoina (108 [95% C.I. 104 € 112]). Non è noto quando durante la gravidanza si verificano effetti cognitivi nei bambini esposti al valproato. Poiché le donne in questo studio sono state esposte a farmaci antiepilettici durante la gravidanza se il rischio di riduzione del QI era correlato a un determinato periodo di tempo durante la gravidanza non poteva essere valutato.

Sebbene tutti gli studi disponibili abbiano limitazioni metodologiche, il peso delle prove supporti la conclusione che l'esposizione al valproato nell'utero può causare una riduzione del QI nei bambini.

Negli studi sugli animali la prole con l'esposizione prenatale al valproato ha avuto malformazioni simili a quelle osservate nell'uomo e hanno dimostrato deficit neurocomportamentali [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Usa in donne con potenziale di gravidanza

A causa del rischio per il feto di ridotti disturbi da sviluppo del neurosviluppo del QI e maggiori malformazioni congenite (compresi i difetti del tubo neurale) che possono verificarsi molto presto in gravidanza, non deve essere somministrato a una donna di potenziale di gravidanza a meno che altri farmaci non abbiano fornito un controllo dei sintomi adeguati o non sono altrimenti inaccettabili. Ciò è particolarmente importante quando l'uso valproato è considerato per una condizione non di solito associata a lesioni permanenti o morte come la profilassi dell'emicrania [vedi Controindicazioni ]. Women should use effective contraception while using valproate.

Le donne di potenziale di gravidanza dovrebbero essere consigliate regolarmente in merito ai rischi relativi e ai benefici dell'uso valproato durante la gravidanza. Ciò è particolarmente importante per le donne che pianificano una gravidanza e per le ragazze all'inizio della pubertà; Le opzioni terapeutiche alternative dovrebbero essere prese in considerazione per questi pazienti [vedi Avvertenza in scatola E Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Per prevenire le convulsioni importanti, il valoate non dovrebbe essere interrotto bruscamente in quanto ciò può precipitare lo stato epilettico con la conseguente ipossia materna e fetale e minaccia alla vita.

Le prove suggeriscono che l'integrazione di acido folico prima del concepimento e durante il primo trimestre di gravidanza riduce il rischio di difetti congeniti del tubo neurale nella popolazione generale. Non è noto se il rischio di difetti del tubo neurale o una riduzione del QI nella progenie delle donne che ricevono valproato sia ridotto dalla supplementazione di acido folico. L'integrazione di acido folico dietetico sia prima del concepimento che durante la gravidanza dovrebbe essere abitualmente raccomandata per i pazienti che usano valproato.

Pancreatite

Casi di pancreatite pericolosa per la vita sono stati riportati sia nei bambini che negli adulti che ricevono valproato. Alcuni dei casi sono stati descritti come emorragici con rapida progressione dai sintomi iniziali alla morte. Alcuni casi si sono verificati poco dopo l'uso iniziale e dopo diversi anni di utilizzo. Il tasso basato sui casi riportati supera quello previsto nella popolazione generale e ci sono stati casi in cui la pancreatite si è ripresa dopo la ricarica con valproato. Negli studi clinici c'erano 2 casi di pancreatite senza eziologia alternativa in 2416 pazienti che rappresentavano 1044 esperienze di anni. I pazienti e i tutori dovrebbero essere avvertiti che il vomito e/o l'anoressia del dolore addominale possono essere sintomi di pancreatite che richiedono una rapida valutazione medica. Se la pancreatite viene diagnosticata il depakote ER deve normalmente essere interrotto. Il trattamento alternativo per le condizioni mediche sottostanti dovrebbe essere avviato come clinicamente indicato [vedi Avvertenza in scatola ].

Disturbi del ciclo dell'urea

Depakote ER is contraindicated in patients with known urea cycle disorders (UCD).

L'encefalopatia iperammonemica a volte fatale è stata segnalata dopo l'inizio della terapia valproato in pazienti con disturbi del ciclo dell'urea Un gruppo di anomalie genetiche non comuni, in particolare la carenza di transcarbamilasi di ornitina. Prima dell'inizio della valutazione della terapia ER di Depakote per UCD deve essere considerata nei seguenti pazienti: 1) quelli con una storia di encefalopatia inspiegabile o encefalopatia coma associata a un carico di proteina una gravidanza o un postpartum incefalopatia mentale inspiegabile non durata non granata immoniaca o glutammina; 2) quelli con vomito ciclico e letargia episodica Extreme irritabilità Atassia bassa BUN o Evitamento di proteine; 3) quelli con una storia familiare di UCD o una storia familiare di morti infantili inspiegabili (in particolare maschi); 4) quelli con altri segni o sintomi di UCD. I pazienti che sviluppano sintomi di encefalopatia iperammonemica inspiegabile durante la ricezione di terapia valproato devono ricevere un trattamento rapido (inclusa l'interruzione della terapia valproato) e essere valutati per i disturbi del ciclo dell'urea sottostanti [vedi Controindicazioni E AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Comportamento suicida e ideazione

I farmaci antiepilettici (DAE) incluso il depakote ER aumentano il rischio di pensieri o comportamenti suicidari nei pazienti che assumono questi farmaci per qualsiasi indicazione. I pazienti trattati con qualsiasi DAE per qualsiasi indicazione devono essere monitorati per l'emergere o il peggioramento dei pensieri o del comportamento suicidari della depressione e/o eventuali cambiamenti insoliti nell'umore o nel comportamento.

Analisi aggregate di 199 studi clinici controllati con placebo (terapia mono-e aggiuntiva) di 11 diversi DAE hanno mostrato che i pazienti randomizzati in uno dei DA avevano circa il doppio del rischio (rischio relativo adeguato 1,8 IC 95%: 1,2 2,7) di pensiero o comportamento suicida rispetto ai pazienti randomizzati al placebo. In questi studi che avevano una durata del trattamento mediano di 12 settimane il tasso di incidenza stimato di comportamento suicidario o ideazione tra 27863 pazienti trattati con AED era dello 0,43% rispetto allo 0,24% tra 16029 pazienti trattati con placebo che rappresentavano un aumento di circa un caso di pensiero o comportamento suicidario per ogni 530 pazienti curati. Ci sono stati quattro suicidi nei pazienti trattati con farmaci negli studi e nessuno nei pazienti trattati con placebo, ma il numero è troppo piccolo per consentire qualsiasi conclusione sull'effetto farmaco sul suicidio.

L'aumento del rischio di pensieri o comportamenti suicidari con DAE è stato osservato già una settimana dopo aver avviato il trattamento farmacologico con DAE e persistito per la durata del trattamento valutato. Poiché la maggior parte degli studi inclusi nell'analisi non si estendeva oltre le 24 settimane, non è stato possibile valutare il rischio di pensieri o comportamenti suicidari oltre 24 settimane.

Il rischio di pensieri o comportamenti suicidari era generalmente coerente tra i farmaci nei dati analizzati. La scoperta di un aumentato rischio con DAE di diversi meccanismi d'azione e attraverso una serie di indicazioni suggerisce che il rischio si applica a tutti i DAE utilizzati per qualsiasi indicazione. Il rischio non variava sostanzialmente di età (5-100 anni) negli studi clinici analizzati.

La tabella 2 mostra il rischio assoluto e relativo per indicazione per tutti i DAE valutati.

Tabella 2: rischio per indicazione per i farmaci antiepilettici nell'analisi aggregata

Il rischio relativo di pensieri o comportamenti suicidari era più elevato negli studi clinici per l'epilessia rispetto agli studi clinici per le condizioni psichiatriche o di altro tipo, ma le differenze di rischio assoluto erano simili per l'epilessia e le indicazioni psichiatriche.

Chiunque stia prendendo in considerazione la prescrizione di Depakote ER o qualsiasi altro DAE deve bilanciare il rischio di pensieri o comportamenti suicidari con il rischio di malattie non trattate. L'epilessia e molte altre malattie per le quali sono prescritti i DAE sono essi stessi associati alla morbilità e alla mortalità e ad un aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidi. Se durante il trattamento emergano pensieri e comportamenti suicidari, il prescrittore deve considerare se l'emergere di questi sintomi in un determinato paziente possa essere correlato alla malattia da trattare.

Sanguinamento e altri disturbi ematopoietici

Valproate è associato a trombocitopenia dose-correlata. In uno studio clinico di valproato come monoterapia in pazienti con epilessia 34/126 pazienti (27%) che ricevevano in media circa 50 mg/kg/giorno avevano almeno un valore di piastrine ≤ 75 x 10 ⁹ /L. Circa la metà di questi pazienti ha avuto il trattamento interrotto con il ritorno della conta piastrinica alla normalità. Nei pazienti rimanenti contate piastriniche normalizzate con un trattamento continuo. In questo studio la probabilità di trombocitopenia sembrava aumentare significativamente a concentrazioni totali di valproato di ≥ 110 mcg/mL (femmine) o ≥ 135 mcg/ml (maschi). Il beneficio terapeutico che può accompagnare le dosi più elevate dovrebbe quindi essere valutato contro la possibilità di una maggiore incidenza di effetti avversi. L'uso valproato è stato anche associato a diminuzioni in altre linee cellulari e mielodisplasia.

A causa delle segnalazioni di inibizione delle citopenie della fase secondaria dell'aggregazione piastrinica e dei parametri di coagulazione anormale (ad es. Le carenze del fattore di coagulazione a basso fibrinogeno hanno acquisito la malattia di Von Willebrand) di misurazioni del numero emocollo completo e dei test di coagulazione completi sono raccomandati prima di iniziare la terapia e a intervalli periodici. Si raccomanda di monitorare i pazienti che ricevono depakote ER per la conta emocolosa e i parametri di coagulazione prima della chirurgia pianificata e durante la gravidanza [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ]. Evidence of hemorrhage bruising or a disorder of hemostasis/coagulation is an indication for reduction of the dosage or withdrawal of therapy.

Iperammonemia

Iperammonemia has been reported in association with valproate therapy E may be present despite normal liver function tests. In patients who develop unexplained lethargy E vomito or changes in mental status hyperammonemic encephalopathy should be considered E an ammonia level should be measured. Iperammonemia should also be considered in patients who present with hypothermia [see AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]. If ammonia is increased valproate therapy should be discontinued. Appropriate interventions for treatment of hyperammonemia should be initiated E such patients should undergo investigation for underlying urea cycle disorders [see Controindicazioni E AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Durante lo studio mania pediatrico controllato con placebo uno (1) in venti (20) adolescenti (5%) trattati con valproato sviluppato livelli di ammoniaca plasmatica aumentati rispetto ai pazienti NO (0) trattati con placebo.

Gli aumenti asintomatici dell'ammoniaca sono più comuni e se presenti richiedono un attento monitoraggio dei livelli di ammoniaca plasmatica. Se l'elevazione persiste l'interruzione della terapia valproato.

Iperammonemia And Encephalopathy Associated With Concomitant Topiramato Use

La somministrazione concomitante di topiramato e valproato è stata associata a iperammonemia con o senza encefalopatia in pazienti che hanno tollerato uno dei due farmaci da solo. I sintomi clinici dell'encefalopatia iperammonemica spesso includono alterazioni acute nel livello di coscienza e/o funzione cognitiva con letargia o vomito. L'ipotermia può anche essere una manifestazione di iperammonemia [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]. In most cases symptoms E signs abated with discontinuation of either drug. This adverse reaction is not due to a pharmacokinetic interaction. Patients with inborn errors of metabolism or reduced hepatic mitochondrial activity may be at an increased risk for hyperammonemia with or without encephalopathy. Although not studied an interaction of topiramato E valproate may exacerbate existing defects or unmask deficiencies in susceptible persons. In patients who develop unexplained lethargy vomito or changes in mental status hyperammonemic encephalopathy should be considered E an ammonia level should be measured [see Controindicazioni E AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Ipotermia

Ipotermia defined as an unintentional drop in body core temperature to <35°C (95°F) has been reported in association with valproate therapy both in conjunction with E in the absence of hyperammonemia. This adverse reaction can also occur in patients using concomitant topiramato with valproate after starting topiramato treatment or after increasing the daily dose of topiramato [see Interazioni farmacologiche ]. Consideration should be given to stopping valproate in patients who develop hypothermia which may be manifested by a variety of clinical abnormalities including lethargy confusione coma E significant alterations in other major organ systems such as the cardiovascular E respiratory systems. Clinical management E assessment should include examination of blood ammonia levels.

Reazione del farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (vestito)/reazioni di ipersensibilità multiorganica

La reazione del farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (abito) noto anche come ipersensibilità multiorganica è stata riportata in pazienti che assumono valproato. L'abito può essere fatale o pericoloso per la vita. L'abito in genere, sebbene non si presenta esclusivamente con linfoadenopatia erutta eruzione febbre e/o gonfiore facciale in associazione con altro coinvolgimento del sistema di organi come la nefrite da nefrite da epatite anomalia ematologica miocardite o miosite a volte assomigliando a un'infezione virale acuta. L'eosinofilia è spesso presente. Poiché questo disturbo è variabile nella sua espressione, possono essere coinvolti altri sistemi di organi non indicati. È importante notare che le prime manifestazioni di ipersensibilità come febbre o linfoadenopatia possono essere presenti anche se non è evidente l'eruzione cutanea. Se tali segni o sintomi sono presenti, il paziente deve essere valutato immediatamente. Il valproato deve essere sospeso e non essere ripreso se non è possibile stabilire un'eziologia alternativa per i segni o i sintomi.

Interazione con antibiotici carbapenem

Gli antibiotici carbapenem (ad esempio Ertapenem imipenem meropenem; questo non è un elenco completo) possono ridurre le concentrazioni sieriche di valproato ai livelli subterterapeutici con conseguente perdita del controllo delle crisi. Le concentrazioni sieriche di valproato devono essere monitorate frequentemente dopo aver avviato la terapia carbapenema. La terapia antibatterica o anticonvulsivante alternativa deve essere presa in considerazione se le concentrazioni sieriche di valproato diminuiscono in modo significativo o il controllo delle crisi sizure si deteriora [vedi Interazioni farmacologiche ].

Sonnolenza In The Anziano

In uno studio multicentrico in doppio cieco di valproato nei pazienti anziani con demenza (età media = 83 anni) sono state aumentate di 125 mg/giorno a una dose bersaglio di 20 mg/kg/giorno. Una percentuale significativamente più elevata di pazienti valproato aveva una sonnolenza rispetto al placebo e sebbene non statisticamente significativo vi fosse una percentuale più elevata di pazienti con disidratazione. Anche le discontinuazioni per la sonnolenza erano significativamente più alte rispetto al placebo. In alcuni pazienti con sonnolenza (circa la metà) è stato associato l'assunzione nutrizionale ridotta e la perdita di peso. C'era una tendenza per i pazienti che hanno sperimentato questi eventi per avere una concentrazione di albumina basale inferiore e un gioco valido -valido e un panino più alto. Nei pazienti anziani, il dosaggio dovrebbe essere aumentato più lentamente e con un monitoraggio regolare per la sonnolenza della disidratazione dell'assunzione di liquidi e nutrizionali e altre reazioni avverse. Le riduzioni della dose o l'interruzione del valproato devono essere considerate in pazienti con riduzione dell'assunzione di alimenti o fluidi e nei pazienti con sonnolenza eccessiva [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Monitoraggio: concentrazione plasmatica farmacologica

Poiché il valproato può interagire con farmaci somministrati contemporaneamente che sono in grado di indurre a induzione dell'enzima, si raccomandano determinazioni di concentrazione plasmatica periodica dei farmaci valproato e concomitanti Interazioni farmacologiche ].

Effetto sui test della funzione chetone e tiroide

Il valproato viene parzialmente eliminato nelle urine come un cheto-metabolite che può portare a una falsa interpretazione del test chetone alle urine.

Sono stati segnalati segnalazioni di test di funzionalità tiroidea alterati associati al valproato. Il significato clinico di questi è sconosciuto.

Effetto sulla replicazione dei virus HIV e CMV

Esistono studi in vitro che suggeriscono che Valproate stimola la replicazione dei virus HIV e CMV in determinate condizioni sperimentali. La conseguenza clinica se presente non è nota. Inoltre, la rilevanza di questi risultati in vitro è incerta per i pazienti che ricevono terapia antiretrovirale al massimo soppressivo. Tuttavia, questi dati dovrebbero essere tenuti a mente quando si interpretano i risultati del monitoraggio regolare della carico virale nei pazienti con infezione da HIV che ricevono valproato o quando si seguono clinicamente i pazienti con infezione da CMV.

Residui di medicine nello sgabello

Ci sono stati rari segnalazioni di residui di farmaci nello sgabello. Alcuni pazienti hanno avuto disturbi gastrointestinali anatomici (tra cui ileostomia o colostomia) o disturbi gastrointestinali funzionali con tempi di transito gastrointestinale abbreviati. In alcuni rapporti si sono verificati residui di farmaci nel contesto della diarrea. Si raccomanda di verificare i livelli di valproato plasmatico in pazienti che sperimentano residui di farmaci nelle feci e le condizioni cliniche dei pazienti devono essere monitorate. Se può essere preso in considerazione un trattamento alternativo clinicamente indicato.

Informazioni sulla consulenza del paziente

Consiglia al paziente di leggere l'etichettatura del paziente approvato dalla FDA ( Guida ai farmaci ).

Epatotossicità

Avvertire i pazienti e i tutori che la nausea vomito dolore addominale anoressia diarrea astenia e/o l'ittero possono essere sintomi di epatotossicità e quindi richiedono ulteriori valutazioni mediche [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Pancreatite

Avvertire i pazienti e i tutori che il dolore addominale nausea vomito e/o anoressia può essere sintomi di pancreatite e quindi richiedere ulteriori valutazioni mediche [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Difetti alla nascita e riduzione del QI

Informare le donne e le donne in gravidanza di potenziale di gravidanza (comprese le ragazze che iniziano l'inizio della pubertà) che l'uso del valproato durante la gravidanza aumenta il rischio di difetti alla nascita ridotti il ​​QI e i disturbi dello sviluppo neurologico nei bambini che erano esposti in utero. Consiglia alle donne di utilizzare una contraccezione efficace durante l'assunzione di valproato. Se appropriato consigli a questi pazienti le opzioni terapeutiche alternative. Ciò è particolarmente importante quando l'uso valproato è considerato per una condizione non di solito associata a lesioni permanenti o morte come la profilassi dell'emicrania [vedi Controindicazioni ]. Advise patients to read the Guida ai farmaci which appears as the last section of the labeling [see AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI E Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Registro di gravidanza

Consiglia alle donne del potenziale di gravidanza di discutere la pianificazione della gravidanza con il proprio medico e di contattare immediatamente il proprio medico se pensano di essere incinta.

Incoraggiare le donne che stanno prendendo DePakote ER a iscriversi al registro di gravidanza antiepilettico nordamericano (NAAED) se rimangono incinte. Questo registro sta raccogliendo informazioni sulla sicurezza dei farmaci antiepilettici durante la gravidanza. Per arruolare i pazienti può chiamare il numero verde numero 1-888-233-2334 o visitare il sito Web https://www.aedpregnancyregistry.org/ [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Pensiero e comportamento suicidi

Consiglio ai pazienti che i loro caregiver e le famiglie che DAE, incluso il depakote, possono aumentare il rischio di pensieri e comportamenti suicidari e di essere vigili per l'emergere o il peggioramento dei sintomi della depressione eventuali cambiamenti insoliti nell'umore o nel comportamento o l'emergere del comportamento dei pensieri suicidari o dei pensieri sull'autolesionismo. Istruire i pazienti caregiver e le famiglie di segnalare immediatamente comportamenti di preoccupazione ai fornitori di assistenza sanitaria [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Iperammonemia

Informare i pazienti dei segni e dei sintomi associati all'encefalopatia iperammonemica e per notificare il prescrittore se si verificano uno di questi sintomi [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Depressione del SNC

Poiché i prodotti valproato possono produrre depressione del SNC soprattutto se combinati con un altro depressivo del SNC (ad esempio alcol) consiglia ai pazienti di non impegnarsi in attività pericolose come la guida di un'automobile o gestire macchinari pericolosi fino a quando non è noto che non diventano sonnolenti dal farmaco.

Reazioni di ipersensibilità multicorganica

Istruire i pazienti che una febbre associata a un altro coinvolgimento del sistema di organi (linfoadenopatia erutta ecc.) Potrebbe essere correlata al farmaco e dovrebbe essere segnalata immediatamente al medico [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Residui di medicine nello sgabello

Istruire i pazienti a avvisare il proprio operatore sanitario se notano un residuo di farmaci nelle feci [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Tossicologia non clinica

Carcinogenesi mutagenesi e compromissione della fertilità

Carcinogenesi

Valproate è stato somministrato per via orale a ratti e topi a dosi di 80 e 170 mg/kg/giorno (meno della massima dose umana raccomandata su base mg/m²) per due anni. I risultati primari sono stati un aumento dell'incidenza di fibrosarcomi sottocutanei nei ratti maschi ad alte dosi che ricevono valproato e una tendenza dose-correlata per adenomi polmonare benigni nei topi maschi che ricevevano valproato.

Mutagenesi

Il valproato non era mutagenico in un test batterico in vitro (test Ames) non ha prodotto effetti letali dominanti nei topi e non ha aumentato la frequenza di aberrazione del cromosoma in uno studio citogenetico in vivo nei ratti. In uno studio sono stati riportati maggiori frequenze dello scambio di cromatidi gemelli (SCE) su uno studio sui bambini epilettici che assumono valproato; Questa associazione non è stata osservata in un altro studio condotto negli adulti.

Compromissione della fertilità

In chronic toxicity studies in juvenile and adult rats and dogs administration of valproate resulted in testicular atrophy and reduced spermatogenesis at oral doses of 400 mg/kg/day or greater in rats (approximately equal to or greater than the maximum recommended human dose (MRHD) on a mg/m² basis) and 150 mg/kg/day or greater in dogs (approximately equal to or greater than the MRHD su base mg/m²). Gli studi sulla fertilità nei ratti non hanno mostrato alcun effetto sulla fertilità a dosi orali di valproato fino a 350 mg/kg/giorno (approssimativamente uguale al MRHD su base mg/m²) per 60 giorni.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Gravidanza Exposure Registry

Esiste un registro di esposizione alla gravidanza che monitora gli esiti di gravidanza nelle donne esposte a farmaci antiepilettici (DAE) tra cui Depakote ER durante la gravidanza. Incoraggiare le donne che stanno prendendo DePakote ER durante la gravidanza per iscriversi al registro di gravidanza antiepilettico nordamericano (NAAED) chiamando il numero verde 1-888-233-2334 o visitando il sito Web https://www.aedpregnancyregistry.org/. Questo deve essere fatto dalla paziente stessa.

Riepilogo del rischio

Per l'uso nella profilassi dell'emicrania Valproate è controindicata nelle donne incinte e nelle donne con un potenziale di gravidanza che non usano una contraccezione efficace [vedi Controindicazioni ].

Per l'uso in epilessia o disturbo bipolare ValProate non deve essere usato per trattare le donne in gravidanza o che prevedono di rimanere incinta a meno che altri farmaci non siano riusciti a fornire un controllo dei sintomi adeguati o sono altrimenti inaccettabili [vedi Avvertenza in scatola E AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]. Women with epilepsy who become pregnant while taking valproate should not discontinue valproate abruptly as this can precipitate status epilepticus with resulting maternal E fetal hypoxia E threat to life.

L'uso del valproato materno durante la gravidanza per qualsiasi indicazione aumenta il rischio di malformazioni congenite, in particolare difetti del tubo neurale tra cui la spina bifida ma anche le malformazioni che coinvolgono altri sistemi corporei (ad esempio difetti craniofacciali, comprese le malvifere orali di malformazioni cardiovascolari di ipospadiazioni). Questo rischio dipende dalla dose; Tuttavia, non è possibile stabilire una dose di soglia al di sotto della quale non esiste alcun rischio. Nell'esposizione all'utero al valproato può anche comportare la perdita di audizione o la perdita dell'udito. La politerapia valproato con altri DAE è stata associata ad una maggiore frequenza di malformazioni congenite rispetto alla monoterapia AED. Il rischio di maggiori anomalie strutturali è maggiore durante il primo trimestre; Tuttavia, possono verificarsi altri gravi effetti sullo sviluppo con l'uso di valproato durante la gravidanza. Il tasso di malformazioni congenite tra i bambini nati da madri epilettiche che hanno usato il valproato durante la gravidanza è stato dimostrato di essere circa quattro volte superiore al tasso tra i bambini nati da madri epilettiche che hanno usato altre monoterapie anti-sequestro [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI E Dati (umano) ].

Studi epidemiologici hanno indicato che i bambini esposti al valproato in utero hanno punteggi QI più bassi e un rischio più elevato di disturbi da sviluppo neurosal AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI E Dati (umano) ].

Uno studio osservazionale ha suggerito che l'esposizione ai prodotti valproato durante la gravidanza aumenta il rischio di disturbi dello spettro autistico [vedi Dati (umano) ].

Negli studi sugli animali la somministrazione di valproato durante la gravidanza ha provocato malformazioni strutturali fetali simili a quelle osservate nell'uomo e nei deficit neurocomportamentali nella prole a dosi clinicamente rilevanti [vedi Dati (animale) ].

Ci sono state segnalazioni di ipoglicemia nei neonati e casi fatali di insufficienza epatica nei neonati a seguito dell'uso materno di valproato durante la gravidanza.

Le donne in gravidanza che assumono valproato possono sviluppare insufficienza epatica o anomalie di coagulazione tra cui la trombocitopenia ipofibrinogenemia e/o la diminuzione in altri fattori di coagulazione che possono causare complicanze emorragiche nel neonato [vedi morte AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

I test diagnostici prenatali disponibili per rilevare il tubo neurale e altri difetti dovrebbero essere offerti alle donne in gravidanza usando valproato.

Le prove suggeriscono che l'integrazione di acido folico prima del concepimento e durante il primo trimestre di gravidanza riduce il rischio di difetti congeniti del tubo neurale nella popolazione generale. Non è noto se il rischio di difetti del tubo neurale o una riduzione del QI nella progenie delle donne che ricevono valproato sia ridotto dalla supplementazione di acido folico. L'integrazione di acido folico dietetico sia prima del concepimento che durante la gravidanza dovrebbe essere abitualmente raccomandata per i pazienti che usano valproato [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Tutte le gravidanze hanno un rischio di fondo di perdita di difetti alla nascita o altri risultati avversi. Nella popolazione generale degli Stati Uniti il ​​rischio di background stimato di gravi difetti alla nascita e aborto in gravidanza clinicamente riconosciuta è rispettivamente dal 2 al 4% e dal 15 al 20%.

Considerazioni cliniche

Rischio materno e/o embrione/o fetale associato alla malattia

Per prevenire le difficoltà delle convulsioni, le donne con epilessia non dovrebbero interrompere bruscamente la valvole in quanto ciò può precipitare lo stato epilettico con la conseguente ipossia materna e fetale e la minaccia alla vita. Anche convulsioni minori possono rappresentare un po 'di pericolo per l'embrione o il feto in via di sviluppo [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]. However discontinuation of the drug may be considered prior to E during pregnancy in individual cases if the seizure disorder severity E frequency do not pose a serious threat to the patient.

Reazioni avverse materne

Le donne in gravidanza che assumono valproato possono sviluppare anomalie di coagulazione tra cui la trombocitopenia ipofibrinogenemia e/o la diminuzione in altri fattori di coagulazione che possono provocare complicanze emorragiche nel neonato, compresa la morte [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]. If valproate is used in pregnancy the clotting parameters should be monitored carefully in the mother. If abnormal in the mother then these parameters should also be monitored in the neonate.

I pazienti che assumono valproato possono sviluppare insufficienza epatica [vedi Avvertenza in scatola E AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]. Fatal cases of hepatic failure in infants exposed to valproate in utero have also been reported following maternal use of valproate during pregnancy.

L'ipoglicemia è stata segnalata nei neonati le cui madri hanno preso valproato durante la gravidanza.

Dati

Umano

Difetti del tubo neurale e altre anomalie strutturali

Esiste un ampio corpus di prove che dimostrano che l'esposizione al valproato nell'utero aumenta il rischio di difetti del tubo neurale e altre anomalie strutturali. Sulla base dei dati pubblicati dalla rete di prevenzione dei difetti nazionali di CDC, il rischio di spina bifida nella popolazione generale è di circa lo 0,06 e lo 0,07% (6-7 in 10000 nascite) rispetto al rischio che segue l'esposizione al valproato utero stimato in circa 1-2% (100 a 200 in 10000 nascite).

Il registro di gravidanza NAAED ha riportato un importante tasso di malformazione del 9-11% nella progenie delle donne esposte a una media di 1000 mg/giorno di monoterapia valproato durante la gravidanza. Questi dati mostrano un rischio aumentato fino a cinque volte per qualsiasi grave malformazione a seguito di esposizione al valproato in utero rispetto al rischio a seguito dell'esposizione in utero ad altri DAE presi come monoterapia. Le principali malformazioni congenite includevano i casi di difetti del tubo neurale malformazioni cardiovascolari difetti cranifacciali (ad esempio schisi orali craniosinostosi) ipospadias malformazioni degli arti (ad es. Polydattico del club di club) e altre malfatti di gravità che coinvolgono altri sistemi organi [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Effetto su QI e effetti di sviluppo neurologico

Studi epidemiologici pubblicati hanno indicato che i bambini esposti a valproato in utero hanno punteggi QI più bassi rispetto ai bambini esposti a un altro DAE in utero o a nessun AED in utero. Il più grande di questi studi ¹ è uno studio di coorte prospettico condotto negli Stati Uniti e nel Regno Unito che ha scoperto che i bambini con esposizione prenatale al valproato (n = 62) avevano punteggi di QI più bassi all'età di 6 anni (97 [95% C.I. 94-101] rispetto ai bambini con esposizione prenatale all'altro farmaco antiepilettico valutato in monoterapia valutata: Lamotrigine (108 [95% €] Carbamazepina (105 [95% C.I. 102 € 108]) e fenitoina (108 [95% C.I. 104 € 112]). Non è noto quando durante la gravidanza si verificano effetti cognitivi nei bambini esposti al valproato. Poiché le donne in questo studio sono state esposte ai DAE durante la gravidanza se il rischio di riduzione del QI era correlato a un determinato periodo di tempo durante la gravidanza non è stato valutato [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Sebbene gli studi disponibili abbiano limitazioni metodologiche, il peso delle prove supporti un'associazione causale tra esposizione al valproato nell'utero e successivi effetti avversi sul neurologico, inclusi aumenti dei disturbi dello spettro autistico e il deficit di attenzione/disturbo da iperattività (ADHD). Uno studio osservazionale ha suggerito che l'esposizione ai prodotti valproato durante la gravidanza aumenta il rischio di disturbi dello spettro autistico. In questo studio i bambini nati da madri che avevano usato prodotti valproato durante la gravidanza avevano 2,9 volte il rischio (intervallo di confidenza al 95% [CI]: 1,7-4,9) dello sviluppo di disturbi dello spettro autistico rispetto ai bambini nati da madri non esposte a prodotti valproato durante la gravidanza. I rischi assoluti per i disturbi dello spettro autistico erano del 4,4% (IC 95%: 2,6% -7,5%) nei bambini esposti al valproato e 1,5% (IC 95%: 1,5% -1,6%) nei bambini non esposti a prodotti valproato. Un altro studio osservazionale ha scoperto che i bambini che erano esposti a valproato in utero avevano un aumentato rischio di ADHD (HR aggiustato 1,48; IC 95% 1,09-2,00) rispetto ai bambini non esposti. Poiché questi studi sono stati di natura osservazionale di natura relativa a un'associazione causale tra l'esposizione all'utero valproato e un aumentato rischio di disturbo dello spettro autistico e l'ADHD non può essere considerato definitivo.

Altro

Ci sono casi pubblicati di fatale insufficienza epatica nella progenie delle donne che hanno usato Valproate durante la gravidanza.

Animale

Negli studi sulla tossicità dello sviluppo condotti nei ratti di topi conigli e le scimmie hanno aumentato i tassi di anomalie strutturali fetali di ritardo della crescita intrauterina e si sono verificati la morte embrione-fetica a seguito della somministrazione di valproato agli animali in gravidanza durante l'organogenesi a dosi clinicamente rilevanti (calcolata su una superficie corporea [MG/M²]). Malformazioni indotte dal valproato di più sistemi di organi inclusi difetti cardiaci e urogenitali scheletrici. Nei topi oltre ad altre malformazioni difetti del tubo neurale fetale sono stati segnalati dopo la somministrazione di valproato durante i periodi critici di organogenesi e la risposta teratogena correlata al picco dei livelli di farmaco materno. Anomalie comportamentali (inclusi i deficit di locomotori cognitivi e di interazione sociale) e cambiamenti istopatologici cerebrali sono state riportate anche nei topi e nella prole del ratto esposti prenatali a dosi di valproato clinicamente rilevanti.

Lattazione

Riepilogo del rischio

Valproate viene escreto nel latte umano. I dati nella letteratura pubblicata descrivono la presenza di valproato nel latte umano (intervallo: 0,4 mcg/ml a 3,9 mcg/ml) corrispondente all'1% al 10% dei livelli sierici materni. Le concentrazioni sieriche valproato raccolte dai neonati allattati al seno di età compresa tra 3 giorni dopo 12 settimane dopo la consegna variavano da 0,7 mcg/mL a 4 mcg/ml che erano dall'1% al 6% dei livelli di valproato sierico materno. Uno studio pubblicato su bambini fino a sei anni non ha riportato effetti avversi sullo sviluppo o cognitivo a seguito dell'esposizione al valproato tramite latte materno [vedi Dati (umano) ].

Non ci sono dati per valutare gli effetti del depakote sulla produzione o sull'escrezione del latte.

Considerazioni cliniche

I benefici per lo sviluppo e la salute dell'allattamento dovrebbero essere considerati insieme alla necessità clinica della madre di Depakote e a potenziali effetti avversi sul bambino allattato al seno da Depakote o dalla condizione materna sottostante.

Monitorare il bambino allattato al seno per segni di danno al fegato tra cui l'ittero e lividi o sanguinamenti insoliti. Ci sono state segnalazioni di insufficienza epatica e anomalie di coagulazione nella progenie delle donne che hanno usato il valproato durante la gravidanza [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Dati

Umano

In uno studio pubblicato il latte materno e i campioni di sangue materno sono stati ottenuti da 11 pazienti con epilessia che assumono valproato a dosi che vanno da 300 mg/giorno a 2400 mg/giorno nei giorni post -natali da 3 a 6. In 4 pazienti che stavano assumendo il latte materno valido a 4,2 mc -/ml) di cui il latte materno ha contenuto solo la concentrazione di valProato media di 1,8 mcg/ml (intervallo di 1,1 mc/ml) di cui il latte materno ha contenuto solo la concentrazione di valProato media di 1,8 mcg/ml (intervallo di 1,1 mc/ml) di cui il latte materno ha contenuto solo il mcg di mcg di mcg) Concentrazione plasmatica materna (intervallo: dal 2,7% al 7,4%). In tutti i pazienti (7 dei quali stavano prendendo altri DAE in concomitanza) risultati simili sono stati ottenuti per la concentrazione di latte materno (NULL,8 mcg/ml di intervallo: 0,4 mcg/ml a 3,9 mcg/mL) e rapporto plasmatico materno (intervallo 5,1%: da 1,3% al 9,6%).

Uno studio pubblicato su 6 coppie di infanti madri che allattano al seno misuravano i livelli di valproato sierico durante il trattamento materno per il disturbo bipolare (750 mg/die o 1000 mg/die). Nessuna delle madri ha ricevuto valproato durante la gravidanza e i bambini hanno avuto un'età compresa tra 4 settimane a 19 settimane al momento della valutazione. I livelli sierici infantili variavano da 0,7 mcg/mL a 1,5 mcg/mL. Con livelli di valproato sierico materno vicino o all'interno dell'esposizione al bambino della gamma terapeutica era dello 0,9% al 2,3% dei livelli materni. Analogamente in 2 casi pubblicati con dosi materne di 500 mg/die o 750 mg/die durante l'allattamento dei bambini di età compresa tra 3 mesi e 1 mese di esposizione infantile era rispettivamente dell'1,5% e del 6% di quella della madre.

Uno studio multicentrico osservazionale prospettico ha valutato gli effetti neuroosviluinali a lungo termine dell'uso di DAE sui bambini. Le donne in gravidanza che ricevevano monoterapia per epilessia sono state arruolate con le valutazioni dei loro figli a 3 anni e 6 anni. Le madri hanno continuato la terapia AED durante il periodo di allattamento al seno. Gli IQ adeguati misurati a 3 anni per i bambini allattati al seno e non allarte erano rispettivamente 93 (n = 11) e 90 (n = 24). A 6 anni i punteggi per i bambini allattati al seno e non alimentati erano rispettivamente 106 (n = 11) e 94 (n = 25) (p = 0,04). Per altri settori cognitivi valutati a 6 anni non sono stati osservati effetti cognitivi avversi della continua esposizione a un DAE (incluso valproato) tramite latte materno.

Femmine e maschi di potenziale riproduttivo

Contraccezione

Le donne del potenziale di gravidanza dovrebbero usare una contraccezione efficace durante l'assunzione di valproato [vedi Avvertenza in scatola AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI Interazioni farmacologiche E Utilizzare in popolazioni specifiche ]. This is especially important when valproate use is considered for a condition not usually associated with permanent injury or death such as prophylaxis of migraine mal di testas [see Controindicazioni ].

Infertilità

Sono stati segnalati segnalazioni di infertilità maschile coincidenti con la terapia valproato [vedi Reazioni avverse ].

Negli studi sugli animali La somministrazione orale di valproato a dosi clinicamente rilevanti ha comportato effetti riproduttivi avversi nei maschi [vedi Tossicologia non clinica ].

Uso pediatrico

L'esperienza ha indicato che i pazienti pediatrici di età inferiore ai due anni hanno un rischio considerevolmente aumentato di sviluppare l'epatotossicità fatale, in particolare quelli con le condizioni di cui sopra [vedi Avvertenza in scatola E AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]. When Depakote ER is used in this patient group it should be used with extreme caution E as a sole agent. The benefits of therapy should be weighed against the risks. Above the age of 2 years experience in epilepsy has indicated that the incidence of fatal hepatotoxicity decreases considerably in progressively older patient groups.

I bambini più piccoli, in particolare quelli che ricevono farmaci che inducono enzimi, richiederanno maggiori dosi di mantenimento per ottenere concentrazioni di valproato totali e illimitate mirate. I pazienti pediatrici (cioè tra 3 mesi e 10 anni) hanno un gioco più elevato del 50% espressi in peso (cioè ml/min/kg) rispetto agli adulti. In età superiore a 10 anni i bambini hanno parametri farmacocinetici che si avvicinano a quelli degli adulti.

La variabilità della frazione libera limita l'utilità clinica del monitoraggio delle concentrazioni totali di acido valproico sierico. L'interpretazione delle concentrazioni di acido valproico nei bambini dovrebbe includere la considerazione di fattori che influenzano il metabolismo epatico e il legame delle proteine.

Studi clinici pediatrici

Depakote was studied in seven pediatric clinical trials.

Due degli studi pediatrici sono stati studi controllati in doppio cieco per valutare l'efficacia del depakote ER per le indicazioni della mania (150 pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni 76 dei quali erano in ER di Depakote) e l'emicrania (304 pazienti di età compresa tra 12 e 17 anni 231 di cui erano su DePakote ER). L'efficacia non è stata stabilita né per il trattamento dell'emicrania né per il trattamento della mania. Le reazioni avverse più comuni legate al farmaco (riportate> 5% e il doppio del tasso di placebo) riportate nello studio della mania pediatrica controllata sono state la sonnolenza addominale di nausea addominale aumentata la gastrite da ammoniaca ed eruzione cutanea.

I restanti cinque studi erano studi sulla sicurezza a lungo termine. Sono stati condotti due studi pediatrici di sei mesi per valutare la sicurezza a lungo termine del depakote ER per l'indicazione della mania (292 pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni). Sono stati condotti due studi pediatrici da dodici mesi per valutare la sicurezza a lungo termine del depakote ER per l'indicazione dell'emicrania (353 pazienti di età compresa tra 12 e 17 anni). È stato condotto uno studio di dodici mesi per valutare la sicurezza delle capsule di spruzzatura di depakote nell'indicazione di convulsioni parziali (169 pazienti di età compresa tra 3 e 10 anni).

In questi sette studi clinici la sicurezza e la tollerabilità del depakote nei pazienti pediatrici hanno dimostrato di essere paragonabile a quelli negli adulti [vedi Reazioni avverse ].

Tossicologia degli animali giovanili

Negli studi di valproato negli animali immaturi effetti tossici non osservati negli animali adulti includevano la displasia retinica nei ratti trattati durante il periodo neonatale (dal giorno postnatale 4) e la nefrotossicità nei ratti trattati durante i periodi neonatali e giovanili (dai giorni postnatale 14). La dose senza effetto per questi risultati era inferiore alla massima dose umana raccomandata su base mg/m².

Uso geriatrico

Nessun paziente di età superiore ai 65 anni è stato arruolato in studi clinici prospettici in doppio cieco sulla mania associati a malattie bipolari. In uno studio di revisione del caso su 583 pazienti, 72 pazienti (12%) avevano più di 65 anni. Una percentuale più elevata di pazienti di età superiore ai 65 anni ha riportato sonnolenza e tremore per infezione da lesioni accidentali. L'interruzione del valproato era occasionalmente associato agli ultimi due eventi. Non è chiaro se questi eventi indicano un rischio aggiuntivo o se derivano da una malattia medica preesistente e dall'uso concomitante di farmaci tra questi pazienti.

Uno studio sui pazienti anziani con demenza ha rivelato sonnolenza e interruzione di farmaci per la sonnolenza [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]. The starting dose should be reduced in these patients E dosage reductions or discontinuation should be considered in patients with excessive somnolence [see Dosaggio e amministrazione ].

Non sono disponibili informazioni sufficienti per discernere la sicurezza e l'efficacia del valproato per la profilassi dell'emicrania nei pazienti con più di 65 anni.

La capacità dei pazienti anziani (fascia d'età: da 68 a 89 anni) di eliminare il valproato si è dimostrata ridotta rispetto agli adulti più giovani (fascia d'età: da 22 a 26 anni) [vedi Farmacologia clinica ].

Effetto della malattia

Malattia epatica

La malattia epatica compromette la capacità di eliminare la valproato [vedi Avvertenza in scatola Controindicazioni AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI E Farmacologia clinica ].

Le informazioni di overdose per Depakote sono

Il sovradosaggio con valproato può provocare coma profondo e ipernatriemia del blocco cardiaco di sonnolenza. Sono stati segnalati morti; Tuttavia, i pazienti si sono ripresi da livelli di valproato fino a 2120 mcg/mL.

In situazioni di overdose la frazione di farmaco non legata alla proteina è elevata e l'emodialisi o l'emodialisi tandem più l'emoperfusione può comportare una significativa rimozione del farmaco. Il beneficio del lavaggio gastrico o dell'emesi varierà con il tempo dall'ingestione. Le misure di supporto generale dovrebbero essere applicate con particolare attenzione al mantenimento di un'adeguata produzione urinaria.

È stato riportato che il naloxone invertisce gli effetti depressivi del SNC del sovradosagio valproato. Poiché il naloxone potrebbe teoricamente invertire anche gli effetti antiepilettici del valproato, dovrebbe essere usato con cautela nei pazienti con epilessia.

Le controindicazioni per DePakote sono

• Depakote ER should not be administered to patients with hepatic disease or significant hepatic dysfunction [see AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].
• Depakote ER is contraindicated in patients known to have mitochondrial disorders caused by mutations in mitochondrial DNA polymerase γ (POLG; e.g. Alpers-Huttenlocher Syndrome) E children under two years of age who are suspected of having a POLG-related disorder [see AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].
• Depakote ER is contraindicated in patients with known hypersensitivity to the drug [see AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].
• Depakote ER is contraindicated in patients with known urea cycle disorders [see AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].
• Per l'uso nella profilassi dell'emicrania: DePakote ER è controindicato nelle donne in gravidanza e nelle donne con un potenziale di gravidanza che non usano una contraccezione efficace [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI E Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Farmacologia clinica for Depakote ER

Meccanismo d'azione

Divalproex sodio si dissocia allo ione valproato nel tratto gastrointestinale. I meccanismi con cui Valproate esercita i suoi effetti terapeutici non sono stati stabiliti. È stato suggerito che la sua attività nell'epilessia è correlata all'aumento delle concentrazioni cerebrali di acido gamma-aminobutirrico (GABA).

Farmacodinamica

La relazione tra concentrazione plasmatica e risposta clinica non è ben documentata. Un fattore che contribuisce è il legame proteico dipendente dalla concentrazione non lineare del valproato che colpisce la clearance del farmaco. Pertanto il monitoraggio del valproato sierico totale potrebbe non fornire un indice affidabile della specie bioattiva valproato.

Ad esempio, poiché il legame plasmatico della proteina del valproato dipende dalla concentrazione, la frazione libera aumenta da circa il 10% a 40 mcg/mL al 18,5% a 130 mcg/mL. Le frazioni libere più alte del previsto si verificano negli anziani nei pazienti iperlipidemici e nei pazienti con malattie epatiche e renali.

Epilessia

L'intervallo terapeutico nell'epilessia è comunemente considerato da 50 a 100 mcg/ml di valproato totale sebbene alcuni pazienti possano essere controllati con concentrazioni plasmatiche inferiori o più elevate.

Mania

Negli studi clinici controllati con placebo sui pazienti con mania acuta sono stati dosati alla risposta clinica con concentrazioni plasmatiche della depressione tra 85 e 125 mcg/ml [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Farmacocinetica

Assorbimento/biodisponibilità

La biodisponibilità assoluta delle compresse ER di Depakote somministrate come una singola dose dopo un pasto era di circa il 90% rispetto all'infusione endovenosa.

Se somministrato a pari dosi giornaliere totali, la biodisponibilità di Depakote ER è inferiore a quella di Depakote (compresse di release ritardate di DivalProex sodio). In cinque studi a dose multipla in soggetti sani (n = 82) e in soggetti con epilessia (n = 86) quando somministrato in condizioni di digiuno e non attaccamento DePakote ER somministrato una volta al giorno ha prodotto una biodisponibilità media dell'89% rispetto a una dose totale di uguale quotidiana di depakote somministrato TID o QID. Il tempo mediano per le concentrazioni massime del plasma valproato (CMAX) dopo la somministrazione di ER di DePakote variava da 4 a 17 ore. Dopo il dosaggio multiplo una volta al giorno di depakote ER, la fluttuazione del picco a traino nelle concentrazioni di valproato plasmatico era inferiore del 10-20% a quella del normale depakote dato TID o QID.

La conversione da Depakote a Depakote è

Quando il depakote ER viene somministrato in dosi dall'8 al 20% superiore alla dose giornaliera totale di depakote, le due formulazioni sono bioequivalenti. In due studi di crossover randomizzati dosi più giornaliere di depakote sono state confrontate con dosi una volta al giorno dell'8-20% più alte di Depakote ER. In questi due studi i regimi DePakote ER e Depakote erano equivalenti rispetto all'area sotto la curva (AUC; una misura dell'entità della biodisponibilità). Inoltre, il CMAX valproato era inferiore e il CMIN era più alto o non diverso per il depakote ER rispetto ai regimi depakote (vedere la Tabella 8).

Tabella 8. Biodisponibilità delle compresse dePakote ER rispetto a Depakote quando la dose di depakote ER è superiore dell'8 al 20%

Sono stati valutati farmaci antiepilessici concomitanti (fenitoina e lamotrigina di carbamazepina fenobarbitale di topiramato) che inducono il sistema isozimatico del citocromo P450 non ha alterato significativamente la biovolabilità della valproato durante la conversione tra Depakote e DePakote ER.

Distribuzione

Legame proteico

Il legame plasmatico della proteina del valproato dipende dalla concentrazione e la frazione libera aumenta da circa il 10% a 40 mcg/mL al 18,5% a 130 mcg/mL. Il legame proteico del valproato è ridotto negli anziani nei pazienti con malattie epatiche croniche in pazienti con compromissione renale e in presenza di altri farmaci (ad esempio aspirina). Al contrario, il valproato può spostare alcuni farmaci legati alle proteine ​​(ad es. Fenitoina carbamazepina warfarin e tolbutamide) [vedi Interazioni farmacologiche Per informazioni più dettagliate sulle interazioni farmacocinetiche di valproato con altri farmaci].

Distribuzione del SNC

Le concentrazioni di valproato nel fluido cerebrospinale (CSF) si approssimano le concentrazioni non legate nel plasma (circa il 10% della concentrazione totale).

Metabolismo

Valproate è metabolizzato quasi interamente dal fegato. Nei pazienti adulti in monoterapia il 30-50% di una dose somministrata appare nelle urine come coniugato di glucuronide. L'ossidazione β mitocondriale è l'altra principale via metabolica che rappresenta in genere oltre il 40% della dose. Di solito meno del 15-20% della dose viene eliminato da altri meccanismi ossidativi. Meno del 3% di una dose somministrata viene escreto invariato nelle urine.

La relazione tra dose e concentrazione totale di valproato è non lineare; La concentrazione non aumenta proporzionalmente con la dose ma aumenta piuttosto in misura minore a causa del legame di proteina plasmatica saturabile. La cinetica del farmaco non legato è lineare.

Eliminazione

La clearance del plasma medio e il volume di distribuzione per valproato totale sono rispettivamente 0,56 L/ora/1,73 m² e 11 L/1,73 m². Il gioco medio al plasma e il volume di distribuzione per valproato libero sono 4,6 L/ora/1,73 m² e 92 L/1,73 m². L'emivita terminale media per la monoterapia valproato variava da 9 a 16 ore dopo regimi di dosaggio orale da 250 a 1000 mg.

Le stime citate si applicano principalmente ai pazienti che non assumono farmaci che influenzano i sistemi di enzimi metabolizzanti epatici. Ad esempio, i pazienti che assumono farmaci antiepilettici che inducono gli enzimi (fenitoina di carbamazepina e fenobarbitale) si cancelleranno più rapidamente. A causa di questi cambiamenti nel monitoraggio della clearance valproato delle concentrazioni antiepilettiche dovrebbero essere intensificati ogni volta che vengono introdotti o ritirati gli antiepilettici concomitanti.

Popolazioni specifiche

Effetto dell'età

Pediatrico

Il profilo farmacocinetico valproato dopo la somministrazione di ER di depakote è stato caratterizzato da uno studio multicentrico a marchio a margine non a digiuno a dosi multipla in bambini e adolescenti. DePakote ER una volta al giorno le dosi variavano da 250-1750 mg. Una volta la somministrazione quotidiana di ER di Depakote nei pazienti pediatrici (10-17 anni) ha prodotto profili di concentrazione di VPA plasmatica simili a quelli che sono stati osservati negli adulti.

Anziano

La capacità dei pazienti anziani (fascia d'età: da 68 a 89 anni) di eliminare il valproato si è dimostrata ridotta rispetto agli adulti più giovani (fascia d'età: da 22 a 26 anni). L'autorizzazione intrinseca è ridotta del 39%; La frazione libera è aumentata del 44%. Di conseguenza il dosaggio iniziale dovrebbe essere ridotto negli anziani [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Effetto del sesso

Non ci sono differenze nella superficie della superficie corporea adattata a clearance su maschi e femmine (rispettivamente 4,8 ± 0,17 e 4,7 ± 0,07 L/ora per 1,73 m²).

Effetto della razza

Gli effetti della razza sulla cinetica del valproato non sono stati studiati.

Effetto della malattia

Malattia epatica

La malattia epatica compromette la capacità di eliminare il valproato. In uno studio la clearance del valproato libero è stata ridotta del 50% in 7 pazienti con cirrosi e del 16% in 4 pazienti con epatite acuta rispetto a 6 soggetti sani. In quello studio l'emivita di valproato è stata aumentata da 12 a 18 ore. La malattia epatica è anche associata a una ridotta concentrazione di albumina e frazioni non legate più grandi (aumento da 2 a 2,6 volte) di valproato. Di conseguenza il monitoraggio delle concentrazioni totali può essere fuorviante poiché le concentrazioni libere possono essere sostanzialmente elevate nei pazienti con malattia epatica, mentre le concentrazioni totali possono sembrare normali [vedi Avvertenza in scatola Controindicazioni E AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Malattia renale

Una leggera riduzione (27%) nella clearance illimitata del valproato è stata riportata in pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina <10 mL/minute); however hemodialysis typically reduces valproate concentrations by about 20%. Therefore no dosage adjustment appears to be necessary in patients with renal failure. Protein binding in these patients is substantially reduced; thus monitoring total concentrations may be misleading.

Studi sull'interazione farmacologica senza interazione o probabilmente interazione clinicamente non importante

Antiacidi

Uno studio che coinvolge la co -somministrazione di 500 mg di valproato con antiacidi comunemente somministrati (maalox Trisogel e TitralAC - 160 dosi MEQ) non ha rivelato alcun effetto sull'entità dell'assorbimento del valproato.

Clorpromazina

Uno studio che coinvolge la somministrazione di 100 a 300 mg/die di clorpromazina ai pazienti schizofrenici che già riceveva valproato (200 mg di offerta) ha rivelato un aumento del 15% dei livelli plasmatici di valproato.

Aloperidolo

Uno studio che coinvolge la somministrazione di 6-10 mg/giorno di aloperidolo ai pazienti schizofrenici che già riceveva valproato (200 mg di offerta) non ha rivelato cambiamenti significativi nei livelli plasmatici di valotto valproato.

Cimetidina e ranitidina

La cimetidina e la ranitidina non influiscono sulla clearance del valproato.

Acetaminofene

Valproate non ha avuto alcun effetto su nessuno dei parametri farmacocinetici di acetaminofene quando è stato somministrato contemporaneamente a tre pazienti epilettici.

Clozapina

Nei pazienti psicotici (n = 11) non è stata osservata alcuna interazione quando il valproato è stato somministrato con clozapina.

Litio

La co-somministrazione di valproate (500 mg di offerta) e carbonato di litio (300 mg di TID) a volontari maschi normali (n = 16) non ha avuto alcun effetto sulla cinetica dello stato stazionario del litio.

Cosa fa il fenobarbital per gli umani

Lorazepam

La somministrazione concomitante di valproato (500 mg di offerta) e lorazepam (1 mg di offerta) nei normali volontari maschi (n = 9) è stata accompagnata da una riduzione del 17% della clearance plasmatica di Lorazepam.

Olanzapina

Non è necessaria alcuna regolazione della dose per olanzapina quando l'olanzapina viene somministrata in concomitanza con valproato. La co-somministrazione di valproato (500 mg di offerta) e olanzapina (5 mg) ad adulti sani (n = 10) ha causato una riduzione del 15% di CMAX e una riduzione del 35% dell'AUC di olanzapina.

Steroidi contraccettivi orali

La somministrazione di una singola dose di etinilostradiolo (50 mcg)/levonorgestrel (250 mcg) a 6 donne in terapia Valproate (200 mg) per 2 mesi non ha rivelato alcuna interazione farmacocinetica.

Studi clinici

Mania

L'efficacia del depakote ER per il trattamento della mania acuta si basa in parte su studi che stabiliscono l'efficacia di Depakote (compresse di rilascio ritardato di sodio di DivalProex) per questa indicazione. L'efficacia di DePakote ER è stata confermata in uno studio multicentrico di 3 settimane di 3 settimane a doppio cieco randomizzato in doppio cieco. Lo studio è stato progettato per valutare la sicurezza e l'efficacia del depakote ER nel trattamento del disturbo bipolare I maniacale o del tipo misto negli adulti. I pazienti maschi e femmine adulti che avevano un'attuale diagnosi primaria DSM-IV TR del disturbo bipolare I maniacale o di tipo misto e che sono stati ricoverati in ospedale per la mania acuta sono stati arruolati in questo studio. DePakote ER è stato avviato ad una dose di 25 mg/kg/giorno fornita una volta al giorno è aumentato di 500 mg/giorno al giorno 3, quindi regolato per ottenere concentrazioni plasmatiche di valproato nell'intervallo di 85-125 mcg/ml. Le dosi di depakote ER giornaliere medie per i casi osservati erano 2362 mg (intervallo: 500-4000) 2874 mg (intervallo: 1500-4500) 2993 mg (intervallo: 1500-4500) 3181 mg (intervallo: 1500-5000) e 3353 mg (intervallo: 1500-5500) a giorni 1 5 10 15 e 21. Le concentrazioni medie di valproato erano 96,5 mcg/ml 102,1 mcg/ml 98,5 mcg/ml 89,5 mcg/ml ai giorni 5 10 15 e 21 rispettivamente. I pazienti sono stati valutati sulla scala di valutazione della mania (MRS; il punteggio varia da 0 a 52).

Depakote ER was significantly more effective than placebo in reduction of the MRS total score.

Epilessia

L'efficacia del valproato nel ridurre l'incidenza di convulsioni parziali complesse (CPS) che si verificano in isolamento o in associazione con altri tipi di crisi è stata stabilita in due studi controllati.

In uno studio controllato con placebo multi-clinico che impiegava un design aggiuntivo (terapia aggiuntiva) 144 pazienti che hanno continuato a soffrire di otto o più CP per 8 settimane durante un periodo di 8 settimane di monoterapia con dosi di carbamazepina o fenitoina o fenitoina per garantire la droga o il fenileina. I pazienti randomizzati dovevano essere seguiti per un totale di 16 settimane. La tabella seguente presenta i risultati.

Tabella 9: Studio di terapia aggiuntiva Incidenza mediana di CPS per 8 settimane

La Figura 1 presenta la proporzione di pazienti (asse x) la cui percentuale di riduzione dal basale in tassi di crisi parziale complessa era almeno tanto quanto quella indicata sull'asse Y nello studio di terapia aggiuntiva. Una riduzione percentuale positiva indica un miglioramento (cioè una diminuzione della frequenza convulsiva) mentre una riduzione percentuale negativa indica il peggioramento. Pertanto, in una visualizzazione di questo tipo la curva per un trattamento efficace viene spostata a sinistra della curva per il placebo. Questa figura mostra che la percentuale di pazienti che raggiungono un particolare livello di miglioramento era costantemente più elevata per il valproato che per il placebo. Ad esempio, il 45% dei pazienti trattati con valproato aveva una riduzione ≥ 50% del tasso di crisi parziale complessa rispetto al 23% dei pazienti trattati con placebo.

Figura 1

Il secondo studio ha valutato la capacità di ValProate di ridurre l'incidenza di CPS quando somministrato come unico AED. Lo studio ha confrontato l'incidenza di CPS tra i pazienti randomizzati a un braccio di trattamento ad alto o a bassa dose. I pazienti qualificati per l'ingresso nella fase di confronto randomizzati di questo studio solo se 1) hanno continuato a sperimentare 2 o più CP per 4 settimane durante un periodo di monoterapia di 8-12 settimane con dosi adeguate di un DAE (cioè fenitoina carbamazepina fenobarbitale o primidone) e 2) hanno fatto una transizione di successo oltre un intervallo di due settimane per valgare.. I pazienti che entravano nella fase randomizzata sono stati quindi portati alla dose target assegnata gradualmente rastremata dalla loro concomitante AED e seguiti per un intervallo fino a 22 settimane. Meno del 50% dei pazienti randomizzati tuttavia ha completato lo studio. Nei pazienti convertiti in monoterapia depakote le concentrazioni medie totali valproato durante la monoterapia erano rispettivamente 71 e 123 mcg/ml nei gruppi a bassa dose e dose elevata.

La tabella seguente presenta i risultati per tutti i pazienti randomizzati che avevano almeno una valutazione post-randomizzazione.

Tabella 10: Studio monoterapico Incidenza mediana di CPS per 8 settimane

La Figura 2 presenta la proporzione di pazienti (asse x) la cui percentuale di riduzione dal basale in tassi di crisi parziale complessa era almeno tanto quanto quella indicata sull'asse Y nello studio di monoterapia. Una riduzione percentuale positiva indica un miglioramento (cioè una diminuzione della frequenza convulsiva) mentre una riduzione percentuale negativa indica il peggioramento. Pertanto, in una visualizzazione di questo tipo la curva per un trattamento più efficace viene spostata a sinistra della curva per un trattamento meno efficace. Questa figura mostra che la percentuale di pazienti che raggiungeva un particolare livello di riduzione era costantemente più elevata per valproato ad alta dose rispetto alla valproato a bassa dose. Ad esempio, quando si passa dalla monoterapia con fenitoina di fenitoina di carbamazepina o monoterapia di primidone a monoterapia con valproato ad alta dose, il 63% dei pazienti non ha avuto alcun cambiamento o una riduzione dei tassi di crisi parziale complessa rispetto al 54% dei pazienti che hanno ricevuto valproato a basso dosa.

Figura 2

Le informazioni sugli studi pediatrici sono presentate nella Sezione 8.

Emicrania

I risultati di uno studio clinico clinico parallelo a blinio in doppio cieco randomizzato multicentrico ha dimostrato l'efficacia del depakote ER nel trattamento profilattico dell'emicrania. Questo studio ha reclutato pazienti con una storia di emicrania con o senza aura che si verifica in media due o più al mese per i tre mesi precedenti. Sono stati esclusi i pazienti con cluster o mal di testa giornaliero cronico. Nel processo sono state ammesse donne di potenziale di gravidanza se si ritenevano che praticano un efficace metodo di contraccezione.

I pazienti che hanno avuto ≥ 2 emicrania nel periodo di base di 4 settimane sono stati randomizzati in un rapporto 1: 1 con Depakote ER o placebo e trattati per 12 settimane. I pazienti hanno iniziato il trattamento su 500 mg una volta al giorno per una settimana e sono stati quindi aumentati a 1000 mg una volta al giorno con un'opzione per ridurre in modo permanente la dose a 500 mg una volta al giorno durante la seconda settimana di trattamento se si è verificata intolleranza. Novantotto dei 114 pazienti trattati con ER DePakote (86%) e 100 su 110 pazienti trattati con placebo (91%) trattati almeno due settimane hanno mantenuto la dose di 1000 mg una volta al giorno per la durata dei periodi di trattamento. Il risultato del trattamento è stato valutato sulla base della riduzione della frequenza di mal di testa di emicrania di 4 settimane nel periodo di trattamento rispetto al periodo di base.

I pazienti (50 maschi 187 femmine) di età compresa tra 16 e 69 sono stati trattati con ER Depakote (n = 122) o placebo (n = 115). Quattro pazienti avevano meno di 18 e 3 anni avevano un di sopra di 65 anni. Duecento due pazienti (101 in ciascun gruppo di trattamento) hanno completato il periodo di trattamento. La riduzione media della frequenza di emicrania di 4 settimane era 1,2 da una media di base di 4,4 nel gruppo ER Depakote rispetto a 0,6 da una media di base di 4,2 nel gruppo placebo. La differenza di trattamento era statisticamente significativa (vedi Figura 3).

Figura 3: riduzione media delle velocità di emicrania di 4 settimane

Riferimenti

1. Meador KJ Baker GA Browning N et al. Esposizione al farmaco antiepilettico fetale e risultati cognitivi all'età di 6 anni (studio NEAD): uno studio osservazionale prospettico. Lancet Neurology 2013; 12 (3): 244-252.

Le informazioni del paziente per Depakote sono

DePakote è
(dep-a-kote) (divalproex sodio) compresse a rilascio prolungato per uso orale

Depakote
(dep-a-kote) (divalproex sodio) compresse a rilascio ritardato per uso orale

Depakote Sprinkle Capsules
(dep-a-kote) (capsule di rilascio ritardato di sodio divalproex) per uso orale

Quali sono le informazioni più importanti che dovrei sapere su Depakote?

Non fermare Depakote senza prima parlare con un operatore sanitario. L'arresto di Depakote improvvisamente può causare seri problemi. L'arresto di una medicina convulsiva improvvisamente in un paziente che ha epilessia può causare convulsioni che non si fermerà (stato epilettico).

Depakote can cause serious side effects including:

1. È più probabile che il rischio di ottenere questo grave danno epatico si verifichi entro i primi 6 mesi di trattamento.

Chiama subito il tuo medico se si ottiene uno dei seguenti sintomi:

• Sentirsi molto deboli stanchi o scomodi (malessere)
• gonfiore del tuo viso
• non sentirsi affamato
• nausea o vomito che non scompare
• diarrea
• dolore sul lato destro dello stomaco (addome)
• urina scura
• Ingialcare la pelle o i bianchi dei tuoi occhi
• Perdita di controllo delle crisi nelle persone con epilessia

In alcuni casi il danno epatico può continuare anche se la medicina viene fermata. Il tuo operatore sanitario eseguirà esami del sangue per controllare il fegato prima e durante il trattamento con Depakote.

2. DePakote può danneggiare il tuo bambino non ancora nato.

• Se prendi DePakote durante la gravidanza per qualsiasi condizione medica, il bambino è a rischio di gravi difetti alla nascita che colpiscono il cervello e il midollo spinale (come la spina bifida o i difetti del tubo neurale). Questi difetti possono iniziare nel primo mese anche prima di sapere che sei incinta. Altri difetti alla nascita che colpiscono le strutture delle gambe delle braccia della testa del cuore e l'apertura in cui esce anche l'urina (uretra) sul fondo del pene. Può anche verificarsi una riduzione della perdita dell'udito o dell'udito.
• I difetti alla nascita possono verificarsi anche nei bambini nati da donne che non assumono medicine e non hanno altri fattori di rischio.
• Prendere integratori di acido folico prima di rimanere incinta e durante la gravidanza precoce può ridurre la possibilità di avere un bambino con un difetto del tubo neurale.
• Se prendi DePakote durante la gravidanza per qualsiasi condizione medica, il bambino è a rischio di avere un QI inferiore e può essere a rischio di sviluppare autismo o disturbo da deficit di attenzione/iperattività.
• Potrebbero esserci altri medicinali per curare le tue condizioni che hanno una più bassa possibilità di causare difetti alla nascita ridotti al QI o altri disturbi nel bambino.
• Le donne incinte non devono prendere il depakote per prevenire il mal di testa.
• Tutte le donne in età fertile (comprese le ragazze dall'inizio della pubertà) dovrebbero parlare con il loro fornitore di sanità sull'uso di altri possibili trattamenti anziché DePakote. Se viene presa la decisione di utilizzare DePakote, è necessario utilizzare un controllo delle nascite efficace (contraccezione).
• Di 'subito al tuo operatore sanitario se rimani incinta mentre prendi DePakote. Tu e il tuo operatore sanitario dovreste decidere se continuerete a prendere Depakote mentre siete incinta.
• Registro di gravidanza: Se rimani incinta mentre prendi il discorso di DePakote al tuo operatore sanitario sulla registrazione con il registro di gravidanza antiepilettico nordamericano (NAAED). Puoi iscriverti a questo registro chiamando il numero verde 1-888-233-2334 o visitando il sito Web https://www.aedpregnancyregistry.org/. Lo scopo di questo registro è di raccogliere informazioni sulla sicurezza dei farmaci antiepilettici durante la gravidanza.

3. Gonfiore (infiammazione) e sanguinamento (emorragia) del tuo pancreas che può causare la morte.

Chiama subito il tuo operatore sanitario se hai uno di questi sintomi:

• grave dolori di stomaco che potresti anche sentire nella tua schiena
• nausea o vomito che non scompare
• non sentirsi affamato

4. Come altri farmaci antiepilettici, il depakote può causare pensieri o azioni suicidari in un numero molto piccolo di persone di circa 1 su 500.

Chiama subito un operatore sanitario se hai uno di questi sintomi soprattutto se sono nuovi peggio o ti preoccupano:

• Pensieri sul suicidio o la morte
• tentativi di suicidarsi
• depressione nuova o peggiore
• ansia nuova o peggiore
• sentirsi agitato o irrequieto
• attacchi di panico
• difficoltà a dormire (insomnia)
• irritabilità nuova o peggiore
• agire aggressivo essere arrabbiato o violento
• agire su impulsi pericolosi
• Un estremo aumento dell'attività e parlare (mania)
• Altri cambiamenti insoliti nel comportamento o nell'umore

Come posso guardare per i primi sintomi di pensieri e azioni suicidari?

• Presta attenzione a eventuali cambiamenti in particolare improvvisi cambiamenti nei comportamenti dell'umore o ai sentimenti.
• Conserva tutte le visite di follow-up con il tuo medico come previsto.

Chiama il tuo operatore sanitario tra le visite secondo necessità, specialmente se sei preoccupato per i sintomi.

I pensieri o le azioni suicidi possono essere causati da cose diverse dai medicinali. Se hai pensieri o azioni suicidarie, il tuo operatore sanitario può verificare altre cause.

Cos'è DePakote?

Depakote ER tablets Depakote delayed-release tablets E Depakote Sprinkle Capsules are prescription medicines used:

• da solo o con altre medicine da trattare:
  • convulsioni parziali complesse in adulti e bambini di età pari o superiore a 10 anni
  • convulsioni di assenza semplice e complessa
• con altri farmaci da trattare:
  • pazienti con più tipi di crisi che includono convulsioni di assenza

Depakote ER tablets E Depakote delayed-release tablets are also used to prevent migraine mal di testas.

Depakote ER tablets are also used to treat acute manic or mixed episodes associated with disturbo bipolare with or without psychotic features.

Depakote delayed-release tablets are also used to treat manic episodes associated with disturbo bipolare.

Non prendere Depakote se tu:

• avere problemi epatici.
• avere o pensare di avere un problema epatico genetico causato da un disturbo mitocondriale come la sindrome di Alpers-Huttenlocher.
• sono allergici al valproato di sodio di sodio di sodio di sodio di divalproex o di uno qualsiasi degli ingredienti di Depakote. Vedi la fine di questa guida ai farmaci per un elenco completo di ingredienti in DePakote.
• Avere un problema genetico chiamato disturbo del ciclo dell'urea.
• lo stanno prendendo per prevenire l'emicrania e sono in gravidanza o possono rimanere incinta perché non si sta usando un efficace controllo delle nascite (contraccezione).

Prima di prendere DePakote, racconta al tuo operatore sanitario su tutte le condizioni mediche, incluso se tu:

• avere o avere problemi epatici.
• avere o pensare di avere un problema epatico genetico causato da un disturbo mitocondriale come la sindrome di Alpers-Huttenlocher.
• Bevi alcol.
• hanno o hanno avuto pensieri suicidari della depressione o comportamenti insoliti cambiamenti nell'umore o pensieri sull'autolesionismo
• sono maschi e pianificano di padre un bambino. DePakote può causare problemi di fertilità che possono influire sulla capacità di fare il padre di un bambino. Parla con il tuo medico se questo è un problema per te.
• sono incinti o possono rimanere incinta. DePakote può danneggiare il tuo bambino non ancora nato. Vedi 2. DePakote può danneggiare il tuo bambino non ancora nato per ulteriori informazioni.
• sono allattamento al seno. DePakote può passare nel latte materno e può danneggiare il tuo bambino. Parla con il tuo operatore sanitario del modo migliore per nutrire il tuo bambino se prendi Depakote.

Di 'al tuo operatore sanitario di tutte le medicine che prendi tra cui prescrizione e medicine da banco vitamine e integratori a base di erbe.

Depakote may affect the way other medicines work E other medicines may affect how Depakote works. Using Depakote with other medicines can cause serious side effects. Non farlo start or stop other medicines without talking to your healthcare provider.

Soprattutto dì al tuo operatore sanitario se prendi:

• medicinali che possono influenzare il modo in cui il fegato rompe altri medicinali (come la fenitoina carbamazepina felbamato fenobarbitale primidone rifampin)
• aspirina carbapenem antibiotics or estrogen -containing hormonal contraceptives
• metotrexato
• topiramato
• cannabidiolo

Puoi chiedere al tuo operatore sanitario o al farmacista un elenco di questi medicinali se non sei sicuro.

Conosci le medicine che prendi. Tienilo un elenco e mostralo al tuo medico e al tuo farmacista ogni volta che ottieni un nuovo medicinale.

Come dovrei prendere Depakote?

• Depakote comes in different dosage forms.
• Prendi DePakote esattamente come ti dice il tuo operatore sanitario. Il tuo operatore sanitario ti dirà quanto depakote prendere e quando prenderlo.
• Il tuo operatore sanitario può cambiare la tua dose se necessario.
• Non cambiare la tua dose di Depakote senza parlare con il tuo operatore sanitario.
• Non smettere di prendere DePakote senza prima parlare con il tuo operatore sanitario. L'arresto di Depakote improvvisamente può causare seri problemi.
• Swallow DePakote ER compresse o compresse a rilascio ritardato di depakote intere. Non schiacciarli o masticarli. Di 'al tuo operatore sanitario se non è possibile deglutire compresse ER DePakote o compresse a rilascio ritardato DePakote. Potresti aver bisogno di una medicina diversa.
• Depakote Sprinkle Capsules may be swallowed whole or the capsule may be opened E the contents may be mixed into a small amount of soft food such as applesauce or pudding. Vedere the Instructions for Use that comes with this Guida ai farmaci for detailed instructions on how to use Depakote Sprinkle Capsules.
• Se perdi una dose di compresse ER DePakote o compresse a rilascio ritardato DePakote, prendilo non appena ricordi a meno che non sia quasi il tempo per la tua prossima dose. Prendi la dose successiva al momento regolare. Non assumere 2 dosi contemporaneamente.
• Se prendi troppi depakote chiama subito il tuo medico o il centro di controllo dei veleno.

Cosa dovrei evitare mentre prendi DePakote?

• Non farlo Bevi alcol mentre prendi DePakote. Depakote e alcol possono influenzare reciprocamente causando effetti collaterali come sonnolenza e vertigini.
• Non farlo drive a car operate dangerous machinery or do dangerous activities until you know how Depakote affects you. Depakote can slow your thinking E motor skills E may affect your vision.

Quali sono i possibili effetti collaterali di Depakote?

Chiama subito il tuo medico se hai uno dei sintomi elencati di seguito. Il tuo operatore sanitario può fare ulteriori test prima e durante il trattamento con Depakote. Il tuo operatore sanitario può ridurre temporaneamente la dose di arresto o interrompere permanentemente il trattamento in caso di determinati effetti collaterali.

Depakote can cause serious side effects including:

• Vedere Quali sono le informazioni più importanti che dovrei sapere su Depakote?
• problemi di sanguinamento. Chiama il tuo operatore sanitario se hai sintomi di sanguinamento, incluso:
  • Spot lividi o rossi o viola sulla pelle
  • vomito blood or vomit that looks like coffee grounds
  • sanguinante dalla bocca o dal naso
  • sangue negli sgabelli o sgabelli neri (sembra catrame)
  • tossire i coaguli di sangue o sangue
  • dolore e gonfiore nelle articolazioni
• Aumento dei livelli di ammoniaca nel sangue. Alti livelli di ammoniaca possono influire seriamente le tue attività mentali rallentano la vostra vigilia che ti fanno sentire stanco o causare vomito (encefalopatia). Ciò è accaduto quando DePakote è preso da solo o con un medicinale chiamato Topiramato. Chiama il tuo medico se hai uno di questi sintomi.
• Bassa temperatura corporea (ipotermia). Un calo della temperatura corporea a meno di 95 ° F può avvenire durante il trattamento con Depakote. Chiama il tuo medico se hai uno dei seguenti sintomi:
  • sentirsi stanco
  • sonnolenza
  • confusione
  • coma
  • perdita di memoria
  • rabbrividire
• gravi reazioni multiorganiche. Trattamento with Depakote may cause severe multiorgan reactions that can be life-threatening or may lead to death. Stop taking Depakote E contact your healthcare provider or get medical help right away if you develop any of these symptoms of a severe skin reaction:
  • febbre
  • Blister e peeling della pelle
  • eruzione cutanea
  • gonfiore dei linfonodi
  • orticaria
  • gonfiore del tuo viso eyes lips tongue or throat
  • piaghe in bocca
  • difficoltà a deglutire o respirare
• sonnolenza or sonnolenza in the elderly. Questa estrema sonnolenza può farti mangiare o bere meno di quanto faresti normalmente. Di 'al tuo operatore sanitario se non sei in grado di mangiare o bere come fai normalmente. Il tuo operatore sanitario può iniziare a una dose più bassa di Depakote.
• residui di medicina nelle feci. Di 'al tuo operatore sanitario se hai o pensi di poter avere residui di medicina nelle feci.

Gli effetti collaterali comuni di Depakote includono:

• mal di testa
• perdita di appetito
• debolezza
• perdita di peso
• sonnolenza
• aumento dell'appetito
• vertigini
• aumento di peso
• tremori
• nausea / vomito
• Difficoltà a camminare o problemi con il coordinamento
• dolori di stomaco
• squillando nelle orecchie
• diarrea
• visione sfocata
• stipsi
• doppia visione
• bronchite
• movimento oculare insolito
• sintomi simili all'influenza
• perdita di capelli (alopecia)
• infezione
• gonfiore delle braccia o delle gambe

Questi non sono tutti i possibili effetti collaterali di Depakote.

Chiama il medico per consigli medici sugli effetti collaterali. È possibile segnalare gli effetti collaterali alla FDA al numero 1-800-FDA1088.

Come dovrei conservare DePakote?

• Conservare le compresse DePakote ER a temperatura ambiente compresa tra 68 ° F e 77 ° F (da 20 ° C a 25 ° C).
• Conservare le compresse di rilascio ritardato DePakote al di sotto di 30 ° C (30 ° F).
• Conservare le capsule di spruzzatura di depakote inferiori a 25 ° C (27 ° F).

Mantieni DePakote e tutti i medicinali fuori dalla portata dei bambini.

Informazioni generali sull'uso sicuro ed efficace di Depakote

Le medicine sono talvolta prescritte a fini diversi da quelli elencati in una guida ai farmaci. Non utilizzare DePakote per una condizione per la quale non è stato prescritto. Non dare Depakote ad altre persone anche se hanno gli stessi sintomi che hai. Potrebbe danneggiare loro.

Puoi chiedere al tuo farmacista o operatore sanitario informazioni su Depakote che è scritto per gli operatori sanitari.

Quali sono gli ingredienti di Depakote?

Ingrediente attivo: Divalproex sodio

Ingredienti inattivi:

• Depakote ER tablets: Fd
• Depakote delayed-release tablets: Polimeri cellulosici Diacetilato Monogliceridi Povidone Pregelatinized Amido (contiene amido di mais) biossido di titanio del gel di silice e vanilina.
  • Le singole compresse contengono anche:
    • Compresse da 125 mg: Fd
    • Compresse da 250 mg: Fd
    • Compresse da 500 mg: D

Depakote Sprinkle Capsules: Polimeri cellulosici d