APTIOM

Il nome chimico dell'aptiom (eslicarbazepina acetato) è (S) -10-acetossi-1011-dihydro-5hdibenz [BF] azepina-5-carbossamide. L'aptiom è un derivato dibenz [bf] azepina-5-carbossammide. La sua formula molecolare è C ₁₇ H ₁₆ N ₂ O ₃ e il suo peso molecolare è 296,32. La struttura chimica è:

L'aptiom è un solido cristallino da bianco a bianco sporco. È insolubile in esano molto leggermente solubile in solventi acquosi e solubile in solventi organici come acetonitrile acetone e metanolo.

Ogni compressa di aptiom contiene 200 mg 400 mg 600 mg o 800 mg di acetato di eslicarbazepina e i seguenti ingredienti inattivi: stearato e povidone di magnesio di sodio croscarmellosio.

Usi per aptiom

L'aptioma è indicato per il trattamento di convulsioni ad esordio parziale in pazienti di età pari o superiore a 4 anni.

Dosaggio per aptiom

Importanti istruzioni di amministrazione

Chiedere ai pazienti di somministrare l'apptioma nel modo intero o come compresse schiacciate. Istruire i pazienti a prendere l'aptioma con o senza cibo. Il regime di dosaggio dell'aptioma dipende dal peso dell'età e dalla funzione renale.

Raccomandazioni generali sul dosaggio

Monoterapia e terapia aggiuntiva

Pazienti adulti

Il dosaggio iniziale raccomandato di aptiom è somministrato a 400 mg per via orale una volta al giorno. Per alcuni pazienti il ​​trattamento può essere avviato a 800 mg una volta al giorno se la necessità di una riduzione delle convulsioni supera un aumentato rischio di reazioni avverse durante l'inizio [vedi Reazioni avverse ]. Il dosaggio dovrebbe essere aumentato con incrementi settimanali da 400 mg a 600 mg in base alla risposta clinica e alla tollerabilità a un dosaggio di manutenzione raccomandato da 800 mg a 1600 mg una volta al giorno. Per i pazienti in monoterapia dell'aptiom, la dose di mantenimento di 800 mg una volta al giorno dovrebbe essere generalmente considerata nei pazienti che non sono in grado di tollerare una dose giornaliera di 1200 mg. Per i pazienti in terapia aggiuntiva dell'aptioma la dose giornaliera di 1600 mg dovrebbe essere generalmente considerata in pazienti che non hanno ottenuto una risposta soddisfacente con una dose giornaliera di 1200 mg.

Pazienti pediatrici (da 4 a 17 anni)

Nei pazienti pediatrici da 4 a 17 anni il regime di dosaggio raccomandato dipende dal peso corporeo e viene somministrato per via orale una volta al giorno. Il dosaggio iniziale raccomandato di aptiom è mostrato nella Tabella 1. Il dosaggio dovrebbe essere aumentato in base alla risposta clinica e alla tollerabilità non più frequentemente di una volta alla settimana. Gli incrementi di titolazione non devono superare quelli mostrati nella Tabella 1. Il dosaggio di manutenzione giornaliero non deve superare il dosaggio di mantenimento per ciascun intervallo di peso corporeo mostrato nella Tabella 1.

Tabella 1: Aptiom un tempo di dosaggio giornaliero per pazienti pediatrici da 4 a 17 anni di età

Modifica del dosaggio con altri farmaci antiepilettici

Alcune reazioni avverse si verificano più frequentemente quando i pazienti assumono l'apptioma aderentemente con carbamazepina [vedi Avvertimenti e PRECAUZIONI ]. Tuttavia la carbamazepina riduce la concentrazione plasmatica di eslicarbazepina [vedi Interazioni farmacologiche ]. Quando l'aptioma e la carbamazepina vengono assunti in concomitanza, potrebbe essere necessario regolare la dose di aptiom o carbamazepina in base all'efficacia e alla tollerabilità. Per i pazienti che assumono altri DAE che inducono gli enzimi (cioè fenitoina fenobarbitale e primidone) possono essere necessarie dosi più elevate di apioma [vedi Interazioni farmacologiche ].

L'aptioma non deve essere preso come terapia aggiuntiva con oxcarbazepina.

Modifiche al dosaggio in pazienti con compromissione renale

Nei pazienti con compromissione renale moderata e grave (cioè clearance della creatinina <50 mL/min) the initial titration E maintenance dosages should generally be reduced by 50%. Titration E maintenance dosages may be adjusted according to clinical response [see Utilizzare in popolazioni specifiche E Farmacologia clinica ].

Pazienti con compromissione epatica

Gli aggiustamenti della dose non sono richiesti nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata. Non è stato raccomandato l'uso dell'aptioma in pazienti con grave compromissione epatica e l'uso in questi pazienti [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche E Farmacologia clinica ].

Interruzione di aptiom

Quando si interrompe l'aptioma ridurre gradualmente il dosaggio ed evitare una brusca sospensione al fine di ridurre al minimo il rischio di aumento della frequenza delle crisi e dello stato epilettico [vedi Avvertimenti e PRECAUZIONI ].

Come fornito

Forme di dosaggio e punti di forza

Le compresse di aptiom sono disponibili nelle seguenti forme e colore (Tabella 2) con la rispettiva incisione unilaterale:

Tabella 2: Presentazioni di compresse di aptiom

APTIOM Le compresse sono bianche oblunghe e con punteggio funzionale su un lato (200 mg 600 mg e 800 mg) o bi-convesso circolare bianco e pianura su un lato (400 mg) e identificate con incisione unilaterale specifica per forza sull'altro lato ESL 200 (200 mg) ESL 400 (400 mg) ESL 600 (600 mg) o ESL 800 (800 mg. I tablet sono forniti nei seguenti punti di forza e configurazioni del pacchetto (Tabella 6):

Tabella 6: configurazione del pacchetto per tablet aptiom

Archiviazione e maneggevolezza

Conservare le compresse di aptiom da 20 ° C a 25 ° C (da 68 ° F a 77 ° F); Escursioni consentite da 15 ° C a 30 ° C (da 59 ° F a 86 ° F) [vedi temperatura ambiente controllata da USP].

Prodotto per: Sunovion Pharmaceuticals Inc. Marlborough MA 01752 USA. Revisionato: marzo 2019

Effetti collaterali for Aptiom

Le seguenti reazioni avverse sono descritte in modo più dettagliato nella sezione Avvertenze e precauzioni dell'etichetta:

• Comportamento suicidario e ideazione [vedi Avvertimenti e PRECAUZIONI ]
• Reazioni dermatologiche gravi [vedi Avvertimenti e PRECAUZIONI ]
• Reazione del farmaco con Eosinofilia E Systemic Symptoms (DRESS)/Multiorgan Hypersensitivity [see Avvertimenti e PRECAUZIONI ]
• Reazioni anafilattiche e angioedema [vedi Avvertimenti e PRECAUZIONI ]
• Iponatriemia [vedi Avvertimenti e PRECAUZIONI ]
• Reazioni avverse neurologiche [vedi Avvertimenti e PRECAUZIONI ]
• Lesione epatica indotta dal farmaco [vedi Avvertimenti e PRECAUZIONI ]
• Test di funzione tiroidea anormale [vedi Avvertimenti e PRECAUZIONI ]
• Pancitopenia Agranulococitisi E Leukopenia [see Avvertimenti e PRECAUZIONI ]

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avverse ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere paragonati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.

Pazienti adulti

Negli studi di monoterapia in pazienti con convulsioni ad esordio parziale [Studio 1 e Studio 2 Vedi Studi clinici ] 365 pazienti hanno ricevuto un aptioma di cui 225 sono stati trattati per più di 12 mesi e 134 per più di 24 mesi. Dei pazienti in quegli studi il 95% aveva tra 18 e 65 anni; Il 48% era maschio e l'84% era caucasico. Attraverso studi controllati e non controllati in pazienti che hanno ricevuto terapia aggiuntiva per convulsioni ad esordio parziale 1195 pazienti hanno ricevuto un aptioma di cui 586 sono stati trattati per più di 6 mesi e 462 per più di 12 mesi. Negli studi di terapia aggiuntiva controllati con placebo in pazienti con convulsioni ad esordio parziale (Studio 3 Studio 4 e Studio 5) 1021 pazienti hanno ricevuto l'apTIOM. Dei pazienti in quegli studi circa il 95% era compreso tra 18 e 60 anni circa il 50% era maschio e circa l'80% era caucasico.

Monoterapia di studi di controllo storico

Negli studi di epilessia monoterapia (Studio 1 e Studio 2) il 13% dei pazienti randomizzati a ricevere l'aptioma alle dosi raccomandate di 1200 mg e 1600 mg una volta al giorno si sono interrotti dagli studi a seguito di un evento avverso. La reazione avversa più comunemente (≥1% sull'aptiom) che portava alla sospensione era l'iponatriemia.

Le reazioni avverse osservate in questi studi erano generalmente simili a quelle osservate e attribuite al farmaco negli studi aggiuntivi controllati con placebo. Poiché questi studi non includevano una causalità del gruppo di controllo placebo non poteva essere stabilita.

Le vertigini nausea sonnolenza e affaticamento sono state tutte riportate a incidenze inferiori durante la fase di astinenza DAE e la fase di monoterapia rispetto alla fase di titolazione.

Studi controllati da terapia aggiuntiva

Negli studi controllati di epilessia di terapia aggiuntiva (Studio 3 Studio 4 e Studio 5) il tasso di interruzione a seguito di qualsiasi reazione avversa era del 14% per la dose di 800 mg del 25% per la dose di 1200 mg e il 7% nei soggetti randomizzati al placebo. Le reazioni avverse più comunemente (≥1% in qualsiasi gruppo di trattamento dell'aptioma e maggiore del placebo) che portano alla sospensione dell'ordine discendente di frequenza sono state le vertigini nausea che vomitano atassia diplopia somnolence malvagi mal di testa visione bluding vertigo astenia astenia fatica eruzione eruzione erutta e tremori.

Le reazioni avverse più frequentemente riportate nei pazienti che hanno ricevuto aptiomi a dosi di 800 mg o 1200 mg (≥4% e ≥2% maggiore del placebo) sono state le vertigini nausea nausea di diplopia che vomita fatica vertigini atassia visione sfocata e tremori.

Quanto tempo puoi prendere Allegra

La tabella 4 fornisce l'incidenza di reazioni avverse avvenute in ≥2% dei soggetti con crisi ad esordio parziale in qualsiasi gruppo di trattamento dell'aptioma e per le quali l'incidenza era maggiore del placebo durante gli studi clinici controllati. Le reazioni avverse durante la titolazione erano meno frequenti per i pazienti che hanno iniziato la terapia con una dose iniziale di 400 mg per 1 settimana e quindi sono aumentate a 800 mg rispetto ai pazienti che hanno iniziato la terapia a 800 mg.

Tabella 4: Incidenza delle reazioni avverse negli studi clinici controllati raggruppati di terapia aggiuntiva negli adulti (eventi ≥2% dei pazienti nel gruppo dose di Aptiom 800 mg o 1200 mg e più frequenti rispetto al gruppo placebo)

Pazienti pediatrici (da 4 a 17 anni)

Sono stati condotti studi clinici sui pazienti pediatrici da 4 a 17 anni che supportano la sicurezza e la tollerabilità dell'aptioma per il trattamento delle convulsioni ad esordio parziale. Attraverso studi su pazienti pediatrici con convulsioni ad esordio parziale 393 pazienti di età compresa tra 4 e 17 anni hanno ricevuto un aptioma di cui 265 hanno ricevuto l'aptioma per almeno 1 anno. Le reazioni avverse riportate negli studi clinici sui pazienti pediatrici di età compresa tra 4 e 17 anni erano simili a quelle osservate nei pazienti adulti.

Altre reazioni avverse con uso di aptiom

Rispetto all'uso dell'apioma di placebo era associato a frequenze leggermente più elevate di diminuzione in emoglobina E hematocrit increases in total cholesterol trigliceridi E LDL E increases in creatine phosphokinase.

Reazioni avverse basate su genere e razza

NO significant gender differences were noted in the incidence of adverse reactions. Although there were few non-Caucasian patients no differences in the incidences of adverse reactions compared to Caucasian patients were observed.

Esperienza post -marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post -approvazione dell'aptioma. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione ai farmaci:

Sistemi ematologici e linfatici: Leucopenia agranulocitosi trombocitopenia anemia megaloblastica e pancitopenia [vedi Avvertimenti e PRECAUZIONI ]

Disturbi del metabolismo e nutrizione: Sindrome della secrezione di ormone antidiuretico inappropriato (SIADH) [vedi Avvertimenti e PRECAUZIONI ]

Interazioni farmacologiche for Aptiom

Altri farmaci antiepilettici

Diversi DAE (ad esempio fenitoina fenobarbitale e primidone) possono indurre enzimi che metabolizzano l'aptioma e possono causare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di eslicarbazepina [vedi Farmacologia clinica ]. Higher doses of Aptiom may be needed [see Dosaggio e amministrazione ].

Substrati CYP2C19

APTIOM can inhibit CYP2C19 which can cause increased plasma concentrations of drugs that are metabolized by this isoenzyme (e.g. phable Clobazam E omeprazolo) [see Farmacologia clinica ]. Dose adjustment may be needed.

Substrati CYP3A4

In vivo Gli studi suggeriscono che l'aptioma può indurre il CYP3A4 diminuendo le concentrazioni plasmatiche di farmaci che sono metabolizzati da questo isoenzima (ad esempio la simvastatina lovastatina) [vedi Farmacologia clinica ]. Dose adjustment of Simvastatin E lovastatin may be needed if a clinically significant change in Lipidi è notato.

Contraccettivi orali

Poiché l'uso concomitante di aptiom ed etinilestradiolo e levonorgestrel è associato a livelli plasmatici più bassi di questi ormoni che le femmine di potenziale riproduttivo dovrebbero utilizzare un controllo delle nascite non ormonale aggiuntivo o alternativo.

Abuso e dipendenza da droghe

Sostanza controllata

APTIOM is not a controlled substance.

Abuso

L'abuso di droghe da prescrizione è l'uso intenzionale non terapeutico di un farmaco anche una volta per i suoi effetti psicologici o fisiologici gratificanti. La tossicodipendenza che si sviluppa dopo ripetuti abuso di droghe è caratterizzata da un forte desiderio di assumere una droga nonostante le conseguenze dannose difficoltà a controllarne l'uso dando una priorità maggiore all'uso di droghe che agli obblighi aumentati la tolleranza e talvolta il ritiro fisico. L'abuso di droghe e la tossicodipendenza sono separati e distinti dalla dipendenza fisica (ad esempio l'abuso potrebbe non essere accompagnato dalla dipendenza fisica) [vedi Dipendenza ].

In uno studio di abusi umani sugli abusatori di sedativi ricreativi, Apiom non ha mostrato prove di abusi. Nella fase 1 1,5% dei volontari sani che assumono l'aptiom ha segnalato l'euforia rispetto allo 0,4% che assume placebo.

Dipendenza

La dipendenza fisica è caratterizzata da sintomi di astinenza dopo una brusca sospensione o una significativa riduzione della dose di un farmaco.

C'erano alcune prove di dipendenza fisica o di una sindrome da astinenza con l'aptioma in uno studio di dipendenza fisica condotta in volontari sani che sono stati mantenuti alla dose giornaliera di 800 mg di aptioma per 4 settimane prima della sospensione. L'endpoint primario era la variazione massima rispetto al basale dello stato stazionario nel punteggio totale della lista di controllo del prelievo del medico (PWC-34) durante il periodo di interruzione di 21 giorni. Aptiom e placebo hanno dimostrato di essere equivalenti all'endpoint primario. Due endpoint secondari su 8 (scale analogiche visive per ansia e nausea) hanno mostrato un certo aumento di questi sintomi per i soggetti che sono stati mantenuti su aptiom e interrotti rispetto ai soggetti che sono stati mantenuti sul placebo. In generale, i DAE non dovrebbero essere bruscamente sospesi in pazienti con epilessia a causa del rischio di aumento della frequenza delle crisi e dello stato epilettico.

Avvertimenti per aptiom

Incluso come parte del 'PRECAUZIONI' Sezione

Precauzioni per aptiom

Comportamento suicida e ideazione

I farmaci antiepilettici (DAE) incluso l'aptioma aumentano il rischio di pensieri o comportamenti suicidari nei pazienti che assumono questi farmaci per qualsiasi indicazione. I pazienti trattati con qualsiasi DAE per qualsiasi indicazione devono essere monitorati per l'emergere o il peggioramento dei pensieri o del comportamento suicidari della depressione e/o eventuali cambiamenti insoliti nell'umore o nel comportamento.

Analisi aggregate di 199 studi clinici controllati con placebo (terapia mono-aggiuntiva) di 11 diversi DAE hanno mostrato che i pazienti randomizzati a uno dei DAE avevano circa il doppio del doppio del rischio (intervallo di confidenza relativo 1,8 al 95% [CI]: 1.2 2,7) del pensiero suicinale o del comportamento rispetto ai pazienti randomizzati a petbo. In questi studi che hanno avuto una durata del trattamento mediano di 12 settimane l'incidenza stimata di comportamento suicidario o ideazione tra 27863 pazienti trattati con AED è stata dello 0,43% rispetto allo 0,24% tra i 16029 pazienti trattati con placebo che rappresentavano un aumento di circa un caso di pensiero o comportamento suicidi per ogni 530 pazienti curati. Ci sono stati quattro suicidi nei pazienti trattati con farmaci negli studi e nessuno nei pazienti trattati con placebo, ma il numero di eventi è troppo piccolo per consentire qualsiasi conclusione sull'effetto farmaco sul suicidio.

L'aumento del rischio di pensieri o comportamenti suicidi con DAE è stato osservato già una settimana dopo aver iniziato il trattamento con DAE e persistito per la durata del trattamento valutato. Poiché la maggior parte degli studi inclusi nell'analisi non si estendeva oltre le 24 settimane, non è stato possibile valutare il rischio di pensieri o comportamenti suicidari oltre 24 settimane.

Il rischio di pensieri o comportamenti suicidari era generalmente coerente tra i farmaci nei dati analizzati. La scoperta di un aumentato rischio con DAE di diversi meccanismi d'azione e attraverso una serie di indicazioni suggerisce che il rischio si applica a tutti i DAE utilizzati per qualsiasi indicazione. Il rischio non variava sostanzialmente di età (5-100 anni) negli studi clinici analizzati.

La tabella 3 mostra il rischio assoluto e relativo per indicazione per tutti i DAE valutati.

Tabella 3: rischio di pensieri o comportamenti suicidari per indicazione per i farmaci antiepilettici nell'analisi aggregata

Il rischio relativo di pensieri o comportamenti suicidari era più elevato negli studi clinici nei pazienti con epilessia rispetto agli studi clinici in pazienti con condizioni psichiatriche o di altro tipo, ma le differenze di rischio assoluto erano simili per le indicazioni di epilessia e psichiatriche.

Chiunque stia prendendo in considerazione la prescrizione di aptiom o qualsiasi altro DAE deve bilanciare questo rischio con il rischio di malattie non trattate. L'epilessia e molte altre malattie per le quali sono prescritti i DAE sono essi stessi associati alla morbilità e alla mortalità e ad un aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidi. Se durante il trattamento emergano pensieri e comportamenti suicidari, il prescrittore deve considerare se l'emergere di questi sintomi in un determinato paziente possa essere correlato alla malattia da trattare.

I pazienti che i loro caregiver e le loro famiglie dovrebbero essere informati che i DAE aumentano il rischio di pensieri e comportamenti suicidari e dovrebbero essere consigliati della necessità di essere vigili per l'emergere o il peggioramento dei segni e dei sintomi della depressione; eventuali cambiamenti insoliti nell'umore o nel comportamento; o l'emergere del comportamento dei pensieri suicidi o dei pensieri sull'autolesionismo. I comportamenti di preoccupazione dovrebbero essere riportati immediatamente ai fornitori di assistenza sanitaria.

Reazioni dermatologiche gravi

Le reazioni dermatologiche gravi tra cui la sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e la necrolisi epidermica tossica (dieci) sono state riportate in associazione con l'uso di aptiom. Reazioni dermatologiche gravi e talvolta fatali, inclusi dieci e SJ, sono state anche riportate in pazienti che utilizzano oxcarbazepina o carbamazepina che sono chimicamente correlati all'aptioma. La velocità di segnalazione di queste reazioni associate all'uso di oxcarbazepina supera le stime del tasso di incidenza di fondo di un fattore da 3 a 10 volte. I tassi di segnalazione per l'aptiom non sono stati determinati.

Non sono stati identificati i fattori di rischio per lo sviluppo di reazioni dermatologiche gravi e potenzialmente fatali con uso dell'aptioma.

Se un paziente sviluppa una reazione dermatologica durante l'assunzione dell'aptioma interrompe l'uso dell'apptioma a meno che la reazione non sia chiaramente correlata al farmaco. I pazienti con una precedente reazione dermatologica con oxcarbazepina carbamazepina o aptioma non devono normalmente non essere trattati con aptiom [vedi Controindicazioni ].

Reazione farmacologica con eosinofilia e sintomi sistemici (abito)/ipersensibilità multiorganica

Reazione del farmaco con Eosinofilia E Systemic Symptoms (DRESS) also known as Multiorgan Hypersensitivity has been reported in patients taking APTIOM. DRESS may be fatal or life-threatening. DRESS typically although not exclusively presents with fever eruzione cutanea E/or lymphadenopathy in association with other organ system involvement such as hepatitis nephritis hematological abnormalities myocarditis or myositis sometimes resembling an acute viral infection. Eosinofilia is often present. Because this disorder is variable in its expression other organ systems not noted here may be involved. It is important to note that early manifestations of hypersensitivity such as fever or lymphadenopathy may be present even though eruzione cutanea is not evident. If such signs or symptoms are present the patient should be evaluated immediately. APTIOM should be discontinued E not be resumed if an alternative etiology for the signs or symptoms cannot be established. Patients with a prior DRESS reaction with either oxcarbazepina or APTIOM should not be treated with APTIOM [see Controindicazioni ].

Reazioni anafilattiche e angioedema

Rari casi di anafilassi e angioedema sono stati riportati in pazienti che assumono l'aptioma. L'anafilassi e l'angiedema associati all'edema laringeo possono essere fatali. Se un paziente sviluppa una di queste reazioni dopo il trattamento con aptiom, il farmaco dovrebbe essere sospeso. I pazienti con una precedente reazione di tipo anafilattico con oxcarbazepina o aptioma non devono essere trattati con aptiom [vedi Controindicazioni ].

Iponatriemia

Iponatriemia clinicamente significativa (sodio <125 mEq/L) can develop in patients taking APTIOM. Measurement of serum sodium E chloride levels should be considered during maintenance treatment with APTIOM particularly if the patient is receiving other medications known to decrease serum sodium levels E should be performed if symptoms of hyponatremia develop (e.g. nausea/vomito malaise mal di testa lethargy confusione irritabilità muscle debolezza/spasms obtundation or increase in confisca frequency or severity). Cases of symptomatic hyponatremia E syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion (SIADH) have been reported during postmarketing use. In clinical trials patients whose treatment with APTIOM was discontinued because of hyponatremia generally experienced normalization of serum sodium within a few days without additional treatment.

Negli studi di epilessia aggiuntiva per adulti controllati 4/415 pazienti (NULL,0%) trattati con 800 mg e 6/410 (NULL,5%) pazienti trattati con 1200 mg di aptiom avevano almeno un valore sierico di sodio inferiore a 125 meq/L rispetto a nessuno dei pazienti assegnati a Placebo. Una percentuale più elevata di pazienti trattati con aptiom (NULL,1%) rispetto ai pazienti trattati con placebo (NULL,7%) ha registrato una riduzione di valori di sodio di oltre 10 mEq/L. Questi effetti sono stati correlati alla dose e generalmente sono apparsi nelle prime 8 settimane di trattamento (già dopo 3 giorni). Sono state riportate gravi complicanze potenzialmente letali con iponatriemia associata all'aptioma (a partire da 112 MEQ/L) tra cui convulsioni nausea/vomito grave che portano a disidratazione grave instabilità dell'andatura e lesioni. Alcuni pazienti hanno richiesto il ricovero in ospedale e l'interruzione dell'aptioma. L'ipocloremia concomitante era presente anche nei pazienti con iponatriemia. L'iponatriemia è stata osservata anche negli studi di monoterapia per adulti e negli studi pediatrici. A seconda della gravità dell'iponatriemia, potrebbe essere necessario ridurre o interrottare la dose di aptioma.

Reazioni avverse neurologiche

Vertigini e disturbi nell'andatura e nel coordinamento

APTIOM causes dose-related increases in adverse reactions related to vertigini E disturbance in gait E coordination (vertigini ataxia vertigo balance disorder gait disturbance nystagmus E abnormal coordination) [see Reazioni avverse ]. In controlled adult adjunctive epilepsy trials these events were reported in 26% E 38% of patients rEomized to receive APTIOM at doses of 800 mg E 1200 mg/day respectively compared to 12% of placebo-treated patients. Events related to vertigini E disturbance in gait E coordination were more often serious in APTIOM-treated patients than in placebo-treated patients (2% vs. 0%) E more often led to study withdrawal in APTIOM-treated patients than in placebo-treated patients (9% vs. 0.7%). There was an increased risk of these adverse reactions during the titration period (compared to the maintenance period) E there also may be an increased risk of these adverse reactions in patients 60 years of age E older compared to younger adults. Nausea E vomito also occurred with these events. Adverse reactions related to vertigini E disturbance in gait E coordination were also observed in adult monotherapy trials E pediatric trials.

L'incidenza di vertigini era maggiore con l'uso concomitante di aptiom e carbamazepina rispetto all'uso di aptiom senza carbamazepina negli studi adulti e pediatrici. Pertanto considerare le modifiche al dosaggio di aptioma e carbamazepina se questi farmaci sono usati in concomitanza [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Sonnolenza e affaticamento

APTIOM causes dose-dependent increases in somnolence E fatica-related adverse reactions (fatica asthenia malaise hypersomnia sedation E lethargy). In the controlled adult adjunctive epilepsy trials these events were reported in 13% of placebo patients 16% of patients rEomized to receive 800 mg/day APTIOM E 28% of patients rEomized to receive 1200 mg/day APTIOM. Somnolence E fatica-related events were serious in 0.3% of APTIOM-treated patients (E 0 placebo patients) E led to discontinuation in 3% of APTIOM-treated patients (E 0.7% of placebo-treated patients). Somnolence E fatica-related reactions were also observed in adult monotherapy trials E in pediatric trials.

Disfunzione cognitiva

APTIOM causes dose-dependent increases in cognitive dysfunction-related events in adults (memory impairment disturbance in attention amnesia confusioneal state aphasia speech disorder slowness of thought disorientation E psychomotor retardation). In the controlled adult adjunctive epilepsy trials these events were reported in 1% of placebo patients 4% of patients rEomized to receive 800 mg/day APTIOM E 7% of patients rEomized to receive 1200 mg/day APTIOM. Cognitive dysfunction-related events were serious in 0.2% of APTIOM-treated patients (E 0.2% of placebo patients) E led to discontinuation in 1% of APTIOM-treated patients (E 0.5% of placebo-treated patients). Cognitive dysfunction events were also observed in adult monotherapy trials.

Cambiamenti visivi

APTIOM causes dose-dependent increases in events related to visual changes including diplopia visione sfocata E impaired vision. In the controlled adult adjunctive epilepsy trials these events were reported in 16% of patients rEomized to receive APTIOM compared to 6% of placebo patients. Eye events were serious in 0.7% of APTIOM-treated patients (E 0 placebo patients) E led to discontinuation in 4% of APTIOM-treated patients (E 0.2% of placebo-treated patients). There was an increased risk of these adverse reactions during the titration period (compared to the maintenance period) E also in patients 60 years of age E older (compared to younger adults). The incidence of diplopia was greater with the concomitant use of APTIOM E Carbamazepina compared to the use of APTIOM without Carbamazepina (up to 16% vs. 6% respectively) [see Dosaggio e amministrazione ]. Similar adverse reactions related to visual changes were also observed in adult monotherapy trials E in pediatric trials.

Attività pericolose

I prescrittori dovrebbero consigliare i pazienti dal coinvolgimento in attività pericolose che richiedono vigilanza mentale come funzionare veicoli a motore o macchinari pericolosi fino a quando non è noto l'effetto dell'aptioma.

Ritiro di AED

Come per tutti i farmaci antiepilettici, l'attico dovrebbe essere ritirato gradualmente a causa del rischio di aumento della frequenza delle crisi e dello stato epilettico, ma se è necessario un ritiro a causa di un grave evento avverso una rapida interruzione.

Danno epatico indotto dal farmaco

Effetti epatici che vanno da elevazioni lievi a moderate nelle transaminasi (> 3 volte il limite superiore del normale) a rari casi con aumenti concomitanti della bilirubina totale (> 2 volte il limite superiore del normale) è stato riportato con l'uso dell'aptioma. Si raccomandano valutazioni di base dei test di laboratorio epatico. La combinazione di elevazioni transaminasi e bilirubina elevata senza evidenza di ostruzione è generalmente riconosciuta come un importante predittore di gravi lesioni epatiche. L'aptiom dovrebbe essere interrotto nei pazienti con ittero o altre prove di significative lesioni epatiche (ad es. Prove di laboratorio).

Test di funzione tiroidea anormale

Le diminuzioni dose-dipendenti nei valori sierici di T3 e T4 (liberi e totali) sono stati osservati nei pazienti che assumono l'apTIOM. Questi cambiamenti non sono stati associati ad altri test anormali della funzione tiroidea che suggeriscono ipotiroidismo. Test di funzionalità tiroidea anormale dovrebbero essere valutati clinicamente.

Reazioni avverse ematologiche

Durante l'uso post -marketing sono stati riportati rari casi di pancitopenia agranulocitosi e leucopenia nei pazienti trattati con aptioma. La discontinuazione dell'aptioma dovrebbe essere considerata nei pazienti che sviluppano pancitopenia agranulocitosi o leucopenia.

Informazioni sulla consulenza del paziente

Vedi etichettatura dei pazienti approvati dalla FDA ( Informazioni sul paziente ).

Informare i pazienti e gli operatori sanitari della disponibilità di una guida ai farmaci e istruirli a leggere la guida ai farmaci prima di assumere l'aptioma. Istruire i pazienti e gli operatori sanitari che l'aptioma dovrebbe essere preso solo come prescritto.

Comportamento suicida e ideazione

Consiglio ai pazienti che i loro caregiver e le famiglie che i DAE, incluso l'aptioma, possono aumentare il rischio di pensieri e comportamenti suicidari e consiglia loro della necessità di essere vigili per l'emergere o il peggioramento dei sintomi della depressione eventuali cambiamenti insoliti nell'umore o nel comportamento o l'emergere del comportamento di pensieri suicidi o pensieri sull'autolesionismo. Istruire i caregiver e le famiglie dei pazienti di segnalare immediatamente comportamenti di preoccupazione per gli operatori sanitari [vedi Avvertimenti e PRECAUZIONI ].

Reazioni dermatologiche gravi

Consiglia ai pazienti e ai caregiver sul rischio di reazioni cutanee gravi potenzialmente fatali. Educare pazienti e caregiver sui segni e sui sintomi che possono segnalare una grave reazione cutanea. Istruire i pazienti e gli operatori sanitari di consultare immediatamente il proprio operatore sanitario se si verifica una reazione cutanea durante il trattamento con aptiom [vedi Avvertimenti e PRECAUZIONI ].

Ipersensibilità vestito/multi-organ

Istruire i pazienti e gli operatori sanitari che una febbre associata a segni di altro coinvolgimento del sistema di organi (ad es. Disfunzione epatica della linfoadenopatia erutta) può essere correlata al farmaco e dovrebbe essere segnalata immediatamente al proprio operatore sanitario [vedi Avvertimenti e PRECAUZIONI ].

Reazioni anafilattiche e angioedema

Consigliare i pazienti e i caregiver di sintomi potenzialmente letali che suggeriscono anafilassi o angioedema (gonfiore degli occhi del viso lingua o difficoltà nella deglutizione o respirazione) che possono verificarsi con l'aptioma. Istruire loro di segnalare immediatamente questi sintomi al proprio operatore sanitario [vedi Avvertimenti e PRECAUZIONI ].

Iponatriemia

Consiglia ai pazienti e ai caregiver che l'aptioma può ridurre le concentrazioni sieriche di sodio soprattutto se stanno assumendo altri farmaci che possono ridurre il sodio. Consiglia ai pazienti e ai caregiver di segnalare i sintomi di bassa sodio come la stanchezza della nausea mancanza di irritabilità dell'energia Confusione di debolezza/spasmi del muscolo o convulsioni più frequenti o più gravi [vedi Avvertimenti e PRECAUZIONI ].

Reazioni avverse neurologiche

Consiglio dei pazienti e dei caregiver che l'aptioma può causare la disfunzione cognitiva di sonnolenza/affaticamento dell'andatura delle vertigini e cambiamenti visivi. Queste reazioni avverse se osservate hanno maggiori probabilità di verificarsi durante il periodo di titolazione rispetto al periodo di mantenimento. Consiglia ai pazienti di non guidare o gestire macchinari fino a quando non hanno acquisito un'esperienza sufficiente sull'aptioma per valutare se influisce negativamente sulla loro capacità di guidare o gestire macchinari [vedi Avvertimenti e PRECAUZIONI ].

Ritiro di aptiom

Consiglia ai pazienti e ai caregiver di non interrompere l'uso di aptiom senza consultare il proprio operatore sanitario. L'avvicino deve essere gradualmente ritirato per ridurre al minimo il potenziale di aumento della frequenza delle crisi e dello stato epilettico [vedi Avvertimenti e PRECAUZIONI ].

Reazioni avverse ematologiche

Consiglia ai pazienti e ai caregiver che ci sono stati rari segnalazioni di disturbi del sangue riportati in pazienti trattati con aptioma. Istruire i pazienti a consultare immediatamente il proprio medico se presentano sintomi che suggeriscono i disturbi del sangue [vedi Avvertimenti e PRECAUZIONI ].

Interazione con i contraccettivi orali

Informare i pazienti e gli operatori sanitari che l'aptioma può ridurre significativamente l'efficacia dei contraccettivi ormonali. Raccomandare che le pazienti di sesso femminile di potenziale di gravidanza utilizzino forme di contraccezione non ormonali aggiuntive o alternative durante il trattamento con l'aptiom Interazioni farmacologiche ].

Registro di gravidanza

Incoraggiare i pazienti a iscriversi al registro della gravidanza del farmaco antiepilettico nordamericano se rimangono incinti. Questo registro sta raccogliendo informazioni sulla sicurezza dei DAE durante la gravidanza. Per arruolare i pazienti può chiamare il numero 1-888-233-2334 (senza verde) [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

NOnclinical Toxicology

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Carcinogenesi

In uno studio di cancerogenicità di due anni nei topi eslicarbazepina acetato è stato somministrato per via orale a dosi di 100 250 e 600 mg/kg/giorno. Un aumento dell'incidenza di adenomi e carcinomi epatocellulari è stato osservato a 250 e 600 mg/kg/giorno nei maschi e a 600 mg/kg/die nelle femmine. La dose non associata ad un aumento dei tumori (100 mg/kg/giorno) è inferiore a MRHD (1600 mg/die per la monoterapia) su un mg/m ² base.

Mutagenesi

Eslicarbazepina acetato e eslicarbazepina non erano mutageni nel in vitro Ames Assay. In in vitro I test nelle cellule di mammifero eslicarbazepina acetato e eslicarbazepina non erano clastogenici nei linfociti del sangue periferico umano; Tuttavia, l'acetato di eslicarbazepina era clastogenica nelle cellule di ovaia del criceto cinese (CHO) con e senza attivazione metabolica. Acetato di eslicarbazepina era positivo nel in vitro Linfoma del topo tk Dosaggio in assenza di attivazione metabolica. Acetato di eslicarbazepina non era clastogenico nel in vivo Tosaggio del micronucleo del topo.

Compromissione della fertilità

Quando l'acetato di Eslicarbazepina (150 350 e 650 mg/kg/giorno) è stato somministrato per via orale a topi maschi e femmine prima e durante il periodo di accoppiamento e continuando nelle femmine al giorno della gestazione, c'è stato un aumento dell'embriletalità a tutte le dosi. La dose più bassa testata è inferiore a MRHD su un mg/m ² base.

Quando l'Eslicarbazepina acetato (65 125 250 mg/kg/giorno) è stato somministrato per via orale ai ratti maschi e femmine prima e durante il periodo di accoppiamento e continuando nelle femmine all'allungamento dell'impianto del ciclo di estro è stato osservato alla dose più alta testata. I dati nei ratti sono di incerta rilevanza per l'uomo a causa delle differenze nel profilo metabolico tra le specie.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Gravidanza Exposure Registry

Esiste un registro di esposizione alla gravidanza che monitora gli esiti di gravidanza nelle donne esposte a DAE come l'aptioma durante la gravidanza. Incoraggia le donne che stanno assumendo l'aptioma durante la gravidanza per iscriversi al registro di gravidanza antiepilettico nordamericano (NAAED) chiamando il numero 1-888-233-2334 o visitando https://www.aedpregnancyregistry.org.

Riepilogo del rischio

I dati disponibili limitati con l'uso dell'aptioma nelle donne in gravidanza sono insufficienti per informare un rischio associato al farmaco di esiti avversi dello sviluppo. Negli studi orali condotti su topi in gravidanza ratti e conigli eslicarbazepina acetato ha dimostrato tossicità dello sviluppo tra cui una maggiore incidenza di malformazioni (topi) embrioletalità (ratti) e ritardo della crescita fetale (tutte le specie) a dosi clinicamente rilevanti (vedi Dati ). Advise a pregnant woman of the potential risk to a fetus.

Nella popolazione generale degli Stati Uniti il ​​rischio di background stimato di gravi difetti alla nascita e aborto in gravidanza clinicamente riconosciuta è rispettivamente del 2-4% e del 15-20%. Il rischio di background di importanti difetti alla nascita e aborto spontaneo per la popolazione indicata non è noto.

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Dati

Dati sugli animali

Quando è stato somministrato oralmente l'eslicarbazepina acetato (150 350 650 mg/kg/giorno) a topi in gravidanza durante l'organogenesi è stato osservato un aumento delle incidenze di malformazioni fetali a tutte le dosi e il ritardo della crescita fetale è stata osservata a medie e alte. Non è stata identificata una dose senza effetto per effetti di sviluppo avversi. Alla dose più bassa testata l'esposizione al plasma eslicarbazepina (CMAX AUC) è inferiore a quella nell'uomo alla massima dose umana raccomandata (MRHD 1600 mg/giorno).

La somministrazione orale di acetato di eslicarbazepina (40 160 320 mg/kg/giorno) a conigli incinta durante l'organogenesi ha provocato un ritardo della crescita fetale e una maggiore incidenza di variazioni scheletriche a medie e alte dosi. La dose senza effetto (40 mg/kg/giorno) è inferiore a MRHD su un mg/m ² base.

La somministrazione orale ai ratti in gravidanza (65 125 250 mg/kg/giorno) durante l'organogenesi ha provocato l'embriletalità a tutte le dosi aumentate incidenze di variazioni scheletriche a media e alta dosi e ritardo della crescita fetale ad alta dose. La dose più bassa testata (65 mg/kg/giorno) è inferiore a MRHD su un mg/m ² base.

Quando l'acetato di eslicarbazepina è stato somministrato per via orale ai topi femmine durante la gravidanza e l'allattamento (150 350 650 mg/kg/giorno) il periodo di gestazione era prolungato alla dose più alta testata. Nella prole è stata osservata una riduzione persistente del peso corporeo della prole e uno sviluppo fisico ritardato e la maturazione sessuale a metà e alte dosi. La dose più bassa testata (150 mg/kg/giorno) è inferiore a MRHD su un mg/m ² base.

Quando è stato somministrato per via orale acetato di eslicarbazepina (65 125 250 mg/kg/giorno) ai ratti durante la gravidanza e l'allattamento ha ridotto il peso corporeo di prole a medie e alte dosi. La maturazione sessuale ritardata e un deficit neurologico (ridotto coordinamento motorio) sono stati osservati alla dose più alta testata. La dose senza effetto per effetti di sviluppo avversi (65 mg/kg/giorno) è inferiore a MRHD su un mg/m ² base.

I dati di ratto sono di incerta rilevanza per l'uomo a causa delle differenze nel profilo metabolico tra le specie.

Lattazione

Eslicarbazepina è presente nel latte umano. Gli effetti dell'aptioma sul bambino allattato al seno o sulla produzione di latte sono sconosciuti. I benefici per lo sviluppo e la salute dell'allattamento dovrebbero essere considerati insieme alla necessità clinica della madre di aptioma e a potenziali effetti avversi sul bambino allattato al seno dall'aptioma o dalla condizione materna sottostante.

Femmine e maschi di potenziale riproduttivo

Contraccezione

L'uso di aptioma con contraccettivi ormonali contenenti etinilestradiol o levoonorgestrel è associato a livelli plasmatici più bassi di questi ormoni. Consiglia alle donne di potenziale riproduttivo che prendono l'aptioma che utilizzano un contraccettivo contenente etinilestradiolo o levoonorgestrel per utilizzare un controllo delle nascite non ormonale aggiuntivo o alternativo [vedi Interazioni farmacologiche ].

Infertilità

Acetato di eslicarbazepina è stato valutato nei ratti e nei topi per un potenziale impatto avverso sulla fertilità del parentale e della prima generazione [vedi NOnclinical Toxicology ]. In a fertility study in male E female mice adverse developmental outcomes were observed in embryos. In a fertility study in male E female rats impairment of female fertility by acetato di eslicarbazepina was shown.

Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia dell'aptioma sono state stabilite nelle fasce di età compresa tra 4 e 17 anni. L'uso dell'aptioma in queste fasce di età è supportato da prove da studi adeguati e ben controllati sull'aptioma negli adulti con convulsioni ad esordio parziale dati farmacocinetici da pazienti adulti e pediatrici e dati di sicurezza da studi clinici in 393 pazienti pediatrici di età compresa tra 4 e 17 anni [vedi Reazioni avverse E Farmacologia clinica ].

Non sono state stabilite sicurezza ed efficacia nei pazienti pediatrici di età inferiore ai 4 anni.

Dati sugli animali

In uno studio sugli animali giovanili in cui eslicarbazepina acetato (40 80 8060 mg/kg/giorno) è stato somministrato per via orale ai giovani cani per 10 mesi a partire dal giorno post -natale 21 effetti avversi sulla crescita ossea (riduzione del contenuto di minerali ossei e della densità) sono stati osservati nelle femmine a tutte le dosi alla fine del periodo di dosaggio ma non alla fine di un periodo di recupero. Le convulsioni sono state osservate alla dose più alta testata. Non è stata identificata una dose senza effetto per effetti avversi nei cani giovanili. La dose più bassa testata è inferiore alla massima dose pediatrica raccomandata (1200 mg/die) su una superficie corporea (mg/m ² ) Base.

È stato condotto uno studio sugli animali giovanili separato per valutare i possibili effetti avversi sul sistema immunitario. Acetato di eslicarbazepina (10 40 80 mg/kg/giorno) è stato somministrato oralmente ai giovani cani per 17 settimane a partire dal Giorno postnatale 21. Non sono stati osservati effetti sul sistema immunitario.

Uso geriatrico

Non c'erano un numero insufficiente di pazienti ≥65 anni arruolati negli studi controllati di epilessia aggiuntiva (n = 15) per determinare l'efficacia dell'aptioma in questa popolazione di pazienti. La farmacocinetica dell'aptioma è stata valutata in soggetti sani anziani (n = 12) (Figura 1). Sebbene la farmacocinetica dell'eslicarbazepina non sia influenzata dall'età la selezione della dose in modo indipendente dovrebbe prendere in considerazione la maggiore frequenza di compromissione renale e altre condizioni mediche concomitanti e terapie farmacologiche nel paziente anziano. La regolazione della dose è necessaria se CRCL è <50 mL/min [see Farmacologia clinica ].

Pazienti con compromissione renale

La clearance di eslicarbazepina è ridotta nei pazienti con funzionalità renale alterata ed è correlata alla clearance della creatinina. L'aggiustamento del dosaggio è necessario nei pazienti con CRCL <50 mL/min (Figure 1) [see Dosaggio e amministrazione E Farmacologia clinica ].

Pazienti con compromissione epatica

Gli aggiustamenti della dose non sono richiesti nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (Figura 1). Non è stato raccomandato l'uso dell'aptioma in pazienti con grave compromissione epatica e l'uso in questi pazienti [vedi Farmacologia clinica ].

Informazioni per overdose per aptiom

Segni sintomi e risultati di laboratorio di sovradosaggio acuto nell'uomo

I sintomi del sovradosaggio sono coerenti con le reazioni avverse note dell'aptioma e includono iponatriemia (a volte grave) vertigini nausea vomito la sonnolenza euforia parastesia orale atassia difficoltà di camminata e diplopia. Il dosaggio massimo studiato nel trattamento della monoterapia per adulti in aperto dopo il ritiro di DAE concomitanti era di 2400 mg una volta al giorno.

Trattamento o gestione del sovradosaggio

Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio con aptiom. Il trattamento sintomatico e di supporto deve essere somministrato come appropriato. Dovrebbe essere considerata la rimozione del farmaco mediante lavaggio gastrico e/o inattivazione somministrando il carbone attivo.

Le procedure di emodialisi standard comportano la clearance parziale dell'aptioma. L'emodialisi può essere considerata in base allo stato clinico del paziente o nei pazienti con significativa compromissione renale.

Controindicazioni per aptiom

APTIOM is contraindicated in patients with a hypersensitivity to acetato di eslicarbazepina or oxcarbazepina [see Avvertimenti e PRECAUZIONI ].

Farmacologia clinica for Aptiom

Meccanismo d'azione

APTIOM is extensively converted to eslicarbazepine which is considered to be responsible for therapeutic effects in humans. The precise mechanism(s) by which eslicarbazepine exerts anticonvulsant activity is unknown but is thought to involve inhibition of voltage-gated sodium channels.

Farmacodinamica

L'effetto dell'aptioma sulla ripolarizzazione cardiaca è stato valutato in uno studio di crossover a 4 periodi in doppio cieco randomizzato a doppio cieco su uomini e donne adulti sani. I soggetti hanno ricevuto aptiom 1200 mg una volta al giorno × 5 giorni aptiom 2400 mg una volta al giorno × 5 giorni una moxifloxacina a controllo attivo 400 mg × 1 dose il giorno 5 e placebo una volta al giorno × 5 giorni. Ad entrambe le dosi di APTIOM non è stato rilevato alcun effetto significativo sull'intervallo QTC.

Farmacocinetica

La farmacocinetica di eslicarbazepina è lineare e dose-proporzionale nell'intervallo di dose da 400 mg a 1600 mg una volta al giorno sia in soggetti e pazienti per adulti sani. L'emivita apparente di eslicarbazepina nel plasma era di 13-20 ore nei pazienti con epilessia adulta. Le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario sono raggiunte dopo 4-5 giorni di dosaggio una volta al giorno.

Metabolismo e escrezione di distribuzione dell'assorbimento

Assorbimento

APTIOM is mostly undetectable (0.01% of the systemic exposure) after oral administration. Eslicarbazepine the major metabolite is primarily responsible for the pharmacological effect of APTIOM. Peak plasma concentrations (Cmax) of eslicarbazepine are attained at 1-4 hours post-dose. Eslicarbazepine is highly bioavailable because the amount of eslicarbazepine E glucuronide metabolites recovered in urine corresponded to more than 90% of an APTIOM dose. Food has no effect on the pharmacokinetics of eslicarbazepine after oral administration of APTIOM.

Distribuzione

Il legame di eslicarbazepina alle proteine ​​plasmatiche è relativamente basso ( <40%) E independent of concentration. In vitro Gli studi hanno dimostrato che il legame delle proteine ​​plasmatiche non era rilevante dalla presenza di fenitoina digossina diazepam di warfarin o tolbutamide. Allo stesso modo il legame della fenitoina digossina diazepam di warfarin o della tolbutamide non è stato influenzato in modo significativo dalla presenza di eslicarbazepina. Il volume apparente di distribuzione di eslicarbazepina è di 61 L per un peso corporeo di 70 kg in base all'analisi della popolazione PK.

Metabolismo

APTIOM is rapidly E extensively metabolized to its major active metabolite eslicarbazepine by hydrolytic first-pass metabolism. Eslicarbazepine corresponds to 91% of systemic exposure. The systemic exposure to minor active metabolites of (R)-licarbazepine is 5% E oxcarbazepina is 1%. The inactive glucuronides of these active metabolites correspond to approximately 3% of systemic exposure.

In in vitro Gli studi sui microsomi epatici umani eslicarbazepina non hanno avuto alcun effetto inibitorio clinicamente rilevante sull'attività del CYP1A2 CYP2A6 CYP2B6 CYP2D6 CYP2E1 e CYP3A4 e solo un effetto inibitorio moderato su CYP2C19. Gli studi con eslicarbazepina negli epatociti umani freschi hanno mostrato alcuna induzione di enzimi coinvolti nella glucuronidazione e nella solfatazione della 7-idrossi-coumarina. Una lieve attivazione della glucuronidazione mediata da UGT1A1 è stata osservata nei microsomi epatici umani.

NO apparent autoinduction of metabolism has been observed with APTIOM in humans.

Escrezione

APTIOM metabolites are eliminated from the systemic circulation primarily by renal excretion in the unchanged E glucuronide conjugate forms. In total eslicarbazepine E its glucuronide account for more than 90% of total metabolites excreted in urine approximately two thirds in the unchanged form E one third as glucuronide conjugate. Altro minor metabolites account for the remaining 10% excreted in the urine. In healthy subjects with normal renal function the renal clearance of eslicarbazepine (approximately 20 mL/min) is substantially lower than glomerular filtration rate (80-120 mL/min) suggesting that renal tubular reabsorption occurs. The apparent plasma half-life of eslicarbazepine was 13-20 hours in epilepsy patients [see Dosaggio e amministrazione E Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Popolazioni specifiche

Pazienti geriatrici (≥65 anni di età)

Il profilo farmacocinetico di eslicarbazepina non era influenzato nei soggetti anziani con autorizzazione della creatinina> 60 ml/min rispetto ai soggetti sani (18-40 anni) dopo dosi singole e ripetute di 600 mg di aptioma durante 8 giorni di dosaggio. Non è necessario regolare la dose negli adulti in base all'età se CRCL è ≥50 ml/min.

Pazienti pediatrici (da 4 a 17 anni)

Uno studio farmacocinetico sull'aptioma è stato condotto in 29 pazienti pediatrici con convulsioni ad esordio parziale.

Il campionamento farmacocinetico limitato è stato eseguito anche durante la terapia aggiuntiva controllata terapia aggiuntiva con crisi ad esordio parziale. Come nei pazienti adulti, l'apioma viene metabolizzato rapidamente ed ampiamente al suo principale metabolita attivo eslicarbazepina. La farmacocinetica di eslicarbazepina è lineare e dose-proporzionale nell'intervallo di dose da 5 a 30 mg/kg/giorno. Le concentrazioni plasmatiche di picco (CMAX) di eslicarbazepina sono raggiunte a 1-3 ore dopo la dose.

Un'analisi farmacocinetica della popolazione ha mostrato che il peso corporeo è significativamente correlato alla clearance dell'eslicarbazepina nei pazienti pediatrici; La clearance è aumentata con un aumento del peso corporeo. È necessario un regime di dosaggio a base di peso per ottenere esposizioni di eslicarbazepina in pazienti pediatrici di età compresa tra 4 e 17 anni simili a quelli osservati negli adulti trattati a dosi di apioma degli effetti Dosaggio e amministrazione ]. The apparent half-life of eslicarbazepine in plasma was 10-16 hours in pediatric patients with partial-onset confiscas. Steady-state plasma concentrations are attained after 4 to 5 days of once-daily dosing.

La farmacocinetica dell'eslicarbazepina nei pazienti pediatrici è simile se usata come monoterapia o come terapia aggiuntiva per il trattamento di convulsioni ad esordio parziale.

Genere

Studi su soggetti e pazienti sani hanno mostrato che la farmacocinetica dell'eslicarbazepina non è stata influenzata dal genere.

Gara

NO clinically significant effect of race (Caucasian N=849 Black N=53 Asian N=65 E Altro N=51) on the pharmacokinetics of eslicarbazepine was noted in a population pharmacokinetic analysis of pooled data from the clinical studies.

Compromissione renale

APTIOM metabolites are eliminated from the systemic circulation primarily by renal excretion. The extent of systemic exposure of eslicarbazepine following an 800 mg single dose was increased by 62% in patients with mild renal impairment (CrCl 50-80 mL/min) by 2-fold in patients with moderate renal impairment (CrCl 30-49 mL/min) E by 2.5-fold in patients with severe renal impairment (CrCl <30 mL/min) in comparison to the healthy subjects (CrCl> 80 ml/min). La regolazione del dosaggio è raccomandata in pazienti con autorizzazione della creatinina al di sotto di 50 ml/min [vedi Dosaggio e amministrazione E Utilizzare in popolazioni specifiche ].

In patients with end stage renal disease repeated hemodialysis removed APTIOM metabolites from systemic circulation.

Compromissione epatica

La farmacocinetica e il metabolismo dell'aptioma sono stati valutati in soggetti sani e pazienti con moderata compromissione del fegato (7-9 punti sulla valutazione dei bambini-pugh) dopo dosi orali multiple (vedere Figura 1). La compromissione epatica moderata non ha influito sulla farmacocinetica dell'aptioma. Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione del fegato da lieve a moderata.

La farmacocinetica dell'aptioma non è stata studiata in pazienti con grave compromissione epatica.

Figura 1: Impatto di fattori intrinseci sull'AUC di eslicarbazepina

è naprossene e antinfiammatorio

Studi sull'interazione farmacologica

Potenziale per altri DAE di influenzare eslicarbazepina

Il potenziale impatto di altri DAE sull'esposizione sistemica (area sotto la curva AUC) di eslicarbazepina Il metabolita attivo dell'aptioma è mostrato nella Figura 2:

Figura 2: potenziale impatto di altri DAE sull'AUC di eslicarbazepina

Potenziale per l'aptioma di colpire altri farmaci

Il potenziale impatto dell'aptioma sull'esposizione sistemica (AUC) di altri farmaci (compresi i DAE) è mostrato nelle figure 3A e 3B:

Figura 3A: potenziale impatto dell'apTIOM sull'AUC dei DAE

Figura 3b: potenziale impatto dell'aptioma sull'AUC dei non AED

Studi clinici

Monoterapia per convulsioni ad esordio parziale

L'efficacia dell'aptioma come monoterapia per convulsioni ad esordio parziale è stata stabilita in due identici studi di controllo storico in cieco dose in un totale di 365 pazienti con epilessia (Studio 1 e Studio 2). In questi spazio di prova sono stati randomizzati in un rapporto 2: 1 per ricevere aptiom 1600 mg o 1200 mg una volta al giorno e le loro risposte sono state confrontate con quelle di un gruppo di controllo storico. La metodologia di controllo storico è descritta in una pubblicazione di French et al. [Vedere Riferimenti ]. The historical control consisted of a pooled analysis ofthe control groups from 8 trials of similar design which utilized a subtherapeutic dose of an AED as a comparator. Statistical superiority to the historical control was considered to be demonstrated if the upper limit from a 2-sided 95% confidence interval for the percentage of patients meeting exit criteria in patients receivingAPTIOM remained below the lower 95% prediction interval of 65% derived from the historical control data.

In Study 1 E Study 2 patients ≥16 years of age experienced at least 4 confiscas during the baseline period with no 28-day confisca free period while receiving 1 or 2 AEDs (both could not be sodium-channel blocking drugs E at least one AED was limited to 2/3 of a typical dose). APTIOM was titrated over a 1-to 2-week period followed by the gradual withdrawal of the background AED over a 6-week period followed by a 10-weekmonotherapy period.

I criteri di uscita erano uno o più dei seguenti: (1) un episodio di status epilepticus (2) emergere di sequestro di tonico-clonico ageneralizzato in pazienti che non avevano avuto uno negli ultimi 6 mesi (3) raddoppio di una media di sequenza di sequenza da parte di una sequenza di sequenza da parte di una sequenza di sequenza da parte di una sequenza di sequenza. L'investigazione richiede un intervento. L'endpoint primario era il tasso di uscita cumulativo di 112 giorni nella popolazione di efficacia.

Inoltre, negli studi 1 e 2 se il tasso di interruzione ha superato il 10% dei pazienti sono stati riassegnati in modo casuale per le uscite.

I DAE di base più comunemente usati sono stati l'acido valproico di carbamazepina levetiracetam e lamotrigina.oxcarbazepina è stato usato come AED basale nel 6,6% dei pazienti.

In Study 1 the Kaplan-Meier (K-M) estimate of the percentage of patients meeting at least 1 exit criterion was29% (95% CI: 21% 38%) in the 1600 mg group E 44% (95% CI 33% 58%) in the 1200 mg group. In Study 2 the K-M estimate of the percentage of patients meeting at least 1 exit criterion was 13% (95% CI: 8% 22%) in the 1600 mg group E 16% (95% CI: 8% 29%) in the 1200 mg group. The upper limit of the 2-sided 95%CI of both doses in both trials were below the threshold of 65% derived from the historical control data meeting the pre-specified criteria for efficacy (see Figure 4).

Figura 4: Stime di Kaplan-Meier dei tassi di uscita cumulativi di 112 giorni per gli studi 1 e 2

Terapia aggiuntiva per convulsioni ad esordio parziale

L'efficacia dell'aptioma come terapia aggiuntiva in crisi ad esordio parziale è stata stabilita in tre studi multicentrici randomizzati in doppio cieco controllati con placebo in pazienti adulti con epilessia (Studio 3 Studio 4 e Studio 5). I pazienti arruolati avevano convulsioni ad insorgenza parziale con o senza generalizzazione secondaria e non erano adeguatamente controllati con DAE concomitanti da 1 a 3. Durante un periodo di base di 8 settimane, i pazienti dovevano avere una media di ≥4 convulsioni ad esordio parziale per 28 giorni senza un periodo senza convulsioni superiori a 21 giorni. In questi tre studi i pazienti hanno avuto una durata mediana di epilessia di 19 anni e una frequenza mediana convulsiva di 8 convulsioni per 28 giorni. Due terzi (69%) dei soggetti hanno utilizzato 2 DAE concomitanti e il 28% ha utilizzato 1 DAE concomitante. I DAE più comunemente usati sono stati la lamotrigina (50%) di carbamazepina (50%) (24%) acido valproico (21%) e levetiracetam (18%). Oxcarbazepina non era consentito come concomitante DAE.

Studi 3 e 4 hanno confrontato i dosaggi di Aptiom 400 800 e 1200 mg una volta al giorno con placebo. Studio 5 ha confrontato i dosaggi di APTIOM 800 e 1200 mg una volta al giorno con placebo. In tutte e tre le prove a seguito di una fase di base di 8 settimane che ha stabilito una frequenza di crisi di sequenza di crisi sono stati randomizzati a un braccio di trattamento. I pazienti sono entrati in un periodo di trattamento costituito da una fase di titolazione iniziale (2 settimane) e una successiva fase di mantenimento (12 settimane). Il programma di titolazione specifico differiva tra i tre studi. Pertanto, i pazienti sono stati avviati con una dose giornaliera di 400 mg o 800 mg e successivamente sono aumentati di 400 mg/die dopo una o due settimane fino al raggiungimento della dose di target giornaliera finale.

La frequenza di crisi standardizzata durante la fase di manutenzione in 28 giorni è stata l'endpoint di efficacia primaria in tutte e tre le prove. La tabella 5 presenta i risultati per l'endpoint primario e l'endpoint secondario della riduzione percentuale dal basale nella frequenza delle crisi. Il trattamento dell'aptioma a 400 mg/die è stato studiato negli studi 3 e 4 e non ha mostrato un significativo effetto terapeutico. È stato osservato un effetto statisticamente significativo con il trattamento dell'aptioma a dosi di 800 mg/die negli studi 3 e 4 ma non nello studio 5 e a dosi di 1200 mg/die in tutti e 3 gli studi.

Tabella 5: frequenza di crisi standardizzata durante la fase di manutenzione oltre 28 giorni e riduzione percentuale dalla linea di base nella frequenza convulsiva

La Figura 5 mostra i cambiamenti dal basale nella frequenza di crisi parziale totale a 28 giorni per categoria di riduzione della frequenza convulsiva dal basale per i pazienti trattati con aptiom e placebo in un'analisi integrata tra i tre studi clinici. I pazienti in cui è aumentata la frequenza convulsiva è mostrata a sinistra come peggio. I pazienti in cui è diminuita la frequenza convulsiva sono mostrati in quattro categorie.

Figura 5: proporzione di pazienti per categoria di riduzione delle crisi per aptiom e placebo in tutti e tre gli studi in doppio cieco

Riferimenti

French Ja Wang S Warnock B Temkin N. Design di monoterapia di controllo storico nel trattamento dell'epilessia. Epilessia 2010; 51 (10): 1936-43.

Informazioni sul paziente per l'aptioma

APTIOM
(Ap tee 'om)
(eslicarbazepine acetato) compresse

Quali sono le informazioni più importanti che dovrei sapere sull'aptiom?

• Non smettere di prendere Aptiom senza prima parlare con il tuo operatore sanitario.
  • L'arresto di aptiom improvvisamente può causare seri problemi. L'arresto di una medicina convulsiva improvvisamente in un paziente che ha epilessia può causare convulsioni che non si fermerà (stato epilettico).

1. Come altri farmaci antiepilettici, l'attico può causare pensieri o azioni suicidarie in un numero molto piccolo di circa 1 su 500.

   Chiama subito un operatore sanitario se hai uno di questi sintomi soprattutto se sono nuovi peggio o ti preoccupano:

   • Pensieri sul suicidio o la morte
   • depressione nuova o peggiore
   • sentirsi agitato o irrequieto
   • problemi a dormire (insonnia)
   • agire aggressivo essere arrabbiato o violento
   • Un estremo aumento dell'attività e parlare (mania)
   • Tentativo di suicidarsi
   • ansia nuova o peggiore
   • attacchi di panico
   • irritabilità nuova o peggiore
   • agire su impulsi pericolosi
   • Altri cambiamenti insoliti nel comportamento o nell'umore

   Come posso guardare per i primi sintomi di pensieri e azioni suicidari?

   • Presta attenzione a eventuali cambiamenti in particolare improvvisi cambiamenti nei comportamenti dell'umore o ai sentimenti.
   • Conserva tutte le visite di follow-up con il tuo medico come previsto.
   • Chiama il tuo operatore sanitario tra le visite secondo necessità, specialmente se sei preoccupato per i sintomi. Pensieri o azioni suicidarie possono essere causati da cose diverse dai medicinali. Se hai pensieri o azioni suicidarie, il tuo operatore sanitario può verificare altre cause.
2. APTIOM may cause allergic reactions or serious problems which may affect organs E other parts of your body like the liver or blood cells. You may or may not have a eruzione cutanea with these types of reactions.

   Chiama subito il tuo medico se hai uno dei seguenti:

   • gonfiore delle labbra o della lingua degli occhi del viso
   • un'eruzione cutanea
   • Ghiandole gonfie di febbre o mal di gola che non vanno via o va e vanno
   • Ingialcare la pelle o gli occhi
   • grave affaticamento o debolezza
   • infezioni frequenti o infezioni che non scompaiono
   • difficoltà a deglutire o respirare
   • orticaria
   • piaghe dolorose in bocca o intorno ai tuoi occhi
   • lividi o sanguinanti insoliti
   • Grave dolore muscolare

• APTIOM may cause the level of sodium in your blood to be low. Symptoms of low blood sodium include:
  • nausea
  • irritabilità
  • debolezza muscolare o spasmi muscolari
  • stanchezza mancanza di energia
  • confusione
  • convulsioni più frequenti o più gravi

Alcuni medicinali possono anche causare un basso sodio nel sangue. Assicurati di dire al tuo operatore sanitario di tutte le altre medicine che stai assumendo.

Cos'è l'aptiom?

APTIOM is a prescription medicine used to treat partial-onset confiscas.

Non è noto se l'aptiom è sicuro ed efficace nei bambini di età inferiore ai 4 anni.

Chi non dovrebbe prendere l'aptiom?

Non prendere l'aptioma se sei allergico all'acetato di eslicarbazepina nessuno degli altri ingredienti in aptiom o oxcarbazepina. Vedi la fine di questa guida ai farmaci per un elenco completo di ingredienti in aptiom.

Cosa dovrei dire al mio operatore sanitario prima di prendere l'aptiom?

Prima di prendere Aptiom racconta al tuo operatore sanitario su tutte le tue condizioni mediche, incluso se tu:

• avere o avere pensieri suicidari o azioni depressione o problemi dell'umore
• Avere problemi renali o di sangue
• sono allergici a oxcarbazepina. Alcune persone che sono allergiche a Oxcarbazepina possono anche essere allergiche all'apptioma.
• Usa la medicina del controllo delle nascite. L'aptiom può causare meno efficaci la medicina del controllo delle nascite. Parla con il tuo operatore sanitario del miglior metodo di controllo delle nascite da utilizzare.
• sono incinta o prevedono di rimanere incinta. L'aptiom può danneggiare il tuo bambino non ancora nato. Di 'subito al tuo operatore sanitario se rimani incinta mentre prendi l'aptioma. Tu e il tuo operatore sanitario decidete se dovreste prendere l'aptiom mentre siete incinta.
  • Se rimani incinta mentre prendi l'aptiom, parlare con il tuo operatore sanitario sulla registrazione con il registro di gravidanza antiepilettico nordamericano (NAAED). Lo scopo di questo registro è di raccogliere informazioni sulla sicurezza della medicina antiepilettica durante la gravidanza. Puoi iscriverti a questo registro chiamando il numero 1-888-233-2334.
• stanno allattando o pianificano di allattare. L'aptiom passa nel latte materno. Tu e il tuo operatore sanitario dovreste discutere se dovresti assumere aptiom o allattamento al seno.

Di 'al tuo operatore sanitario di tutte le medicine che prendi tra cui prescrizione e medicine da banco vitamine e integratori a base di erbe. Prendere l'aptioma con alcuni altri medicinali può causare effetti collaterali o influenzare il modo in cui funzionano. Non avviare o fermare altre medicine senza parlare con il proprio medico. Soprattutto dì al tuo operatore sanitario se prendi:

• oxcarbazepina
• fenobarbital
• Carbamazepina
• phable
• Simvastatin
• Medicina del controllo delle nascite
• omeprazolo
• rosuvastatina
• Clobazam
• Primidone

Chiedi al tuo operatore sanitario o al farmacista un elenco di questi medicinali se non sei sicuro. Conosci le medicine che prendi. Tienilo un elenco e mostralo al tuo medico e al tuo farmacista quando ottieni un nuovo medicinale.

Come dovrei prendere l'aptiom?

• Prendi Aptiom esattamente come il tuo operatore sanitario ti dice di prenderlo.
• Non smettere di prendere Aptiom senza parlare con il tuo operatore sanitario. L'arresto dell'Aptiom improvvisamente può causare seri problemi tra cui convulsioni che non si fermeranno (stato epilettico).
• Il tuo operatore sanitario può cambiare la tua dose.
• Il tuo operatore sanitario ti dirà quanto aptioma prendere.
• APTIOM can be taken with or without food.
• APTIOM can be taken as a whole tablet or crushed.
• Se prendi troppo aptiom chiama il tuo medico o vai immediatamente al pronto soccorso dell'ospedale più vicino.
• Parla con il tuo operatore sanitario di ciò che dovresti fare se perdi una dose.

Cosa dovrei evitare mentre prendi l'aptiom?

• Non guidare a funzionare macchinari pesanti o fare attività pericolose fino a quando non sai come ti colpisce l'aptioma. Aptiom può rallentare il tuo pensiero e le capacità motorie.

Quali sono i possibili effetti collaterali dell'aptiom?

Vedere Quali sono le informazioni più importanti che dovrei sapere sull'aptiom?

APTIOM may cause other serious side effects including:

• Problemi del sistema nervoso. APTIOM may cause problems that can affect your nervous system. Symptoms of nervous system problems include:
  • vertigini
  • difficoltà a concentrarsi
  • difficoltà a camminare o con coordinamento
  • Problemi di visione
  • Sentirsi assonnato e stanco
• Problemi epatici. APTIOM may affect your liver. Symptoms of liver problems include:
  • Ingialcare la pelle o i bianchi dei tuoi occhi
  • dolori di stomaco
  • nausea or vomito
  • urina scura
  • perdita di appetito

Ottieni subito assistenza medica se hai uno qualsiasi dei sintomi elencati sopra o elencati in quale è la più importante informazione che dovrei sapere sull'aptiom?

Gli effetti collaterali più comuni dell'aptiom includono:

• vertigini
• vomito
• sonnolenza
• sentirsi stanco
• nausea
• visione sfocata
• mal di testa
• Shakakess
• doppia visione
• Problemi con il coordinamento

Di 'al tuo operatore sanitario se hai qualche effetto collaterale che ti disturba o che non scompare. Questi non sono tutti i possibili effetti collaterali dell'aptioma. Per ulteriori informazioni chiedi al proprio medico o farmacista. Chiama il medico per consigli medici sugli effetti collaterali. È possibile segnalare gli effetti collaterali alla FDA al numero 1-800-FDA-1088.

Come dovrei archiviare l'aptiom?

• Conservare l'apTIOM da 68 ° F a 77 ° F (da 20 ° C a 25 ° C).
• Buttare via in modo sicuro medicine che non è più obsoleta o non più necessaria.

Mantieni l'aptioma e tutti i medicinali fuori dalla portata dei bambini.

Quali sono gli ingredienti di Aptiom?

Ingrediente attivo: acetato di eslicarbazepina

Inactive ingredients: Croscarmellosio sodio magnesio stearato e povidone

Informazioni generali sull'uso sicuro ed efficace dell'aptiom.

Le medicine sono talvolta prescritte a fini diversi da quelli elencati in una guida ai farmaci. Non usare l'aptiom per una condizione per la quale non è stato prescritto. Non dare aptiom ad altre persone anche se hanno gli stessi sintomi che hai. Potrebbe danneggiare loro.

Questa guida ai farmaci sintetizza le informazioni più importanti sull'aptiom. Se desideri più informazioni, parla con il tuo medico. Puoi chiedere al tuo farmacista o al fornitore di assistenza sanitaria informazioni sull'aptiom che è scritto per gli operatori sanitari.

Questa guida ai farmaci è stata approvata dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti.