Zovirax

Descrizione per zovirax

Informazioni sul prodotto di riepilogo

Sostanza farmacologica

Nome proprio: aciclovir

Nome chimico: 9-[(2-idrossietossi) metil] guanina

Altro nome: acicloguanosina

Formula molecolare: C ₈ H ₁₁ N ₅ 0 ₃

Massa molecolare: 225.2 Formula strutturale:

Proprietà fisico -chimiche: l'aciclovir è una polvere cristallina bianca con una solubilità massima in acqua di 1,3 mg/ml a 25 ° C.

Usi per zovirax

Indicazioni And Clinical Use

Zovirax® (acyclovir) è indicato per le seguenti condizioni:

• Il trattamento degli episodi iniziali di Herpes Genitalis.
• La soppressione di ricorrenze insolitamente frequenti di herpes genitalis (6 o più episodi all'anno).
• Il trattamento acuto di herpes zoster (tegole) e varicella (varicella).

I risultati degli studi clinici suggeriscono che alcuni pazienti con herpes genitale ricorrenti possono derivare benefici clinici dalla somministrazione di zovirax® orale se presi al primo segno di un episodio imminente. Quelli che hanno maggiori probabilità di beneficiare sono i pazienti che sperimentano recidive prolungate gravi; Tale terapia intermittente può essere più appropriata della terapia soppressiva quando queste recidive sono rare.

Il trattamento precoce di herpes zoster acuto (herpes zoster) in individui immunocompetenti con zovirax® orale ha comportato una riduzione dello spargimento virale; ridotto tempo per la guarigione; meno diffusione; e alleviazione del dolore acuto.

Il trattamento della varicella (varicella) in pazienti immunocompetenti con zovirax® orale ha ridotto il numero totale di lesioni accelerate la progressione delle lesioni negli stadi crostati e guariti e ha ridotto il numero di lesioni ipopigmentate residue. Inoltre, Zovirax® ha ridotto la febbre e i sintomi costituzionali associati alla varicella.

L'uso profilattico di aciclovir nella varicella non è stato stabilito.

Geriatria (≥ 65 anni): L'uso nella popolazione geriatrica può essere associato a differenze di sicurezza a causa di cambiamenti legati all'età nella funzione renale e una breve discussione può essere trovata nelle sezioni appropriate (vedi Avvertimenti e PRECAUZIONI ).

Pediatria ( <2 Years Old): Non sono disponibili dati.

Dosaggio for Zovirax

Considerazioni sul dosaggio

• Il dosaggio di Zovirax® (aciclovir) dovrebbe essere ridotto in pazienti con funzionalità renale alterata.
• La terapia dovrebbe essere iniziata il prima possibile dopo una diagnosi di varicella o zoster dell'herpes o al primo segno o sintomi di uno scoppio di herpes genitale.
• La dose e la durata dell'uso raccomandate dipendono dall'indicazione.

Regolazione della dose e del dosaggio consigliate

Trattamento dell'infezione iniziale di herpes genitalis: 200 mg (una compressa da 200 mg o un cucchiaino di sospensione [5 ml]) ogni 4 ore 5 volte al giorno per un totale di 1 g al giorno per 10 giorni. La terapia dovrebbe essere iniziata il più presto possibile dopo l'insorgenza di segni e sintomi.

Terapia soppressiva per l'herpes ricorrente genitale

La dose iniziale raccomandata è di 200 mg (una compressa da 200 mg o un cucchiaino di sospensione [5 ml]) tre volte al giorno. Ciò può essere aumentato se si verifica una svolta fino a un dosaggio di una compressa da 200 mg o un cucchiaino di sospensione cinque volte al giorno. Se necessario, può essere presa in considerazione una dose di 400 mg (due compresse da 200 mg o due cucchiaini di sospensione [10 ml]) data due volte al giorno. Si raccomanda una rivalutazione periodica della necessità di terapia.

La somministrazione di Zovirax® per la terapia intermittente è di 200 mg (una compressa da 200 mg o un cucchiaino di sospensione) ogni 4 ore e 5 volte al giorno per 5 giorni. La terapia dovrebbe essere iniziata al primo segno o sintomo (prodromo) di recidiva.

Trattamento di herpes zoster

800 mg di Zovirax® orale ogni 4 ore 5 volte al giorno per 7-10 giorni. Il trattamento deve essere iniziato entro 72 ore dall'inizio delle lesioni. Negli studi clinici il massimo beneficio si è verificato quando è stato iniziato il trattamento entro 48 ore dall'inizio delle lesioni.

Trattamento della varicella

20 mg/kg (non supereranno 800 mg) per via orale 4 volte al giorno per 5 giorni. La terapia dovrebbe essere iniziata entro 24 ore dall'aspetto dell'eruzione cutanea.

Pazienti con compromissione renale acuta o cronica

È consigliata cautela durante la somministrazione di aciclovir a pazienti con funzionalità renale alterata. L'idratazione adeguata dovrebbe essere mantenuta.

Studi di farmacocinetica completi sono stati completati a seguito di infusioni di aciclovir per via endovenosa in pazienti con compromissione renale.

Sulla base di questi studi, sono raccomandati regolamenti di dosaggio nella Tabella 5 per le indicazioni di herpes genitale e herpes zoster.

Tabella 5: modifica del dosaggio per compromissione renale

Emodialisi

Per i pazienti che richiedono emodialisi l'emivita plasmatica media di aciclovir durante l'emodialisi è di circa 5 ore. Ciò si traduce in una riduzione del 60% delle concentrazioni plasmatiche dopo un periodo di dialisi di sei ore. Pertanto, il programma di dosaggio del paziente deve essere regolato in modo che una dose aggiuntiva venga somministrata dopo ogni dialisi.

Dialisi peritoneale

Nessuna dose di supplemento sembra essere necessaria dopo l'adeguamento dell'intervallo di dosaggio.

Dose persa

Se si manca una dose di zovirax®, il paziente dovrebbe essere consigliato di prenderlo non appena ricorda e quindi continuare con la dose successiva al giusto intervallo di tempo.

Come fornito

Archiviazione e stabilità

Le compresse Zovirax® devono essere conservate a temperatura ambiente controllata (da 15 a 25 ° C) in un luogo asciutto e protette dalla luce.

Le sospensioni Zovirax® devono essere conservate a temperatura ambiente controllata (da 15 a 25 ° C).

Dosaggio Forms Composition And Packaging

Sospensione: Ogni cucchiaino (5 ml) di sospensione Zovirax® contiene 200 mg di aciclovir e ingredienti non medicinali glicerina glicerina metilparaben propylparaben sourbitol vanillina e acqua.

Compresse: Ogni compressa Zovirax® 200 contiene 200 mg di aciclovir e ingredienti non medicinali in indigulosio in indacotina magnesio stearato povidone e glicolato di amido di sodio.

La sospensione Zovirax® è disponibile in bottiglie di 125 ml* e 475 ml. Ogni cucchiaino (5 ml) di sospensioni a gusto di banana off-bianco contiene 200 mg di acyclovir.

*Bottiglia da 125 ml non disponibile in Canada

I compresse Zovirax® 200 sono disponibili in bottiglie di 100 tablet. Ogni compressa compressa a forma di smalto a forma di scudo blu contiene 200 mg di acyclovir ed è impressa con zovirax su un lato e un triangolo sul retro.

GlaxoSmithkline Inc. 7333 Mississauga Road Mississauga Ontario L5N 6L4 1-800-387-7374. Revisionato: 10 novembre 2014

Effetti collaterali for Zovirax

Panoramica avversa della reazione del farmaco

Le reazioni avverse più frequenti associate all'uso di zovirax® (acyclovir) sono mal di testa e nausea.

Sono stati anche riportati effetti collaterali neurologici in rari casi. I pazienti anziani e i pazienti con una storia di compromissione renale sono ad aumentato rischio di sviluppare questi effetti. Nei casi riportati queste reazioni erano generalmente reversibili sulla sospensione del trattamento (vedi Avvertimenti e PRECAUZIONI E Reazioni avverse Reazioni avverse al farmaco post-mercato ).

Reazioni avverse al farmaco di studio clinico

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto specifiche, i tassi di reazione avversi osservati negli studi clinici potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica e non dovrebbero essere confrontati con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco. Le informazioni avverse sulla reazione dei farmaci dagli studi clinici sono utili per identificare eventi avversi legati al farmaco e per i tassi di approssimazione.

Trattamento di herpes simplex

Somministrazione a breve termine (5-10 giorni): le reazioni avverse più frequenti riportate durante gli studi clinici sul trattamento dell'herpes genitale con zovirax® orale in 298 pazienti sono elencate nella Tabella 1.

Tabella 1: reazioni avverse riportate negli studi clinici sul trattamento dell'herpes genitale con aciclovir

Soppressione di herpes simplex

Somministrazione a lungo termine: gli eventi avversi più frequenti riportati in uno studio clinico per la prevenzione di recidive con somministrazione continua di 400 mg (due capsule da 200 mg) 2 volte al giorno sono elencati nella Tabella 2.

Tabella 2: reazioni avverse riportate in uno studio clinico per la prevenzione delle recidive di herpes genitale con aciclovir

Finora prove dagli studi clinici suggeriscono che è improbabile che la gravità e la frequenza degli eventi avversi richiedano l'interruzione della terapia.

Herpes zoster

Le reazioni avverse più frequenti riportate durante tre studi clinici sul trattamento di herpes zoster (tegole) con 800 mg di zovirax® orale 5 volte al giorno per 7 o 10 giorni o placebo sono elencate nella Tabella 3.

Tabella 3: reazioni avverse riportate negli studi clinici sul trattamento di herpes zoster

Varicella

Gli eventi avversi più frequenti riportati durante tre studi clinici sul trattamento della varicella con Zovirax® orale o placebo sono elencati nella Tabella 4.

Tabella 4: reazioni avverse riportate negli studi clinici sul trattamento della varicella

Reazioni avverse con studio clinico meno comuni ( <1%)

Altre reazioni avverse riportate in meno dell'1% dei pazienti che hanno ricevuto zovirax® in qualsiasi studio clinico incluso: dolore addominale Anoressia Costipazione vertigini Edema fatica flatulenza inguinale adenopatia Insonnia antidolorifici gambe terali gusta gusta gusta cutanea cutanea mal di gola movimento spasmodico e orticaria.

Risultati di chimica ematologica e clinica anormali

Non sono stati osservati cambiamenti clinicamente significativi nei valori di laboratorio negli studi clinici per il trattamento della varicella e dello zoster e per il trattamento e la soppressione dell'herpes genitale con zovirax®.

Reazioni avverse al farmaco post-mercato

I seguenti eventi sono stati riportati volontariamente durante l'uso post-mercato di Zovirax® nella pratica clinica. Questi eventi sono stati scelti per l'inclusione a causa della loro frequenza di serietà di segnalare il potenziale connessione causale con Zovirax® o una combinazione di questi fattori. Gli eventi avversi post-mercato sono riportati spontaneamente da una popolazione di dimensioni sconosciute, pertanto non possono essere effettuate stime della frequenza.

Generale: Febbre mal di testa dolori ed edema periferico.

Nervoso: Scrittura di parestesia Agitazione Confusione di confusione Tremo di atassia Disartria Sintomi psicotici Convulsioni Somnolence Encefalopatia e coma sono stati segnalati. Questi eventi sono generalmente reversibili e generalmente riportati in pazienti con compromissione renale o con altri fattori predisponenti (vedi Avvertimenti e PRECAUZIONI ). These symptoms may be marked particularly in older adults.

Digestivo: Diarrea gastrointestinal distress E nausea.

Ematogico e linfatico: Anemia leucopenia linfoadenopatia e trombocitopenia.

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Ipersensibilità e pelle: Alopecia eritema multiforme di Stevens-Johnson Sindrome tossica di necrolisi epidermica eruzioni eruzioni tra cui la fotosensibilità prurito orticaria dispnoeeeedema e l'anafilassi.

Tratto epatobiliare e pancreas: Rapporti di iperbilirubinemia reversibile ed elevati enzimi epatici. Epatite e ittero.

Muscoloscheletrico: Mialgia.

Sensi speciali: Anomalie visive.

Urogenital: Azoto di creatinina nel sangue elevato e urea nel sangue (BUN). Sono stati segnalati dolore renale a insufficienza renale acuta. Il dolore renale può essere associato a insufficienza renale (vedi Avvertimenti e PRECAUZIONI ).

Interazioni farmacologiche for Zovirax

Interazioni farmaco-farmaco

Non sono state identificate interazioni clinicamente significative.

L'aciclovir viene eliminato principalmente invariato nelle urine tramite secrezione tubulare renale attiva. Eventuali farmaci somministrati contemporaneamente che competere con questo meccanismo possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di aciclovir. Probenecid e cimetidina aumentano l'area sotto la curva (AUC) di aciclovir da questo meccanismo e riducono la clearance renale di aciclovir. Analogamente aumenti degli AUC plasmatici di aciclovir e del metabolita inattivo del micofenolato mofetile Un agente immunosoppressore usato nei pazienti trapianti è stato mostrato quando i farmaci sono somministrati in collaborazione. Tuttavia, non è necessario alcun regolazione del dosaggio a causa dell'ampio indice terapeutico dell'aciclovir.

Interazioni alimentari di droga

Non c'è interazione nota con il cibo (vedi Farmacologia d'azione e clinica Farmacocinetica ).

Interazioni farmaceutiche

Le interazioni con i prodotti a base di erbe non sono state stabilite.

Interazioni di test di droga-laboratorio

Le interazioni con i test di laboratorio non sono state stabilite.

Avvertimenti per zovirax

Le capsule e le sospensioni di zovirax (aciclovir) sono destinate solo all'ingestione orale. In alcuni casi l'insufficienza renale è stata osservata la morte con terapia con aciclovir (vedi Reazioni avverse : Osservato durante la pratica clinica e Sovradosaggio ). Thrombotic thrombocytopenic purpura/hemolytic uremic syndrome (TTP/HUS) which has resulted in death has occurred in immunocompromised patients receiving aciclovir therapy.

Precauzioni per zovirax

Dosaggio adjustment is recommended when administering ZOVIRAX (aciclovir) to patients with renal impairment (see Dosaggio e amministrazione ). Caution should also be exercised when administering ZOVIRAX (aciclovir) to patients receiving potentially nephrotoxic agents since this may increase the risk of renal dysfunction E/or the risk of reversible central nervous system symptoms such as those that have been reported in patients treated with intravenous aciclovir. Adequate hydration should be maintained.

Herpes zoster: Non ci sono dati sul trattamento avviati più di 72 ore dopo l'insorgenza dell'eruzione cutanea Zoster. I pazienti dovrebbero essere consigliati di iniziare il trattamento il prima possibile dopo una diagnosi di zoster dell'herpes.

Infezioni da herpes genitale: I pazienti devono essere informati che lo zovirax (aciclovir) non è una cura per l'herpes genitale. Non ci sono dati che valutano se Zovirax (Acyclovir) impedirà la trasmissione di infezione ad altri. Poiché l'herpes genitale è una malattia a trasmissione sessuale, i pazienti dovrebbero evitare il contatto con lesioni o rapporti quando sono presenti lesioni e/o sintomi per evitare i partner infettanti. L'herpes genitale può anche essere trasmesso in assenza di sintomi attraverso lo spargimento virale asintomatico. Se si indica una gestione medica di una ricorrenza dell'herpes genitale, si dovrebbe consigliare ai pazienti di iniziare la terapia al primo segno o sintomo di un episodio.

Varicella: Varicella in otherwise healthy children is usually a self-limited disease of mild to moderate severity. Adolescents E adults tend to have more severe disease. Treatment was initiated within 24 hours of the typical varicella rash in the controlled studies E there is no information regarding the effects of treatment begun later in the disease course.

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

I dati presentati di seguito includono riferimenti alle concentrazioni di acyclovir plasmatiche di picco stazionarie stazionarie osservate negli esseri umani trattati con 800 mg dati per via orale 5 volte al giorno (dosaggio appropriato per il trattamento di herpes zoster) o 200 mg, dato per via orale 5 volte al giorno (dosaggio appropriato per il trattamento dell'herpes genitale). Le concentrazioni di farmaci plasmatici negli studi sugli animali sono espressi come multipli di esposizione umana ad aciclovir nei programmi di dosaggio più alti e più bassi (vedi Farmacologia clinica : Farmacocinetica ).

L'aciclovir è stato testato in biotestici a vita in ratti e topi a singole dosi giornaliere fino a 450 mg/kg somministrate da Gavage. Non vi era alcuna differenza statisticamente significativa nell'incidenza dei tumori tra animali trattati e di controllo né l'aciclovir ha accorciato la latenza dei tumori. Le concentrazioni plasmatiche massime erano livelli umani da 3 a 6 volte nel biotest del topo e da 1 a 2 volte i livelli umani nel biotest del ratto.

L'aciclovir è stato testato in 16 in vitro E in vivo Saggi di tossicità genetica. L'aciclovir era positivo in 5 dei test.

L'aciclovir non ha compromesso la fertilità o la riproduzione nei topi (450 mg/kg/giorno P.O.) o nei ratti (25 mg/kg/giorno di S.C.). Nello studio del topo i livelli plasmatici erano livelli umani da 9 a 18 volte mentre nello studio del ratto erano livelli umani da 8 a 15 volte. A dosi più elevate (50 mg/kg/giorno di S.C.) nei ratti e con conigli (rispettivamente da 11 a 22 e 16-11 volte i livelli umani) di efficacia dell'impianto ma non le dimensioni dei rifiuti sono state ridotte. In uno studio per e post-natale per ratto a 50 mg/kg/giorno di S.C. Vi è stata una riduzione statisticamente significativa del numero medio di gruppo di siti di impianto totale di corpora e feti vivi.

Non sono state osservate anomalie testicolari nei cani dati 50 mg/kg/giorno IV per 1 mese (livelli umani da 21 a 41 volte) o in cani somministrati 60 mg/kg/giorno per via orale per 1 anno (livelli umani da 6 a 12 volte). L'atrofia testicolare e l'aspermatogenesi sono state osservate nei ratti e nei cani a livelli di dose più elevati.

Gravidanza

Effetti teratogeni: Gravidanza Category B. Acyc lovir administered during organogenesis was not teratogenic in the mouse (450 mg/kg/day p.o.) rabbit (50 mg/kg/day s.c. E IV) or rat (50 mg/kg/day s.c.). These exposures resulted in plasma levels 9 E 18 16 E 106 E 11 E 22 times respectively human levels.

Non ci sono studi adeguati e ben controllati nelle donne in gravidanza. Nel 1984 è stato istituito un prospettico registro epidemiologico dell'uso di acyclovir durante la gravidanza e completato nell'aprile 1999. Sono state seguite 749 gravidanze nelle donne esposte ad aciclovir sistemico durante il primo trimestre di gravidanza con conseguente 756 esiti. Il tasso di occorrenza dei difetti alla nascita si avvicina a quelli che si trovano nella popolazione generale. Tuttavia, le dimensioni ridotte del registro sono insufficienti per valutare il rischio di difetti meno comuni o per consentire conclusioni affidabili o definitive sulla sicurezza dell'aciclovir nelle donne in gravidanza e nei loro feti in via di sviluppo. L'aciclovir dovrebbe essere utilizzato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto.

Madri infermieristiche

Le concentrazioni di aciclovir sono state documentate nel latte materno in 2 donne a seguito di somministrazione orale di zovirax (aciclovir) e variavano da 0,6 a 4,1 volte i livelli plasmatici corrispondenti. Queste concentrazioni esporrebbero potenzialmente il bambino infermieristico a una dose di aciclovir fino a 0,3 mg/kg/die. Zovirax (aciclovir) dovrebbe essere somministrato a una madre che allatta con cautela e solo se indicato.

Uso pediatrico

Non sono state stabilite sicurezza ed efficacia delle formulazioni orali di aciclovir nei pazienti pediatrici di età inferiore ai 2 anni.

Uso geriatrico

Di 376 soggetti che hanno ricevuto zovirax (aciclovir) in uno studio clinico sul trattamento con zoster di herpes in soggetti immunocompetenti ¡ý50 anni di età 244 anni avevano 65 anni e oltre 111 erano 75 e più. Non sono state riportate differenze complessive nell'efficacia per il tempo alla cessazione della formazione di nuove lesioni o del tempo alla guarigione tra soggetti geriatrici e soggetti più giovani adulti. La durata del dolore dopo la guarigione è stata più lunga nei pazienti con 65 anni. Il vomito di nausea e le vertigini sono state riportate più frequentemente nei soggetti anziani. I pazienti anziani hanno maggiori probabilità di avere una ridotta funzione renale e richiedono una riduzione della dose. I pazienti anziani hanno anche maggiori probabilità di avere eventi avversi renali o SNC. Per quanto riguarda gli eventi avversi del SNC osservati durante la pratica clinica Somnolence allucinazioni la confusione e il coma sono stati segnalati più frequentemente nei pazienti anziani (vedi Farmacologia clinica Reazioni avverse : Osservato durante la pratica clinica E Dosaggio e amministrazione ).

Informazioni per overdose per zovirax

Per la gestione di un sospetto overdose di droga contattare il tuo centro di controllo del veleno regionale.

Il carbone attivo può essere somministrato per aiutare nella rimozione del farmaco non assorbito. Si consigliano misure di supporto generali.

L'aciclovir è solo parzialmente assorbito nel tratto gastrointestinale. I pazienti hanno ingerito fino a 20 g di aciclovir in una singola occasione senza effetti avversi inaspettati. Negli studi clinici la più alta concentrazione plasmatica osservata in un singolo paziente a queste dosi era di 10,0 μg/mL. Overdose ripetute accidentali di aciclovir orale per diversi giorni sono state associate a effetti gastrointestinali (come nausea e vomito) ed effetti neurologici (mal di testa e confusione).

Le dosi endovenose somministrate all'uomo sono state fino a 1200 mg/m² (28 mg/kg) 3 volte al giorno per un massimo di 2 settimane. Le concentrazioni plasmatiche di picco hanno raggiunto 80 μg/mL. Il sovradosaggio di aciclovir per via endovenosa ha provocato aumenti del sangue sierico di creatinina urea azoto e successiva insufficienza renale. Gli effetti neurologici, comprese le convulsioni di agitazione delle allucinazioni di confusione e il coma sono stati descritti in associazione con il sovradosaggio endovenoso.

I pazienti devono essere osservati da vicino per segni di tossicità. L'emodialisi migliora significativamente la rimozione di aciclovir dal sangue e può quindi essere considerata un'opzione di gestione in caso di sovradosaggio sintomatico. Le precipitazioni di aciclovir nei tubuli renali possono verificarsi se viene superata la solubilità (NULL,5 mg/mL) nel fluido intratubulare. In caso di insufficienza renale e anuria, il paziente può beneficiare dell'emodialisi fino a quando la funzione renale non viene ripristinata (vedi Dosaggio e amministrazione ).

Controindicazioni per zovirax

Zovirax® (aciclovir) is contraindicated for patients who develop hypersensitivity or who are hypersensitive to aciclovir valaciclovir or any other components of the formulations of Zovirax®. For a complete listing see Dosaggio Forms Composizione e imballaggio sezione of the product monograph .

Farmacologia clinica for Zovirax

Farmacologia d'azione e clinica

Meccanismo d'azione

Zovirax® (aciclovir) a synthetic acyclic purine nucleoside analog is a substrate with a high degree of specificity for herpes simplex E varicella-zoster specified thymidine kinase. Acyclovir is a poor substrate for host cell-specified thymidine kinase. Herpes simplex E varicella-zoster specified thymidine kinase transform aciclovir to its monophosphate which is then transformed by a number of cellular enzymes to aciclovir diphosphate E aciclovir triphosphate. Acyclovir triphosphate is both an inhibitor of E a substrate for herpesvirus-specified DNA polymerase. Although the cellular α-DNA polymerase in infected cells may also be inhibited by aciclovir triphosphate this occurs only at concentrations of aciclovir triphosphate which are higher than those which inhibit the herpesvirus-specified DNA polymerase. Acyclovir is selectively converted to its active form in herpesvirus-infected cells E is thus preferentially taken up by these cells. Acyclovir has demonstrated a very much lower toxic potential in vitro for normal uninfected cells because: 1) less is taken up; 2) less is converted to the active form; E 3) cellular α-DNA polymerase has a lower sensitivity to the action of the active form of the drug. A combination of the thymidine kinase specificity inhibition of DNA polymerase E premature termination of DNA synthesis results in inhibition of herpes virus replication. No effect on latent non-replicating virus has been demonstrated. Inhibition of the virus reduces the period of viral shedding limits the degree of spread E level of pathology E thereby facilitates healing. During suppression there is no evidence that aciclovir prevents neural migration of the virus. It aborts episodes of recurrent herpes due to inhibition of viral replication following reactivation.

Farmacocinetica

La farmacocinetica dell'aciclovir dopo somministrazione orale è stata valutata in 6 studi clinici che coinvolgono 110 pazienti adulti.

Assorbimento

In uno studio su 35 pazienti immunocompromessi con infezione da herpes simplex o varicella-zoster fornite capsule Zovirax® a dosi da 200 a 1000 mg ogni 4 ore 6 volte al giorno per 5 giorni la biodisponibilità è stata stimata al 15 al 20%. In questo studio sono stati raggiunti livelli plasmatici a stato stazionario dal secondo giorno di dosaggio. Le concentrazioni medi di picco di picco e depressione allo stato stazionario dopo le ultime 200 mg erano 0,49 μg/ml (da 0,47 a 0,54 μg/mL) e 0,31 μg/mL (da 0,18 a 0,41 μg/ml) e seguendo l'ultima dose di 800 mg erano 2,8 μg/ml (da 2,1 μg/ml) e 1,5 a 1,5 μg/ml) μg/ml). In un altro studio 20 pazienti immunocompetenti con infezioni da herpes genitale ricorrente sommesse capsule Zovirax® in dose di 800 mg ogni 6 ore 4 volte al giorno per 5 giorni il picco medio stazionario e le concentrazioni di depressione erano 1,4 μg/ml (da 0,66 a 1,8 μg/ml) e 0,55 μg/ml (NULL,14 a 1,1 μg/ml).

In uno studio crossover a dosi multiple in cui 23 volontari hanno ricevuto Zovirax® come compressa da 400 mg da 400 mg da 400 mg e una compressa da 800 mg 6 volte l'assorbimento al giorno è diminuito con l'aumentare della dose e le biodisponibilità stimate di aciclovir erano rispettivamente del 20 15 e del 10%. Si ritiene che la diminuzione della biodisponibilità sia una funzione della dose e non della forma di dosaggio. È stato dimostrato che l'aciclovir non è proporzionale nella gamma di dosaggio da 200 a 800 mg. In questo studio, le concentrazioni di picco e depressione dello stato stazionario di aciclovir erano 0,83 e 0,46 μg/ml 1,21 e 0,63 μg/mL e 1,61 e 0,83 μg/mL rispettivamente per i regimi di dosaggio 200 400 e 800 mg.

In un altro studio su 6 volontari l'influenza del cibo sull'assorbimento di aciclovir non era evidente.

Uno studio di biodisponibilità a dose orale in 23 volontari normali ha mostrato che le capsule Zovirax® 200 mg sono bioequivalenti a 200 mg di aciclovir in soluzione acquosa. In uno studio separato in 20 volontari è stato dimostrato che la sospensione Zovirax® è bioequivalente per le capsule Zovirax®. In un diverso studio di biodisponibilità/ bioequivalenza a dosi monodosa in 24 volontari, una compressa Zovirax® 800 mg è stata dimostrata bioequivalente a quattro capsule Zovirax® 200 mg.

Distribuzione

Il legame delle proteine ​​plasmatici è relativamente basso (da 9 a 33%) e non sono previste interazioni farmacologiche che coinvolgono lo spostamento del sito di legame.

Eliminazione

Dopo la somministrazione orale l'emivita plasmatica media di aciclovir in volontari e pazienti con normale funzione renale variava da 2,5 a 3,3 ore. L'escrezione renale media del farmaco invariato rappresenta il 14,4% (da 8,6 al 19,8%) della dose somministrata per via orale. L'unico metabolita urinario (identificato dalla cromatografia liquida ad alte prestazioni) è 9-[(carbossimetossi) metil] guanina.

Popolazioni e condizioni speciali

Pediatria

In generale, la farmacocinetica dell'aciclovir nei bambini è simile agli adulti. L'emivita media dopo dosi orali di 300 e 600 mg/m² nei bambini di età compresa tra 7 mesi e 7 anni è stata di 2,6 ore (intervallo da 1,59 a 3,74 ore).

Oralely administered aciclovir in children less than 2 years of age has not yet been fully studied.

Geriatria

Nell'anziano la clearance del corpo totale diminuisce con l'aumentare dell'età associata a una riduzione della clearance della creatinina, sebbene vi sia pochi cambiamenti nell'emivita plasmatica terminale. La riduzione del dosaggio può essere richiesta in pazienti geriatrici con una ridotta funzione renale (vedi Dosaggio e amministrazione ).

Insufficienza renale

L'emivita e la clearance totale del corpo di aciclovir dipendono dalla funzione renale.

È raccomandato un regolazione del dosaggio per i pazienti con una ridotta funzione renale (vedi Dosaggio e amministrazione ).

Studi clinici

Herpes genitale iniziale

Studi a doppio cieco controllato con placebo hanno dimostrato che Zovirax® somministrato per via orale ha ridotto significativamente la durata dell'infezione acuta e la durata della guarigione delle lesioni. La durata del dolore e della nuova formazione di lesione è stata ridotta in alcuni gruppi di pazienti.

Herpes genitale ricorrente

In uno studio su pazienti che hanno ricevuto zovirax® 400 mg due volte al giorno per 3 anni 45 52 e il 63% dei pazienti sono rimasti liberi da recidive rispettivamente nel primo secondo e terzo anno. Le analisi seriali dei tassi di recidiva di 3 mesi per i pazienti hanno mostrato che il 71 all'87% era privo di recidiva in ogni trimestre.

Herpes zoster Infections

In uno studio a doppio cieco controllato con placebo di pazienti immunocompetenti con infezione da zoster cutanea localizzata Zovirax® (800 mg 5 volte al giorno per 10 giorni) ha abbreviato i tempi alla guarigione della lesione della lesione e alla completa cessazione del dolore e ha ridotto la durata della cassa virale e la durata della nuova formazione delle lesioni.

In uno studio simile a doppio cieco controllato a doppio cieco Zovirax® (800 mg 5 volte al giorno per 7 giorni) ha abbreviato i tempi per completare la guarigione della lesione della lesione e la cessazione del dolore e ha ridotto la durata della nuova formazione di lesione.

Ostello per viaggiatori con zaino e sacco a pelo di Miami

Il trattamento è stato avviato entro 72 ore dall'esordio erutto ed è stato più efficace se avviato entro le prime 48 ore. Gli adulti di età superiore ai 50 anni hanno mostrato maggiori benefici.

Varicella

Sono stati condotti tre studi randomizzati in doppio cieco controllati con placebo in 993 pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e 18 anni con varicchino. Tutti i pazienti sono stati trattati entro 24 ore dall'inizio dell'eruzione cutanea. In due prove Zovirax® è stata somministrata a 20 mg/kg quattro volte al giorno (fino a 3200 mg al giorno) per 5 giorni. Nelle terze dosi di prova di 10 15 o 20 mg/kg sono state somministrate quattro volte al giorno per 5-7 giorni. Il trattamento con Zovirax® ha ridotto il tempo alla guarigione del 50% ha ridotto il numero massimo di lesioni ha ridotto il numero mediano di vescicole ha ridotto il numero mediano di lesioni residue il giorno 28 e ha ridotto la percentuale di pazienti con anoressia della febbre e letargia per il giorno 2. Il trattamento con zovirax® non ha influenzato la varietà di virus Varicella specifica per virgole.

Farmacologia dettagliata

Vedere Farmacologia d'azione e clinica.

Virologia

La relazione quantitativa tra il in vitro La suscettibilità del virus dell'herpes simplex (HSV) e dei virus varicella-zoster (VZV) ad aciclovir e la risposta clinica alla terapia non è stata stabilita nel test di sensibilità all'uomo e virus non è stata standardizzata. I risultati dei test di sensibilità espressi come la concentrazione di farmaco necessari per inibire del 50% la crescita del virus nella coltura cellulare (ID50) varia notevolmente a seconda del particolare test utilizzato il tipo di cellula impiegato e il laboratorio che esegue il test. L'ID50 di aciclovir contro gli isolati di HSV-1 può variare da 0,02 μg/mL (riduzione della placca nelle cellule Vero) a 5,9-13,5 μg/mL (riduzione della placca nelle cellule renali di scimmia verde [GMK]). L'ID50 contro l'HSV-2 varia da 0,01 a 9,9 μg/mL (riduzione della placca nelle cellule Vero e GMK).

Utilizzando un metodo di tintura nelle celle VERO che fornisce valori ID50 circa 5 a 10 volte superiore ai test di riduzione della placca 1417 isolati HSV (553 HSV-1 e 864 HSV-2) da circa 500 pazienti sono stati esaminati per un periodo di 5 anni. Questi test hanno rilevato che il 90% degli isolati HSV-1 era sensibile a ≤ 0,9 μg/ml di aciclovir e il 50% di tutti gli isolati erano sensibili a ≤ 0,2 μg/ml di aciclovir. Per gli isolati HSV-2 il 90% erano sensibili a ≤ 2,2 μg/ml e il 50% di tutti gli isolati erano sensibili a ≤ 0,7 μg/ml di aciclovir. Gli isolati con sensibilità significativamente ridotti sono stati trovati in 44 pazienti. Va sottolineato che né i pazienti né gli isolati sono stati selezionati in modo casuale e quindi non rappresentano la popolazione generale. La maggior parte degli isolati clinici HSV meno sensibili sono stati relativamente carenti nella timidina chinasi virale (TK). Sono stati anche riportati ceppi con alterazioni nella TK virale o nella DNA polimerasi virale.

L'ID50 contro VZV varia da 0,17-1,53 μg/ml (riduzione della resa fibroblasti di prepulazione umana) a 1,85-3,98 μg/mL (riduzione dei focali Fibroblasti di embrioni umani [HEF]). La riproduzione del genoma EBV è soppressa del 50% nelle cellule RAJI superinfette o nelle cellule linfoblastoidi P3HR-1 di 1,5 μg/mL di aciclovir. Citomegalovirus (CMV) è relativamente resistente all'aciclovir con valori ID50 che vanno da 2,3-17,6 μg/mL (cellule HEF di riduzione della placca) a 1,82-56,8 μg/mL (cellule HEF di ibridazione del DNA). Lo stato latente del genoma di uno qualsiasi degli herpesvirus umani non è noto per essere sensibile all'aciclovir.

Resistenza

L'esposizione prolungata di HSV a concentrazioni subinhibitorie (NULL,1 μg/mL) di aciclovir nella coltura cellulare ha comportato l'emergere di una varietà di ceppi resistenti agli aciclovir. Si ritiene che l'emergere di ceppi resistenti si verifichi dalla selezione di virus presenti in natura con suscettibilità relativamente bassa agli aciclovir. Tali ceppi sono stati riportati negli isolati pre-terapia da diversi studi clinici.

Sono stati descritti due meccanismi di resistenza che coinvolgono la timidina chinasi virale (richiesta per l'attivazione di aciclovir). Questi sono: (a) selezione di mutanti con deficit di timidina-chinasi che inducono poca o nessuna attività enzimatica dopo l'infezione e (b) selezione di mutanti che possiedono una timidina chinasi di specificità alterata del substrato che è in grado di fosforilare la timidina naturale della nucleoside ma non acicclovir. La maggior parte dei virus meno sensibili che si verificano in vitro sono di tipo con carenza di timidina-chinasi che hanno ridotto l'infettività e la patogenicità e una minore probabilità di indurre latenza negli animali.

Tuttavia, un'infezione da HSV resistente agli aciclovir in un ricevente trapianto di midollo osseo immunosoppresso su terapia di aciclovir estesa è stata dovuta a un isolato clinico che aveva una normale timidina chinasi ma un'alterata DNA polimerasi. Questo terzo meccanismo di resistenza che coinvolge l'herpes simplex virus DNA polimerasi è dovuto alla selezione di mutanti che codificano un enzima alterato che è resistente all'inattivazione da parte del trifosfato di aciclovir.

VZV sembra manifestare resistenza all'aciclovir attraverso meccanismi simili a quelli osservati in HSV.

Tuttavia, un'indagine clinica limitata non ha rivelato alcuna prova di un cambiamento significativo in in vitro La suscettibilità di VZV con terapia con aciclovir sebbene i mutanti resistenti di questo virus possano essere isolati in vitro in un modo analogo all'HSV. L'analisi di un piccolo numero di isolati clinici da pazienti che hanno ricevuto aciclovir orale o placebo per l'herpes acuto zoster suggerisce in vivo L'emergere di VZV resistente può verificarsi raramente. Il trattamento prolungato di aciclovir di pazienti altamente immunocompromessi con sindrome da immunodeficienza acquisita e VZV grave può portare alla comparsa di un virus resistente.

Si verifica resistenza incrociata ad altri antivirali in vitro in mutanti resistenti agli aciclovir. I mutanti HSV che sono resistenti all'aciclovir a causa di un'assenza di timidina chinasi virale sono resistenti incrociati ad altri agenti che sono fosforilati dall'erpesvirus timidina chinasi come bromo (FIAC).

La risposta clinica al trattamento con aciclovir è stata generalmente buona per i pazienti con immunità normale da cui HSV che ha ridotto la suscettibilità all'aciclovir è stata recuperata prima o dopo la terapia. Tuttavia, alcuni gruppi di pazienti come il grave immunocompromesso (in particolare i destinatari del trapianto di midollo osseo) e quelli sottoposti a regimi soppressivi cronici sono stati identificati come più frequentemente associati all'emergere di ceppi di herpes simplex resistenti che possono o meno accompagnare una scarsa risposta al farmaco. La possibilità della comparsa di virus meno sensibili deve essere riconosciuta nel trattamento di tali pazienti e il monitoraggio della suscettibilità degli isolati clinici da questi pazienti dovrebbe essere incoraggiata.

In sintesi la relazione quantitativa tra la suscettibilità in vitro di HSV e VZV ad aciclovir e la risposta clinica alla terapia non è stata chiaramente stabilita nell'uomo. Sono necessari metodi standardizzati di test di sensibilità al virus per consentire correlazioni più precise tra la sensibilità al virus in vitro e la risposta clinica alla terapia con aciclovir.

Tossicologia

Studi di tossicità acuta

Topi e topi adulti : La tossicità acuta dell'aciclovir orale è stata determinata come mostrato nella Tabella 6.

Tabella 6: studi di tossicità acuta

Ratti immaturi e adulti neonatali

Gruppi di 10 ratti maschi e 10 femmine Charles River CD (Sprague-Dawley) sono state somministrate singole dosi di grandi dimensioni (5 diversi livelli di dose) di una soluzione (pH 11,0) di aciclovir mediante iniezione sottocutanea quando erano 3 10 28 e 71 giorni di età. Sono stati osservati per 14 giorni dopo il trattamento e i valori LD50 sono stati calcolati con il metodo Litchfield e Wilcoxon (vedere la Tabella 7 di seguito). Questo studio è stato condotto per determinare se l'età all'esposizione influisce sulla tossicità acuta dell'aciclovir; Non c'erano prove che i giovani ratti fossero più sensibili dei ratti più anziani agli effetti tossici acuti dell'aciclovir.

Tabella 7: LD50 nei ratti

Non vi era alcuna relazione apparente tra durata della sopravvivenza dopo il trattamento e l'età in cui è stato dato il trattamento. I segni clinici per i ratti trattati a 3 e 10 giorni di età includevano vesciche cutanee rosse e viola aree blu cicatrici cicatrici necrotiche e ferite per la pelle aperte per la pelle tremori e alopecia. Riduzione della lacrimazione delle palpebre chiuse per la lacrimazione materiale rosso-marrone o marrone attorno agli occhi del naso e della bocca Atassia prostrazione del corpo Tremori delle macchie di urina attorno all'addome o aree di area genitale o aree necrotiche e alopecia sono state osservate nei ratti trattati a 28 e 71 giorni di età.

Studio di tossicità orale subcronico

Topi

Quattro gruppi ciascuno composto da 28 topi maschi e 28 femmine Charles River CD-1 (ICR) sono stati dosati per via orale dal tubo di stomaco per 33 giorni con sospensioni di aciclovir. I livelli di dose giornaliera erano 0 50 150 e 450 mg/kg. Sono state effettuate misurazioni di ematologia e chimica clinica su altri 8 topi maschi e 8 femmine per gruppo (dosato allo stesso modo) dopo la prima e la quarta settimana di dosaggio e durante la terza settimana postdosa.

Le concentrazioni di farmaci plasmatici sono state misurate in campioni aggregati da altri 4 topi maschi e 4 femmine per gruppo ai giorni di dose 1 15 e 30.

Sulla base di esperimenti preliminari con ratti e topi, è stata selezionata la dose elevata di 450 mg/kg per produrre i più alti livelli plasmatici di farmaci raggiungibili in modo pratico mediante dosaggio orale in una specie di roditori. Le concentrazioni plasmatiche di droga media variavano da circa 3,4 (a bassa dose) a 11,0 (alla dose elevata) μg/ml di plasma un'ora dopo il dosaggio orale.

Non si sono verificati cambiamenti nel tasso di crescita della salute e misurazioni di chimica clinica che potrebbero essere sicuramente attribuite al dosaggio con l'aciclovir. Gli esami lordi e istopatologici di 16 ratti maschi e 16 femmine dei gruppi ad alte dosi e di controllo alla fine del periodo della dose non hanno rivelato nulla di straordinario.

Studi di tossicità cronica

Studio di tossicità orale a vita nei ratti somministrati aciclovir mediante intubazione gastrica

I ratti di Charles River CD (Sprague-Dawley) sono state somministrate sospensioni di aciclovir da Gavage. C'erano 50 ratti maschi e 50 femmine a ciascuno dei seguenti livelli di dose: 0 50 150 e 450 mg/kg. Dopo 30 e 52 settimane di trattamento sono stati necropsiati 10 ratti maschi e 10 femmine di ciascun gruppo. I restanti ratti venivano dosati ogni giorno fino a quando la mortalità naturale non diminuiva una dimensione del gruppo a circa il 20% del numero di animali di quel sesso presente nei gruppi di test quando lo studio è stato avviato. Tutti i ratti rimanenti sono stati uccisi e necropsiati quando è stato raggiunto il punto di interruzione del 20%. Questo è stato durante la settimana 110 per i ratti maschi e la settimana 122 per i ratti femminili. I tessuti dei ratti di controllo e quelli del gruppo ad alte dosi sono stati valutati mediante microscopia ottica. I tessuti dei ratti nei gruppi bassi e medie con noduli di masse o lesioni insolite sono stati esaminati anche mediante microscopia ottica. I tessuti fissi dai ratti che sono stati trovati morti durante le prime 52 settimane di studio sono stati valutati anche mediante microscopia ottica.

Non sono stati osservati segni di tossicosi. I campioni di plasma sono stati raccolti 1,5 ore dopo il dosaggio nei giorni 7 90 209 369 771 (solo maschi) e 852 (solo femmine). I livelli plasmatici medi trovati nei maschi ad alte dosi (450 mg/kg/giorno) nei tempi sopra indicati erano i seguenti: 1,54 1,63 1,39 1,60 e 1,70 μg/ml (NULL,84 7,26 6,17 7,10 e 7,56 μm). I livelli plasmatici medi corrispondenti per le femmine ad alte dosi per i periodi di tempo corrispondenti erano 1,76 2,38 2,12 1,71 e 1,81 μg/ml (NULL,82 10,58 9,44 7,62 e 8,03 μm). I livelli plasmatici nei maschi e nelle femmine a tutti i livelli di dose dopo un anno di trattamento erano generalmente paragonabili ai livelli plasmatici ottenuti a campionamenti precedenti. I valori per test di laboratorio tra cui chimica clinica ematologica e oftalmoscopia erano tutti nell'intervallo normale. Non c'erano lesioni lorde o microscopiche indotte dal farmaco e non vi erano prove che l'aciclovir influenzasse la sopravvivenza.

Studio di cancerogenicità orale a vita nei ratti

Non ci sono stati segni di tossicosi nei ratti di Charles River CD (Sprague-Dawley) (100 ratti/gruppo di sesso/dose) dati aciclovir da gavage orale a 50 150 e 450 mg/kg in uno studio di carcinogenicità orale a vita. I livelli plasmatici medi ottenuti nei maschi ad alte dosi 1,5 ore dopo il dosaggio in vari tempi di campionamento durante lo studio erano i seguenti: 1,54 1,63 1,39 1,60 e 1,70 μg/ml (NULL,84 7,26 6,17 7,10 e 7,56 μm) ai giorni 7 90 209 369 e 771 rispettivamente. I valori medi corrispondenti per le femmine ad alte dosi erano 1,76 2,38 2,12 1,71 e 1,81 μg/ml (NULL,82 10,58 9,44 7,62 e 8,03 μm) ai giorni 7 90 209 369 e 852 rispettivamente.

I valori per i test di laboratorio clinico tra cui l'analisi delle urine cliniche di ematologia del peso corporeo e l'oftalmoscopia erano tutti all'interno di gamme normali. Non c'erano lesioni lorde o microscopiche indotte dal farmaco e non vi erano prove che l'aciclovir influenzasse i modelli temporali di sopravvivenza dell'incidenza del tumore o della conta del tumore per neoplasie benigne o maligne.

La maggior parte dei ratti relativamente pochi trovati morti o moribondi durante le prime 52 settimane di questo studio hanno subito incidenti dosaggi, come evidenziato dai risultati post mortem della perforazione esofagea che causano polmonite o mediastinite pleurica.

Studio di cancerogenicità orale a vita nei topi

Non ci sono stati segni di tossicosi nei topi Charles River CD-1 (ICR) (115 topi/sesso/dose) dato aciclovir da gavage orale a 50 150 150 e 450 mg/kg/giorno in uno studio di carcinogenicità orale a vita. I livelli plasmatici medi ottenuti nei maschi ad alte dosi 1,5 ore dopo il dosaggio in vari tempi di campionamento durante lo studio erano i seguenti: 2,83 3,17 e 1,82 μg/ml (NULL,59 14,10 e 8,10 μm) nei giorni 90 365 e 541 rispettivamente. I valori medi corrispondenti per le femmine ad alte dosi erano 9,81 5,85 e 4,0 μg/ml (NULL,60 26,0 e 17,79 μm).

I valori per i test di laboratorio clinico tra cui il peso corporeo e l'ematologia e il consumo di cibo erano tutti all'interno di gamme normali. Non c'erano lesioni lorde o microscopiche indotte dal farmaco. Topi femminili dati da 150 e 450 mg/kg di acyclovir sono sopravvissuti significativamente più a lungo dei topi femminili di controllo; La sopravvivenza dei maschi trattati era paragonabile alla sopravvivenza dei maschi di controllo. I modelli di incidenza tumorale e conteggi tumorali per neoplasie benigne o maligne non sono stati influenzati dal trattamento con aciclovir.

Studio cronico di tossicità orale di 12 mesi nei cani

Ai cani Beagle di razza è stato somministrato 0 15 45 o 150 mg/kg/giorno di aciclovir ogni giorno per le prime due settimane di uno studio di un anno. C'erano 9 cani maschi e 9 femmine in ogni gruppo di test. Ai cani venivano somministrate capsule di gelatina che contenevano la dose appropriata. Sono stati trattati T.I.D. Quindi i dosaggi somministrati in ciascuno dei tre periodi di dose equamente distanziati erano 0 5 15 e 50 mg/kg. I livelli di dose di 45 e 150 mg/kg hanno indotto l'emesi della diarrea ha ridotto il consumo di cibo e la perdita di peso nei cani maschi e femmine durante le prime due settimane di studio. Per questo motivo durante la terza settimana dello studio è stata presa la decisione di ridurre i livelli di media e alto dosaggio a 30 e 60 mg/kg/giorno (10 e 20 mg/kg di T.I.D.). La bassa dose di 15 mg/kg/die (5 mg/kg T.I.D.) era invariata. I cani somministrati 60 mg/kg/giorno di tanto in tanto vomitavano e occasionalmente avevano diarrea, ma facevano bene per la durata del test e i valori per l'aumento di peso corporeo e il consumo di cibo erano paragonabili ai valori di controllo.

Durante la tossicosi indotta dalle dosi più grandi dei livelli plasmatici di aciclovir del farmaco erano probabilmente molto alti (come indicato da valori medi iniziali di 24,0 μg/ml (NULL,6 μm) per maschi ad alto dosaggio e 17,4 μg/ml (NULL,2 μM) per femmine ad alto dosaggio quando determinata 1 ora dopo la terza dose 1 della giornata di studio). Se misurati i livelli plasmatici di aciclovir di giorno 15 nei cani ad alte dosi (150 mg/kg/die) erano ancora molto alti ma diminuirono più tardi quando i dosaggi furono diminuiti. I valori per i livelli plasmatici dopo 12 mesi di trattamento erano generalmente paragonabili ai valori registrati dopo 1 3 e 6 mesi di trattamento. Pertanto, non vi era alcuna indicazione del miglioramento del metabolismo dell'aciclovir a causa del trattamento cronico.

Durante la tredicesima settimana alcuni cani maschi e femmine a livello di media e alto dosaggio avevano i seguenti segni: tenerezza nelle preferenze di erosione dei footpad e rottura e allentamento delle unghie. La rigenerazione delle unghie perdute è iniziata alcune settimane dopo. Le unghie si sono rigenerate di 6 mesi (quando 3 maschi e 3 femmine di ciascun gruppo sono stati uccisi per un sacrificio provvisorio) e alla fine dello studio erano generalmente di buona qualità. Non ci sono mai stati segni di un effetto su zampe o chiodi nei cani nel gruppo a bassa dose (15 mg/kg/giorno).

È accettato che le lesioni dell'epitelio coriale che producono cheratina per unghie possano comportare la produzione arrestata di cheratina e la produzione di cheratina anormale. La tossicosi transitoria indotta dalle grandi dosi (45 e 150 mg/kg/giorno) di aciclovir somministrati durante le prime due settimane di studio potrebbe aver influenzato l'epitelio coriale. Se ci fosse un effetto transitorio sull'epitelio coriale (possibilmente correlato agli effetti diretti o secondaria alla malattia indotta da farmaci durante le prime due settimane dello studio) la perdita successiva dell'unghia potrebbe essere una sequella. Non sono stati osservati effetti riconoscibili su altri tessuti che producono cheratina o contenenti cheratina. Va sottolineato che le alterazioni delle unghie sembravano essere correlate alla tossicosi transitoria indotta da livelli di dose di 50 e 150 mg/kg/giorno testati durante le prime due settimane dello studio e non ai livelli di dose 30 e 60 mg/kg/giorno testati successivamente.

Non ci sono state importanti alterazioni indotte da farmaci nei valori per i test biochimici sierici di orinali e test elettrocardiografici eseguiti a intervalli appropriati durante questo studio. I valori per l'albumina sierica e la proteina totale sono stati leggermente ridotti nei cani trattati a 30 e 60 mg/kg/giorno per 6 e 12 mesi. Tuttavia, tutti i valori per questi parametri sono rimasti entro i limiti accettati come normali.

Con l'eccezione delle alterazioni residue nella vecchia cheratina sulla punta degli artigli non c'erano segni di effetti legati al trattamento in nessuno dei tessuti esaminati dalla microscopia ottica. Né c'erano alterazioni significative dei valori per gli organi pesati alla necropsia. Pertanto, i livelli di dose fino a 60 mg/kg/giorno sono stati ben tollerati per un anno. Il livello di dose di effetto dose di aciclovir era di 15 mg/kg/giorno (5 mg/kg T.I.D.); Tuttavia, gli unici effetti avversi a 30 o 60 mg/kg/die sono stati i cambiamenti nei chiodi e nei piedi (30 e 60 mg/kg/giorno) e segni gastrointestinali lievi (60 mg/kg/giorno).

Studi sulla riproduzione

Teratologia - Ratti

L'acyclovir è stato somministrato alla gravidanza A.R.S. Sprague-Dawley Femmine Rats mediante iniezione sottocutanea durante il periodo di organogenesi (giorno 6 al giorno 15 di gestazione) a livelli di dose di 0,0 6,0 12,5 e 25,0 mg/kg di peso corporeo due volte al giorno.

I criteri valutati per l'effetto composto includevano pesi corporei materni che aumentano l'aspetto e i tassi di sopravvivenza del comportamento variano i tassi di gravidanza e i dati di riproduzione. Sono stati anche valutati la vitalità e lo sviluppo della prole.

Oltre alle misurazioni di cui sopra, gli animali designati sono stati sacrificati 1 ora dopo la prima dose del giorno 15 al fine di raccogliere campioni di liquido amniotico del sangue materno e feti per le misurazioni della concentrazione di farmaci. I valori medi di questi campioni sono elencati nella Tabella 8.

Tabella 8: concentrazioni di aciclovir in uno studio di teratologia nei ratti

I valori ottenuti per il plasma rappresenterebbero circa il 30% dei livelli plasmatici iniziali, come giudicato dall'emivita plasmatica nei roditori.

Non sono stati osservati effetti attribuibili alla somministrazione di aciclovir nei confronti dei valori del peso corporeo materno e dei tassi di sopravvivenza del comportamento o dai tassi di gravidanza o dall'efficienza dell'impianto. Inoltre, non sono state rilevate differenze relative a composti nelle valutazioni del sesso e dello sviluppo delle dimensioni fetali.

Sebbene le incidenze di riassorbimento e vitalità fetale rientrassero nell'intervallo della normale variabilità in tutti i gruppi che sono state osservate incidenze leggermente maggiori di riassorbimento negli animali alte dosi sacrificati nei giorni 15 e 19 di gestazione; Tuttavia, le tendenze chiare legate alla dose non hanno suonato.

Pertanto l'aciclovir non è stato considerato teratogenico o embriotossico quando somministrato ai ratti a livelli fino a 50,0 mg/kg di peso corporeo al giorno durante l'organogenesi.

Teratologia - conigli

È stato condotto uno studio di teratologia nei conigli bianchi della Nuova Zelanda usando essenzialmente lo stesso design sperimentale del ratto, tranne per il fatto che il dosaggio era dal 6 al giorno 18 della gestazione. Anche la raccolta di feti fluidi amniotici e campioni di sangue materno si sono verificati il ​​giorno 18 anziché il giorno 15.

Non sono stati osservati segni di tossicità materna in qualsiasi dose ma c'era un statisticamente significativo (p <0.05) lower implantation efficiency in the high-dose group. While there were a few terata observed in the study (in both control E treated animals) there was no apparent association with drug treatment. There was however an apparent dose-related response in the number of fetuses having supernumerary ribs. No similar effect was noted in the rat teratology study (see above) or in a reproduction-fertility experiment in mice.

Concentrazioni di aciclovir sono state rilevate nei campioni plasmatici e fluidi amniotici e negli omogenati dei tessuti fetali. Tutti i campioni sono stati prelevati un'ora dopo la prima dose del giorno 18 della gestazione. Le concentrazioni di farmaci nel fluido amniotico erano sostanzialmente più alte di quelle del plasma (vedi Tabella 9).

Tabella 9: concentrazioni di aciclovir in uno studio di teratologia nei conigli

Riproduzione - Fertilità

È stato dimostrato che l'aciclovir non compromette la fertilità o la riproduzione in gruppi di 15 topi maschi e 30 femmine in uno studio di fertilità a due generazioni. I topi in questo studio sono stati somministrati aciclovir mediante intubazione gastrica a livelli di dosaggio di 50 150 e 450 mg/kg/giorno. I maschi sono stati dosati per 64 giorni consecutivi prima dell'accoppiamento e le femmine per 21 giorni prima dell'accoppiamento.

In uno studio sulla fertilità dei ratti in cui gruppi di 20 ratti maschi e 20 sono stati somministrati 0 12,5 25,0 e 50,0 mg/kg/giorno mediante aciclovir di iniezione sottocutanea non ha dimostrato di non avere un effetto sull'accoppiamento o sulla fertilità. I maschi sono stati dosati per 60 giorni prima dell'accoppiamento e fino al completamento del programma di accoppiamento. I topi femmine sono stati dosati per 14 giorni prima dell'accoppiamento e fino al giorno 7 della gravidanza. A 50 mg/kg/giorno S.C. C'è stato un aumento statisticamente significativo della perdita post-impianto ma nessuna concomitante riduzione delle dimensioni dei rifiuti.

In 25 conigli femminili trattati per via sottocutanea con aciclovir di 50 mg/kg/die nei giorni da 6 a 18 di gestazione, si è verificata una riduzione statisticamente significativa dell'efficienza dell'impianto, ma nessuna concomitante riduzione delle dimensioni dei rifiuti. C'è stato anche un aumento della dose del numero di feti con costole supernumerarie in tutti i gruppi trattati con farmaci. Questo aumento non è stato correlato alla dose quando è stata esaminata l'incidenza di costole supernumerarie per cucciolata.

In 15 conigli femmine trattati per via endovenosa con aciclovir di 50 mg/kg/giorno nei giorni da 6 a 18 di gestazione non vi era alcun effetto sull'efficienza dell'impianto o sull'efficienza della lettiera.

In uno studio per- e postnatale di ratto (20 ratti femmine per gruppo), l'aciclovir è stato somministrato per via sottocutanea a 0 12,5 25 e 50 mg/kg/giorno da 17 giorni di gestazione a 21 giorni dopo il parto. A 50 mg/kg/giorno S.C. Vi è stata una riduzione statisticamente significativa del numero medio di gruppo dei siti di impianto totale di corpoa e dei feti vivi nella generazione di F1. Sebbene non sia statisticamente significativo, vi è stata anche una diminuzione della dose nel numero medio di gruppo di feti vivi e siti di impianto a 12,5 mg/kg/die e 25 mg/kg/giorno di S.C.

In uno studio di ricerca di gamma dose con 5 conigli femmine, la somministrazione endovenosa di aciclovir alla dose di 100 mg/kg/giorno dai giorni da 6 a 8 di gravidanza una dose nota per causare nefropatia ostruttiva ha causato un aumento significativo delle riprese fetali e una corrispondente diminuzione delle dimensioni dei rifiuti. Con una dose endovenosa massima tollerata di 50 mg/kg/die nei conigli non c'erano effetti riproduttivi legati al farmaco.

In uno studio di tossicità subcronica in cui gruppi di 20 ratti maschi e 20 sono state somministrate dosi intraperitoneali di aciclovir a 0 20 80 80 o 320 mg/kg/giorno per un mese e seguiti per un periodo postdosio un mese. Atrofia testicolare. Alcune prove istologiche del recupero della produzione di spermatozoi erano evidenti 30 giorni dopo la dose, ma questo non era tempo sufficiente per dimostrare la piena reversibilità.

Gruppi di 25 ratti maschi e 25 sono state somministrate dosi intraperitoneali di aciclovir a 0 5 20 o 80 mg/kg/giorno per 6 mesi. Dieci ratti maschi e 10 femmine in ciascun gruppo sono stati continuati non sono stati posti per 13 settimane. L'atrofia testicolare era limitata ai ratti ad alte dosi dati 80 mg/kg/giorno per 6 mesi. I dati sul peso degli organi e la microscopia ottica hanno definito la piena reversibilità dell'atrofia testicolare entro la fine del periodo di recupero postdosio.

In uno studio di cani di 31 giorni (16 maschi e 16 femmine per gruppo) in cui l'aciclovir è stato somministrato per via endovenosa a livelli di 50 100 e 200 mg/kg/giorno erano normali nei cani a 50 mg/kg. Dosi di 100 o 200 mg/kg/giorno hanno causato la morte di alcuni cani a causa di effetti citostatici (midollo osseo ed epitelio gastrointestinale) e testicoli o testicoli aspermici con tubuli aspermici sparsi. Non si può escludere che il cambiamento testicolare potrebbe essere stato primario, tuttavia possono essere osservati cambiamenti simili a gravi stress nei cani moribondi.

Studi sulla tossicità dello sviluppo

Ratti neonatali - studio subcronico

L'aciclovir sciolto in soluzione salina sterile allo 0,4% è stata somministrata mediante iniezione sottocutanea ai ratti neonatali di Charles River CD (Sprague-Dawley) per 19 giorni consecutivi a partire dal 3 ° giorno post-partum. I livelli di dose testati erano 0 5 20 e 80 mg/kg di peso corporeo. C'erano 12 cucciolate (ognuna composta da 5 neonati maschi e 5 che allattavano la diga naturale) ad ogni livello di dose. Le dighe non sono state trattate. I neonati sono stati rimossi da ciascun gruppo per la necropsia e la valutazione microscopica di un'ampia varietà di tessuti tra cui occhi e sezioni multiple di cervello dopo che erano stati trattati per 5 12 o 19 giorni e dopo un periodo di 3 settimane postdosio (a quel tempo erano di 45 giorni di età). Sono stati eseguiti test ematologici (volume di cellule con impacco di emoglobina RBC e conteggi delle cellule differenziali) e la chimica clinica (BUN) dopo 16 giorni di trattamento e ripetuti 18 giorni dopo la dose (19 °).

Il sangue è stato raccolto da alcuni neonati 30 minuti dopo il trattamento il giorno 1 il giorno 9 e alla fine del periodo di dose per la determinazione delle concentrazioni di aciclovir nel plasma. La più grande concentrazione di aciclovir nel plasma è stata di 99,1 μg/ml (NULL,5 μM) trovata nel plasma raggruppato raccolto da 6 neonati ad alte dosi femminili (80 mg/kg) 30 minuti dopo la fornitura della prima dose. Il trattamento con aciclovir non ha aumentato la mortalità nel periodo neonatale.

Rattos in the low-dose group gained as much body weight as the respective control rats. Significant (p <0.05) reductions in mean body weight values were observed in mid- E high-dose group male E female neonates during the treatment period. Rattos in the high-dose group partially compensated by gaining significantly more body weight than the controls during the postdose recovery period. There was a minimal but significant increase in BUN for male (p < 0.01) E female (p < 0.05) neonates in the high-dose group on dose day 16. This finding may be of biological importance because there were minimal accumulations of nuclear debris in renal collecting ducts E loops of Henle in kidney seziones taken from high-dose neonates after 19 days of treatment E examined by light microscopy. This was the only time period (E the kidney was the only organ) in which minimal effects on developing organ systems were detected. Thus 5 mg/kg was clearly a no effect dose level E 20 mg/kg caused only minimal decreases in body weight gain.

Gli esami oculari e la microscopia ottica non hanno rivelato effetti avversi sullo sviluppo oculare. Va sottolineato che non vi erano prove morfologiche o funzionali di effetti avversi sullo sviluppo del cervello o altre parti del sistema nervoso centrale. Pertanto, l'aciclovir è nettamente diverso dall'arabinoside della citosina che è stato segnalato per produrre prominenti displasia cerebellare e retinica nei ratti neonatali.

Mutagenicità e altri studi a breve termine

L'aciclovir è stato testato per il potenziale mutagenico in una serie di in vitro E in vivo Sistemi: 10 novembre 2014 Page 27 di 38

Microbico

L'aciclovir è stato testato per l'attività mutagenica nel test della piastra di Ames Salmonella; in una modifica di preincubazione del test Ames; nel test di riparazione di Rosenkrantz E. coli pola /pola-DNA; e nell'eucariota S. cerevisiae D-4. Tutti gli studi sono stati condotti sia in presenza che in assenza di attivazione metabolica dei mammiferi esogeni. Acyclovir non ha fornito risposte positive in nessuno di questi sistemi.

I precedenti studi sulla Salmonella sono stati estesi a concentrazioni estremamente elevate per raggiungere la tossicità. Non sono stati osservati effetti positivi in ​​presenza o assenza di attivazione metabolica dei mammiferi esogeni a concentrazioni di aciclovir fino a 300 mg/piastra o 80 mg/mL.

Sistemi di mammiferi

L'aciclovir è stato testato per l'attività mutagenica nelle cellule di linfoma del topo L5178Y in coltura eterozigote nel locus della timidina chinasi (TK) misurando il tasso di mutazione in avanti a TK-carentica (TK /-→ → L'assenza di attivazione metabolica dei mammiferi esogeni ottenuto con e senza attivazione metabolica.

Risultati inconcludenti senza alcuna risposta dose apparente sono stati ottenuti quando è stata studiata la mutagenicità dell'acyclovir in ciascuno dei 3 loci (APRT HGPRT e resistenza di Ouabain) nelle cellule di ovaio del criceto cinese (CHO) sia in presenza che in assenza di attivazione metabolica esogena.

L'aciclovir ad una concentrazione di 50 μg/ml (222 μM) per un'esposizione di 72 ore ha dimostrato di causare un aumento statisticamente significativo dell'incidenza di focolai trasformati morfologicamente risultanti dal trattamento delle cellule BALB/C-3T3 in vitro in assenza di attivazione metabolica esogena. È stato dimostrato che i focolai trasformati morfologicamente crescono come tumori a seguito del trapianto in topi di svezzamento sincero di sagrening immunosoppresso. I tessuti tumorali sono stati diagnosticati come sarcomi indifferenziati o linfosarcomi.

L'aciclovir a concentrazioni tra 8 e 64 μg/ml per 18 ore di esposizione non ha induce alcun focola di trasformati morfologicamente trasformati tra le cellule C3H/10T ½ trattate in vitro in assenza di attivazione metabolica esogena.

L'aciclovir a concentrazioni di 62,5 e 125 μg/ml per un'esposizione di 48 ore non ha induce alcuna aberrazioni cromosomiche nei linfociti umani in coltura in assenza di attivazione metabolica esogena. A concentrazioni più elevate 250 e 500 μg/mL per 48 ore di esposizione, l'aciclovir ha causato un aumento significativo dell'incidenza della rottura del cromosoma. C'è stata anche una significativa riduzione della dose nell'indice mitotico con esposizione all'aciclovir.

Acyclovir a dosi di 25 e 50 mg/kg/giorno i.p. Per 5 giorni consecutivi non ha prodotto un effetto letale dominante nei topi BKA (CPLP) maschile. Inoltre, non vi è stata prove di un effetto letale dominante sui topi maschi e femmine di Charles River CD-1 (ICR) trattati per via orale a livelli di dose di 50 150 e 450 mg/kg/die come riassunto per lo studio di riproduzione/fertilità di due generazioni.

L'aciclovir a singole dosi intraperitoneali di 25 50 e 100 mg/kg non è riuscito a indurre aberrazioni cromosomiche nelle cellule del midollo osseo dei criceti cinesi quando esaminati 24 ore dopo il dosaggio. A dosi nefrotossiche più elevate (500 e 1000 mg/kg) è stato osservato un effetto di blastogenico. (Una dose intraperitoneale di 500 mg/kg produce livelli plasmatici di picco medi in criceti cinesi di 611 μg/mL (NULL,72 mM) che è 680 volte superiore al limite superiore dei livelli plasmatici di picco umano durante il dosaggio orale di 200 mg Q4h).

L'aciclovir a singole dosi per via endovenosa di 25 50 e 100 mg/kg non è riuscita a indurre aberrazioni cromosomiche nelle cellule del midollo osseo di ratti maschi e femmine quando esaminate a 6 24 e 48 ore dopo il trattamento.

Pertanto, tutti questi studi hanno dimostrato che l'aciclovir non causa mutazioni a singolo gene ma è in grado di rompere i cromosomi.

Studi di immunotossicologia

L'aciclovir è stato sottoposto a una serie di in vitro E in vivo immunological tests.

In due in vivo Test di citotossicità mediata dai linfociti e chemiotassi di neutrofili aciclovir non hanno mostrato effetti inibitori a concentrazioni fino a 135 μg/mL (600 μM). Il composto ha inibito la formazione di rosetta di circa il 50% a 0,9 μg/mL (4 μM).

In quattro in vivo Test nei topi che hanno misurato l'immunità mediata dalle cellule (citotossicità cellulare dipendente dal complemento a aciclovir cellulare non indipendente dal complemento non ha mostrato effetti inibitori a singoli dosi a singoli dosi fino a 200 mg/kg indicati il ​​giorno 2 dopo la stimolazione antigenica.

Quattro dosi giornaliere di 100 mg/kg/giorno non hanno avuto alcun effetto significativo sulle placche di emolisina Jerne o sull'anticorpo circolante il giorno 7 dopo la stimolazione antigenica. Quando le placche di emolisina Jerne e i titoli di anticorpi sono stati esaminati quattro giorni dopo la sfida antigenica e un giorno dopo l'ultima dose di farmaco 100 mg/kg ha mostrato solo un leggero effetto soppressivo. Tuttavia, 200 mg/kg hanno prodotto una certa perdita di peso (-2,2 g) una moderata riduzione del numero di placche di emolisina Jerne (PFC/milce è stata ridotta al 33% del controllo PFC/107 WBC al 46,5% del controllo). Tuttavia, c'è stata solo una piccola riduzione del titolo di emoagglutinina circolante (da 8,3 a 6,5) e del titolo di emolisina circolante (da 9,5 a 8,3) a 200 mg/kg.

Negli esperimenti sui topi progettati per verificare se l'aciclovir potesse potenziare l'effetto immunosoppressivo dell'azatioprina sulla formazione di anticorpi si è scoperto che gli effetti dei due farmaci non erano più che additivi. Solo la dose di 200 mg/kg di aciclovir ha mostrato una maggiore soppressione della risposta anticorpale quando somministrata in combinazione con azatioprina a dosi superiori a 25 mg/kg.

Sono stati condotti studi per valutare l'influenza dell'aciclovir in vitro Sulla funzione dei linfociti umani. Gli effetti inibitori sulla blastogenesi sono stati osservati solo in saggi che esaminano le concentrazioni di picco di potenti mitogeni fitoemagglutinina (PHA) e concanavalin A (Con A) e solo a concentrazioni di farmaco superiore a 50 μg/ml (222 μM) e erano molto meno con monilia e antigeni di tetanus di tetanus. Vi è stato un effetto molto scarso sulla citotossicità o sulla produzione LIF, tranne che a concentrazioni di 200 μg/mL (890 μM) in cui è già stato dimostrato essere un effetto citotossico diretto. Queste concentrazioni inibitorie sono molto superiori ai livelli previsti dalle dosi selezionate per l'applicazione clinica e oltre 1000 volte superiore alla concentrazione richiesta per inibire la moltiplicazione dell'herpesvirus in vitro .

È stato misurato l'effetto dell'aciclovir sulle cellule umane. Una concentrazione di 11,2 - 22,5 μg/mL (50-100 μM) inibisce la divisione dei fibroblasti in misura variabile a seconda del design sperimentale e della confluenza del monostrato. L'entità di questo effetto era inferiore a quella causata dall'arabinoside di adenina o dall'interferone dei leucociti umani quando questi tre agenti antivirali sono stati confrontati a concentrazioni clinicamente rilevanti. L'aciclovir ha anche inibito l'incorporazione della timidina da parte delle cellule mononucleate del sangue periferico stimolate da PHA o tre diversi antigeni dell'herpesvirus. È stata osservata una curva dose-risposta lineare con queste cellule e la loro proliferazione era inibita del 50% di aciclovir 22,5 μg/mL (100 μM). L'inibizione è stata esercitata sulla proliferazione delle cellule T senza un apparente effetto sul rilascio di linfochine o sulla funzione dei monociti.

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Va inoltre detto che non vi erano prove di effetti avversi sul sistema immunitario nei test sugli animali subcronici e cronici dettagliati coperti in precedenza in questo riassunto, tranne che a dosi eccessivamente elevate (da 50 a 100 mg/kg b.i.d.) nei cani in cui si verificava un'ipoplasia linfoide marcata.

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Informazioni sul paziente per zovirax

Ai pazienti viene chiesto di consultare il proprio medico se sperimentano reazioni avverse gravi o problematiche che rimangono incinte o intendono rimanere incinta, intendono allattare mentre assumono zovirax somministrato per via orale (aciclovir) o hanno altre domande.

I pazienti dovrebbero essere consigliati di mantenere un'adeguata idratazione.