Tradenta

Descrizione per tradjenta

Le compresse tradjenta (Linagliptin) contengono come ingrediente attivo un inibitore attivo per via orale dell'enzima dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4).

Linagliptin è descritto chimicamente come 1H-puina-26-dione 8-[(3R) -3-amino-1-piperidinile] -7- (2-Butyn-1-il) -37-diidro-3-metil-1-[(4-metil-2quinazolinile) metil] La formula empirica è C ₂₅ H ₂₈ N ₈ O ₂ e il peso molecolare è 472,54 g/mol. La formula strutturale è:

Linagliptin è una sostanza solida da bianca a giallastra non o solo leggermente igroscopica. È leggermente solubile in acqua (NULL,9 mg/mL). Linagliptin è solubile in metanolo (circa 60 mg/ml) con parsimonia solubile in etanolo (circa 10 mg/ml) leggermente solubile in isopropanolo ( <1 mg/mL) E very slightly soluble in acetone (ca. 1 mg/mL).

Ogni compressa rivestita di film di tradjenta contiene 5 mg di base libera di Linagliptin e i seguenti ingredienti inattivi: copovidone di amido di mais pregelatinizzato di mannitolo e stearato di magnesio. Inoltre, il rivestimento cinematografico contiene i seguenti ingredienti inattivi: il talco di biossido di titanio dell'ipromellosio in polietilenglicole e ossido ferrico rosso.

Usi per tradjenta

Tradjenta è indicato come aggiunta alla dieta e all'esercizio fisico per migliorare il controllo glicemico negli adulti con diabete mellito di tipo 2.

Limiti di utilizzo

Tradjenta non è raccomandato nei pazienti con diabete mellito di tipo 1 in quanto non sarebbe efficace.

Tradjenta non è stato studiato in pazienti con una storia di pancreatite. Non è noto se i pazienti con una storia di pancreatite abbiano un rischio maggiore per lo sviluppo della pancreatite durante l'uso di tradjenta [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Dosaggio per tradjenta

Dosaggio e amministrazione consigliati

Il dosaggio raccomandato di tradjenta è assunto per 5 mg per via orale una volta al giorno con o senza cibo.

Come fornito

Forme di dosaggio e punti di forza

Compresse

5 mg di tavolette con pellicola con agele con borda con smalto in bicicletta rossa leggera leggera con D5 debossato da un lato e il simbolo Boehringer Ingelheim ha debuttato dall'altra parte.

Archiviazione e maneggevolezza

Tradenta Le compresse sono disponibili come tavolette con pellicola smussata in bicicletta rotonda rossa chiara contenente 5 mg di Linagliptin. Le compresse di tradjenta sono debossa con D5 da un lato e il simbolo Boehringer Ingelheim dall'altra parte.

Sono forniti come segue:

Bottiglie di 30 ( Ndc 0597-0140-30)
Bottiglie di 90 ( Ndc 0597-0140-90)

Cartoni contenenti 10 schede di blister di 10 compresse ciascuna (10 x 10) ( Ndc 0597-0140-61) Pacchetto istituzionale.

Se è necessario un rimborso in un contenitore stretto come definito in USP.

Magazzinaggio

Conservare da 20 ° C a 25 ° C (da 68 ° F a 77 ° F); Escursioni consentite da 15 ° C a 30 ° C (da 59 ° F a 86 ° F) [vedi temperatura ambiente controllata da USP].

Distribuito da: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Ridgefield CT 06877 USA. Revisionato: giugno 2023

Effetti collaterali per tradjenta

Le seguenti gravi reazioni avverse sono descritte di seguito o altrove nelle informazioni di prescrizione:

• Pancreatite [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Ipoglicemia con uso concomitante con insulina e secretagoghi di insulina [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Reazioni di ipersensibilità [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Artralgia grave e invalidante [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Pemfigoide Burous [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Insufficienza cardiaca [vedi Avvertimenti e precauzioni ]

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avverse ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere paragonati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.

La valutazione della sicurezza di tradjenta 5 mg una volta al giorno nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 si basa su 14 studi controllati da placebo 1 studio controllato attivo e uno studio su pazienti con grave compromissione renale. Nei 14 studi controllati con placebo un totale di 3625 pazienti sono stati randomizzati e trattati con tradjenta 5 mg al giorno e 2176 con placebo. L'esposizione media nei pazienti trattati con tradjenta attraverso gli studi è stata di 29,6 settimane. Il follow-up massimo è stato di 78 settimane.

Tradenta 5 mg once daily was studied as monotherapy in three placebo-controlled trials of 18 E 24 weeks’ duration E in five additional placebo-controlled studies lasting ≤18 weeks. The use of Tradenta in combination with other antihyperglycemic agents was studied in six placebo-controlled trials: two with metformina (12 E 24 weeks’ treatment duration); one with a sulfonylurea (18 weeks’ treatment duration); one with metformina E sulfonylurea (24 weeks’ treatment duration); one with pioglitazone (24 weeks’ treatment duration); E one with insulin (primary endpoint at 24 weeks).

In un set di dati aggregati di 14 studi clinici controllati con placebo reazioni avverse che si sono verificate in ≥2% dei pazienti che hanno ricevuto tradjenta (n = 3625) e più comunemente rispetto ai pazienti sottoposti a placebo (n = 2176) sono mostrate nella Tabella 1.

Tabella 1: reazioni avverse riportate in ≥2% dei pazienti trattati con tradjenta e maggiore del placebo negli studi clinici controllati con placebo sulla monoterapia tradjenta o in terapia di combinazione

I tassi per altre reazioni avverse per tradjenta 5 mg vs placebo quando il tradjenta è stato utilizzato in combinazione con agenti antidiabetici specifici erano: infezione del tratto urinario (NULL,1% vs 0%) e ipertrigliceridemia (NULL,4% vs 0%) quando Tradejenta è stato usato come un componente aggiuntivo alla sulfonilurea; L'iperlipidemia (NULL,7% vs 0,8%) e il peso sono aumentati (NULL,3% vs 0,8%) quando il tradjenta è stato usato come componente aggiuntivo a pioglitazone; e costipazione (NULL,1% vs 1%) quando il tradjenta è stato utilizzato come componente aggiuntivo alla terapia basale dell'insulina. Altre reazioni avverse riportate negli studi clinici con il trattamento di tradjenta sono stati l'ipersensibilità (ad esempio esfoliazione cutanea localizzata dell'orticaria angioedema o iperreattività bronchiale) e la mialgia.

Dopo 104 settimane di trattamento in uno studio controllato confrontando il tradjenta con glimepiride in cui tutti i pazienti ricevevano anche reazioni avverse di metformina riportate in ≥5% dei pazienti trattati con tradJENTA (n = 776) e più frequentemente nei pazienti trattati con un solfonilulea (n = 775) (n = 775) erano dolori di back (NULL,1% vs 8,4%) (80%) Infezione (NULL,0% vs 7,6%) mal di testa (NULL,4% vs 5,2%) tosse (NULL,1% vs 4,9%) e dolore all'estremità (NULL,3% vs 3,9%).

Nel programma di studio clinico la pancreatite è stata riportata in 15,2 casi per esposizione all'anno dei pazienti mentre viene trattata con tradjenta rispetto a 3,7 casi per esposizione all'anno dei pazienti mentre viene trattato con il comparatore (placebo e comparatore attivo solfonilurea). Sono stati riportati altri tre casi di pancreatite dopo l'ultima dose somministrata di Linagliptin.

Altre reazioni avverse

Ipoglicemia

La tabella 2 riassume l'incidenza dell'ipoglicemia negli studi controllati con placebo di tradjenta. L'incidenza dell'ipoglicemia è aumentata quando il tradjenta è stato somministrato con solfonilurea o insulina.

Tabella 2: incidenza (%) dell'ipoglicemia negli studi clinici controllati con placebo di tradjenta in pazienti con diabete mellito di tipo 2

In una sperimentazione di sicurezza cardiovascolare (Glimepiride) controllata attiva con tradjenta (Carolina) con tempo mediano al trattamento di 5,9 anni, l'incidenza di grave ipoglicemia era dello 0,3% nel gruppo tradjenta (n = 3014) e 2,2% nel gruppo glimepiride (n = 3000).

Utilizzare in danno renale

Tradenta was compared to placebo as add-on to pre-existing antidiabetic therapy over 52 weeks in 133 patients with severe renal impairment (estimated GFR <30 mL/min). FO the initial 12 weeks of the trial background antidiabetic therapy was kept stable E included insulin sulfonylurea glinides E pioglitazone. FO the remainder of the trial dosage adjustments in antidiabetic background therapy were allowed.

In generale, l'incidenza di eventi avversi tra cui grave ipoglicemia era simile a quella riportata in altri studi commerciali. L'incidenza osservata di ipoglicemia era più elevata (tradjenta 63% rispetto al placebo 49%) a causa di un aumento degli eventi ipoglicemici asintomatici, specialmente durante le prime 12 settimane in cui le terapie glicemiche di fondo venivano mantenute stabili. Dieci pazienti trattati con tradjenta (15%) e 11 pazienti trattati con placebo (17%) hanno riportato almeno un episodio di ipoglicemia sintomatica confermata (accompagnamento di glucosio con letti di dito ≤54 mg/dl). Nello stesso periodo di tempo gravi eventi ipoglicemici definiti come un evento che richiede l'assistenza di un'altra persona di somministrare attivamente il glucagone di carboidrati o altre azioni di rianimazione sono stati riportati in 3 (NULL,4%) pazienti trattati con tradi e 3 (NULL,6%) pazienti trattati con placebo. Gli eventi che sono stati considerati in ospedale pericolosi o richiesti sono stati riportati in 2 (NULL,9%) pazienti con tradjenta e 1 (NULL,5%) paziente sul placebo.

La funzione renale misurata dalla clearance media EGFR e creatinina non è cambiata oltre 52 settimane di trattamento rispetto al placebo.

Anomalie del test di laboratorio negli studi clinici

I cambiamenti nei risultati di laboratorio erano simili nei pazienti trattati con tradjenta 5 mg rispetto ai pazienti trattati con placebo.

Aumento dell'acido urico

Le variazioni dei valori di laboratorio che si sono verificati più frequentemente nel gruppo tradJENTA e ≥1% in più rispetto al gruppo placebo sono aumentati nell'acido urico (NULL,3% nel gruppo placebo 2,7% nel gruppo tradjenta).

Aumento della lipasi

In uno studio clinico controllato con placebo con tradjenta nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 con micro o macroalbuminuria è stato osservato un aumento medio del 30% nelle concentrazioni di lipasi dal basale a 24 settimane nel braccio tradjenta rispetto a una riduzione media del 2% nel braccio placebo. I livelli di lipasi superiori a 3 volte il limite superiore del normale sono stati osservati nell'8,2% rispetto all'1,7% dei pazienti rispettivamente nei tradizionali e sul placebo.

Aumento dell'amilasi

In una sperimentazione di sicurezza cardiovascolare che confrontava il tradjenta rispetto al glimepiride nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 livelli di amilasi superiori a 3 volte il limite superiore del normale è stato osservato nell'1,0% rispetto allo 0,5% dei pazienti rispettivamente nei bracci tradjenta e glimepiride.

Il significato clinico delle elevazioni in lipasi e amilasi con tradjenta non è noto in assenza di potenziali segni e sintomi della pancreatite [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Segni vitali

Non sono stati osservati cambiamenti clinicamente significativi nei segni vitali nei pazienti trattati con tradjenta.

Esperienza post -marketing

Ulteriori reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post -approvazione di Tradjenta. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, generalmente non è possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione ai farmaci.

• Disturbi gastrointestinali: Pancreatite acuta compresa la pancreatite fatale [vedi Indicazioni ] stomatite da ulcerazione della bocca
• Disturbi del sistema immunitario: Reazioni di ipersensibilità tra cui anafilassi angioedema e condizioni di pelle esfoliativa
• Disturbi del tessuto muscoloscheletrico e connettivo: Rabdomiolisi grave e invalidante artralgia
• Disturbi della pelle e dei tessuti sottocutanei: Bullous pemphigoid cutanea

Interazioni farmacologiche per tradjenta

Induttori di enzimi P-glicoproteina o CYP3A4

La rifampina ha ridotto l'esposizione di Linagliptin, suggerendo che l'efficacia di tradjenta può essere ridotta quando somministrata in combinazione con un forte induttore di P-GP o CYP3A4. Pertanto, l'uso di trattamenti alternativi è fortemente raccomandato quando Linagliptin deve essere somministrato con un forte induttore P-GP o CYP3A4 [vedi Farmacologia clinica ].

Secretagoghi di insulina o insulina

È noto che l'insulina e l'insulina secretagoghi causano ipoglicemia. Il rischio di ipoglicemia è aumentato quando Linagliptin viene utilizzato in combinazione con un secretagogo dell'insulina (ad esempio sulfonilurea) o l'insulina. La co -somministrazione di tradjenta con un secretagogo dell'insulina (ad esempio sulfonilurea) o l'insulina può richiedere dosaggi più bassi del secretagogo dell'insulina o dell'insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Avvertimenti per tradjenta

Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.

Precauzioni per tradjenta

Pancreatite

La pancreatite acuta, compresa la pancreatite fatale, è stata riportata in pazienti trattati con tradjenta. Nel processo di Carmelina [vedi Studi clinici ] La pancreatite acuta è stata riportata in 9 (NULL,3%) pazienti trattati con tradjenta e in 5 (NULL,1%) pazienti trattati con placebo. Due pazienti trattati con tradjenta nello studio di Carmelina hanno avuto pancreatite acuta con un esito fatale. Ci sono state segnalazioni post -marketing di pancreatite acuta tra cui la pancreatite fatale nei pazienti trattati con tradjenta.

Prendi in considerazione attenta segni potenziali e sintomi della pancreatite. Se la pancreatite è sospettata prontamente interrompere il tradjenta e avviare una gestione appropriata. Non è noto se i pazienti con una storia di pancreatite abbiano un rischio maggiore per lo sviluppo della pancreatite mentre si utilizzano tradjenta.

Ipoglicemia With Concomitant Use With Insulin And Insulin Secretagogues

È noto che l'insulina secretagoghi e l'insulina causano ipoglicemia. Il rischio di ipoglicemia è aumentato quando il tradjenta viene utilizzato in combinazione con un secretagogo dell'insulina (ad esempio sulfonilurea) o insulina [vedi Reazioni avverse ]. The use of Tradenta in combination with insulin in subjects with severe renal impairment was associated with a higher rate of hypoglycemia [see Reazioni avverse ]. TherefOe a lower dose of the insulin secretagogue O insulin may be required to reduce the risk of hypoglycemia when used in combination with Tradenta.

Reazioni di ipersensibilità

Ci sono state segnalazioni post -marketing di gravi reazioni di ipersensibilità nei pazienti trattati con tradjenta. Queste reazioni includono anafilassi angioedema e condizioni esfoliative della pelle. L'inizio di queste reazioni si è verificato prevalentemente entro i primi 3 mesi dall'inizio del trattamento con tradjenta con alcuni rapporti che si sono verificati dopo la prima dose. Se una grave reazione di ipersensibilità è sospettata di interrompere il tradjenta, valutare per altre potenziali cause per l'evento e istituire un trattamento alternativo per il diabete.

L'angiedema è stato anche riportato con altri inibitori della dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4). Usare cautela in un paziente con una storia di angioedema ad un altro inibitore del DPP-4 perché non è noto se tali pazienti saranno predisposti all'angiedema con tradjenta.

Artralgia grave e invalidante

Ci sono state segnalazioni post-marketing di artralgia grave e disabilitante nei pazienti che assumono inibitori del DPP-4. Il tempo di insorgenza dei sintomi a seguito dell'inizio della terapia farmacologica variava da un giorno a anni. I pazienti hanno subito sollievo dai sintomi al momento dell'interruzione del farmaco. Un sottoinsieme di pazienti ha manifestato una recidiva di sintomi quando si riavvia lo stesso farmaco o un diverso inibitore DPP-4. Considera gli inibitori del DPP-4 come una possibile causa di dolori articolari gravi e interrompere il farmaco se appropriato.

Pemfigoide bolloso

Il pemfigoide bolle è stato riportato in 7 (NULL,2%) pazienti trattati con tradjenta rispetto a nessuno nei pazienti trattati con placebo nello studio di Carmelina [vedi Studi clinici ] e 3 di questi pazienti sono stati ricoverati in ospedale a causa di pemfigoide bolloso. Sono stati segnalati casi post-marketing di pemfigoide bolloso che richiedono ricovero in ospedale con l'uso dell'inibitore DPP-4. In casi segnalati i pazienti in genere si sono ripresi con un trattamento immunosoppressivo topico o sistemico e l'interruzione dell'inibitore DPP-4. Di 'ai pazienti di segnalare lo sviluppo di vesciche o erosioni durante la ricezione di tradjenta. Se il pemfigoide bolle è sospettato tradjenta deve essere interrotto e il rinvio a un dermatologo dovrebbe essere considerato per la diagnosi e il trattamento adeguato.

Insufficienza cardiaca

An association between DPP-4 inhibitor treatment and heart failure has been observed in cardiovascular outcomes trials for two other members of the DPP-4 inhibitor class. These trials evaluated patients with type 2 diabetes mellitus and atherosclerotic cardiovascular disease.

Considera i rischi e i benefici del tradjenta prima di iniziare il trattamento nei pazienti a rischio di insufficienza cardiaca come quelli con una precedente storia di insufficienza cardiaca e una storia di compromissione renale e osservare questi pazienti per segni e sintomi di insufficienza cardiaca durante la terapia. Consiglia i pazienti dei sintomi caratteristici dell'insufficienza cardiaca e per segnalare immediatamente tali sintomi. Se l'insufficienza cardiaca si sviluppa valutare e gestire secondo gli attuali standard di assistenza e prendere in considerazione l'interruzione dei tradjenta.

Informazioni sulla consulenza del paziente

Consiglia al paziente di leggere l'etichettatura del paziente approvato dalla FDA ( Guida ai farmaci ).

Pancreatite

Informare i pazienti che è stata riportata la pancreatite acuta durante l'uso di tradjenta. Informare i pazienti che il forte dolore addominale persistente a volte si irradia nella parte posteriore che può o meno essere accompagnato dal vomito è il sintomo del segno distintivo della pancreatite acuta. Istruire i pazienti a interrompere il tradjenta prontamente e contattare il proprio operatore sanitario se si verifica un forte dolore addominale [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Ipoglicemia

Informare i pazienti che l'incidenza dell'ipoglicemia viene aumentata quando il tradjenta viene utilizzato in combinazione con un secretagogo dell'insulina (ad esempio sulfonilurea) o l'insulina e che può essere necessaria una dose inferiore dell'insulina secretagoga o insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Reazioni di ipersensibilità

Informare i pazienti che durante l'uso post -marketing sono state riportate reazioni allergiche gravi come anafilassi angioedema e condizioni cutanee esfoliative. Se i sintomi delle reazioni allergiche (come la sfaldamento della pelle erutticata o l'orticaria sbucciata si gonfiano della pelle o il gonfiore della lingua e della gola delle labbra del viso che possono causare difficoltà a respirare o deglutire) si verificano pazienti devono smettere di prendere il tradjenta e cercare consigli medici prontamente [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Artralgia grave e invalidante

Inform patients that severe and disabling joint pain may occur with this class of drugs. The time to onset of symptoms can range from one day to years. Instruct patients to seek medical advice if severe joint pain occurs [see Avvertimenti e precauzioni ].

Pemfigoide bolloso

Informare i pazienti che è stato riportato pemfigoide bolle durante l'uso di tradjenta. Istruire i pazienti a chiedere consulenza medica se si verificano vesciche o erosioni [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Insufficienza cardiaca

Informare i pazienti dei segni e dei sintomi dell'insufficienza cardiaca. Prima di iniziare i pazienti tradjenta, è necessario chiedere a una storia di insufficienza cardiaca o altri fattori di rischio per l'insufficienza cardiaca, compresa la compromissione renale da moderata a grave. Istruire i pazienti a contattare il proprio operatore sanitario il più presto possibile se si verificano sintomi di insufficienza cardiaca, incluso l'aumento della mancanza di respiro rapido aumento del peso o del gonfiore dei piedi [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Dose persa

Istruire i pazienti a prendere tradjenta solo come prescritto. Se viene persa una dose, dovrebbe essere presa non appena il paziente ricorda. Consiglia ai pazienti di non raddoppiare la loro prossima dose.

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Linagliptin non ha aumentato l'incidenza dei tumori nei ratti maschi e femmine in uno studio di 2 anni a dosi di 6 18 e 60 mg/kg. La dose più alta di 60 mg/kg è circa 418 volte la dose clinica di 5 mg/die di 5 mg/giorno in base all'esposizione AUC. Linagliptin non ha aumentato l'incidenza dei tumori nei topi in uno studio di 2 anni a dosi fino a 80 mg/kg (maschi) e 25 mg/kg (femmine) o circa 35 e 270 volte la dose clinica basata sull'esposizione AUC. Le dosi più elevate di Linagliptin nei topi femmine (80 mg/kg) hanno aumentato l'incidenza del linfoma a circa 215 volte la dose clinica in base all'esposizione all'AUC.

Linagliptin non era mutagenica o clastogena con o senza attivazione metabolica nel test di mutagenicità batterica di Ames un test di aberrazione cromosomica nei linfociti umani e un test di micronucleo in vivo.

Negli studi sulla fertilità nei ratti Linagliptin non ha avuto effetti avversi sulla fertilità di accoppiamento dello sviluppo embrionale precoce o con il recupero dei giovani vivi fino alla dose più alta di 240 mg/kg (circa 943 volte la dose clinica in base all'esposizione AUC).

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riepilogo del rischio

I dati limitati con l'uso di tradjenta nelle donne in gravidanza non sono sufficienti per informare il rischio associato alla droga per importanti difetti alla nascita e aborto spontaneo. Ci sono rischi per la madre e il feto associati a diabete scarsamente controllato in gravidanza [vedi Considerazioni cliniche ].

Negli studi sulla riproduzione degli animali non sono stati osservati effetti avversi sullo sviluppo quando Linagliptin è stato somministrato ai ratti in gravidanza durante il periodo di organogenesi a dosi simili alla massima dose clinica raccomandata in base all'esposizione [vedi Dati ].

Il rischio di fondo stimato di principali difetti alla nascita è del 6% al 10% nelle donne con diabete pre-estazionale con HbA1C> 7 ed è stato segnalato che è compreso tra il 20% e il 25% nelle donne con HbA1C> 10. Il rischio di sparto stimato di aborto per la popolazione indicata non è noto. Nella popolazione generale degli Stati Uniti il ​​rischio di background stimato di gravi difetti alla nascita e aborto spontaneo nelle gravidanze clinicamente riconosciute è rispettivamente dal 2% al 4% e dal 15% al ​​20%.

Considerazioni cliniche

Rischio materno e/o embrione/o fetale associato alla malattia

Il diabete scarsamente controllato in gravidanza aumenta il rischio materno di chetoacidosi diabetica preeclampsia Aborti spontanei Conclicazioni di parto pretermine e parto. Il diabete scarsamente controllato aumenta il rischio fetale per i principali difetti alla nascita morta e morbilità legata alla macrosomia.

Dati

Dati sugli animali

Non è stato osservato alcun risultato avverso dello sviluppo quando Linagliptin è stato somministrato ai ratti Wistar Han incinti e ai conigli himalayani durante il periodo di organogenesi a dosi fino a 240 mg/kg/giorno rispettivamente di 150 mg/kg/giorno. Queste dosi rappresentano circa 943 volte (ratti) e 1943 volte (conigli) la dose clinica massima da 5 mg in base all'esposizione. Non è stato osservato alcun risultato comportamentale funzionale o riproduttivo funzionale in prole in seguito alla somministrazione di Linagliptin ai ratti Wistar Han dal Giorno della Gestazione 6 al Giorno dell'allattamento 21 a una dose 49 volte la massima dose umana raccomandata in base all'esposizione.

Linagliptin attraversa la placenta nel feto a seguito di dosaggio orale in ratti in gravidanza e conigli.

Lattazione

Riepilogo del rischio

Non ci sono informazioni sulla presenza di Linagliptin nel latte umano Gli effetti sul bambino allattato al seno o sugli effetti sulla produzione di latte. Tuttavia Linagliptin è presente nel latte di ratto. Pertanto, i benefici per lo sviluppo e la salute dell'allattamento al seno dovrebbero essere considerati insieme alla necessità clinica della madre di tradjenta e a potenziali effetti avversi sul bambino allattato al seno da tradjenta o dalla condizione materna sottostante.

Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia dei tradjenta non sono state stabilite nei pazienti pediatrici.

Uso geriatrico

Negli studi di Linagliptin 1085 pazienti trattati con Linagliptin avevano 65 anni e più di età e 131 pazienti avevano 75 anni e più. In questi studi di Linagliptin non sono state osservate differenze complessive nella sicurezza o nell'efficacia di Linagliptin tra pazienti geriatrici e pazienti adulti più giovani.

Compromissione renale

Non è raccomandato alcun regolazione della dose per i pazienti con compromissione renale [vedi Farmacologia clinica ].

Nel braccio di trattamento tradjenta del processo di Carmelina [vedi Studi clinici ] 2200 (63%) pazienti avevano un danno renale (EGFR <60 mL/min/1.73 m²). Approximately 20% of the population had eGFR ≥45 to <60 mL/min/1.73 m² 28% of the population had eGFR ≥30 to <45 mL/min/1.73 m² E 15% had eGFR <30 mL/min/1.73 m². The overall incidence of adverse reactions were generally similar between the Tradenta E placebo treatment arms.

Compromissione epatica

Non è raccomandato alcun regolazione della dose per i pazienti con compromissione epatica [vedi Farmacologia clinica ].

Informazioni per overdose per tradjenta

In caso di overdose con tradjenta considera di contattare la linea di aiuto del veleno (1-800-222-1222) o un tossicologo medico per ulteriori raccomandazioni di gestione del sovradosaggio. È improbabile la rimozione di Linagliptin per emodialisi o dialisi peritoneale.

Controindicazioni per tradjenta

Tradenta is contraindicated in patients with hypersensitivity to Linagliptin O any of the excipients in Tradenta reactions such as anaphylaxis angioedema exfoliative skin conditions urticaria O bronchial hyperreactivity have occurred [see Avvertimenti e precauzioni E Reazioni avverse ].

Farmacologia clinica fO Tradjenta

Meccanismo d'azione

Linagliptin è un inibitore di DPP-4 un enzima che degrada gli ormoni incretina simili al glucagone-1 (GLP-1) e polipeptide insulinotropico dipendente dal glucosio (GIP). Pertanto, la linagliptin aumenta le concentrazioni di ormoni di incretina attivi che stimolano il rilascio di insulina in modo dipendente dal glucosio e diminuendo i livelli di glucagone nella circolazione. Entrambi gli ormoni dell'incretina sono coinvolti nella regolazione fisiologica dell'omeostasi del glucosio. Gli ormoni dell'incretina vengono secreti a un basso livello basale durante il giorno e i livelli aumentano immediatamente dopo l'assunzione di pasti. GLP-1 e GIP aumentano la biosintesi dell'insulina e la secrezione dalle cellule beta del pancreas in presenza di livelli normali ed elevati di glucosio nel sangue. Inoltre, GLP-1 riduce anche la secrezione di glucagone dalle cellule alfa pancreatiche con conseguente riduzione della produzione epatica del glucosio.

Farmacodinamica

Linagliptin si lega a DPP-4 in modo reversibile e quindi aumenta le concentrazioni di ormoni dell'incretina. Il glucosio Linagliptin aumenta in modo dipendente dalla secrezione di insulina e abbassa la secrezione del glucagone con conseguente migliore regolazione dell'omeostasi del glucosio. Linagliptin si lega selettivamente a DPP-4 e inibisce selettivamente l'attività DPP-4 ma non DPP-8 o DPP-9 in vitro A concentrazioni che si avvicinano alle esposizioni terapeutiche.

Elettrofisiologia cardiaca

In uno studio di crossover a 4 vie attivo controllato da placebo randomizzato, 36 soggetti sani sono stati somministrati una singola dose orale di Linagliptin 5 mg Linagliptin 100 mg (20 volte la dose raccomandata) Moxifloxacina e placebo. Non è stato osservato alcun aumento della QTC con la dose raccomandata di 5 mg o la dose da 100 mg.

Al picco di dose da 100 mg le concentrazioni plasmatiche di Linagliptin erano circa 38 volte più alte rispetto alle concentrazioni di picco a seguito di una dose di 5 mg.

Farmacocinetica

La farmacocinetica di Linagliptin è stata caratterizzata in soggetti sani e pazienti con diabete mellito di tipo 2. Dopo la somministrazione orale di una singola dose da 5 mg a soggetti sani, le concentrazioni plasmatiche di picco di Linagliptin si sono verificate a circa 1,5 ore dopo la dose (TMAX); L'area plasmatica media sotto la curva (AUC) era 139 nmol*H/L e la concentrazione massima (CMAX) era di 8,9 nmol/L.

Le concentrazioni plasmatiche di Linagliptin diminuiscono in almeno un modo bifasico con una lunga emivita terminale (> 100 ore) correlata al legame saturabile di Linagliptin a DPP-4. La fase di eliminazione prolungata non contribuisce all'accumulo del farmaco. L'emivita effettiva per l'accumulo di Linagliptin, determinata dalla somministrazione orale di dosi multiple di Linagliptin 5 mg, è di circa 12 ore. Dopo che una volta la dose di Linagliptin 5 mg, dopo una volta al giorno le concentrazioni plasmatiche di Linagliptin 5 mg sono aumentate di un fattore di 1,3 a uno stato stazionario rispetto alla prima dose. I coefficienti di variazione intra-soggetto e intersago di variazione per Linagliptin AUC erano piccoli (rispettivamente 12,6% e 28,5%). Il plasma AUC di Linagliptin è aumentato in modo meno che dose-proporzionale nell'intervallo di dose da 1 a 10 mg. La farmacocinetica di Linagliptin è simile nei soggetti sani e nei pazienti con diabete mellito di tipo 2.

Assorbimento

La biodisponibilità assoluta di Linagliptin è di circa il 30%. Un pasto ricco di grassi ha ridotto CMAX del 15% e aumentato l'AUC del 4%; Questo effetto non è clinicamente rilevante. Tradjenta può essere amministrato con o senza cibo.

Distribuzione

Il volume medio apparente di distribuzione allo stato stazionario a seguito di una singola dose endovenosa di Linagliptin 5 mg a soggetti sani è circa 1110 L indicando che Linagliptin si distribuisce ampiamente ai tessuti. Il legame plasmatico della proteina di Linagliptin dipende dalla concentrazione in calo dal 99% circa a 1 nmol/L al 75% -89% a ≥30 nmol/L che riflette la saturazione del legame con DPP-4 con l'aumentare della concentrazione di Linagliptin. Ad alte concentrazioni in cui DPP-4 è completamente saturo dal 70% all'80% di Linagliptin rimane legato alle proteine ​​plasmatiche e dal 20% al 30% è illimitato nel plasma. Il legame al plasma non è alterato nei pazienti con compromissione renale o epatica.

Eliminazione

Linagliptin ha un'emivita terminale di circa 200 ore allo stato stazionario sebbene l'emivita di accumulo sia di circa 11 ore. L'autorizzazione renale allo stato stazionario era di circa 70 ml/min.

Metabolismo

Dopo la somministrazione orale la maggioranza (circa il 90%) di Linagliptin viene escreta invariata indicando che il metabolismo rappresenta un percorso di eliminazione minore. Una piccola frazione di Linagliptin assorbita viene metabolizzata in un metabolita farmacologicamente inattivo che mostra un'esposizione allo stato stazionario del 13,3% rispetto a Linagliptin.

Escrezione

Dopo la somministrazione di un orale [ ¹⁴ C] -linaliptin dose a soggetti sani circa l'85%della radioattività somministrata è stato eliminato tramite il sistema enteroepatico (80%) o urina (5%) entro 4 giorni dal dosaggio.

Popolazioni specifiche

Pazienti con compromissione renale

Uno studio di farmacocinetica in aperto ha valutato la farmacocinetica di Linagliptin 5 mg in pazienti maschi e femmine con vari gradi di compromissione renale cronica. Lo studio includeva 6 soggetti sani con normale funzione renale (clearance della creatinina [CRCL] ≥80 ml/min) 6 pazienti con lieve compromissione renale (CrCl da 50 a <80 mL/min) 6 patients with moderate renal impairment (CrCl 30 to <50 mL/min) 10 patients with Diabete di tipo 2 mellitus E severe renal impairment (CrCl <30 mL/min) E 11 patients with Diabete di tipo 2 mellitus E nOmal renal function. Creatinine clearance was measured by 24-hour urinary creatinine clearance measurements O estimated from serum creatinine based on the Cockcroft-Gault fOmula.

In condizioni di stato stazionario L'esposizione di Linagliptin in pazienti con lieve compromissione renale era paragonabile a soggetti sani.

Nei pazienti con compromissione renale moderata in condizioni di stato stazionario, l'esposizione media di Linagliptin è aumentata (AUCτSS del 71% e CMAX del 46%) rispetto ai soggetti sani. Questo aumento non è stato associato a un'emivita terminale di emivita di accumulo prolungato o ad un aumento del fattore di accumulo. L'escrezione renale di Linagliptin era inferiore al 5% della dose somministrata e non era influenzata dalla ridotta funzione renale.

I pazienti con diabete mellito di tipo 2 e grave compromissione renale hanno mostrato un'esposizione allo stato stazionario circa il 40% superiore a quella dei pazienti con diabete mellito di tipo 2 e la normale funzione renale (aumento dell'AUCτSS del 42% e CMAX del 35%). Per entrambi i gruppi di diabete mellito di tipo 2 l'escrezione renale era inferiore al 7% della dose somministrata.

Questi risultati sono stati ulteriormente supportati dai risultati delle analisi farmacocinetiche della popolazione.

Pazienti con compromissione epatica

In patients with mild hepatic impairment (Child-Pugh class A) steady-state exposure (AUCτss) of linagliptin was approximately 25% lower and Cmaxss was approximately 36% lower than in healthy subjects. In patients with moderate hepatic impairment (Child-Pugh class B) AUCss of linagliptin was about 14% lower and Cmaxss was approximately 8% lower than in healthy subjects. Patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh class C) had comparable exposure of linagliptin in terms of AUC0-24 and approximately 23% lower Cmax compared with healthy subjects. Reductions in the pharmacokinetic parameters seen in patients with hepatic impairment did not result in reductions in DPP-4 inhibition.

Effetti dell'indice di massa corporea (BMI) di genere e razza

Sulla base dell'analisi farmacocinetica della popolazione Age BMI Gender e la razza non hanno un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di Linagliptin [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Studi sull'interazione farmacologica

Valutazione in vitro delle interazioni farmacologiche

Linagliptin è un inibitore da debole a moderato dell'isozima CYP3A4 ma non inibisce altri isozimi del CYP e non è un induttore di isozimi del CYP tra cui CYP1A2 2A6 2B6 2C8 2C9 2C19 2D6 2E1 e 4A11.

Linagliptin è un substrato di glicoproteina P (P-GP) e inibisce il trasporto mediato da D-GP di digossina ad alte concentrazioni. Basato su questi risultati e in vivo È considerato improbabile che gli studi di interazione farmacologica Linagliptin causino interazioni con altri substrati P-GP a concentrazioni terapeutiche.

Valutazione in vivo delle interazioni farmacologiche

I forti induttori di CYP3A4 o P-gp (ad esempio rifampin) riducono l'esposizione a Linagliptin a concentrazioni subterapeutiche e probabili inefficaci [vedi Interazioni farmacologiche ].

In vivo Gli studi hanno indicato l'evidenza di una bassa propensione a causare interazioni farmacologiche con substrati di P-gp CYP2C9 CYP2C9 CYP2C9 e trasportatore cationico organico (OCT).

La tabella 3 descrive l'effetto dei farmaci amministrati in co -co -cofino sull'esposizione sistemica di Linagliptin.

Tabella 3: Effetto dei farmaci amministrati in co -co -amministrazione sull'esposizione sistemica di Linagliptin

La tabella 4 descrive l'effetto di Linagliptin sull'esposizione sistemica dei farmaci amministrati in co -co -cofano.

Tabella 4: Effetto di Linagliptin sull'esposizione sistemica dei farmaci minimizzati

Studi clinici

Studi di controllo glicemico negli adulti con diabete mellito di tipo 2

Tradenta has been studied as monotherapy E in combination with metformina sulfonylurea pioglitazone E insulin. Tradenta has also been studied in patients with Diabete di tipo 2 mellitus E severe chronic renal impairment.

Nei pazienti con il trattamento con diabete mellito di tipo 2 con tradjenta ha prodotto miglioramenti clinicamente significativi nell'emoglobina A1C (A1C) glucosio plasmatico a digiuno (FPG) e glucosio post-prediale a 2 ore (PPG) rispetto al placebo.

Monoterapia

Un totale di 730 pazienti con diabete mellito di tipo 2 hanno partecipato a 2 studi a doppio cieco controllati con placebo uno di 18 settimane e un altro di una durata di 24 settimane per valutare l'efficacia e la sicurezza della monoterapia tradjenta. In entrambi i pazienti con studi di monoterapia attualmente su un agente antiiperglicemico hanno interrotto l'agente e ha subito un esercizio dietetico e un periodo di lavaggio dei farmaci di circa 6 settimane che includeva un incontro con placebo in aperto nelle ultime 2 settimane. I pazienti con controllo glicemico inadeguato (A1C dal 7% al 10%) dopo il periodo di lavaggio sono stati randomizzati; I pazienti non attualmente su agenti antiiperglicemici (terapia off per almeno 8 settimane) con un controllo glicemico inadeguato (A1C dal 7% al 10%) sono stati randomizzati dopo aver completato il periodo di corsa di placebo a marcia aperta di 2 settimane. Nello studio di 18 settimane sono stati reclutati solo pazienti non ammissibili per la metformina. Nello studio di 18 settimane 76 pazienti sono stati randomizzati al placebo e 151 a tradjenta 5 mg; Nello studio di 24 settimane 167 pazienti sono stati randomizzati al placebo e 336 a tradjenta 5 mg. I pazienti che non sono riusciti a raggiungere obiettivi glicemici specifici durante lo studio di 18 settimane hanno ricevuto la terapia di salvataggio con pioglitazone e/o insulina; La terapia di salvataggio della metformina è stata utilizzata nello studio di 24 settimane.

Il trattamento con tradjenta 5 mg al giorno ha fornito miglioramenti statisticamente significativi in ​​A1C FPG e PPG a 2 ore rispetto al placebo (Tabella 5). Nella sperimentazione di 18 settimane il 12% dei pazienti che hanno ricevuto tradjenta 5 mg e 18% che hanno ricevuto il placebo hanno richiesto la terapia di salvataggio. Nello studio di 24 settimane il 10,2% dei pazienti che hanno ricevuto tradjenta 5 mg e il 20,9% dei pazienti che hanno ricevuto placebo hanno richiesto la terapia di salvataggio. Il miglioramento di A1C rispetto al placebo non è stato influenzato dalla gara di età di genere precedente BMI di base della terapia antiiperglicemica o da un indice standard di insulino-resistenza (HOMA-IR). Come è tipico per le prove degli agenti per trattare il diabete mellito di tipo 2, la riduzione media in A1C con tradjenta sembra essere correlata al grado di elevazione A1C al basale. In questi studi di 18 e 24 settimane le variazioni rispetto al basale in A1c sono state rispettivamente di -0,4% e -0,4% per quelli dati tradjenta e 0,1% e 0,3% rispettivamente per quelli dati. Il cambiamento dal basale nel peso corporeo non differiva significativamente tra i gruppi.

Tabella 5: parametri glicemici negli studi di monoterapia controllati con placebo di tradjenta*

Terapia di combinazione aggiuntiva con metformina

Un totale di 701 pazienti con diabete mellito di tipo 2 hanno partecipato a uno studio randomizzato in doppio cieco randomizzato in doppio cieco progettato per valutare l'efficacia del tradjenta in combinazione con la metformina. I pazienti già su metformina (n = 491) ad un dosaggio di almeno 1500 mg al giorno sono stati randomizzati dopo aver completato un periodo di run-in placebo in aperto di 2 settimane. I pazienti con metformina e un altro agente antiiperglicemico (n = 207) sono stati randomizzati dopo un periodo di corsa di circa 6 settimane sulla metformina (a un dosaggio di almeno 1500 mg al giorno) in monoterapia. I pazienti sono stati randomizzati all'aggiunta di tradjenta 5 mg o placebo somministrati una volta al giorno. I pazienti che non sono riusciti a raggiungere obiettivi glicemici specifici durante gli studi sono stati trattati con salvataggio di glimepiride.

In combinazione con Metforin Tradejenta ha fornito miglioramenti statisticamente significativi in ​​A1C FPG e PPG a 2 ore rispetto al placebo (Tabella 6). La terapia glicemica di salvataggio è stata utilizzata nel 7,8% dei pazienti trattati con tradjenta 5 mg e nel 18,9% dei pazienti trattati con placebo. È stata osservata una riduzione simile del peso corporeo per entrambi i gruppi di trattamento.

Tabella 6: parametri glicemici nello studio controllato con placebo per tradjenta in combinazione con la metformina*

Terapia di combinazione iniziale con metformina

Un totale di 791 pazienti con diabete mellito di tipo 2 e un controllo glicemico inadeguato sulla dieta e sull'esercizio fisico hanno partecipato alla porzione randomizzata in doppio cieco di 24 settimane di questo studio fattoriale controllato con placebo progettato per valutare l'efficacia del tradjenta come terapia iniziale con metformina. I pazienti con un agente antiiperglicemico (52%) hanno subito un periodo di lavaggio di farmaci della durata di 4 settimane. Dopo il periodo di washout e dopo aver completato un periodo di corsa a placebo a livello singolo di 2 settimane con controllo glicemico inadeguato (A1C ≥7,0% a ≤10,5%) sono stati randomizzati. Pazienti con controllo glicemico inadeguato (A1C ≥7,5% a <11.0%) not on antihyperglycemic agents at trial entry (48%) immediately entered the 2-week single-blind placebo run-in period E then were rEomized. REomization was stratified by baseline A1C ( <8.5% vs ≥8.5%) E use of a priO Oal antidiabetic drug (none vs monotherapy). Patients were rEomized in a 1:2:2:2:2:2 ratio to either placebo O one of 5 active-treatment arms. Approximately equal numbers of patients were rEomized to receive initial therapy with 5 mg of Tradenta once daily 500 mg O 1000 mg of metformina twice daily O 2.5 mg of Linagliptin twice daily in combination with 500 mg O 1000 mg of metformina twice daily. Patients who failed to meet specific glycemic goals during the trial were treated with sulfonylurea thiazolidinedione O insulin rescue therapy.

La terapia iniziale con la combinazione di Linagliptin e metformina ha fornito miglioramenti significativi nel glucosio plasmatico A1C e a digiuno (FPG) rispetto al placebo solo alla metformina e al solo Linagliptin (Tabella 7).

La differenza di trattamento medio adeguato in A1c dalla base alla settimana 24 (LOCF) era -0,5% (IC 95% -0,7 -0,3; P; <0.0001) fO Linagliptin 2.5 mg/metformina 1000 mg twice daily compared to metformina 1000 twice daily; -1.1% (95% CI -1.4 -0.9; p <0.0001) fO Linagliptin 2.5 mg/metformina 1000 mg twice daily compared to Tradenta 5 mg once daily; -0.6% (95% CI -0.8 -0.4; p <0.0001) fO Linagliptin 2.5 mg/metformina 500 mg twice daily compared to metformina 500 mg twice daily; E -0.8% (95% CI -1.0 -0.6; p <0.0001) fO Linagliptin 2.5 mg/metformina 500 mg twice daily compared to Tradenta 5 mg once daily.

Gli effetti lipidici erano generalmente neutri. Nessun cambiamento significativo nel peso corporeo è stato notato in nessuno dei 6 gruppi di trattamento.

Tabella 7: parametri glicemici alla visita finale (studio di 24 settimane) per la sola Linagliptin e metformina e in combinazione in pazienti randomizzati con diabete mellito di tipo 2 in modo inadeguatamente controllato sulla dieta e sull'esercizio **

Studio controllato attivo vs glimepiride in combinazione con metformina

L'efficacia del tradjenta è stata valutata in uno studio di non-inferiorità controllato da glimepiride in doppio cieco di 104 settimane in pazienti con diabete mellito di tipo 2 con un controllo glicemico insufficiente nonostante la terapia della metformina. I pazienti trattati con metformina sono entrati solo in un periodo di corsa della durata di 2 settimane, mentre i pazienti pretrattati con metformina e un agente antiiperglicemico aggiuntivo sono entrati in un periodo di trattamento in esecuzione della durata di 6 settimane con monoterapia della metformina (dosaggio di ≥1500 mg/giorno) e lavaggio dell'altro agente. Dopo un ulteriore periodo di run-in placebo di 2 settimane quelli con controllo glicemico inadeguato (da 6,5% al ​​10%) sono stati randomizzati 1: 1 all'aggiunta di tradjenta 5 mg una volta al giorno o glimepiride. La randomizzazione è stata stratificata da HbA1c basale ( <8.5% vs ≥8.5%) E the previous use of antidiabetic drugs (metformina alone vs metformina plus one other OAD). Patients receiving glimepiride were given an initial dosage of 1 mg/day E then electively titrated over the next 12 weeks to a maximum dosage of 4 mg/day as needed to optimize glycemic control. Thereafter the glimepiride dosage was to be kept constant except fO down-titration to prevent hypoglycemia.

Dopo 52 e 104 settimane Tradjenta e glimepiride avevano entrambi riduzioni dal basale in A1c (52 settimane: -0,4% per tradjenta -0,6% per glimepiride; 104 settimane: -0,2% per tradjenta -0,4% per glimepiride) da una media di base del 7,7% (Tabella 8). La differenza media tra i gruppi nella variazione di A1C rispetto al basale era dello 0,2% con l'intervallo di confidenza al 97,5% a 2 lati (NULL,1% 0,3%) per la popolazione intenzionale a trattare usando l'ultima osservazione portata avanti. Questi risultati erano coerenti con l'analisi dei completatori.

Tabella 8: parametri glicemici a 52 e 104 settimane nello studio confrontando il tradjenta e il glimepiride come terapia aggiuntiva nei pazienti inadeguatamente

I pazienti trattati con Linagliptin avevano un peso corporeo basale medio di 86 kg e sono stati osservati una riduzione media regolata del peso corporeo di 1,1 kg a 52 settimane e 1,4 kg a 104 settimane. I pazienti con glimepiride avevano un peso corporeo medio basale di 87 kg e si osserva che hanno un aumento medio regolato dal basale nel peso corporeo di 1,4 kg a 52 settimane e 1,3 kg a 104 settimane (differenza di trattamento P <0.0001 fO both timepoints).

Terapia di combinazione aggiuntiva con pioglitazone

Un totale di 389 pazienti con diabete mellito di tipo 2 hanno partecipato a uno studio randomizzato in doppio cieco randomizzato in doppio cieco progettato per valutare l'efficacia del tradjenta in combinazione con pioglitazone. La terapia è stata fermata nei pazienti in terapia antiiperglicemica orale per un periodo di 6 settimane (4 settimane seguite da un periodo di corsa a placebo in open etichette di 2 settimane). I pazienti naïve ai farmaci sono entrati direttamente nel periodo di run-in placebo di 2 settimane. Dopo il periodo di run-in i pazienti sono stati randomizzati a ricevere tradjenta 5 mg o placebo entrambi oltre al pioglitazone 30 mg al giorno. I pazienti che non sono riusciti a raggiungere obiettivi glicemici specifici durante gli studi sono stati trattati con salvataggio della metformina. Gli endpoint glicemici misurati erano A1C e FPG.

Nella combinazione iniziale con pioglitazone 30 mg tradjenta 5 mg ha fornito miglioramenti statisticamente significativi in ​​A1C e FPG rispetto al placebo con pioglitazone (Tabella 9). La terapia di salvataggio è stata utilizzata nel 7,9% dei pazienti trattati con tradjenta 5 mg/pioglitazone 30 mg e il 14,1% dei pazienti trattati con placebo/pioglitazone 30 mg. Il peso del paziente è aumentato in entrambi i gruppi durante la sperimentazione con una variazione media regolata dal basale di 2,3 kg e 1,2 kg nei gruppi tradjenta da 5 mg/pioglitazone 30 mg e placebo/pioglitazone 30 mg rispettivamente (p = 0,0141).

Tabella 9: parametri glicemici nello studio controllato con placebo per tradjenta in terapia di combinazione con pioglitazone*

Combinazione aggiuntiva con sulfoniluree

Un totale di 245 pazienti con tipo 2 diabete mellitus ha partecipato a uno studio randomizzato in doppio cieco randomizzato in doppio cieco progettato per valutare l'efficacia del tradjenta in combinazione con solfonilurea (SU). I pazienti in monoterapia di solfonilurea (n = 142) sono stati randomizzati dopo aver completato un periodo di run-in placebo a cieco singolo di 2 settimane. I pazienti con solfonilurea più un agente antiiperglicemico orale aggiuntivo (n = 103) sono stati randomizzati dopo un periodo di lavaggio di 4 settimane e un periodo di rotta placebo a cieco singolo di 2 settimane. I pazienti sono stati randomizzati all'aggiunta di tradjenta 5 mg o a placebo ciascuno somministrato una volta al giorno. I pazienti che non sono riusciti a raggiungere obiettivi glicemici specifici durante gli studi sono stati trattati con salvataggio della metformina. Gli endpoint glicemici misurati includevano A1C e FPG.

In combinazione con un tradjenta di sulfonilurea ha fornito miglioramenti statisticamente significativi in ​​A1C rispetto al placebo dopo il trattamento di 18 settimane; I miglioramenti in FPG osservati con tradjenta non erano statisticamente significativi rispetto al placebo (Tabella 10). La terapia di salvataggio è stata utilizzata nel 7,6% dei pazienti trattati con tradjenta 5 mg e il 15,9% dei pazienti trattati con placebo. Non vi era alcuna differenza significativa tra tradjenta e placebo in peso corporeo.

Tabella 10: parametri glicemici nella sperimentazione controllata con placebo per tradjenta in combinazione con solfonilurea*

Terapia di combinazione aggiuntiva con metformina And A Sulfonylurea

Un totale di 1058 pazienti con diabete mellito di tipo 2 hanno partecipato a uno studio randomizzato a doppio cieco randomizzato in doppio cieco progettato per valutare l'efficacia del tradjenta in combinazione con una sulfonilurea e la metformina. Le sulfoniluree più comuni utilizzate dai pazienti nello studio erano: glimepiride (31%) glibenclamide (26%) e gliclazide (26%non disponibile negli Stati Uniti). I pazienti con solfonilurea e metformina sono stati randomizzati a ricevere tradjenta 5 mg o placebo ciascuno somministrato una volta al giorno. I pazienti che non sono riusciti a raggiungere obiettivi glicemici specifici durante lo studio sono stati trattati con salvataggio pioglitazone. Gli endpoint glicemici misurati includevano A1C e FPG.

In combinazione con una solfonilurea e la metformina tradjenta ha fornito miglioramenti statisticamente significativi in ​​A1C e FPG rispetto al placebo (Tabella 11).

Nell'intera popolazione di prova (pazienti in tradjenta in combinazione con solfonilurea e metformina) è stata osservata una riduzione media dal basale rispetto al placebo in A1c di -0,6% e in FPG di -13 mg/dL. La terapia di salvataggio è stata utilizzata nel 5,4% dei pazienti trattati con tradjenta 5 mg e nel 13% dei pazienti trattati con placebo. Il cambiamento dal basale nel peso corporeo non differiva significativamente tra i gruppi.

Tabella 11: parametri glicemici nella sperimentazione controllata con placebo per tradjenta in combinazione con metformina e sulfonilurea*

Terapia di combinazione aggiuntiva con insulina

Un totale di 1261 pazienti con diabete mellito di tipo 2 in modo inadeguatamente controllato sulla sola insulina basale o insulina basale in combinazione con farmaci orali hanno partecipato a uno studio randomizzato in doppio cieco controllato con placebo progettato per valutare l'efficacia del tradjenta come terapia aggiuntiva all'insulina basale per 24 settimane. La randomizzazione è stata stratificata da HbA1c basale ( <8.5% vs ≥8.5%) renal function impairment status (based on baseline eGFR) and concomitant use of oral antidiabetic drugs (none metformin only pioglitazone only metformin + pioglitazone). Patients with a baseline A1C of> 7% e <10% were included in the trial including 709 patients with renal impairment (eGFR <90 mL/min) most of whom (n=575) were categOized as mild renal impairment (eGFR 60 to <90 mL/min). Patients entered a 2 week placebo run-in period on basal insulin (e.g. insulin glargine insulin detemir O NPH insulin) with O without metformina E/O pioglitazone background therapy. Following the run-in period patients with inadequate glycemic control were rEomized to the addition of either 5 mg of Tradenta O placebo administered once daily. Patients were maintained on a stable dosage of insulin priO to enrollment during the run-in period E during the first 24 weeks of treatment. Patients who failed to meet specific glycemic goals during the double-blind treatment period were rescued by increasing background insulin dosage.

Tradenta used in combination with insulin (with O without metformina E/O pioglitazone) provided statistically significant improvements in A1C E FPG compared to placebo (Table 12) after 24 weeks of treatment. The mean total daily insulin dosage at baseline was 42 units fO patients treated with Tradenta E 40 units fO patients treated with placebo. Background baseline diabete mellitus therapy included use of: insulin alone (16.1%) insulin combined with metformina only (75.5%) insulin combined with metformina E pioglitazone (7.4%) E insulin combined with pioglitazone only (1%). The mean change from baseline to Week 24 in the daily dosage of insulin was +1.3 IU in the placebo group E +0.6 IU in the Tradenta group. The mean change in body weight from baseline to Week 24 was similar in the two treatment groups.

Tabella 12: parametri glicemici nella sperimentazione controllata con placebo per tradjenta in combinazione con insulina*

La differenza tra il trattamento con Linagliptin e Placebo in termini di variazione media adeguata rispetto al basale in HbA1c dopo 24 settimane era comparabile per i pazienti senza compromissione renale (EGFR ≥90 ml/min n = 539) con lieve compromissione renale (EGFR 60 a <90 mL/min n= 565) O with moderate renal impairment (eGFR 30 to <60 mL/min n=124).

Compromissione renale

Un totale di 133 pazienti con diabete mellito di tipo 2 ha partecipato a uno studio randomizzato a placebo randomizzato in doppio cieco di 52 settimane progettato per valutare l'efficacia e la sicurezza dei tradjenta in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e grave insufficienza renale cronica. Partecipanti con una dieta stimata (in base alla dieta modificata delle quattro variabili nella malattia renale [MDRD] equazione) Valore GFR di <30 mL/min were eligible to participate in the trial. Randomization was stratified by baseline HbA1c (≤8% and> 8%) e terapia antidiabetica di fondo (insulina o qualsiasi combinazione con insulina su o glinidi come monoterapia e pioglitazone o qualsiasi altro antidiabetico che esclude qualsiasi altro inibitore del DPP-4). Per le 12 settimane iniziali della terapia antidiabetica di fondo è stata mantenuta stabile e includeva insulina solfonilurea glinides e pioglitazone. Per il resto degli aggiustamenti del dosaggio della sperimentazione nella terapia di sfondo antidiabetico. Al basale in questo studio il 62,5% dei pazienti riceveva insulina da solo come terapia di diabete mellito di fondo e il 12,5% riceveva solo sulfonilurea.

Dopo 12 settimane di trattamento tradJENTA 5 mg ha fornito un miglioramento statisticamente significativo in A1C rispetto al placebo con una variazione media adattata del -0,6% rispetto al placebo (intervallo di confidenza al 95% -0,9 -0,3) in base all'analisi usando l'ultima osservazione portata in avanti (LOCF). Con gli aggiustamenti nella terapia di sfondo antidiabetico dopo che l'efficacia iniziale di 12 settimane è stata mantenuta per 52 settimane con una variazione media adattata rispetto al basale in A1C del -0,7% rispetto al placebo (intervallo di confidenza al 95% -1,0 -0,4) in base all'analisi usando LOCF.

Studi di sicurezza cardiovascolare in pazienti con diabete mellito di tipo 2

CARMELINA

Il rischio cardiovascolare di tradjenta è stato valutato in Carmelina un gruppo multinazionale multinazionale controllato in doppio cieco in doppio cieco con il tradjenta (n = 3494) a placebo (n = 3485) in pazienti adulti con diabete mellito di tipo 2 e una storia di macrovascolare e/o di malattie renali. La sperimentazione ha confrontato il rischio di importanti eventi cardiovascolari avversi (MACE) tra tradjenta e placebo quando sono stati aggiunti ai trattamenti standard di cure per il diabete mellito e altri fattori di rischio cardiovascolare. Lo studio è stato guidato da eventi che la durata mediana del follow-up è stata di 2,2 anni e lo stato vitale è stato ottenuto per il 99,7% dei pazienti.

I pazienti erano idonei a partecipare alla sperimentazione se erano adulti con diabete mellito di tipo 2 con HbA1c dal 6,5% al ​​10% e avevano albuminuria e precedenti malattie macrovascolari (39% della popolazione arruolata) o prove della popolazione renale alterata da parte di EGFR e da parte della popolazione di albumina urinaria).

Al basale l'età media era di 66 anni e la popolazione era del 63% di maschio 80% bianco 9% asiatico 6% nero o afroamericano e il 36% era di etnia ispanica o latina. L'HbA1c medio era dell'8,0% e la durata media del diabete mellito di tipo 2 era di 15 anni. La popolazione di studio comprendeva il 17% di pazienti di età ≥75 anni e il 62% dei pazienti con compromissione renale definita come EGFR <60 mL/min/1.73 m ² . L'EGFR medio era di 55 ml/min/1,73 m ² E 27% of patients had mild renal impairment (eGFR 60 to 90 mL/min/1.73 m ² ) Il 47% dei pazienti presentava una moderata compromissione renale (da 30 a EGFR a <60 mL/min/1.73 m ² ) e il 15% dei pazienti aveva una grave compromissione renale (EGFR <30 mL/min/1.73 m ² ). Patients were taking at least one antidiabetic drug (97%) E the most common were insulin E analogues (57%) metformina (54%) E sulfonylurea (32%). Patients were also taking antihypertensives (96%) lipid lowering drugs (76%) with 72% on statin E aspirina (62%).

La mazza endpoint primaria era il momento di occorrenza di uno dei tre risultati compositi che includeva infarto miocardico non fatale di morte cardiovascolare o ictus non fatale. La sperimentazione è stata progettata come una sperimentazione di non inferiorità con un margine di rischio pre-specificato di 1,3 per il rapporto di pericolo di MACE.

I risultati di Carmelina, incluso il contributo di ciascun componente all'endpoint composito primario, sono mostrati nella Tabella 13. Il rapporto di pericolo stimato per MACE associato al tradjenta rispetto al placebo era 1,02 con un intervallo di confidenza del 95% di (NULL,89 1,17). Il limite superiore di questo intervallo di confidenza 1.17 ha escluso il margine di rischio di 1,3. La curva kaplan-meier che raffigura il tempo al primo verificarsi di mazza è mostrata nella Figura 1.

Tabella 13: principali eventi cardiovascolari avversi (MACE) per gruppo di trattamento nello studio di Carmelina

Figura 1 Kaplan-Meier: tempo alla prima occorrenza di Mace nella prova di Carmelina

Carolina

Il rischio cardiovascolare di tradjenta è stato valutato in Carolina uno studio multi-nazionale multi-nazionale in doppio cieco randomizzato in fase di prova che confronta il tradjenta (n = 3023) con glimepiride (n = 3010) con pazienti adulti con adulti Diabete di tipo 2 Mellito e una storia di malattie cardiovascolari stabilite e/o più fattori di rischio cardiovascolare. La sperimentazione ha confrontato il rischio di eventi cardiovascolari avversi principali (MACE) tra tradjenta e glimepiride quando questi sono stati aggiunti ai trattamenti standard di cure per il diabete mellito e altri fattori di rischio cardiovascolare. La sperimentazione è stata guidata da eventi che la durata mediana del follow-up è stata di 6,23 anni e lo stato vitale è stato ottenuto per il 99,3% dei pazienti.

I pazienti erano idonei a partecipare alla sperimentazione se erano adulti con diabete mellito di tipo 2 con un controllo glicemico insufficiente (definito come HbA1c dal 6,5% all'8,5% o dal 6,5% al ​​7,5% a seconda dell'effetto di end-Organ del trattamento con la monoterapia) Due fattori di rischio cardiovascolare (durata del diabete mellito> 10 anni di pressione arteriosa sistolica> 140 mmHg di fumatore attuale colesterolo LDL ≥135 mg/dl).

Al basale l'età media era di 64 anni e la popolazione era del 60% di bianco 73% bianco 18% asiatico 5% nero o afroamericano e il 17% era di etnia ispanica o latina. L'HbA1c medio era del 7,15% e la durata media del diabete mellito di tipo 2 era di 7,6 anni. La popolazione di studio comprendeva il 34% di pazienti di età ≥70 anni e il 19% di pazienti con compromissione renale definita come EGFR <60 mL/min/1.73 m ² . L'EGFR medio era di 77 ml/min/1,73 m ² . I pazienti stavano assumendo almeno un farmaco antidiabetico (91%) e i più comuni erano la metformina (83%) e la sulfonilurea (28%). I pazienti stavano anche assumendo farmaci antiipertensivi (89%) che abbassano i lipidi (70%) con il 65%su statina e aspirina (47%).

La mazza endpoint primaria era il momento di occorrenza di uno dei tre risultati compositi che includeva infarto miocardico non fatale di morte cardiovascolare o ictus non fatale. La sperimentazione è stata progettata come una sperimentazione di non inferiorità con un margine di rischio pre-specificato di 1,3 per il limite superiore dell'IC al 95% per il rapporto di pericolo di MACE.

I risultati della Carolina, incluso il contributo di ciascun componente all'endpoint composito primario, sono mostrati nella Tabella 14. La curva Kaplan-Meier che raffigura il tempo alla prima occorrenza di mazza è mostrata nella Figura 2.

Tabella 14: principali eventi cardiovascolari avversi (MACE) per gruppo di trattamento nello studio della Carolina

Figura 2 tempo alla prima occorrenza di 3p-mace in Carolina

Informazioni sul paziente per tradjenta

Tradenta ^®
(Trad gen ta)
(compresse Linagliptin) per uso orale

Quali sono le informazioni più importanti che dovrei sapere su Tradjenta?

Tradenta can cause serious side effects including:

• Infiammazione del pancreas (pancreatite) che può essere grave e portare alla morte. Alcuni problemi medici ti rendono più probabilità di ottenere la pancreatite.

  Prima di iniziare a prendere tradjenta Di 'al tuo medico se hai mai avuto:

  • Infiammazione del tuo pancreas (pancreatite)
  • Una storia di alcolismo
  • pietre nella tua cistifellea ( calcoli biliari )
  • livelli di trigliceridi alti

Smetti di prendere tradjenta e chiama subito il tuo operatore sanitario se hai dolore nella zona di stomaco (addome) che è grave e non andrà via. Il dolore può essere sentito andare dall'addome alla schiena. Il dolore può accadere con o senza vomito. Questi possono essere sintomi di pancreatite.

Cos'è il tradjenta?

• Tradenta is a prescription medicine used along with diet E exercise to lower blood sugar in adults with Diabete di tipo 2 Mellito.
• Tradenta is not fO people with type 1 diabete Mellito.
• Se in passato hai avuto pancreatite non è noto se hai maggiori possibilità di ottenere pancreatite mentre prendi tradjenta.
• Non è noto se Tradjenta è sicuro ed efficace nei bambini.

Chi non dovrebbe prendere tradjenta?

Non prendere tradjenta se tu:

• sono allergici a Linagliptin o a uno qualsiasi degli ingredienti di Tradjenta. Vedi la fine di questa guida ai farmaci per un elenco completo di ingredienti in Tradjenta.

  I sintomi di una grave reazione allergica al tradjenta possono includere:

  • Prurito cutaneo per la pelle che si sfaldano o peeling
  • patch rosse rialzate sulla pelle (orticaria)
  • gonfiore della lingua e della gola le labbra del viso che possono causare difficoltà a respirare o deglutire
  • Difficoltà con deglutizione o respirazione

Se hai uno di questi sintomi, smetti di prendere tradjenta e chiama subito il tuo operatore sanitario o vai al pronto soccorso dell'ospedale più vicino.

Cosa dovrei dire al mio operatore sanitario prima di prendere tradjenta?

Prima di prendere tradjenta racconta al tuo operatore sanitario su tutte le tue condizioni mediche, anche se tu:

• avere o avere infiammazione del tuo pancreas (pancreatite).
• sono incinta o prevedono di rimanere incinta. Non è noto se Tradjenta danneggerà il tuo bambino non ancora nato. Se sei incinta, parla con il tuo operatore sanitario sul modo migliore per controllare la glicemia mentre sei incinta.
• stanno allattando o pianificano di allattare. Non è noto se Tradjenta passa nel latte materno. Parla con il tuo operatore sanitario del modo migliore per nutrire il tuo bambino se prendi tradjenta.

Di 'al tuo operatore sanitario di tutte le medicine che prendi tra cui prescrizione e medicine da banco vitamine e integratori a base di erbe.

Tradenta may affect the way other medicines wOk E other medicines may affect how Tradenta wOks.

Conosci le medicine che prendi. Tienilo un elenco per mostrare il tuo medico e il tuo farmacista quando ottieni un nuovo medicinale.

Aumento di peso degli effetti collaterali selvatici

Come dovrei prendere tradjenta?

Se prendi troppi tradjenta chiama il tuo medico o il centro di controllo del veleno locale o vai immediatamente al pronto soccorso dell'ospedale più vicino.

• Prendi tradjenta esattamente come il tuo operatore sanitario ti dice di prenderlo.
• Prendi 1 compressa 1 ora ogni giorno con o senza cibo.
• Se ti perdi una dose, prendilo non appena ti ricordi. Se non ricordi fino a quando non è il momento della tua prossima dose, salta la dose persa e torna al tuo programma normale. Non assumere due dosi di tradjenta contemporaneamente.
• Il tuo operatore sanitario potrebbe dirti di prendere tradjenta insieme ad altri medicinali per il diabete. Lo basso livello di zucchero nel sangue può avvenire più spesso quando il tradjenta viene assunto con alcuni altri medicinali per il diabete. Vedere Quali sono i possibili effetti collaterali di Tradjenta?

Quali sono i possibili effetti collaterali di Tradjenta?

Tradenta may cause serious side effects including:

Se hai uno di questi sintomi, smetti di prendere tradjenta e chiama subito il tuo operatore sanitario o vai al pronto soccorso dell'ospedale più vicino.

• Vedere Quali sono le informazioni più importanti che dovrei sapere su Tradjenta?
• Basso livello di zucchero nel sangue (ipoglicemia). Se prendi tradjenta con un altro medicinale che può causare glicemia bassa come una solfonilurea o insulina, il rischio di ottenere glicemia bassa è più elevato. Potrebbe essere necessario abbassare la dose del tuo medicinale di sulfonilurea o insulina mentre prendi tradjenta. Segni e sintomi di basso livello di zucchero nel sangue possono includere:
  • mal di testa
  • irritabilità
  • sonnolenza
  • fame
  • debolezza
  • battito cardiaco veloce
  • vertigini
  • sudorazione
  • confusione
  • tremare o sentirsi nervosi
• Reazioni allergiche (ipersensibilità). Sono avvenute gravi reazioni allergiche nelle persone che stanno assumendo tradjenta. I sintomi possono includere:
  • gonfiore delle labbra del viso la gola della lingua e altre aree sulla pelle
  • Aree rosse allevate sulla pelle (orticaria)
  • Difficoltà con deglutizione o respirazione
  • Prurito cutaneo per la pelle che si sfaldano o peeling
• Dolore articolare. Alcune persone che prendono tradjenta possono sviluppare dolori articolari che possono essere gravi. Chiama il tuo medico se hai un forte dolori articolari.
• Reazione cutanea. Alcune persone che prendono medicine chiamate inibitori del DPP-4 come Tradjenta possono sviluppare una reazione cutanea chiamata pemfigoide Burous che può richiedere cure in ospedale. Di 'subito al tuo operatore sanitario se sviluppi vesciche o la rottura dello strato esterno della pelle (erosione). Il tuo operatore sanitario potrebbe dirti di smettere di prendere tradjenta.
• Insufficienza cardiaca. Insufficienza cardiaca Significa che il tuo cuore non pompa il sangue abbastanza bene.

  Prima di iniziare a prendere tradjenta Di 'al tuo operatore sanitario se hai mai avuto insufficienza cardiaca o hai problemi con i reni. Contatta subito il proprio medico se si dispone di uno dei seguenti sintomi:

  • Aumentare la mancanza di respiro o difficoltà a respirare soprattutto quando ti sdraiate
  • gonfiore o ritenzione fluida soprattutto nelle caviglie o gambe dei piedi
  • un aumento insolitamente rapido del peso
  • stanchezza insolita

Questi possono essere sintomi di insufficienza cardiaca.

Gli effetti collaterali più comuni di Tradjenta includono:

• naso soffocante o che cola e mal di gola
• tosse
• diarrea

Di 'al tuo operatore sanitario se hai qualche effetto collaterale che ti disturba o che non scompare.

Questi non sono tutti i possibili effetti collaterali di Tradjenta. Per ulteriori informazioni chiedi al proprio medico o farmacista.

Chiama il medico per consigli medici sugli effetti collaterali. È possibile segnalare gli effetti collaterali alla FDA al numero 1-800-FDA-1088.

Come dovrei archiviare tradjenta?

• Conservare il tradjenta a temperatura ambiente tra 68 ° F e 77 ° F (20 ° C e 25 ° C).
• Mantieni il tradjenta e tutti i medicinali fuori dalla portata dei bambini.

Informazioni generali sull'uso sicuro ed efficace di Tradjenta.

Le medicine sono talvolta prescritte a fini diversi da quelli elencati in una guida ai farmaci. Non utilizzare tradjenta per una condizione per la quale non è stata prescritta. Non dare tradjenta ad altre persone anche se hanno gli stessi sintomi che hai. Potrebbe danneggiare loro.

Puoi chiedere al tuo farmacista o al fornitore di assistenza sanitaria informazioni su tradjenta scritta per gli operatori sanitari.

Quali sono gli ingredienti di Tradjenta?

Ingrediente attivo: Linagliptin

Ingredienti inattivi: Mannitolo di magnesio ad amido di mais copovidone e amido pregelatinizzato. Il rivestimento cinematografico contiene i seguenti ingredienti inattivi: talco di ossido ferrico rosso di ipromellosio glicole glicole e biossido di titanio.

Questa guida ai farmaci è stata approvata dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti.