Depakote

AVVERTIMENTO

Reazioni avverse pericolose per la vita

Epatotossicità

Popolazione generale

Insufficienza epatica che si è verificata le vittime nei pazienti che hanno ricevuto valproato e nei suoi derivati. Questi incidenti di solito si sono verificati durante i primi sei mesi di trattamento. L'epatotossicità grave o fatale può essere preceduta da sintomi non specifici come l'anoressia e il vomito di edema facciale della letargia e vomito non specifici. Nei pazienti con epilessia può verificarsi anche una perdita di controllo delle crisi. I pazienti devono essere monitorati da vicino per la comparsa di questi sintomi. I test epatici sierici devono essere eseguiti prima della terapia e successivamente a intervalli frequenti, specialmente durante i primi sei mesi [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

I bambini di età inferiore ai due anni hanno un rischio considerevolmente aumentato di sviluppare epatotossicità fatale, in particolare quelle su più anticonvulsivanti a quelli con disturbi metabolici congeniti quelli con gravi disturbi convulsivi accompagnati dal ritardo mentale e da quelli con malattie cerebrali organiche. Quando il depakote viene utilizzato in questo gruppo di pazienti, dovrebbe essere usato con estrema cautela e come unico agente. I benefici della terapia dovrebbero essere valutati rispetto ai rischi. L'incidenza dell'epatotossicità fatale diminuisce considerevolmente nei gruppi di pazienti progressivamente più anziani.

Pazienti con malattia mitocondriale

Vi è un aumentato rischio di insufficienza epatica acuta indotta dal valproato e decessi risultanti in pazienti con sindromi neurometaboliche ereditarie causate dalle mutazioni del DNA del gene mitocondriale di DNA polimerasi γ (POLG) (ad esempio sindrome da Alpers Huttenlocher). DePakote è controindicato nei pazienti noti per avere disturbi mitocondriali causati da mutazioni POLG e bambini di età inferiore ai due anni che sono clinicamente sospettati di avere un disturbo mitocondriale [vedi Controindicazioni ]. In patients over two years of age who are clinically suspected of having a hereditary mitochondrial disease Depakote should only be used after other anticonvulsants have failed. This older group of patients should be closely monitored during treatment with Depakote for the development of acute liver injury with regular clinical assessments E serum liver testing. POLG mutation screening should be performed in accordance with current clinical practice [Vedere AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Rischio fetale

Il valproato può causare gravi malformazioni congenite in particolare difetti del tubo neurale (ad esempio spina bifida). Inoltre Valproate può causare una riduzione dei punteggi QI seguenti in utero esposizione.

Valproate è quindi controindicato nelle donne in gravidanza trattate per la profilassi dell'emicrania [vedi Controindicazioni ]. Valproate should only be used to treat pregnant women with epilessia or disturbo bipolare Se altri farmaci non sono riusciti a controllare i loro sintomi o sono altrimenti inaccettabili.

Posso prendere l'ibuprofene con idrocodone

ValProate non deve essere somministrato a una donna di potenziale di gravidanza a meno che il farmaco non sia essenziale per la gestione delle sue condizioni mediche. Ciò è particolarmente importante quando l'uso valproato è considerato per una condizione non di solito associata a lesioni permanenti o morte (ad esempio emicrania). Le donne dovrebbero usare una contraccezione efficace durante l'uso di valproato [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Una guida ai farmaci che descrive i rischi di valproato è disponibile per i pazienti [vedi Informazioni sul paziente ].

Pancreatite

Casi di pancreatite pericolosa per la vita sono stati riportati sia nei bambini che negli adulti che ricevono valproato. Alcuni dei casi sono stati descritti come emorragici con una rapida progressione dai sintomi iniziali alla morte. I casi sono stati segnalati poco dopo l'uso iniziale e dopo diversi anni di utilizzo. I pazienti e i tutori dovrebbero essere avvertiti che il vomito e/o l'anoressia del dolore addominale possono essere sintomi di pancreatite che richiedono una rapida valutazione medica. Se la pancreatite viene diagnosticata la valproate deve normalmente essere interrotta. Il trattamento alternativo per le condizioni mediche sottostanti dovrebbe essere avviato come clinicamente indicato [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Descrizione per Depakote

Divalproex sodico è un composto di coordinamento stabile composto da sodio valproato e acido valproico in una relazione molare 1: 1 e formato durante la parziale neutralizzazione dell'acido valproico con 0,5 equivalenti di idrossido di sodio. Chimicamente è designato come BIS di idrogeno di sodio (2-propilpentanoato). DivalProex Sodio ha la seguente struttura:

Divalproex sodio si verifica come una polvere bianca con un odore caratteristico.

Le compresse di DePakote sono per la somministrazione orale. Le compresse di DePakote sono fornite in tre punti di forza di dosaggio contenenti divalproex sodio equivalenti a 125 mg 250 mg o 500 mg di acido valproico.

Ingredienti inattivi

Compresse di depakote: polimeri cellulosici diacetilati monogliceridi povidone di amido pregelatinizzato (contiene amido di mais) biossido di titanio del talco in gel di silice e vanillina.

Inoltre, le singole compresse contengono:

Compresse da 125 mg : Fd

Compresse da 250 mg : Fd

Compresse da 500 mg : D

Usi per Depakote

Mania

DePakote (DivalProex Sodio) è un valproato ed è indicato per il trattamento degli episodi maniacali associati al disturbo bipolare. Un episodio maniacale è un periodo distinto di umore espansivo o irritabile in modo anomalo e persistente. I sintomi tipici della mania comprendono la pressione dell'iperattività motoria vocale ridotta necessità di volo del sonno di idee di grandiosità aggressività e possibile ostilità.

L'efficacia di Depakote è stata istituita in studi di 3 settimane con pazienti che incontrano criteri DSM-III-R per il disturbo bipolare che sono stati ricoverati in ospedale per mania acuta [vedi Studi clinici ].

La sicurezza e l'efficacia del depakote per l'uso a lungo termine in mania, vale a dire più di 3 settimane non è stata dimostrata negli studi clinici controllati. Pertanto gli operatori sanitari che scelgono di utilizzare DePakote per lunghi periodi dovrebbero rivalutare continuamente l'utilità a lungo termine del farmaco per il singolo paziente.

Epilessia

Il depakote è indicato come monoterapia e terapia aggiuntiva nel trattamento di pazienti con convulsioni parziali complesse che si verificano in isolamento o in associazione con altri tipi di convulsioni. DePakote è anche indicato per l'uso come terapia unica e aggiuntiva nel trattamento di convulsioni di assenza semplici e complesse e in modo aggiuntivo in pazienti con più tipi di convulsioni che includono convulsioni in assenza.

La semplice assenza è definita come un breve esplosione del sensorio o perdita di coscienza accompagnata da alcuni scarichi epilettici generalizzati senza altri segni clinici rilevabili. L'assenza complessa è il termine utilizzato quando sono presenti anche altri segni.

Emicrania

DePakote è indicato per la profilassi del mal di testa. Non ci sono prove che DePakote sia utile nel trattamento acuto dell'emicrania.

Limitazioni importanti

A causa del rischio per il feto di riduzione dei disturbi del neurosviluppo del QI di difetti del tubo neurale e di altre principali malformazioni congenite che possono verificarsi molto presto nella gravidanza Valproate non devono essere usate per trattare le donne con epilessia o disturbo bipolare che sono in gravidanza o che non pianificano di rimanere in gravidanza a meno che altri farmaci non siano riusciti a fornire un controllo dei sintomi adeguati o non sono accettabili. ValProate non deve essere somministrato a una donna di potenziale di gravidanza a meno che altri farmaci non siano riusciti a fornire un adeguato controllo dei sintomi o non siano altrimenti inaccettabili [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI Utilizzare in popolazioni specifiche e informazioni sulla consulenza del paziente ].

Per la profilassi dell'emicrania, il debakote è controindicato nelle donne incinte e nelle donne con un potenziale fertile che non stanno usando una contraccezione efficace [vedi Controindicazioni ].

Dosaggio per depakote

Le compresse di DePakote sono destinate alla somministrazione orale. Le compresse di DePakote devono essere inghiottite e non devono essere schiacciate o masticate.

I pazienti devono essere informati per prendere il depakote ogni giorno come prescritto. Se viene persa una dose, dovrebbe essere presa il prima possibile a meno che non sia quasi ora per la dose successiva. Se viene saltata una dose, il paziente non dovrebbe raddoppiare la dose successiva.

Mania

Le compresse di depakote sono somministrate per via orale. La dose iniziale raccomandata è di 750 mg al giorno a dosi divise. La dose dovrebbe essere aumentata il più rapidamente possibile per ottenere la dose terapeutica più bassa che produce l'effetto clinico desiderato o la gamma desiderata di concentrazioni plasmatiche. Negli studi clinici controllati con placebo sui pazienti con mania acuta sono stati dosati a una risposta clinica con una concentrazione plasmatica di depressione tra 50 e 125 mcg/mL. Le concentrazioni massime sono state generalmente raggiunte entro 14 giorni. Il dosaggio massimo consigliato è di 60 mg/kg/die.

Non ci sono prove disponibili da studi controllati per guidare un medico nella gestione a lungo termine di un paziente che migliora durante il trattamento depakote di un episodio maniacale acuto. Mentre è generalmente concordato che il trattamento farmacologico oltre una risposta acuta in mania è auspicabile sia per il mantenimento della risposta iniziale sia per la prevenzione di nuovi episodi maniacali non ci sono dati a supporto dei benefici del depakote in un trattamento così a lungo termine. Sebbene non vi siano dati di efficacia che affrontino specificamente il trattamento antimanico a lungo termine con DePakote, la sicurezza del depakote nell'uso a lungo termine è supportata da dati provenienti da revisioni di registrazione che coinvolgono circa 360 pazienti trattati con depakote per oltre 3 mesi.

Epilessia

Le compresse di depakote sono somministrate per via orale. Il depakote è indicato come monoterapia e terapia aggiuntiva in convulsioni parziali complesse negli adulti e pazienti pediatrici fino all'età di 10 anni e in convulsioni di assenza semplici e complesse. Poiché il dosaggio di depakote viene titolato ascendenti ascendente di clonazepam diazepam etosuximide lamotrigina tolbutamide fenobarbital carbamazepina e/o fenitoina può essere influenzato [vedi Interazioni farmacologiche ].

Convulsioni parziali complesse

Per adulti e bambini di età pari o superiore a 10 anni.

Monoterapia (terapia iniziale)

DePakote non è stato sistematicamente studiato come terapia iniziale. I pazienti devono iniziare la terapia da 10 a 15 mg/kg/die. Il dosaggio dovrebbe essere aumentato da 5 a 10 mg/kg/settimana per ottenere una risposta clinica ottimale. La risposta clinica normalmente ottimale si ottiene a dosi giornaliere inferiori a 60 mg/kg/giorno. Se non è stata raggiunta una risposta clinica soddisfacente per determinare se si trovano o meno nell'intervallo terapeutico solitamente accettato (da 50 a 100 mcg/mL). Non è possibile formulare raccomandazioni in merito alla sicurezza del valproato per l'uso a dosi superiori a 60 mg/kg/giorno.

La probabilità di trombocitopenia aumenta in modo significativo alle concentrazioni plasmatiche del valproato totale della depressione superiori a 110 mcg/mL nelle femmine e 135 mcg/ml nei maschi. Il vantaggio di un miglioramento del controllo delle crisi con dosi più elevate dovrebbe essere valutato rispetto alla possibilità di una maggiore incidenza di reazioni avverse.

Conversione in monoterapia

I pazienti devono iniziare la terapia da 10 a 15 mg/kg/die. Il dosaggio dovrebbe essere aumentato da 5 a 10 mg/kg/settimana per ottenere una risposta clinica ottimale. La risposta clinica normalmente ottimale si ottiene a dosi giornaliere inferiori a 60 mg/kg/giorno. Se non è stata raggiunta una risposta clinica soddisfacente per determinare se si trovano o meno nell'intervallo terapeutico solitamente accettato (50-100 mcg/mL). Non è possibile formulare raccomandazioni in merito alla sicurezza del valproato per l'uso a dosi superiori a 60 mg/kg/giorno. Il dosaggio concomitante antiepilessia (DAE) può normalmente essere ridotto di circa il 25% ogni 2 settimane. Questa riduzione può essere avviata all'inizio della terapia con depakote o ritardata da 1 a 2 settimane se è probabile che si verifichino convulsioni con una riduzione. La velocità e la durata del ritiro dell'AED concomitante possono essere altamente variabili e i pazienti devono essere monitorati da vicino durante questo periodo per un aumento della frequenza delle crisi.

Terapia aggiuntiva

DePakote può essere aggiunto al regime del paziente con un dosaggio da 10 a 15 mg/kg/giorno. Il dosaggio può essere aumentato da 5 a 10 mg/kg/settimana per ottenere una risposta clinica ottimale. La risposta clinica normalmente ottimale si ottiene a dosi giornaliere inferiori a 60 mg/kg/giorno. Se non è stata raggiunta una risposta clinica soddisfacente per determinare se si trovano o meno nell'intervallo terapeutico solitamente accettato (da 50 a 100 mcg/mL). Non è possibile formulare raccomandazioni in merito alla sicurezza del valproato per l'uso a dosi superiori a 60 mg/kg/giorno. Se la dose giornaliera totale supera i 250 mg, dovrebbe essere somministrata in dosi divise.

In uno studio sulla terapia aggiuntiva per convulsioni parziali complesse in cui i pazienti ricevevano carbamazepina o fenitoina oltre al valore di non regolazione del carbamazepina o del dosaggio di fenitoina [vedi Studi clinici ]. However since valproate may interact with these or other concurrently administered AEDs as well as other drugs periodic plasma concentration determinations of concomitant AEDs are recommended during the early course of therapy [Vedere Interazioni farmacologiche ].

Convulsioni di assenza semplice e complessa

La dose iniziale raccomandata è di 15 mg/kg/giorno in aumento a intervalli di una settimana da 5 a 10 mg/kg/giorno fino a quando le convulsioni sono controllate o gli effetti collaterali impediscono ulteriori aumenti. Il dosaggio massimo consigliato è di 60 mg/kg/die. Se la dose giornaliera totale supera i 250 mg, dovrebbe essere somministrata in dosi divise. Una buona correlazione non è stata stabilita tra concentrazioni sieriche di dose giornaliera e effetto terapeutico. Tuttavia, le concentrazioni sieriche di valproato terapeutico per la maggior parte dei pazienti con convulsioni di assenza sono considerate da 50 a 100 mcg/mL. Alcuni pazienti possono essere controllati con concentrazioni sieriche inferiori o più elevate [vedi Farmacologia clinica ].

Poiché il dosaggio di depakote viene titolato ascendenti ascendenti di fenobarbital e/o fenitoina possono essere influenzate [vedi Interazioni farmacologiche ].

I farmaci antiepilessici non devono essere bruscamente sospesi nei pazienti in cui il farmaco viene somministrato per prevenire convulsioni importanti a causa della forte possibilità di precipitare lo stato epilettico con l'ipossia e la minaccia alla vita.

Nei pazienti epilettici in precedenza che ricevono compresse di depakote di terapia di acido valproico devono essere avviate allo stesso programma di dosaggio e dosaggio giornaliere. Dopo che il paziente è stato stabilizzato su compresse di depakote, può essere eletto un programma di dosaggio di due o tre volte al giorno in pazienti selezionati.

Emicrania

DePakote è indicato per la profilassi dell'emicrania negli adulti.

Le compresse di depakote sono somministrate per via orale. La dose di partenza raccomandata è di 250 mg due volte al giorno. Alcuni pazienti possono beneficiare di dosi fino a 1000 mg/die. Negli studi clinici non c'erano prove che dosi più elevate abbiano portato a una maggiore efficacia.

Consigli per il dosaggio generale

Dosarsi nei pazienti anziani

A causa di una diminuzione della clearance non legata del valproato e forse una maggiore sensibilità alla sonnolenza negli anziani, la dose iniziale dovrebbe essere ridotta in questi pazienti. Il dosaggio dovrebbe essere aumentato più lentamente e con un monitoraggio regolare per la sonnolenza della disidratazione di assunzione fluida e nutrizionale e altre reazioni avverse. Le riduzioni della dose o l'interruzione del valproato devono essere considerate in pazienti con riduzione dell'assunzione di alimenti o fluidi e nei pazienti con sonnolenza eccessiva. La dose terapeutica finale dovrebbe essere raggiunta sulla base della tollerabilità e della risposta clinica [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI Utilizzare in popolazioni specifiche E Farmacologia clinica ].

Reazioni avverse correlate alla dose

La frequenza degli effetti avversi (in particolare enzimi epatici e trombocitopenia) può essere correlata alla dose. La probabilità di trombocitopenia sembra aumentare significativamente a concentrazioni totali di valproato di ≥ 110 mcg/ml (femmine) o ≥ 135 mcg/ml (maschi) [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]. The benefit of improved therapeutic effect with higher doses should be weighed against the possibility of a greater incidence of adverse reactions.

G.I. Irritazione

Pazienti che sperimentano G.I. L'irritazione può beneficiare della somministrazione del farmaco con cibo o costruendo lentamente la dose da un livello iniziale a basso.

Dosarsi in pazienti che assumono rufinamide

I pazienti stabilizzati su rufinamide prima di essere prescritto valproato devono iniziare la terapia valproato a bassa dose e titolare a una dose clinicamente efficace [vedi Interazioni farmacologiche ].

Come fornito

Dosaggio Forms And Strengths

Depakote Le compresse (compresse di release ritardate di sodio di DivalProex) sono fornite come:

• 125 mg di tablet di colore rosa salmone con un logo e codice NT
• 125 mg di tablet di colore rosa salmone con codice NT
• 250 mg di tablet color pesca con un logo e il codice NR
• 250 mg di tablet color pesca con il codice NR
• 500 mg di tablet color lavanda con un logo e il codice NS
• 500 mg di tablet color lavanda con il codice NS

Archiviazione e maneggevolezza

Depakote Le compresse (compresse di release ritardate di sodio di DivalProex) sono fornite come:

125 mg di compresse di colore rosa salmone:

Bottiglie di 100 tablet con un logo e codice NT - Ndc 0074-6212-13
Bottiglie di 100 tablet con codice NT - Ndc 0074-7325-13

Compresse color pesca da 250 mg:

Bottiglie di 100 tablet con un logo e codice NR - Ndc 0074-6214-13
Bottiglie di 100 tablet con il codice NR - Ndc 0074-7326-13

Compresse da 500 mg di colore lavanda:

Bottiglie di 100 tablet con un logo A e il codice NS - Ndc 0074-6215-13
Bottiglie di 100 tablet con il codice NS - Ndc 0074-7327-13

Archiviazione consigliata: conservare compresse inferiori a 86 ° F (30 ° C).

Mfd. Di: Abbvie Ltd Barceloneta PR 00617. Per: Abbvie Inc. North Chicago IL 60064 U.S.A. Revisionato: maggio 2025

Effetti collaterali for Depakote

Le seguenti gravi reazioni avverse sono descritte di seguito e altrove nell'etichettatura:

• Fallimento epatico [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Difetti alla nascita [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Diminuzione del QI seguente nell'esposizione all'utero [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Pancreatite [Vedere AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Encefalopatia iperammonemica [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Comportamento suicidario e ideazione [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Sanguinamento e altri disturbi ematopoietici [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Ipotermia [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Reazione del farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (abito)/reazioni di ipersensibilità multiorganica [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Reazioni dermatologiche gravi [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Angioedema [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Sonnolenza negli anziani [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avverse ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere confrontati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e non possono riflettere i tassi osservati nella pratica.

Mania

L'incidenza di eventi emergenti al trattamento è stata accertata sulla base di dati combinati di due studi clinici controllati con placebo di tre settimane di Depakote nel trattamento degli episodi maniacali associati al disturbo bipolare. Le reazioni avverse erano generalmente lievi o moderate di intensità ma a volte erano abbastanza gravi da interrompere il trattamento. Negli studi clinici i tassi di interruzione prematura dovuta all'intolleranza non erano statisticamente diversi tra il depakote placebo e il carbonato di litio. Un totale del 4% 8% e dell'11% dei pazienti ha interrotto la terapia a causa dell'intolleranza nei gruppi di depakote placebo e carbonato di litio.

La tabella 2 riassume quelle reazioni avverse riportate per i pazienti in questi studi in cui il tasso di incidenza nel gruppo trattato con depakote era maggiore del 5% e maggiore dell'incidenza del placebo o in cui l'incidenza nel gruppo trattato con depakote era statisticamente significativamente maggiore del gruppo placebo. Il vomito è stata l'unica reazione riportata da significativamente (p ≤ 0,05) più pazienti che hanno ricevuto depakote rispetto al placebo.

Tabella 2: reazioni avverse riportate da> 5% dei pazienti trattati con depakote durante gli studi controllati da placebo sulla mania acuta ¹

Le seguenti reazioni avverse aggiuntive sono state riportate di oltre l'1% ma non più del 5% degli 89 pazienti trattati con depakote in studi clinici controllati:

Corpo nel suo insieme: Reflacini per il dolore toracico e febbre Fever Fever Neck Dolor Neck Rigidità.

Sistema cardiovascolare: Palpitazioni di ipotensione ipertensione Vasodilatazione di tachicardia posturale.

Sistema digestivo: Anoressia incontinenza fecale flatulenza gastroenterite glossite ascesso parodontale.

Sistema emico e linfatico: Ecchimosi.

Disturbi metabolici e nutrizionali: Edema edema periferico.

Sistema muscoloscheletrico: Crampi alla gamba dell'artrosi di Artralgia.

Sistema nervoso: Sogni anormali Agitazione anormale dell'anna Atassia Catatonica Confusione Depressione Diplopia Disartria Allucinazioni Ipertonia Iprouchinesia INSOMNIA PARESTESIA I riflessi aumentano la discinesia tardiva pensando anomalie anomalie vertigini.

Sistema respiratorio: Rinite dispnea.

Pelle e appendici : Alopecia discoidus lupus eritematoso secco Furunculosis maculopapolare erutto seborrea.

Sensi speciali: Ambliopia congiuntivite sordità Occhi asciutti Occhi aurico L'occhio Aufino.

Sistema urogenitale: Dismenorrhea Disuria Incontinenza urinaria.

Epilessia

Sulla base di uno studio controllato con placebo sulla terapia aggiuntiva per il trattamento di convulsioni parziali complesse, il depakote è stato generalmente ben tollerato con la maggior parte delle reazioni avverse valutate come da lieve a moderata di gravità. L'intolleranza è stata la ragione principale della sospensione nei pazienti con depakotetreate (6%) rispetto all'1% dei pazienti trattati con placebo.

La tabella 3 elenca le reazioni avverse emergenti dal trattamento che sono state riportate da ≥ 5% dei pazienti con depakotetrate e per le quali l'incidenza era maggiore rispetto al gruppo placebo nello studio controllato con placebo sulla terapia aggiuntiva per il trattamento di convulsioni parziali complesse. Poiché i pazienti sono stati anche trattati con altri farmaci antiepilessici, nella maggior parte dei casi non è possibile determinare se le seguenti reazioni avverse possono essere attribuite al sola depakote o alla combinazione di depakote e altri farmaci antiepilessici.

Tabella 3: reazioni avverse riportate da ≥ 5% dei pazienti trattati con depakote durante lo studio controllato con placebo di terapia aggiuntiva per convulsioni parziali complesse

La tabella 4 elenca le reazioni avverse emergenti dal trattamento che sono state riportate da ≥ 5% dei pazienti nel gruppo valproato ad alta dose e per le quali l'incidenza era maggiore rispetto al gruppo a bassa dose in uno studio controllato sul trattamento con monoterapia depakote di sequestri parziali complessi. Poiché i pazienti venivano titolati da un altro farmaco antiepilessico durante la prima parte dello studio, in molti casi non è possibile determinare se le seguenti reazioni avverse possano essere attribuite al sola depakote o alla combinazione di valproato e altri farmaci antiepilessici.

Tabella 4: reazioni avverse riportate da ≥ 5% dei pazienti nel gruppo ad alto dose nello studio controllato di monoterapia valproato per convulsioni parziali complesse ¹

Le seguenti ulteriori reazioni avverse sono state riportate di oltre l'1% ma meno del 5% dei 358 pazienti trattati con valproato negli studi controllati di convulsioni parziali complesse:

Corpo nel suo insieme: Dolori alla schiena dolori al petto malessere.

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Sistema cardiovascolare: Tachicardia ipertensione palpitazione.

Sistema digestivo: Aumento dell'appetito Flatulenza Ematemesi Erottazione della pancreate dell'ascesso parodontale.

Sistema emico e linfatico: Petechia.

Disturbi metabolici e nutrizionali: SGOT ha aumentato la SGPT è aumentato.

Sistema muscoloscheletrico: Myalgia che contrappone la gamba di Artralgia Crampi Myastenia.

Sistema nervoso: Confusione di ansia Anormale Parestesia Ipertonia Incoordinazione anormale sogni disturbo della personalità .

Sistema respiratorio: La tosse della sinusite ha aumentato l'epistassi della polmonite.

Pelle e appendici: Eruzione cutanea pruritus dry skin.

Sensi speciali: Gusto perversione anormale visione sordità otite media .

Sistema urogenitale: Incontinenza urinaria Vaginite Dismenorrrea Amenorrea Frequenza urinaria.

Emicrania

Sulla base di due studi clinici controllati con placebo e il loro valproato di estensione a lungo termine è stato generalmente ben tollerato con la maggior parte delle reazioni avverse valutate come da lieve a moderata di gravità. Dei 202 pazienti esposti al valproato negli studi controllati con placebo il 17% ha interrotto l'intolleranza. Questo viene confrontato con un tasso del 5% per gli 81 pazienti con placebo. Compreso lo studio di estensione a lungo termine, le reazioni avverse riportate come la ragione principale della sospensione di ≥ 1%di 248 pazienti trattati con valproato erano alopecia (6%) nausea e/o vomito (5%) aumento di peso (2%) (2%) somnolence (1%) SGOT e/o SGPT (1%) e 1%(1%).

La tabella 5 include quelle reazioni avverse riportate per i pazienti negli studi controllati con placebo in cui il tasso di incidenza nel gruppo trattato con depakote era maggiore del 5% ed era maggiore di quello per i pazienti con placebo.

Tabella 5: reazioni avverse riportate da> 5% dei pazienti trattati con depakote durante gli studi controllati da placebo con una maggiore incidenza rispetto ai pazienti che assumono placebo ¹

Le seguenti ulteriori reazioni avverse sono state riportate di oltre l'1% ma non più del 5% dei 202 pazienti trattati con depakote negli studi clinici controllati:

Corpo nel suo insieme : Dolore al torace brividi febbre e malese edema facciale.

Sistema cardiovascolare: Vasodilatazione.

Sistema digestivo: Anoressia stipsi dry mouth flatulence gastrointestinal disorder (unspecified) E stomatitis.

Sistema emico e linfatico: Ecchimosi.

Disturbi metabolici e nutrizionali: Edema periferico SGOT Aumento e aumento SGPT.

Sistema muscoloscheletrico: Crampi alle gambe e mialgia.

Sistema nervoso: Sogni anormali Amnesia Confusione Depressione Labilità emotiva Insonnia Nervosismo parestesia Disturbo del linguaggio Pensiero anomalie e vertigini.

Sistema respiratorio: Tosse aumentata la rinite della dispnea e la sinusite.

Pelle e appendici : Prurito ed eruzione cutanea.

Sensi speciali: Disturbo dell'orecchio della congiuntivite perversione e acufene.

Sistema urogenitale: Cistite metrorragia ed emorragia vaginale.

Esperienza post -marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post di approvazione di Depakote. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione ai farmaci.

Dermatologico: Texture per capelli Cambia il colore del colore Cambia la fotosensibilità Eritema multiforme tossico tossico di necrolisi epidermica disturbi unghie e unghie Disturbi del letto unghie Stevens-Johnson Iperpigmentazione della sindrome di Stevens-Johnson e pustulosi esantematosa generalizzata acuta [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Psichiatrico: Sconvolto emotivo psicosi Aggressività Psychomotor Iperattività Disturbo dell'ostilità nell'attenzione Disturbo dell'apprendimento e deterioramento comportamentale.

Neurologico: Convulsion paradossale Parkinsonism

Ci sono state diverse segnalazioni di declino cognitivo acuto o subacuto e cambiamenti comportamentali (apatia o irritabilità) con pseudoatrofia cerebrale sull'imaging associato alla terapia valproato; Sia i cambiamenti cognitivi/comportamentali che la pseudoatrofia cerebrale sono invertiti parzialmente o completamente dopo l'interruzione del valproato.

Sono stati segnalati encefalopatia acuta o subacuta in assenza di livelli elevati di ammoniaca livelli di valproato elevati o cambiamenti di neuroimaging. L'encefalopatia si è invertita parzialmente o completamente dopo l'interruzione della valproato.

Muscoloscheletrico: Le fratture hanno ridotto la densità minerale ossea osteoporosi e debolezza.

Ematologico: Linfocitosi relativa macrocitosi leucopenia ha acquisito anomia anomalia di pelger-huet incluso macrocitico con o senza carenza di folati di soppressione del midollo osseo Agranulococitisi E acute intermittent porphyria.

Endocrino: Mestruazioni irregolari dell'amenorrea secondaria iperandrogenismo irsutismo elevato testosterone Livello di ingrandimento del seno Galactorrea Parotide ghiandola gonfiore ovaio policistico Malattia ha ridotto le concentrazioni di carnitina iponatriemia iperglicinemia e una secrezione di ADH inappropriata.

Ci sono state rare segnalazioni della sindrome di Fanconi che si verificano principalmente nei bambini.

Metabolismo e nutrizione: Aumento di peso.

Riproduttivo: L'aspermia azoospermia ha ridotto la conteggio degli spermatozoi ha ridotto l'infertilità maschio della motilità degli spermatozoi e la morfologia anormale degli spermatozoi.

Genitourinario: Enuresis Infezione del tratto urinario e nefrite tubulointerstiziale.

Sensi speciali: Perdita dell'udito.

Altro: Reazione allergica Anafilassi Ritardo dello sviluppo del dolore osseo Bradicardia Vasculite cutanea e angioedema [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Interazioni farmacologiche for Depakote

Effetti dei farmaci co-somministrati sulla clearance valproato

I farmaci che influenzano il livello di espressione degli enzimi epatici, in particolare quelli che elevano i livelli di glucuronosiltransferasi (come il ritonavir) possono aumentare la clearance del valproato. Ad esempio la fenitoina carbamazepina e il fenobarbital (o il primidone) possono raddoppiare la clearance del valproato. Pertanto, i pazienti in monoterapia avranno generalmente emivi più lunghe e concentrazioni più elevate rispetto ai pazienti che ricevono politerapia con farmaci antiepilessici.

In farmaci a contrasto che sono inibitori degli isozimi del citocromo P450, ad es. antidepressivi Ci si può aspettare che abbiano scarso effetto sulla clearance valproato perché l'ossidazione microsomiale del citocromo P450 è una via metabolica secondaria relativamente minore rispetto alla glucuronidazione e alla beta-ossidazione.

A causa di questi cambiamenti nel monitoraggio della clearance valproato delle concentrazioni di farmaci valproato e concomitanti dovrebbero essere aumentati ogni volta che vengono introdotti o ritirati i farmaci inducenti enzimatici.

L'elenco seguente fornisce informazioni sul potenziale per l'influenza di diversi farmaci comunemente prescritti sulla farmacocinetica valproato. L'elenco non è esaustivo né potrebbe essere poiché le nuove interazioni vengono continuamente segnalate.

Farmaci per i quali è stata osservata un'interazione potenzialmente importante

Aspirina

Uno studio che coinvolge la co-somministrazione dell'aspirina a dosi antipiretiche (da 11 a 16 mg/kg) con valproato a pazienti pediatrici (n = 6) ha rivelato una diminuzione del legame proteico e un'inibizione del metabolismo del valproato. La frazione libera valproato è stata aumentata di 4 volte in presenza di aspirina rispetto al solo valproato. La via di ossidazione β costituita da acido 2-e-valproico acido 3-ohvalproic e acido valproico 3-cheto è stata ridotta dal 25% dei metaboliti totali escreti su valproato da solo all'8,3% in presenza di aspirina. È necessario osservare cautela se la valproato e l'aspirina devono essere somministrate.

Antibiotici carbapenem

Una riduzione clinicamente significativa della concentrazione sierica di acido valproico è stata riportata in pazienti che ricevono antibiotici carbapenem (ad esempio Ertapenem imipenem meropenem; questo non è un elenco completo) e può comportare la perdita del controllo delle crisi. Il meccanismo di questa interazione non è ben compreso. Le concentrazioni sieriche di acido valproico devono essere monitorate frequentemente dopo aver avviato la terapia carbapenema. La terapia antibatterica o anticonvulsivante alternativa deve essere presa in considerazione se le concentrazioni sieriche di acido valproico diminuiscono significativamente o il controllo delle convulsioni si deteriora [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Contraccettivi ormonali contenenti estrogeni

Estrogeno -Il contraccettivi ormonali contenenti possono aumentare la clearance del valproato che può comportare una ridotta concentrazione di valproato e potenzialmente aumentata la frequenza convulsiva. I prescrittori devono monitorare le concentrazioni sieriche di valproato e la risposta clinica durante l'aggiunta o l'interruzione dei prodotti contenenti estrogeni.

Felbamato

Uno studio che coinvolge la co-somministrazione di 1200 mg/giorno di felbamato con valproato a pazienti con epilessia (n = 10) ha rivelato un aumento della concentrazione media del picco valproato del 35% (da 86 a 115 mcg/ml) rispetto al solo valproato. L'aumento della dose di felbamato a 2400 mg/giorno ha aumentato la concentrazione media del picco valproato a 133 mcg/mL (un altro aumento del 16%). Una diminuzione del dosaggio valproato può essere necessaria quando viene avviata la terapia del felbamato.

Metotrexato

Metotrexato may decrease serum valproate levels E potentially result in increased frequency of seizures or bipolar symptoms. Prescribers should monitor serum valproate concentrations E clinical response when adding or discontinuing methotrexate E adjust valproate dosage if necessary.

Rifampin

Uno studio che coinvolge la somministrazione di una singola dose di valproato (7 mg/kg) 36 ore dopo 5 notti di dosaggio giornaliero con Rifampin (600 mg) ha rivelato un aumento del 40% della clearance orale del valproato. La regolazione del dosaggio valproato può essere necessaria quando viene somministrata con rifampina.

Effetti del valproato su altri farmaci

Valproate è risultato essere un debole inibitore di alcuni isozimi P450 epossido di epoxide e glucuronosiltransferasi.

Il seguente elenco fornisce informazioni sul potenziale per un'influenza del valproato

Farmaci per i quali è stata osservata un'interazione valproato potenzialmente importante

Amitriptilina/nortriptyline

La somministrazione di una singola dose orale di 50 mg di amitriptilina a 15 volontari normali (10 maschi e 5 femmine) che hanno ricevuto valproato (500 mg di offerta) ha comportato una riduzione del 21% della clearance plasmatica di amitriptiline e una riduzione del 34% della clearance netta della nortriptiline. Sono stati ricevuti rari rapporti post -marketing di uso simultaneo di valproato e amitriptilina che si traducono in un aumento del livello di amitriptilina. L'uso concomitante di valproato e amitriptilina è stato raramente associato alla tossicità. Il monitoraggio dei livelli di amitriptilina dovrebbe essere considerato per i pazienti che assumono valproato in concomitanza con amitriptilina. Si dovrebbe prendere in considerazione per abbassare la dose di amitriptilina/nortriptilina in presenza di valproato.

Carbamazepina/carbamazepina-1011-epossido

I livelli sierici di carbamazepina (CBZ) sono diminuiti del 17%, mentre quello della carbamazepina-1011- epossido di epossido (CBZ-E) è aumentato del 45% dopo la co-somministrazione di valproato e CBZ a pazienti epilettici.

Clonazepam

L'uso concomitante di valproato e clonazepam può indurre lo stato di assenza in pazienti con una storia di convulsioni di tipo di assenza.

Diazepam

Valproate sposta il diazepam dai suoi siti di legame al plasma di albumina e ne inibisce il metabolismo. La co-somministrazione di valproato (1500 mg al giorno) ha aumentato la frazione libera di diazepam (10 mg) del 90% in volontari sani (n = 6). La clearance del plasma e il volume di distribuzione per diazepam libero sono stati ridotti rispettivamente del 25% e del 20% in presenza di valproato. L'emivita di eliminazione del diazepam è rimasta invariata dopo l'aggiunta di valproato.

Ethosuximide

Il valproato inibisce il metabolismo dell'ethosuximide. La somministrazione di una singola dose di ethosuximide di 500 mg con valproato (da 800 a 1600 mg/giorno) a volontari sani (n = 6) è stata accompagnata da un aumento del 25% dell'emivita di eliminazione dell'ethosuximide e di una riduzione del 15% nella sua clearance totale rispetto all'ethosuximide. I pazienti che ricevono valproato ed etosuximide, in particolare insieme ad altri anticonvulsiranti, devono essere monitorati per le alterazioni delle concentrazioni sieriche di entrambi i farmaci.

Lamotrigina

In uno studio di stato stazionario che coinvolge 10 volontari sani l'emivita di eliminazione della lamotrigina è aumentata da 26 a 70 ore con la co-somministrazione valproato (un aumento del 165%). La dose di lamotrigina deve essere ridotta quando somministrato con valproato. Sono state riportate gravi reazioni cutanee (come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica) con lamotrigina concomitante e la somministrazione di valproato. Vedere Inserto del pacchetto lamotrigina per dettagli sul dosaggio della lamotrigina con somministrazione di valproato concomitante.

Fenobarbital

È stato scoperto che il valproato inibisce il metabolismo del fenobarbitale. La co-somministrazione di valproato (offerta di 250 mg per 14 giorni) con fenobarbital a soggetti normali (n = 6) ha comportato un aumento del 50% dell'emivita e una riduzione del 30% della clearance plasmatica del fenobarbitale (60 mg a dose singola). La frazione di dose fenobarbitale escreta invariata è aumentata del 50% in presenza di valproato.

Vi sono prove di grave depressione del SNC con o senza aumenti significativi delle concentrazioni sieriche barbituriche o valproato. Tutti i pazienti che ricevono una terapia barbiturica concomitante devono essere attentamente monitorati per la tossicità neurologica. Le concentrazioni sieriche barbituriche dovrebbero essere ottenute se possibile e il dosaggio barbiturico è diminuito se appropriato.

Il primidone che viene metabolizzato in un barbituring può essere coinvolto in un'interazione simile con il valproato.

Phable

Valproate sposta la fenitoina dai suoi siti di legame al plasma di albumina e inibisce il suo metabolismo epatico. La co-somministrazione di valproate (400 mg TID) con fenitoina (250 mg) in volontari normali (n = 7) è stata associata ad un aumento del 60% della frazione libera della fenitoina. La clearance del plasma totale e il volume apparente di distribuzione della fenitoina sono aumentati del 30% in presenza di valproato. Sia la clearance che il volume apparente di distribuzione della fenitoina libera sono stati ridotti del 25%.

Nei pazienti con epilessia sono stati segnalati convulsioni innovative che si verificano con la combinazione di valproato e fenitoina. Il dosaggio di fenitoina dovrebbe essere regolato come richiesto dalla situazione clinica.

Propofol

L'uso concomitante di valproato e propofol può portare ad un aumento dei livelli ematici di propofol. Ridurre la dose di propofol durante il co-somministrazione con valproato. Monitorare attentamente i pazienti per i segni di aumento della sedazione o della depressione cardiorespiratoria.

Rufinamide

Sulla base di un'analisi farmacocinetica della popolazione, la clearance di rufinamide è stata ridotta da valproato. Le concentrazioni di rufinamide sono state aumentate <16% to 70% dependent on concentration of valproate (with the larger increases being seen in pediatric patients at high doses or concentrations of valproate). I pazienti stabilizzati su rufinamide prima di essere prescritto valproato devono iniziare la terapia valproato a bassa dose e titolare a una dose clinicamente efficace [vedi Dosaggio e amministrazione ]. Similarly patients on valproate should begin at a rufinamide dose lower than 10 mg/kg per day (pediatric patients) or 400 mg per day (adults).

Tolbutamide

Dagli esperimenti in vitro la frazione non legata della tolbutamide è stata aumentata dal 20% al 50% quando aggiunta ai campioni di plasma prelevati da pazienti trattati con valproato. La rilevanza clinica di questo spostamento è sconosciuta.

Warfarin

In uno studio in vitro Valproate ha aumentato la frazione non legata di warfarin fino al 32,6%. La rilevanza terapeutica di questo è sconosciuta; Tuttavia, i test di coagulazione devono essere monitorati se viene istituita la terapia valproato in pazienti che assumono anticoagulanti.

Zidovudina

In sei pazienti che erano sieropositivi per l'HIV la clearance della zidovudina (100 mg Q8H) è stata ridotta del 38% dopo la somministrazione di valproato (250 o 500 mg Q8h); L'emivita di Zidovudina non è stata influenzata.

Topiramato

La somministrazione concomitante di valproato e topiramato è stata associata all'iperammonemia con e senza encefalopatia [vedi Controindicazioni E AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]. Concomitant administration of topiramate with valproate has also been associated with hypothermia in patients who have tolerated either drug alone. It may be prudent to examine blood ammonia levels in patients in whom the onset of hypothermia has been reported [Vedere AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Cannabidiolo

La somministrazione concomitante di valproato e cannabidiolo è stata associata ad un aumentato rischio di alt e/o elevazione AST. Ciò è stato gestibile per riduzione della dose o in casi più gravi mediante interruzione di uno o entrambi i farmaci. La funzione epatica, compresa la transaminasi sierica e i livelli totali di bilirubina, devono essere monitorati durante il trattamento concomitante [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Avvertimenti per Depakote

Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.

Precauzioni per Depakote

Epatotossicità

Informazioni generali sull'epatotossicità

Insufficienza epatica che si è verificata le vittime nei pazienti che ricevono valproato. Questi incidenti di solito si sono verificati durante i primi sei mesi di trattamento. L'epatotossicità grave o fatale può essere preceduta da sintomi non specifici come l'anoressia e il vomito di edema facciale della letargia e vomito non specifici. Nei pazienti con epilessia può verificarsi anche una perdita di controllo delle crisi. I pazienti devono essere monitorati da vicino per la comparsa di questi sintomi. I test epatici sierici devono essere eseguiti prima della terapia e successivamente a intervalli frequenti, specialmente durante i primi sei mesi di terapia valproato. Tuttavia, gli operatori sanitari non dovrebbero fare affidamento totalmente sulla biochimica sierica poiché questi test potrebbero non essere anormali in tutti i casi, ma dovrebbero anche considerare i risultati di un'attenta storia medica provvisoria ed esame fisico.

È necessario osservare cautela durante la somministrazione di prodotti valproato a pazienti con una precedente storia di malattia epatica. I pazienti su bambini anticonvulsivanti multipli quelli con disturbi metabolici congeniti quelli con disturbi convulsivi gravi accompagnati da ritardo mentale e quelli con malattie cerebrali organiche possono essere a rischio particolare. Vedi sotto i pazienti con malattia mitocondriale nota o sospetta.

L'esperienza ha indicato che i bambini di età inferiore ai due anni hanno un rischio considerevolmente aumentato di sviluppare epatotossicità fatale, specialmente quelle con le condizioni di cui sopra. Quando il depakote viene utilizzato in questo gruppo di pazienti, dovrebbe essere usato con estrema cautela e come unico agente. I benefici della terapia dovrebbero essere valutati rispetto ai rischi. In progressivamente i gruppi di pazienti più anziani l'esperienza nell'epilessia ha indicato che l'incidenza dell'epatotossicità fatale diminuisce considerevolmente.

Pazienti con malattia mitocondriale nota o sospetta

Depakote is contraindicated in patients known to have mitochondrial disorders caused by POLG mutations E children under two years of age who are clinically suspected of having a mitochondrial disorder [Vedere Controindicazioni ]. Valproate-induced acute liver failure E liver-related deaths have been reported in patients with hereditary neurometabolic syndromes caused by mutations in the gene for mitochondrial DNA polymerase γ (POLG) (e.g. Alpers- Huttenlocher Syndrome) at a higher rate than those without these syndromes. Most of the reported cases of liver failure in patients with these syndromes have been identified in children E adolescents.

I disturbi correlati al POLG dovrebbero essere sospettati in pazienti con storia familiare o sintomi suggestivi di un disturbo correlato al polg, incluso ma non limitato all'encefalopatia inspiegabile epilessia di refrattario (mioclonico focale) epilettico di epileghi per la presentazione, epilegica di epileghi per la presentazione, epilegica per la presentazione, epilegica per la presentazione e lo sviluppo di epileghi per la presentazione, con la presentazione, epilessiale per la presentazione di evoro di evolutivo per la presentazione, epilessico per la revisione della revisione della relegazione assonale per la revisione della relezza del sensoryanyanyeatia aura occipitale. I test di mutazione POLG devono essere eseguiti in conformità con l'attuale pratica clinica per la valutazione diagnostica di tali disturbi. Le mutazioni A467T e W748 sono presenti in circa 2/3 dei pazienti con Recessivo autosomico Disturbi correlati al POLG.

Nei pazienti di età superiore ai due anni che sono clinicamente sospettati di avere un depakote ereditario della malattia mitocondriale dovrebbe essere usato solo dopo che altri anticonvulsiranti hanno fallito. Questo gruppo di pazienti più anziani dovrebbe essere attentamente monitorato durante il trattamento con Depakote per lo sviluppo di lesioni epatiche acute con valutazioni cliniche regolari e monitoraggio sierico di test epatici.

Il farmaco dovrebbe essere sospeso immediatamente in presenza di una significativa disfunzione epatica sospetta o evidente. In alcuni casi la disfunzione epatica è progredita nonostante l'interruzione del farmaco [vedi Avvertenza in scatola E Controindicazioni ].

Difetti di nascita strutturali

Il valproato può causare danni fetali quando somministrato a una donna incinta. I dati del registro della gravidanza mostrano che l'uso del valproato materno può causare difetti del tubo neurale e altre anomalie strutturali (ad esempio difetti craniofacciali malformazioni cardiovascolari ipospadiale malformazioni degli arti). Il tasso di malformazioni congenite tra i bambini nati da madri che usano Valproate è circa quattro volte superiore al tasso tra i bambini nati da madri epilettiche che usano altre monoterapie anti-seme. Le prove lo suggeriscono acido folico L'integrazione prima del concepimento e durante il primo trimestre di gravidanza riduce il rischio di difetti congeniti del tubo neurale nella popolazione generale [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Diminuzione del QI seguente nell'esposizione utero

Valproate può causare una riduzione dei punteggi del QI a seguito dell'esposizione utera. Studi epidemiologici pubblicati hanno indicato che i bambini esposti al valproato in utero hanno punteggi di test cognitivi più bassi rispetto ai bambini esposti in utero a un altro farmaco antiepilettico o a nessun farmaco antiepilettico. Il più grande di questi studi ¹ è uno studio di coorte prospettico condotto negli Stati Uniti e nel Regno Unito che ha scoperto che i bambini con esposizione prenatale al valproato (n = 62) avevano punteggi di QI più bassi all'età di 6 anni (97 [95% C.I. 94-101] rispetto ai bambini con esposizione prenatale all'altro farmaco antiepilettico valutato valutato: Lamotrigine (108 [95%. Carbamazepina (105 [95% C.I. 102-108]) e fenitoina (108 [95% C.I. 104-112]). Non è noto quando durante la gravidanza si verificano effetti cognitivi nei bambini esposti al valproato. Poiché le donne in questo studio sono state esposte a farmaci antiepilettici durante la gravidanza se il rischio di riduzione del QI era correlato a un determinato periodo di tempo durante la gravidanza non poteva essere valutato.

Sebbene tutti gli studi disponibili abbiano limitazioni metodologiche, il peso delle prove supporti la conclusione che l'esposizione al valproato nell'utero può causare una riduzione del QI nei bambini.

Negli studi sugli animali la prole con l'esposizione prenatale al valproato ha avuto malformazioni simili a quelle osservate nell'uomo e hanno dimostrato deficit neurocomportamentali [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Usa in donne con potenziale di gravidanza

A causa del rischio per il feto di ridotti disturbi da sviluppo del neurosviluppo del QI e maggiori malformazioni congenite (compresi i difetti del tubo neurale) che possono verificarsi molto presto in gravidanza, non deve essere somministrato a una donna di potenziale di gravidanza a meno che altri farmaci non abbiano fornito un controllo dei sintomi adeguati o non sono altrimenti inaccettabili. Ciò è particolarmente importante quando l'uso valproato è considerato per una condizione non di solito associata a lesioni permanenti o morte come la profilassi dell'emicrania [vedi Controindicazioni ]. Women should use effective contraception while using valproate.

Le donne di potenziale di gravidanza dovrebbero essere consigliate regolarmente in merito ai rischi relativi e ai benefici dell'uso valproato durante la gravidanza. Ciò è particolarmente importante per le donne che pianificano una gravidanza e per le ragazze all'inizio della pubertà; Le opzioni terapeutiche alternative dovrebbero essere prese in considerazione per questi pazienti [vedi Avvertenza in scatola E Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Per prevenire le convulsioni importanti, il valoate non dovrebbe essere interrotto bruscamente in quanto ciò può precipitare lo stato epilettico con la conseguente ipossia materna e fetale e minaccia alla vita.

Le prove suggeriscono che l'integrazione di acido folico prima del concepimento e durante il primo trimestre di gravidanza riduce il rischio di difetti congeniti del tubo neurale nella popolazione generale. Non è noto se il rischio di difetti del tubo neurale o una riduzione del QI nella progenie delle donne che ricevono valproato sia ridotto dalla supplementazione di acido folico. L'integrazione di acido folico dietetico sia prima del concepimento che durante la gravidanza dovrebbe essere abitualmente raccomandata per i pazienti che usano valproato.

Pancreatite

Casi di pancreatite pericolosa per la vita sono stati riportati sia nei bambini che negli adulti che ricevono valproato. Alcuni dei casi sono stati descritti come emorragici con rapida progressione dai sintomi iniziali alla morte. Alcuni casi si sono verificati poco dopo l'uso iniziale e dopo diversi anni di utilizzo. Il tasso basato sui casi riportati supera quello previsto nella popolazione generale e ci sono stati casi in cui la pancreatite si è ripresa dopo la ricarica con valproato. Negli studi clinici c'erano 2 casi di pancreatite senza eziologia alternativa in 2416 pazienti che rappresentavano 1044 esperienze di anni. I pazienti e i tutori dovrebbero essere avvertiti che il vomito e/o l'anoressia del dolore addominale possono essere sintomi di pancreatite che richiedono una rapida valutazione medica. Se la pancreatite viene diagnosticata il depakote deve normalmente essere interrotto. Il trattamento alternativo per le condizioni mediche sottostanti dovrebbe essere avviato come clinicamente indicato [vedi Avvertenza in scatola ].

Disturbi del ciclo dell'urea

Depakote is contraindicated in patients with known urea Disturbi del ciclo (UCD).

L'encefalopatia iperammonemica a volte fatale è stata segnalata dopo l'inizio della terapia valproato in pazienti con disturbi del ciclo dell'urea Un gruppo di anomalie genetiche non comuni, in particolare la carenza di transcarbamilasi di ornitina. Prima dell'inizio della valutazione della terapia con depakote per UCD deve essere considerata nei seguenti pazienti: 1) quelli con una storia di encefalopatia inspiegabile o encefalopatia coma associata a un carico proteico correlato alla gravidanza o di un'eginfalopatia postpartum inspiegabile mentale inspiegabile mentale inspiegabile mentale inspiegabile mentale immoniatico o glutammina; 2) quelli con vomito ciclico e letargia episodica Extreme irritabilità Atassia bassa BUN o Evitamento di proteine; 3) quelli con una storia familiare di UCD o una storia familiare di morti infantili inspiegabili (in particolare maschi); 4) quelli con altri segni o sintomi di UCD. I pazienti che sviluppano sintomi di encefalopatia iperammonemica inspiegabile durante la ricezione di terapia valproato devono ricevere un trattamento rapido (inclusa l'interruzione della terapia valproato) e essere valutati per i disturbi del ciclo dell'urea sottostanti [vedi Controindicazioni E AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Comportamento suicida e ideazione

I farmaci antiepilettici (DAE) incluso il depakote aumentano il rischio di pensieri o comportamenti suicidari nei pazienti che assumono questi farmaci per qualsiasi indicazione. I pazienti trattati con qualsiasi DAE per qualsiasi indicazione devono essere monitorati per l'emergere o il peggioramento dei pensieri o del comportamento suicidari della depressione e/o eventuali cambiamenti insoliti nell'umore o nel comportamento.

Analisi aggregate di 199 studi clinici controllati con placebo (terapia mono e aggiuntiva) di 11 diversi DAE hanno mostrato che i pazienti randomizzati in uno dei DA avevano circa il doppio del rischio (rischio relativo adeguato 1,8 IC 95%: 1,2 2,7) di pensiero o comportamento suicida rispetto ai pazienti randomizzati al placebo. In questi studi che avevano una durata del trattamento mediano di 12 settimane il tasso di incidenza stimato di comportamento suicidario o ideazione tra 27863 pazienti trattati con AED era dello 0,43% rispetto allo 0,24% tra 16029 pazienti trattati con placebo che rappresentavano un aumento di circa un caso di pensiero o comportamento suicidario per ogni 530 pazienti curati. Ci sono stati quattro suicidi nei pazienti trattati con farmaci negli studi e nessuno nei pazienti trattati con placebo, ma il numero è troppo piccolo per consentire qualsiasi conclusione sull'effetto farmaco sul suicidio.

L'aumento del rischio di pensieri o comportamenti suicidari con DAE è stato osservato già una settimana dopo aver avviato il trattamento farmacologico con DAE e persistito per la durata del trattamento valutato. Poiché la maggior parte degli studi inclusi nell'analisi non si estendeva oltre le 24 settimane, non è stato possibile valutare il rischio di pensieri o comportamenti suicidari oltre 24 settimane.

Il rischio di pensieri o comportamenti suicidari era generalmente coerente tra i farmaci nei dati analizzati. La scoperta di un aumentato rischio con DAE di diversi meccanismi d'azione e attraverso una serie di indicazioni suggerisce che il rischio si applica a tutti i DAE utilizzati per qualsiasi indicazione. Il rischio non variava sostanzialmente di età (5-100 anni) negli studi clinici analizzati.

La tabella 1 mostra il rischio assoluto e relativo per indicazione per tutti i DAE valutati.

Tabella 1: rischio per indicazione per i farmaci antiepilettici nell'analisi aggregata

Il rischio relativo di pensieri o comportamenti suicidari era più elevato negli studi clinici per l'epilessia rispetto agli studi clinici per le condizioni psichiatriche o di altro tipo, ma le differenze di rischio assoluto erano simili per l'epilessia e le indicazioni psichiatriche.

Chiunque stia prendendo in considerazione la prescrizione di depakote o qualsiasi altro DAE deve bilanciare il rischio di pensieri o comportamenti suicidari con il rischio di malattie non trattate. L'epilessia e molte altre malattie per le quali sono prescritti i DAE sono essi stessi associati alla morbilità e alla mortalità e ad un aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidi. Se durante il trattamento emergano pensieri e comportamenti suicidari, il prescrittore deve considerare se l'emergere di questi sintomi in un determinato paziente possa essere correlato alla malattia da trattare.

Sanguinamento e altri disturbi ematopoietici

Valproate è associato a trombocitopenia dose-correlata. In uno studio clinico di valproato come monoterapia in pazienti con epilessia 34/126 pazienti (27%) che ricevevano in media circa 50 mg/kg/giorno avevano almeno un valore di piastrine ≤ 75 x 10 ⁹ /L. Circa la metà di questi pazienti ha avuto il trattamento interrotto con il ritorno della conta piastrinica alla normalità. Nei pazienti rimanenti contate piastriniche normalizzate con un trattamento continuo. In questo studio la probabilità di trombocitopenia sembrava aumentare significativamente a concentrazioni totali di valproato di ≥ 110 mcg/mL (femmine) o ≥ 135 mcg/ml (maschi). Il beneficio terapeutico che può accompagnare le dosi più elevate dovrebbe quindi essere valutato contro la possibilità di una maggiore incidenza di effetti avversi. L'uso valproato è stato anche associato a diminuzioni in altre linee cellulari e mielodisplasia.

A causa delle segnalazioni di inibizione delle citopenie della fase secondaria dell'aggregazione piastrinica e dei parametri di coagulazione anormali (ad esempio, sono raccomandate misure di terapia di coagulazione a basso fibrinogeno, sono state raccomandate le misurazioni di Von Willebrand) del numero emocromo completo e test di coagulazione completi e test di coagulazione completi e test di coagulazione completi. Si raccomanda che i pazienti che ricevono depakote siano monitorati per la conta emocolosa e i parametri di coagulazione prima della chirurgia pianificata e durante la gravidanza [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ]. Evidence of hemorrhage bruising or a disorder of hemostasis/coagulation is an indication for reduction of the dosage or withdrawal of therapy.

può essere urinario

Iperammonemia

Iperammonemia has been reported in association with valproate therapy E may be present despite normal liver function tests. In patients who develop unexplained lethargy E vomito or changes in mental status hyperammonemic encephalopathy should be considered E an ammonia level should be measured. Iperammonemia should also be considered in patients who present with hypothermia [Vedere AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]. If ammonia is increased valproate therapy should be discontinued. Appropriate interventions for treatment of hyperammonemia should be initiated E such patients should undergo investigation for underlying urea cycle disorders [Vedere Controindicazioni E AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Gli aumenti asintomatici dell'ammoniaca sono più comuni e se presenti richiedono un attento monitoraggio dei livelli di ammoniaca plasmatica. Se l'elevazione persiste l'interruzione della terapia valproato.

Iperammonemia And Encephalopathy Associated With Concomitant Topiramato Use

La somministrazione concomitante di topiramato e valproato è stata associata a iperammonemia con o senza encefalopatia in pazienti che hanno tollerato uno dei due farmaci da solo. I sintomi clinici dell'encefalopatia iperammonemica spesso includono alterazioni acute nel livello di coscienza e/o funzione cognitiva con letargia o vomito. L'ipotermia può anche essere una manifestazione di iperammonemia [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]. In most cases symptoms E signs abated with discontinuation of either drug. This adverse reaction is not due to a pharmacokinetic interaction. Patients with inborn errors of metabolism or reduced hepatic mitochondrial activity may be at an increased risk for hyperammonemia with or without encephalopathy. Although not studied an interaction of topiramate E valproate may exacerbate existing defects or unmask deficiencies in susceptible persons. In patients who develop unexplained lethargy vomito or changes in mental status hyperammonemic encephalopathy should be considered E an ammonia level should be measured [Vedere Controindicazioni E AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Ipotermia

Ipotermia defined as an unintentional drop in body core temperature to <35°C (95°F) has been reported in association with valproate therapy both in conjunction with E in the absence of hyperammonemia. This adverse reaction can also occur in patients using concomitant topiramate with valproate after starting topiramate treatment or after increasing the daily dose of topiramate [Vedere Interazioni farmacologiche ]. Consideration should be given to stopping valproate in patients who develop hypothermia which may be manifested by a variety of clinical abnormalities including lethargy confusion coma E significant alterations in other major organ systems such as the cardiovascular E respiratory systems. Clinical management E assessment should include examination of blood ammonia levels.

Reazione del farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (vestito)/reazioni di ipersensibilità multiorganica

Reazione del farmaco con Eosinofilia E Systemic Symptoms (DRESS) also known as multiorgan hypersensitivity has been reported in patients taking valproate. DRESS may be fatal or lifethreatening. DRESS typically although not exclusively presents with fever rash lymphadenopathy E/or facial swelling in association with other organ system involvement such as hepatitis nephritis hematological abnormalities myocarditis or myositis sometimes resembling an acute viral infection. Eosinofilia is often present. Because this disorder is variable in its expression other organ systems not noted here may be involved. It is important to note that early manifestations of hypersensitivity such as fever or lymphadenopathy may be present even though rash is not evident. If such signs or symptoms are present the patient should be evaluated immediately. Valproate should be discontinued if an alternative etiology for the signs or symptoms cannot be established.

Reazioni dermatologiche gravi

Reazioni dermatologiche gravi e talvolta fatali tra cui la necrolisi epidermica tossica (dieci) Sindrome di Stevens Johnson (SJS) sono stati segnalati una pustulosi esantematosa generalizzata (AGEP) e Eritema multiforme (EM). Valproate dovrebbe essere sospeso al primo segno di un'eruzione cutanea a meno che l'eruzione cutanea non sia correlata al farmaco. Se si verifica un'eruzione cutanea, il paziente deve essere valutato per segni e sintomi della reazione del farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (abito) [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]. If signs or symptoms suggest TEN/SJS/AGEP/EM use of this drug should not be resumed E alternative therapy should be considered.

Angiedema

Angiedema has been reported in patients treated with valproate in the postmarketing setting. Valproate should be discontinued immediately if symptoms of angioedema such as facial perioral or upper airway swelling occur. Valproate should be discontinued permanently if a clear alternative etiology for the reaction cannot be established [Vedere Controindicazioni ].

Interazione con antibiotici carbapenem

Gli antibiotici carbapenem (ad esempio Ertapenem imipenem meropenem; questo non è un elenco completo) possono ridurre le concentrazioni sieriche di valproato ai livelli subterterapeutici con conseguente perdita del controllo delle crisi. Le concentrazioni sieriche di valproato devono essere monitorate frequentemente dopo aver avviato la terapia carbapenema. La terapia antibatterica o anticonvulsivante alternativa deve essere presa in considerazione se le concentrazioni sieriche di valproato diminuiscono in modo significativo o il controllo delle crisi sizure si deteriora [vedi FARMACO Interazioni ].

Sonnolenza In The Anziano

In uno studio multicentrico in doppio cieco di valproato nei pazienti anziani con demenza (età media = 83 anni) sono state aumentate di 125 mg/giorno a una dose bersaglio di 20 mg/kg/giorno. Una percentuale significativamente più elevata di pazienti valproato aveva una sonnolenza rispetto al placebo e sebbene non statisticamente significativo vi fosse una percentuale più elevata di pazienti con disidratazione. Anche le discontinuazioni per la sonnolenza erano significativamente più alte rispetto al placebo. In alcuni pazienti con sonnolenza (circa la metà) è stato associato l'assunzione nutrizionale ridotta e la perdita di peso. C'era una tendenza per i pazienti che hanno sperimentato questi eventi per avere una concentrazione di albumina basale inferiore e un gioco valido -valido e un panino più alto. Nei pazienti anziani, il dosaggio dovrebbe essere aumentato più lentamente e con un monitoraggio regolare per la sonnolenza della disidratazione dell'assunzione di liquidi e nutrizionali e altre reazioni avverse. Le riduzioni della dose o l'interruzione del valproato devono essere considerate in pazienti con riduzione dell'assunzione di alimenti o fluidi e nei pazienti con sonnolenza eccessiva [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Monitoraggio: concentrazione plasmatica farmacologica

Poiché il valproato può interagire con farmaci somministrati contemporaneamente che sono in grado di indurre a induzione dell'enzima, si raccomandano determinazioni di concentrazione plasmatica periodica dei farmaci valproato e concomitanti Interazioni farmacologiche ].

Effetto sui test della funzione chetone e tiroide

Il valproato viene parzialmente eliminato nelle urine come un cheto-metabolite che può portare a una falsa interpretazione del test chetone alle urine.

Sono stati segnalati segnalazioni di test di funzionalità tiroidea alterati associati al valproato. Il significato clinico di questi è sconosciuto.

Effetto sulla replicazione dei virus HIV e CMV

Esistono studi in vitro che suggeriscono che Valproate stimola la replicazione dei virus HIV e CMV in determinate condizioni sperimentali. La conseguenza clinica se presente non è nota. Inoltre, la rilevanza di questi risultati in vitro è incerta per i pazienti che ricevono terapia antiretrovirale al massimo soppressivo. Tuttavia, questi dati dovrebbero essere tenuti a mente quando si interpretano i risultati del monitoraggio regolare della carico virale nei pazienti con infezione da HIV che ricevono valproato o quando si seguono clinicamente i pazienti con infezione da CMV.

Residui di medicine nello sgabello

Ci sono stati rari segnalazioni di residui di farmaci nello sgabello. Alcuni pazienti hanno avuto disturbi gastrointestinali anatomici (tra cui ileostomia o colostomia) o disturbi gastrointestinali funzionali con tempi di transito gastrointestinale abbreviati. In alcuni rapporti si sono verificati residui di farmaci nel contesto della diarrea. Si raccomanda di verificare i livelli di valproato plasmatico in pazienti che sperimentano residui di farmaci nelle feci e nei pazienti '

Informazioni sulla consulenza del paziente

Consiglia al paziente di leggere l'etichettatura del paziente approvato dalla FDA ( Guida ai farmaci ).

Epatotossicità

Avvertire i pazienti e i tutori che la nausea vomito dolore addominale anoressia diarrea astenia e/o ittero Può essere sintomi di epatotossicità e quindi richiedere ulteriori valutazioni mediche prontamente [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Pancreatite

Avvertire i pazienti e i tutori che il dolore addominale nausea vomito e/o anoressia può essere sintomi di pancreatite e quindi richiedere ulteriori valutazioni mediche [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Difetti alla nascita e riduzione del QI

Informare le donne e le donne in gravidanza di potenziale di gravidanza (comprese le ragazze che iniziano l'inizio della pubertà) che l'uso del valproato durante la gravidanza aumenta il rischio di difetti alla nascita ridotti il ​​QI e i disturbi dello sviluppo neurologico nei bambini che erano esposti in utero. Consiglia alle donne di utilizzare una contraccezione efficace durante l'assunzione di valproato. Se appropriato consigli a questi pazienti le opzioni terapeutiche alternative. Ciò è particolarmente importante quando l'uso valproato è considerato per una condizione non di solito associata a lesioni permanenti o morte come la profilassi di emicrania [Vedere Controindicazioni ]. Advise patients to read the Guida ai farmaci which appears as the last section of the labeling [Vedere AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI E Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Registro di gravidanza

Consiglia alle donne del potenziale di gravidanza di discutere la pianificazione della gravidanza con il proprio medico e di contattare immediatamente il proprio medico se pensano di essere incinta.

Incoraggia le donne che stanno portando DePakote ad iscriversi al registro di gravidanza antiepilettico nordamericano (NAAED) se rimangono incinte. Questo registro sta raccogliendo informazioni sulla sicurezza dei farmaci antiepilettici durante la gravidanza. Per arruolare i pazienti può chiamare il numero verde numero 1-888-233-2334 o visitare il sito Web https://www.aedpregnancyregistry.org/ [vedi Usa in Popolazioni specifiche ].

Pensiero e comportamento suicidi

Consulenza ai pazienti i loro caregiver e le famiglie che i DAE, inclusi il depakote, possono aumentare il rischio di pensieri e comportamenti suicidari e di essere vigili per l'emergere o il peggioramento dei sintomi della depressione eventuali cambiamenti insoliti nell'umore o nel comportamento o l'emergere del comportamento dei pensieri suicidari o dei pensieri sull'autolesionismo. Istruire i pazienti caregiver e le famiglie di segnalare immediatamente comportamenti di preoccupazione ai fornitori di assistenza sanitaria [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Iperammonemia

Informare i pazienti dei segni e dei sintomi associati all'encefalopatia iperammonemica e per notificare il prescrittore se si verificano uno di questi sintomi [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Depressione del SNC

Poiché i prodotti valproato possono produrre depressione del SNC soprattutto se combinati con un altro depressivo del SNC (ad esempio alcol) consiglia ai pazienti di non impegnarsi in attività pericolose come guidare un'automobile o gestire macchinari pericolosi fino a quando non è noto che non diventano insonni dal farmaco.

Reazione del farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (vestito)/reazioni di ipersensibilità multiorganica

Istruire i pazienti che una febbre associata a un altro coinvolgimento del sistema di organi (linfoadenopatia erutta ecc.) Può essere correlata al farmaco. Consiglia ai pazienti di segnalare tali reazioni a un operatore sanitario immediatamente [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Reazioni dermatologiche gravi

Consiglia ai pazienti dei primi segni e sintomi di gravi reazioni avverse cutanee e per segnalare immediatamente qualsiasi occorrenza a un operatore sanitario [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Angiedema

Consigliare ai pazienti di interrompere il depakote e cercare cure mediche immediate se sviluppano segni o sintomi di angioedema come il gonfiore delle vie aeree per leorali o superiori [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Residui di medicine nello sgabello

Istruire i pazienti a avvisare il proprio operatore sanitario se notano un residuo di farmaci nelle feci [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Tossicologia non clinica

Carcinogenesi mutagenesi e compromissione della fertilità

Carcinogenesi

Valproate è stato somministrato per via orale a ratti e topi a dosi di 80 e 170 mg/kg/giorno (meno della massima dose umana raccomandata su base mg/m²) per due anni. I risultati primari sono stati un aumento dell'incidenza di fibrosarcomi sottocutanei nei ratti maschi ad alte dosi che ricevono valproato e una tendenza dose-correlata per adenomi polmonare benigni nei topi maschi che ricevevano valproato.

Mutagenesi

Valproate non era mutagenico in un test batterico in vitro (test Ames) non produceva non dominante Effetti letali nei topi e non ha aumentato la frequenza di aberrazione cromosomica in uno studio citogenetico in vivo nei ratti. In uno studio sono stati riportati maggiori frequenze dello scambio di cromatidi gemelli (SCE) su uno studio sui bambini epilettici che assumono valproato; Questa associazione non è stata osservata in un altro studio condotto negli adulti.

Compromissione della fertilità

In chronic toxicity studies in juvenile and adult rats and dogs administration of valproate resulted in testicular atrophy and reduced spermatogenesis at oral doses of 400 mg/kg/day or greater in rats (approximately equal to or greater than the maximum recommended human dose (MRHD) on a mg/m² basis) and 150 mg/kg/day or greater in dogs (approximately equal to or greater than the MRHD su base mg/m²). Gli studi sulla fertilità nei ratti non hanno mostrato alcun effetto sulla fertilità a dosi orali di valproato fino a 350 mg/kg/giorno (approssimativamente uguale al MRHD su base mg/m²) per 60 giorni.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Gravidanza Exposure Registry

Esiste un registro di esposizione alla gravidanza che monitora gli esiti di gravidanza nelle donne esposte a farmaci antiepilettici (DAE) incluso Depakote durante la gravidanza. Incoraggiare le donne che stanno prendendo DePakote durante la gravidanza per iscriversi al registro di gravidanza antiepilettico nordamericano (NAAED) chiamando il numero verde 1-888-233-2334 o visitando il sito web https://www.aedpregnancyregistry.org/. Questo deve essere fatto dalla paziente stessa.

Riepilogo del rischio

Per l'uso nella profilassi dell'emicrania Valproate è controindicata nelle donne incinte e nelle donne con un potenziale di gravidanza che non usano una contraccezione efficace [vedi Controindicazioni ].

Per l'uso nell'epilessia o nel disturbo bipolare Valproate non deve essere usato per trattare le donne in gravidanza o che prevedono di rimanere incinta a meno che altri farmaci non siano riusciti a fornire un controllo dei sintomi adeguato o non sono altrimenti inaccettabili [vedi Avvertenza in scatola E AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]. Women with epilessia who become pregnant while taking valproate should not discontinue valproate abruptly as this can precipitate status epilepticus with resulting maternal E fetal hypoxia E threat to life.

L'uso del valproato materno durante la gravidanza per qualsiasi indicazione aumenta il rischio di malformazioni congenite, in particolare difetti del tubo neurale tra cui la spina bifida ma anche le malformazioni che coinvolgono altri sistemi corporei (ad esempio difetti craniofacciali, comprese le malvifere orali di malformazioni cardiovascolari di ipospadiazioni). Questo rischio dipende dalla dose; Tuttavia, non è possibile stabilire una dose di soglia al di sotto della quale non esiste alcun rischio. Nell'esposizione all'utero al valproato può anche comportare la perdita di audizione o la perdita dell'udito. La politerapia valproato con altri DAE è stata associata ad una maggiore frequenza di malformazioni congenite rispetto alla monoterapia AED. Il rischio di maggiori anomalie strutturali è maggiore durante il primo trimestre; Tuttavia, possono verificarsi altri gravi effetti sullo sviluppo con l'uso di valproato durante la gravidanza. Il tasso di malformazioni congenite tra i bambini nati da madri epilettiche che hanno usato il valproato durante la gravidanza è stato dimostrato di essere circa quattro volte superiore al tasso tra i bambini nati da madri epilettiche che hanno usato altre monoterapie anti-sequestro [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI E Dati (Umano)].

Studi epidemiologici hanno indicato che i bambini esposti al valproato in utero hanno punteggi QI più bassi e un rischio più elevato di disturbi da sviluppo neurosal AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI E Dati (Umano)].

Uno studio osservazionale ha suggerito che l'esposizione ai prodotti valproato durante la gravidanza aumenta il rischio di autismo disturbi dello spettro [vedi dati (umani)].

Negli studi sugli animali La somministrazione di valproato durante la gravidanza ha portato a malformazioni strutturali fetali simili a quelle osservate nell'uomo e nei deficit neurocomportamentali nella prole a dosi clinicamente rilevanti [vedi dati (animale)].

Ci sono state segnalazioni di ipoglicemia Nei neonati e nei casi fatali di insufficienza epatica nei neonati a seguito dell'uso materno di valproato durante la gravidanza.

Le donne in gravidanza che assumono valproato possono sviluppare insufficienza epatica o anomalie di coagulazione tra cui la trombocitopenia ipofibrinogenemia e/o la diminuzione in altri fattori di coagulazione che possono causare complicanze emorragiche nel neonato [vedi morte AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

I test diagnostici prenatali disponibili per rilevare il tubo neurale e altri difetti dovrebbero essere offerti alle donne in gravidanza usando valproato.

Le prove suggeriscono che l'integrazione di acido folico prima del concepimento e durante il primo trimestre di gravidanza riduce il rischio di difetti congeniti del tubo neurale nella popolazione generale. Non è noto se il rischio di difetti del tubo neurale o una riduzione del QI nella progenie delle donne che ricevono valproato sia ridotto dalla supplementazione di acido folico. L'integrazione di acido folico dietetico sia prima del concepimento che durante la gravidanza dovrebbe essere abitualmente raccomandata per i pazienti che usano valproato [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Tutte le gravidanze hanno un rischio di fondo Difetto alla nascita perdita o altri risultati avversi. Nella popolazione generale degli Stati Uniti il ​​rischio di background stimato di gravi difetti alla nascita e aborto in gravidanza clinicamente riconosciuta è rispettivamente dal 2 al 4% e dal 15 al 20%.

Considerazioni cliniche

Rischio materno e/o embrione/o fetale associato alla malattia

Per prevenire le difficoltà delle convulsioni, le donne con epilessia non dovrebbero interrompere bruscamente la valvole in quanto ciò può precipitare lo stato epilettico con la conseguente ipossia materna e fetale e la minaccia alla vita. Anche convulsioni minori possono rappresentare un po 'di pericolo per l'embrione o il feto in via di sviluppo [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]. However discontinuation of the drug may be considered prior to E during pregnancy in individual cases if the seizure disorder severity E frequency do not pose a serious threat to the patient.

Reazioni avverse materne

Le donne in gravidanza che assumono valproato possono sviluppare anomalie di coagulazione tra cui la trombocitopenia ipofibrinogenemia e/o la diminuzione in altri fattori di coagulazione che possono provocare complicanze emorragiche nel neonato, compresa la morte [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]. If valproate is used in pregnancy the clotting parameters should be monitored carefully in the mother. If abnormal in the mother then these parameters should also be monitored in the neonate.

I pazienti che assumono valproato possono sviluppare insufficienza epatica [vedi Avvertenza in scatola E AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]. Fatal cases of hepatic failure in infants exposed to valproate in utero have also been reported following maternal use of valproate during pregnancy.

L'ipoglicemia è stata segnalata nei neonati le cui madri hanno preso valproato durante la gravidanza.

Dati

Umano

Difetti del tubo neurale e altre anomalie strutturali

Esiste un ampio corpus di prove che dimostrano che l'esposizione al valproato nell'utero aumenta il rischio di difetti del tubo neurale e altre anomalie strutturali. Sulla base di dati pubblicati dalla rete di prevenzione dei difetti nazionali del CDC, il rischio di spina bifida nella popolazione generale è di circa 0,06 allo 0,07% (6 a 7 in 10000 nascite) rispetto al rischio che segue l'esposizione al valproato utero stimato in circa 1-2% (100-200 a 10000 nascite).

Il registro di gravidanza NAAED ha riportato un importante tasso di malformazione del 9-11% nella progenie delle donne esposte a una media di 1000 mg/giorno di monoterapia valproato durante la gravidanza. Questi dati mostrano un rischio aumentato fino a cinque volte per qualsiasi grave malformazione a seguito di esposizione al valproato in utero rispetto al rischio a seguito dell'esposizione in utero ad altri DAE presi come monoterapia. Le principali malformazioni congenite includevano i casi di difetti del tubo neurale malformazioni cardiovascolari difetti cranifacciali (ad esempio schisi orali craniosinostosi) ipospadias malformazioni degli arti (ad es. Polydattico del club di club) e altre malfatti di gravità che coinvolgono altri sistemi organi [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Effetto su QI e effetti di sviluppo neurologico

Studi epidemiologici pubblicati hanno indicato che i bambini esposti a valproato in utero hanno punteggi QI più bassi rispetto ai bambini esposti a un altro DAE in utero o a nessun AED in utero. Il più grande di questi studi1 è uno studio di coorte prospettico condotto negli Stati Uniti e nel Regno Unito che ha scoperto che i bambini con esposizione prenatale al valproato (n = 62) più bassi di punteggio del QI all'età di 6 anni (95% C.I. 94-101]) rispetto all'esposizione prenatale all'esposizione prenatale all'esposizione prenatale. 105-110]) Carbamazepina (105 [95% C.I. 102-108]) e fenitoina (108 [95% C.I. 104-112]). Non è noto quando durante la gravidanza si verificano effetti cognitivi nei bambini esposti al valproato. Poiché le donne in questo studio sono state esposte ai DAE durante la gravidanza se il rischio di riduzione del QI era correlato a un determinato periodo di tempo durante la gravidanza non è stato valutato [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Sebbene gli studi disponibili abbiano limitazioni metodologiche, il peso delle prove supporti un'associazione causale tra esposizione al valproato nell'utero e successivi effetti avversi sul neurosviluppo, inclusi aumenti dei disturbi dello spettro autistico e disturbo da deficit di attenzione/iperattività ( ADHD ). Uno studio osservazionale ha suggerito che l'esposizione ai prodotti valproato durante la gravidanza aumenta il rischio di autismo spectrum disorders. In this study children born to mothers who had used valproate products during pregnancy had 2.9 times the risk (95% confidence interval [CI]: 1.7-4.9) of developing autismo spectrum disorders compared to children born to mothers not exposed to valproate products during pregnancy. The absolute risks for autismo spectrum disorders were 4.4% (95% CI: 2.6%-7.5%) in valproate exposed children E 1.5% (95% CI: 1.5%-1.6%) in children not exposed to valproate products. Another observational study found that children who were exposed to valproate in utero had an increased risk of ADHD (adjusted HR 1.48; 95% CI 1.09-2.00) compared with the unexposed children. Because these studies were observational in nature conclusions regarding a causal association between in utero valproate exposure E an increased risk of autismo spectrum disorder E ADHD cannot be considered definitive.

Altro

Ci sono casi pubblicati di fatale insufficienza epatica nella progenie delle donne che hanno usato Valproate durante la gravidanza.

Animale

Negli studi sulla tossicità dello sviluppo condotti nei ratti di topi conigli e le scimmie hanno aumentato i tassi di anomalie strutturali fetali di ritardo della crescita intrauterina e si sono verificati la morte embrione-fetica a seguito della somministrazione di valproato agli animali in gravidanza durante l'organogenesi a dosi clinicamente rilevanti (calcolata su una superficie corporea [MG/M²]). Malformazioni indotte dal valproato di più sistemi di organi inclusi difetti cardiaci e urogenitali scheletrici. Nei topi oltre ad altre malformazioni difetti del tubo neurale fetale sono stati segnalati dopo la somministrazione di valproato durante i periodi critici di organogenesi e la risposta teratogena correlata al picco dei livelli di farmaco materno. Anomalie comportamentali (inclusi i deficit di locomotori cognitivi e di interazione sociale) e cambiamenti istopatologici cerebrali sono state riportate anche nei topi e nella prole del ratto esposti prenatali a dosi di valproato clinicamente rilevanti.

Lattazione

Riepilogo del rischio

Valproate viene escreto nel latte umano. I dati nella letteratura pubblicata descrivono la presenza di valproato nel latte umano (intervallo: 0,4 mcg/ml a 3,9 mcg/ml) corrispondente all'1% al 10% dei livelli sierici materni. Le concentrazioni sieriche valproato raccolte dai neonati allattati al seno di età compresa tra 3 giorni dopo 12 settimane dopo la consegna variavano da 0,7 mcg/mL a 4 mcg/ml che erano dall'1% al 6% dei livelli di valproato sierico materno. Uno studio pubblicato su bambini fino a sei anni non ha riportato effetti avversi sullo sviluppo o cognitivo a seguito dell'esposizione al valproato tramite latte materno [vedi dati (umani)].

Non ci sono dati per valutare gli effetti del depakote sulla produzione o sull'escrezione del latte.

Considerazioni cliniche

I benefici per lo sviluppo e la salute dell'allattamento dovrebbero essere considerati insieme alla necessità clinica della madre di Depakote e a potenziali effetti avversi sul bambino allattato al seno da Depakote o dalla condizione materna sottostante.

Monitorare il bambino allattato al seno per segni di danno al fegato tra cui l'ittero e lividi o sanguinamenti insoliti. Ci sono state segnalazioni di insufficienza epatica e anomalie di coagulazione nella progenie delle donne che hanno usato il valproato durante la gravidanza [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Dati

Umano

In uno studio pubblicato il latte materno e i campioni di sangue materno sono stati ottenuti da 11 pazienti con epilessia che assumono valproato a dosi che vanno da 300 mg/giorno a 2400 mg/giorno nei giorni post -natali da 3 a 6. In 4 pazienti che stavano assumendo il latte materno valido a 4,2 mc -/ml) di cui il latte materno ha contenuto solo la concentrazione di valProato media di 1,8 mcg/ml (intervallo di 1,1 mc/ml) di cui il latte materno ha contenuto solo la concentrazione di valProato media di 1,8 mcg/ml (intervallo di 1,1 mc/ml) di cui il latte materno ha contenuto solo il mcg di mcg di mcg) Concentrazione plasmatica materna (intervallo: dal 2,7% al 7,4%). In tutti i pazienti (7 dei quali stavano prendendo altri DAE in concomitanza) risultati simili sono stati ottenuti per la concentrazione di latte materno (NULL,8 mcg/ml di intervallo: 0,4 mcg/ml a 3,9 mcg/mL) e rapporto plasmatico materno (intervallo 5,1%: da 1,3% al 9,6%).

Uno studio pubblicato su 6 coppie di infanti madri che allattano al seno misuravano i livelli di valproato sierico durante il trattamento materno per il disturbo bipolare (750 mg/die o 1000 mg/die). Nessuna delle madri ha ricevuto valproato durante la gravidanza e i bambini hanno avuto un'età compresa tra 4 settimane a 19 settimane al momento della valutazione. I livelli sierici infantili variavano da 0,7 mcg/mL a 1,5 mcg/mL. Con livelli di valproato sierico materno vicino o all'interno dell'esposizione al bambino della gamma terapeutica era dello 0,9% al 2,3% dei livelli materni. Analogamente in 2 casi pubblicati con dosi materne di 500 mg/die o 750 mg/die durante l'allattamento dei bambini di età compresa tra 3 mesi e 1 mese di esposizione infantile era rispettivamente dell'1,5% e del 6% di quella della madre.

Uno studio multicentrico osservazionale prospettico ha valutato gli effetti neuroosviluinali a lungo termine dell'uso di DAE sui bambini. Le donne in gravidanza che ricevevano monoterapia per epilessia sono state arruolate con le valutazioni dei loro figli a 3 anni e 6 anni. Le madri hanno continuato la terapia AED durante il periodo di allattamento al seno. Gli IQ adeguati misurati a 3 anni per i bambini allattati al seno e non allarte erano rispettivamente 93 (n = 11) e 90 (n = 24). A 6 anni i punteggi per i bambini allattati al seno e non alimentati erano rispettivamente 106 (n = 11) e 94 (n = 25) (p = 0,04). Per altri settori cognitivi valutati a 6 anni non sono stati osservati effetti cognitivi avversi della continua esposizione a un DAE (incluso valproato) tramite latte materno.

Femmine e maschi di potenziale riproduttivo

Contraccezione

Le donne del potenziale di gravidanza dovrebbero usare una contraccezione efficace durante l'assunzione di valproato [vedi Avvertenza in scatola AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI Interazioni farmacologiche E Utilizzare in popolazioni specifiche ]. This is especially important when valproate use is considered for a condition not usually associated with permanent injury or death such as prophylaxis of emicranias [Vedere Controindicazioni ].

Infertilità

Ci sono state segnalazioni di male infertility coincident with valproate therapy [Vedere Reazioni avverse ].

Negli studi sugli animali La somministrazione orale di valproato a dosi clinicamente rilevanti ha comportato effetti riproduttivi avversi nei maschi [vedi Tossicologia non clinica ].

Uso pediatrico

L'esperienza ha indicato che i pazienti pediatrici di età inferiore ai due anni hanno un rischio considerevolmente aumentato di sviluppare l'epatotossicità fatale, in particolare quelli con le condizioni di cui sopra [vedi Avvertenza in scatola E AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]. When Depakote is used in this patient group it should be used with extreme caution E as a sole agent. The benefits of therapy should be weighed against the risks. Above the age of 2 years experience in epilessia has indicated that the incidence of fatal hepatotoxicity decreases considerably in progressively older patient groups.

I bambini più piccoli, in particolare quelli che ricevono farmaci che inducono gli enzimi, richiederanno maggiori dosi di mantenimento per ottenere concentrazioni di valproato totali e non legate mirate. I pazienti pediatrici (cioè tra 3 mesi e 10 anni) hanno un gioco più elevato del 50% espressi in peso (cioè ml/min/kg) rispetto agli adulti. In età superiore a 10 anni i bambini hanno parametri farmacocinetici che si avvicinano a quelli degli adulti.

La variabilità della frazione libera limita l'utilità clinica del monitoraggio delle concentrazioni totali di acido valproico sierico. L'interpretazione delle concentrazioni di acido valproico nei bambini dovrebbe includere la considerazione di fattori che influenzano il metabolismo epatico e il legame delle proteine.

Studi clinici pediatrici

Depakote was studied in seven pediatric clinical trials.

Due degli studi pediatrici sono stati studi controllati in doppio cieco per valutare l'efficacia del depakote ER per le indicazioni della mania (150 pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni 76 dei quali erano in ER di Depakote) e l'emicrania (304 pazienti di età compresa tra 12 e 17 anni 231 di cui erano su DePakote ER). L'efficacia non è stata stabilita né per il trattamento dell'emicrania né per il trattamento della mania. Le reazioni avverse più comuni legate al farmaco (riportate> 5% e il doppio del tasso di placebo) riportate nello studio della mania pediatrica controllata sono state la sonnolenza addominale di nausea addominale aumentata la gastrite da ammoniaca ed eruzione cutanea.

I restanti cinque studi erano studi sulla sicurezza a lungo termine. Sono stati condotti due studi pediatrici di sei mesi per valutare la sicurezza a lungo termine del depakote ER per l'indicazione della mania (292 pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni). Sono stati condotti due studi pediatrici da dodici mesi per valutare la sicurezza a lungo termine del depakote ER per l'indicazione dell'emicrania (353 pazienti di età compresa tra 12 e 17 anni). È stato condotto uno studio di dodici mesi per valutare la sicurezza delle capsule di spruzzatura di depakote nell'indicazione di convulsioni parziali (169 pazienti di età compresa tra 3 e 10 anni). In questi sette studi clinici la sicurezza e la tollerabilità del depakote nei pazienti pediatrici hanno dimostrato di essere paragonabile a quelli negli adulti [vedi Reazioni avverse ].

Tossicologia degli animali giovanili

Negli studi di valproato negli animali immaturi effetti tossici non osservati negli animali adulti includevano la displasia retinica nei ratti trattati durante il periodo neonatale (dal giorno postnatale 4) e la nefrotossicità nei ratti trattati durante i periodi neonatali e giovanili (dai giorni postnatale 14).

La dose senza effetto per questi risultati era inferiore alla massima dose umana raccomandata su base mg/m².

Uso geriatrico

Nessun paziente di età superiore ai 65 anni è stato arruolato in studi clinici prospettici in doppio cieco sulla mania associati a malattie bipolari. In uno studio di revisione del caso su 583 pazienti, 72 pazienti (12%) avevano più di 65 anni. Una percentuale più elevata di pazienti di età superiore ai 65 anni ha riportato sonnolenza e tremore per infezione da lesioni accidentali. L'interruzione del valproato era occasionalmente associato agli ultimi due eventi. Non è chiaro se questi eventi indicano un rischio aggiuntivo o se derivano da una malattia medica preesistente e dall'uso concomitante di farmaci tra questi pazienti.

Uno studio sui pazienti anziani con demenza ha rivelato sonnolenza e interruzione di farmaci per la sonnolenza [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]. The starting dose should be reduced in these patients E dosage reductions or discontinuation should be considered in patients with excessive somnolence [Vedere Dosaggio e amministrazione ].

Non sono disponibili informazioni sufficienti per discernere la sicurezza e l'efficacia del valproato per la profilassi dell'emicrania nei pazienti con più di 65 anni.

Riferimenti

1. Meador KJ Baker GA Browning N et al. Esposizione al farmaco antiepilettico fetale e risultati cognitivi all'età di 6 anni (studio NEAD): uno studio osservazionale prospettico. Lancet Neurology 2013; 12 (3): 244-252.

Informazioni per overdose per Depakote

Il sovradosaggio con valproato può provocare coma profondo e ipernatriemia del blocco cardiaco di sonnolenza. Sono stati segnalati morti; Tuttavia, i pazienti si sono ripresi da livelli di valproato fino a 2120 mcg/mL.

In situazioni di overdose la frazione di farmaco non legata alla proteina è elevata e l'emodialisi o l'emodialisi tandem più l'emoperfusione può comportare una significativa rimozione del farmaco. Il beneficio del lavaggio gastrico o dell'emesi varierà con il tempo dall'ingestione. Le misure di supporto generale dovrebbero essere applicate con particolare attenzione al mantenimento di un'adeguata produzione urinaria.

È stato riportato che il naloxone invertisce gli effetti depressivi del SNC del sovradosagio valproato. Poiché il naloxone potrebbe teoricamente invertire anche gli effetti antiepilettici del valproato, dovrebbe essere usato con cautela nei pazienti con epilessia.

Controindicazioni per Depakote

Depakote is contraindicated in patients:

• con malattia epatica o significativa disfunzione epatica [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].
• noto per avere disturbi mitocondriali causati da mutazioni nella DNA polimerasi mitocondriale γ (POLG; ad esempio sindrome di Alpers-Huttenlocher) e bambini di età inferiore ai due anni sospettati di avere un disturbo correlato al POLG [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].
• con l'ipersensibilità nota al valproato di sodio di sodio di divalproex o all'acido valproico. Le reazioni hanno incluso l'ipersensibilità multiorgan reazioni dermatologiche gravi e l'angiedema [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].
• con noti disturbi del ciclo dell'urea [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].
• essere curati per la profilassi dell'emicrania che sono incinte o in donne con un potenziale fermo che non usano una contraccezione efficace [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI E Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Farmacologia clinica for Depakote

Meccanismo d'azione

Divalproex sodio si dissocia allo ione valproato nel tratto gastrointestinale. I meccanismi con cui Valproate esercita i suoi effetti terapeutici non sono stati stabiliti. È stato suggerito che la sua attività nell'epilessia è correlata all'aumento delle concentrazioni cerebrali di acido gamma-aminobutirrico (GABA).

Azitromicina 250 mg usato per trattare

Farmacodinamica

La relazione tra concentrazione plasmatica e risposta clinica non è ben documentata. Un fattore che contribuisce è il legame proteico dipendente dalla concentrazione non lineare del valproato che colpisce la clearance del farmaco. Pertanto il monitoraggio del valproato sierico totale non può fornire un indice affidabile della specie bioattiva valproato.

Ad esempio, poiché il legame plasmatico della proteina del valproato dipende dalla concentrazione, la frazione libera aumenta da circa il 10% a 40 mcg/mL al 18,5% a 130 mcg/mL. Le frazioni libere più alte del previsto si verificano negli anziani nei pazienti iperlipidemici e nei pazienti con malattie epatiche e renali.

Epilessia

L'intervallo terapeutico nell'epilessia è comunemente considerato da 50 a 100 mcg/ml di valproato totale sebbene alcuni pazienti possano essere controllati con concentrazioni plasmatiche inferiori o più elevate.

Mania

Negli studi clinici controllati con placebo sui pazienti con mania acuta sono stati dosati alla risposta clinica con concentrazioni plasmatiche della depressione tra 50 e 125 mcg/ml [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Farmacocinetica

Assorbimento/biodisponibilità

Le dosi orali equivalenti di prodotti di depakote (divalproex sodio) e capsule di acido valproico offrono sistemicamente quantità equivalenti di ioni valproato. Sebbene il tasso di assorbimento ionico valproato possa variare con la formulazione somministrata (solido liquido o cospargere) condizioni di utilizzo (ad es. Digiuno o postprandiale) e il metodo di somministrazione (ad es. Se il contenuto della capsula è cosparsa di epilice di epilice di epilice di epilice di epilice di epilice.

Tuttavia, è possibile che le differenze tra i vari prodotti valproato in TMAX e CMAX possano essere importanti all'inizio del trattamento. Ad esempio negli studi a dose singola l'effetto dell'alimentazione ha avuto una maggiore influenza sul tasso di assorbimento della compressa (aumento di TMAX da 4 a 8 ore) rispetto all'assorbimento delle capsule di spruzzo (aumento di TMAX da 3,3 a 4,8 ore).

Mentre il tasso di assorbimento dal G.I. Il tratto e la fluttuazione delle concentrazioni plasmatiche valproato variano con il regime di dosaggio e la formulazione è improbabile che l'efficacia del valproato come anticonvulsivante in uso cronico sia interessato. L'esperienza che impiega regimi di dosaggio da una volta al giorno a quattro volte al giorno, nonché studi sui modelli di epilessia dei primati che coinvolgono l'infusione a tasso costante indicano che la biodisponibilità sistemica quotidiana totale (estensione dell'assorbimento) è il determinante principale del controllo delle sequestri e che le differenze nei confronti di un clinico sono in difficoltà. Non è noto se il tasso di assorbimento influenza l'efficacia del valproato come agente antimanico o antimigraina.

La co-somministrazione di prodotti di valproato orale con cibo e sostituzione tra le varie formulazioni di acido depakote e valproico non dovrebbe causare problemi clinici nella gestione dei pazienti con epilessia [vedi Dosaggio e amministrazione ]. Nonetheless any changes in dosage administration or the addition or discontinuance of concomitant drugs should ordinarily be accompanied by close monitoring of clinical status E valproate plasma concentrations.

Distribuzione

Legame proteico

Effetti collaterali di Warfarin Sangue Fluring

Il legame plasmatico della proteina del valproato dipende dalla concentrazione e la frazione libera aumenta da circa il 10% a 40 mcg/mL al 18,5% a 130 mcg/mL. Il legame proteico del valproato è ridotto negli anziani nei pazienti con malattie epatiche croniche in pazienti con compromissione renale e in presenza di altri farmaci (ad esempio aspirina). Al contrario, il valproato può spostare alcuni farmaci legati alle proteine ​​(ad es. Fenitoina carbamazepina warfarin e tolbutamide) [vedi Interazioni farmacologiche Per informazioni più dettagliate sulle interazioni farmacocinetiche di valproato con altri farmaci].

Distribuzione del SNC

Le concentrazioni di valproato nel fluido cerebrospinale (CSF) si approssimano le concentrazioni non legate nel plasma (circa il 10% della concentrazione totale).

Metabolismo

Valproate è metabolizzato quasi interamente dal fegato. Nei pazienti adulti in monoterapia il 30-50% di una dose somministrata appare nelle urine come coniugato di glucuronide. L'ossidazione β mitocondriale è l'altra principale via metabolica che rappresenta in genere oltre il 40% della dose. Di solito meno del 15-20% della dose viene eliminato da altri meccanismi ossidativi. Meno del 3% di una dose somministrata viene escreto invariato nelle urine.

La relazione tra dose e concentrazione totale di valproato è non lineare; La concentrazione non aumenta proporzionalmente con la dose ma aumenta piuttosto in misura minore a causa del legame di proteina plasmatica saturabile. La cinetica del farmaco non legato è lineare.

Eliminazione

La clearance del plasma medio e il volume di distribuzione per valproato totale sono rispettivamente 0,56 L/ora/1,73 m² e 11 L/1,73 m². Il gioco medio al plasma e il volume di distribuzione per valproato libero sono 4,6 L/ora/1,73 m² e 92 L/1,73 m². L'emivita terminale media per la monoterapia valproato variava da 9 a 16 ore dopo regimi di dosaggio orale da 250 a 1000 mg. Le stime citate si applicano principalmente ai pazienti che non assumono farmaci che influenzano i sistemi di enzimi metabolizzanti epatici. Ad esempio, i pazienti che assumono farmaci antiepilettici che inducono gli enzimi (fenitoina di carbamazepina e fenobarbitale) si cancelleranno più rapidamente. A causa di questi cambiamenti nel monitoraggio della clearance valproato delle concentrazioni antiepilettiche dovrebbero essere intensificati ogni volta che vengono introdotti o ritirati gli antiepilettici concomitanti.

Popolazioni specifiche

Effetto dell'età

Neonati

I bambini nei primi due mesi di vita hanno una capacità notevolmente ridotta di eliminare il valproato rispetto ai bambini più grandi e agli adulti. Ciò è il risultato di una ridotta clearance (forse a causa del ritardo nello sviluppo di glucuronosiltransferasi e altri sistemi enzimatici coinvolti nell'eliminazione del valproato), nonché un aumento del volume di distribuzione (in parte a causa della riduzione del legame della proteina plasmatica). Ad esempio in uno studio l'emivita nei bambini di età inferiore a 10 giorni variava da 10 a 67 ore rispetto a un intervallo da 7 a 13 ore in bambini più di 2 mesi.

Bambini

I pazienti pediatrici (cioè tra 3 mesi e 10 anni) hanno un gioco più elevato del 50% espressi in peso (cioè ml/min/kg) rispetto agli adulti. In età superiore a 10 anni i bambini hanno parametri farmacocinetici che si avvicinano a quelli degli adulti.

Anziano

La capacità dei pazienti anziani (fascia d'età: da 68 a 89 anni) di eliminare il valproato si è dimostrata ridotta rispetto agli adulti più giovani (fascia d'età: da 22 a 26 anni). L'autorizzazione intrinseca è ridotta del 39%; La frazione libera è aumentata del 44%. Di conseguenza il dosaggio iniziale dovrebbe essere ridotto negli anziani [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Effetto del sesso

Non ci sono differenze nella superficie della superficie corporea adattata a clearance su maschi e femmine (rispettivamente 4,8 ± 0,17 e 4,7 ± 0,07 L/ora per 1,73 m²).

Effetto della razza

Gli effetti della razza sulla cinetica del valproato non sono stati studiati.

Effetto della malattia

Malattia epatica

La malattia epatica compromette la capacità di eliminare il valproato. In uno studio la clearance del valproato libero è stata ridotta del 50% in 7 pazienti con cirrosi e del 16% in 4 pazienti con epatite acuta rispetto a 6 soggetti sani. In quello studio l'emivita di valproato è stata aumentata da 12 a 18 ore. La malattia epatica è anche associata a una ridotta concentrazione di albumina e frazioni non legate più grandi (aumento da 2 a 2,6 volte) di valproato. Di conseguenza il monitoraggio delle concentrazioni totali può essere fuorviante poiché le concentrazioni libere possono essere sostanzialmente elevate nei pazienti con malattia epatica, mentre le concentrazioni totali possono sembrare normali [vedi Inscatolato AVVERTIMENTO Controindicazioni E AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Malattia renale

Una leggera riduzione (27%) nella clearance illimitata del valproato è stata riportata in pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina <10 mL/minute); however hemodialysis typically reduces valproate concentrations by about 20%. Therefore no dosage adjustment appears to be necessary in patients with renal failure. Protein binding in these patients is substantially reduced; thus monitoring total concentrations may be misleading.

Studi sull'interazione farmacologica senza interazione o probabilmente interazione clinicamente non importante

Antiacidi

Uno studio che coinvolge la co -somministrazione di 500 mg di valproato con antiacidi comunemente somministrati (maalox Trisogel e TitralAC - 160 dosi MEQ) non ha rivelato alcun effetto sull'entità dell'assorbimento del valproato.

Clorpromazina

Uno studio che coinvolge la somministrazione di 100 a 300 mg/die di clorpromazina ai pazienti schizofrenici che già riceveva valproato (200 mg di offerta) ha rivelato un aumento del 15% dei livelli plasmatici di valproato.

Aloperidolo

Uno studio che coinvolge la somministrazione di 6-10 mg/giorno di aloperidolo ai pazienti schizofrenici che già riceveva valproato (200 mg di offerta) non ha rivelato cambiamenti significativi nei livelli plasmatici di valotto valproato.

Cimetidina e ranitidina

La cimetidina e la ranitidina non influiscono sulla clearance del valproato.

Acetaminofene

Valproate non ha avuto alcun effetto su nessuno dei parametri farmacocinetici di acetaminofene quando è stato somministrato contemporaneamente a tre pazienti epilettici.

Clozapina

Nei pazienti psicotici (n = 11) non è stata osservata alcuna interazione quando il valproato è stato somministrato con clozapina.

Litio

La co-somministrazione di valproate (500 mg di offerta) e carbonato di litio (300 mg di TID) a volontari maschi normali (n = 16) non ha avuto alcun effetto sulla cinetica dello stato stazionario del litio.

Lorazepam

La somministrazione concomitante di valproato (500 mg di offerta) e lorazepam (1 mg di offerta) nei normali volontari maschi (n = 9) è stata accompagnata da una riduzione del 17% della clearance plasmatica di Lorazepam.

Olanzapina

Non è necessaria alcuna regolazione della dose per olanzapina quando l'olanzapina viene somministrata in concomitanza con valproato. La co-somministrazione di valproato (500 mg di offerta) e olanzapina (5 mg) ad adulti sani (n = 10) ha causato una riduzione del 15% di CMAX e una riduzione del 35% dell'AUC di olanzapina.

Steroidi contraccettivi orali

La somministrazione di una singola dose di etinilostradiolo (50 mcg)/levonorgestrel (250 mcg) a 6 donne in terapia Valproate (200 mg) per 2 mesi non ha rivelato alcuna interazione farmacocinetica.

Studi clinici

Mania

L'efficacia del depakote per il trattamento della mania acuta è stata dimostrata in due studi di gruppo paralleli controllati con placebo di 3 settimane.

(1) Studio 1: il primo studio ha arruolato i pazienti adulti che hanno soddisfatto i criteri DSM-III-R per il disturbo bipolare e che sono stati ricoverati in ospedale per mania acuta. Inoltre, avevano una storia di mancata risposta o meno a tollerare il precedente trattamento con carbonato di litio. Il depakote è stato avviato ad una dose di TID da 250 mg e regolato per ottenere concentrazioni sieriche di valproato in un intervallo di 50-100 mcg/mL entro il giorno 7. Le dosi di depakote medie per i completatori in questo studio erano 1118 1525 e 2402 mg/giorno rispettivamente ai giorni 7 14 e 21. I pazienti sono stati valutati sulla scala di valutazione della Young Mania (YMRS; punteggio varia da 0 a 60) una breve scala di valutazione psichiatrica (BPRS-A) aumentata e la scala di valutazione globale (gas). I punteggi di base e il cambiamento dal basale nell'analisi dell'endpoint della settimana 3 (ultima osservazione-trasporto) sono state le seguenti:

Tabella 6: Studio 1

Depakote was statistically significantly superior to placebo on all three measures of outcome.

(2) Studio 2: il secondo studio ha arruolato i pazienti adulti che hanno soddisfatto i criteri diagnostici di ricerca per il disturbo maniacale e che sono stati ricoverati in ospedale per la mania acuta. DePakote è stato avviato ad una dose di TID da 250 mg e regolato in un intervallo di dose di 750-2500 mg/giorno per ottenere concentrazioni sieriche di valproato in un intervallo di 40-150 mcg/mL. Le dosi di depakote medie per i completatori in questo studio erano 1116 1683 e 2006 mg/giorno ai giorni 7 14 e 21 rispettivamente. Lo studio 2 includeva anche un gruppo di litio per il quale le dosi di litio per i completatori erano 1312 1869 e 1984 mg/giorno ai giorni 7 14 e 21 rispettivamente. I pazienti sono stati valutati sulla scala di valutazione maniacale (MRS; il punteggio varia da 11-63) e le misure di esito primario erano il punteggio totale MRS e i punteggi per due sottoscale della MRS, cioè la scala della sindrome manico (MSS) e la scala del comportamento e dell'ideazione (BIS). I punteggi di base e il cambiamento dal basale nell'analisi dell'endpoint della settimana 3 (ultimo Observationcarry-forward) sono stati le seguenti:

Tabella 7: Studio 2

Depakote was statistically significantly superior to placebo on all three measures of outcome. An exploratory analysis for age E gender effects on outcome did not suggest any differential responsiveness on the basis of age or gender.

Un confronto tra la percentuale di pazienti che mostrano una riduzione ≥ 30% del punteggio dei sintomi dal basale in ciascun gruppo di trattamento separato dallo studio è mostrato nella Figura 1.

Figura 1

* P <0.05

PBO = placebo dvpx = depakote

Epilessia

L'efficacia del valproato nel ridurre l'incidenza di convulsioni parziali complesse (CPS) che si verificano in isolamento o in associazione con altri tipi di crisi è stata stabilita in due studi controllati.

In uno studio controllato con placebo multi-clinico che impiegava un design aggiuntivo (terapia aggiuntiva) 144 pazienti che hanno continuato a soffrire di otto o più CP per 8 settimane durante un periodo di 8 settimane di monoterapia con dosi di carbamazepina o fenitoina o fenitoina per garantire la droga o il fenileina. I pazienti randomizzati dovevano essere seguiti per un totale di 16 settimane. La tabella seguente presenta i risultati.

Tabella 8: Studio di terapia aggiuntiva Incidenza mediana di CPS per 8 settimane

La Figura 2 presenta la proporzione di pazienti (asse x) la cui percentuale di riduzione dal basale in tassi di crisi parziale complessa era almeno tanto quanto quella indicata sull'asse Y nello studio di terapia aggiuntiva. Una riduzione percentuale positiva indica un miglioramento (cioè una diminuzione della frequenza convulsiva) mentre una riduzione percentuale negativa indica il peggioramento. Pertanto, in una visualizzazione di questo tipo la curva per un trattamento efficace viene spostata a sinistra della curva per il placebo. Questa figura mostra che la percentuale di pazienti che raggiungono un particolare livello di miglioramento era costantemente più elevata per il valproato che per il placebo. Ad esempio, il 45% dei pazienti trattati con valproato aveva una riduzione ≥ 50% del tasso di crisi parziale complessa rispetto al 23% dei pazienti trattati con placebo.

Figura 2

Il secondo studio ha valutato la capacità di ValProate di ridurre l'incidenza di CPS quando somministrato come unico AED. Lo studio ha confrontato l'incidenza di CPS tra i pazienti randomizzati a un braccio di trattamento ad alto o a bassa dose. I pazienti qualificati per l'ingresso nella fase di confronto randomizzati di questo studio solo se 1) hanno continuato a sperimentare 2 o più CP per 4 settimane durante un periodo di monoterapia di 8-12 settimane con dosi adeguate di un DAE (cioè fenitoina carbamazepina fenobarbitale o primidone) e 2) hanno fatto una transizione di successo oltre un intervallo di due settimane per valgare.. I pazienti che entravano nella fase randomizzata sono stati quindi portati alla dose target assegnata gradualmente rastremata dalla loro concomitante AED e seguiti per un intervallo fino a 22 settimane. Meno del 50% dei pazienti randomizzati tuttavia ha completato lo studio. Nei pazienti convertiti in monoterapia depakote le concentrazioni medie totali valproato durante la monoterapia erano rispettivamente 71 e 123 mcg/ml nei gruppi a bassa dose e dose elevata.

La tabella seguente presenta i risultati per tutti i pazienti randomizzati che ne avevano almeno uno

Tabella 9: Studio monoterapico Incidenza mediana di CPS per 8 settimane

La Figura 3 presenta la proporzione di pazienti (asse x) la cui percentuale di riduzione dal basale in tassi di crisi parziale complessa era almeno tanto quanto quella indicata sull'asse Y nello studio di monoterapia. Una riduzione percentuale positiva indica un miglioramento (cioè una diminuzione della frequenza convulsiva) mentre una riduzione percentuale negativa indica il peggioramento. Pertanto, in una visualizzazione di questo tipo la curva per un trattamento più efficace viene spostata a sinistra della curva per un trattamento meno efficace. Questa figura mostra che la percentuale di pazienti che raggiungeva un particolare livello di riduzione era costantemente più elevata per valproato ad alta dose rispetto alla valproato a bassa dose. Ad esempio, quando si passa dalla monoterapia con fenitoina di fenitoina di carbamazepina o monoterapia di primidone a monoterapia con valproato ad alta dose, il 63% dei pazienti non ha avuto alcun cambiamento o una riduzione dei tassi di crisi parziale complessa rispetto al 54% dei pazienti che hanno ricevuto valproato a basso dosa.

Figura 3

Le informazioni sugli studi pediatrici sono presentate nella Sezione 8.

Emicrania

I risultati di due studi clinici randomizzati randomizzati in doppio cieco randomizzati hanno stabilito l'efficacia del depakote nel trattamento profilattico dell'emicrania.

Entrambi gli studi hanno impiegato progetti essenzialmente identici e hanno reclutato pazienti con una storia di emicrania con o senza aura (di almeno 6 mesi di durata) che hanno avuto almeno 2 mal di testa al mese durante i 3 mesi precedenti l'iscrizione. I pazienti con mal di testa a grappolo sono stati esclusi. Le donne di potenziale di gravidanza sono state escluse interamente da uno studio, ma sono state autorizzate nell'altro se si ritenevano praticare un metodo efficace di contraccezione.

In ogni studio in seguito a un periodo di base a placebo a cielo singolo di 4 settimane, i pazienti sono stati randomizzati in condizioni di doppia cieco a depakote o placebo per una fase di trattamento di 12 settimane composta da un periodo di titolazione della dose di 4 settimane seguita da un periodo di mantenimento di 8 settimane.â

Nel primo studio un totale di 107 pazienti (24 m 83 F) di età compresa tra 26 e 73 sono stati randomizzati 2: 1 depakote a placebo. Novanta pazienti hanno completato il periodo di mantenimento di 8 settimane. La titolazione della dose di droga con compresse da 250 mg è stata individualizzata a discrezione dell'investigatore. Le regolazioni sono state guidate da livelli di valproato sierico totale/simulato per mantenere lo studio cieco. Nei pazienti con dosi di depakote variavano da 500 a 2500 mg al giorno. Dosi di oltre 500 mg sono state somministrate in tre dosi divise (TID). La dose media durante la fase di trattamento è stata di 1087 mg/giorno con conseguente livello medio di valproato totale di 72,5 mcg/mL con un intervallo da 31 a 133 mcg/ml.

La velocità media di emicrania di 4 settimane durante la fase di trattamento era 5,7 nel gruppo placebo rispetto a 3,5 nel gruppo DePakote (vedere la Figura 4). Questi tassi erano significativamente diversi.

Nel secondo studio un totale di 176 pazienti (19 maschi e 157 femmine) di età compresa tra 17 e 76 anni sono stati randomizzati equamente a uno dei tre gruppi di dose di depakote (500 1000 o 1500 mg/giorno) o placebo. I trattamenti sono stati somministrati in due dosi divise (BID). Centotrentasette pazienti hanno completato il periodo di mantenimento di 8 settimane. L'efficacia doveva essere determinata da un confronto tra la frequenza di emicrania di 4 settimane nel gruppo combinato 1000/1500 mg/giorno e gruppo placebo.

La dose iniziale era di 250 mg al giorno. Il regime è stato avanzato di 250 mg ogni 4 giorni (8 giorni per il gruppo 500 mg/giorno) fino a raggiungere la dose randomizzata. I livelli di valproato totale della vasca media durante la fase di trattamento erano 39,6 62,5 e 72,5 mcg/ml nei gruppi DePakote 500 1000 e 1500 mg/giorno rispettivamente.

Le velocità medie di emicrania di 4 settimane durante la fase di trattamento adeguate per le differenze nei tassi di base erano 4,5 nel gruppo placebo rispetto a 3,3 3.0 e 3,3 nei gruppi DePakote 500 1000 e 1500 mg/giorno rispettivamente in base ai risultati intenti-tratti (vedi Figura 4).

Emicrania headache rates in the combined Depakote 1000/1500 mg group were significantly lower than in the placebo group.

Figura 4: tassi medi di emicrania di 4 settimane

1 dose media di depakote era 1087 mg/die.

2 dose di depakote erano 500 o 1000 mg/die.

Informazioni sul paziente per Depakote

Nessuna informazione fornita. Si prega di fare riferimento a AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI sezione.