Sprycel

Descrizione per Sprycel

Lo sprycel (dasatinib) è un inibitore della chinasi. Il nome chimico per dasatinib è n- (2-cloro-6-metilfenil) -2-[[6- [4- (2-idrossietil) -1-piPerazinil] -2-metil-4-pirimidinil] amino] -5-tiazolecarabossamide monoidrato. La formula molecolare è C ₂₂ H ₂₆ Cln ₇ O ₂ SH ₂ O che corrisponde a un peso di formula di 506,02 (monoidrato). La base libera anidra ha un peso molecolare di 488,01. Dasatinib ha la seguente struttura chimica:

Dasatinib è una polvere bianca a bianca. La sostanza farmacologica è insolubile in acqua e leggermente solubile in etanolo e metanolo.

Le compresse di sprycel sono bianche a compresse con pellicola in biconvessa off-bianchi contenenti dasatinib con i seguenti ingredienti inattivi: lattosio monoidrato microcristallino cellulosa croscarmellosio di sodio idrossipropilcellulosio e magnesio stearato. Il rivestimento di tablet è costituito da biossido di titanio di ipromellosio e polietilenglicole.

Usi per Sprycel

Lo sprycel (dasatinib) è indicato per il trattamento dei pazienti adulti con

• La leucemia mieloide cronica (CML) di recente diagnosi di cromosoma di Philadelphia (CML) in fase cronica.
• CML cronico di fase cronica di fase mieloide o mieloide o linfoide con resistenza o intolleranza alla terapia precedente tra cui imatinib.
• Leucemia linfoblastica acuta positiva al cromosoma di Filadelfia (pH All) con resistenza o intolleranza alla terapia precedente.

Lo sprycel (dasatinib) è indicato per il trattamento dei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 1 anno di età

• PH CML in fase cronica.
• PH di recente diagnosi tutto in combinazione con la chemioterapia.

Dosaggio per sprycel

Dosaggio di sprycel in pazienti adulti

Il dosaggio iniziale raccomandato di sprycel per la CML di fase cronica negli adulti è somministrato a 100 mg per via orale una volta al giorno. Il dosaggio iniziale raccomandato di sprycel per la fase accelerata CML mieloide o la fase di esplosione linfoide CML o pH tutto negli adulti è somministrato 140 mg somministrato per via orale una volta al giorno. Le compresse non devono essere schiacciate o masticate; Dovrebbero essere inghiottiti interi. Lo sprycel può essere preso con o senza un pasto al mattino o alla sera.

Dosaggio di sprycel in pazienti pediatrici con CML o pH tutto

Il dosaggio di partenza raccomandato per la pediatria si basa sul peso corporeo, come mostrato nella Tabella 1. La dose raccomandata deve essere somministrata per via orale una volta al giorno con o senza cibo. Ricalcola la dose ogni 3 mesi in base a cambiamenti nel peso corporeo o più spesso se necessario.

Non schiacciare le compresse tagliate o mastica. Tavolette deglutibili intere. Esistono ulteriori considerazioni sulla somministrazione per i pazienti pediatrici che hanno difficoltà a deglutire compresse intere [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche E Farmacologia clinica ].

Tabella 1: dosaggio di sprycel per pazienti pediatrici ^a

Fare riferimento alla Sezione 2.4 per raccomandazioni sull'escalation della dose negli adulti con CML e pH All e pazienti pediatrici con CML.

Modifica della dose

Forti induttori del CYP3A4

Evita l'uso di concomitanti forti induttori del CYP3A4 e l'erba di San Giovanni. Se i pazienti devono essere somministrati in co -amministrazione, un forte induttore del CYP3A4 considera un aumento della dose di sprycel. Se la dose di sprycel è aumentata, monitora attentamente il paziente per la tossicità [vedi Interazioni farmacologiche ].

Forti inibitori del CYP3A4

Evita l'uso di concomitanti inibitori del CYP3A4 e succo di pompelmo. Consiglia di selezionare un farmaco concomitante alternativo con potenziale di inibizione dell'enzima minimo o minimo, se possibile. Se lo sprycel deve essere somministrato con un forte inibitore del CYP3A4, considera una diminuzione della dose a:

• 40 mg daily for patients taking Sprycel 140 mg daily.
• 20 mg al giorno per i pazienti che assumono sprycel 100 mg al giorno.
• 20 mg al giorno per i pazienti che assumono sprycel 70 mg al giorno.

Per i pazienti che assumono sprycel 60 mg o 40 mg al giorno considera l'interruzione di sprycel fino a quando l'inibitore non viene interrotto. Consentire un periodo di lavaggio di circa 1 settimana dopo che l'inibitore è stato arrestato prima di reitare lo sprycel.

Si prevede che queste dosi ridotte di sprycel regoleranno l'area sotto la curva (AUC) sull'intervallo osservato senza inibitori del CYP3A4; Tuttavia, i dati clinici non sono disponibili con questi aggiustamenti della dose nei pazienti che ricevono forti inibitori del CYP3A4. Se lo sprycel non è tollerato dopo la riduzione della dose, interrompere il forte inibitore del CYP3A4 o lo sprycel di interruzione fino a quando l'inibitore non viene sospeso. Consentire un periodo di lavaggio di circa 1 settimana dopo che l'inibitore è fermato prima che la dose di sprycel sia aumentata [vedi Interazioni farmacologiche ].

Escalation della dose negli adulti con CML e pH tutti e pazienti pediatrici con CML

Per i pazienti adulti con CML e pH tutti considerano l'escalation della dose a 140 mg una volta al giorno (CML di fase cronica) o 180 mg una volta al giorno (fase avanzata CML e pH tutti) in pazienti che non ottengono una risposta ematologica o citogenetica al dosaggio iniziale raccomandato. Per i pazienti pediatrici con CML considerare l'escalation della dose a 120 mg una volta al giorno (vedere la tabella 2 di seguito). L'escalation della dose non è raccomandata per i pazienti pediatrici con pH tutti in cui lo sprycel viene somministrato in combinazione con la chemioterapia.

Intensificare la dose di sprycel come mostrato nella Tabella 2 nei pazienti pediatrici con CML di fase cronica che non ottengono una risposta ematologica o citogenetica al dosaggio iniziale raccomandato.

Tabella 2: escalation della dose per CML pediatrico

Regolazione della dose per reazioni avverse

Mielosoppressione

Negli studi clinici la mielosoppressione è stata gestita mediante riduzione della dose di interruzione della dose o interruzione della terapia di studio. Il fattore di crescita ematopoietico è stato usato in pazienti con mielosoppressione resistente. Le linee guida per le modifiche della dose per i pazienti adulti e pediatrici sono riassunte rispettivamente nelle tabelle 3 e 4.

Tabella 3: regolazioni della dose per neutropenia e trombocitopenia negli adulti

Tabella 4: aggiustamenti della dose per neutropenia e trombocitopenia in pazienti pediatrici con pH CML

Per i pazienti pediatrici con CML di fase cronica se la neutropenia o la trombocitopenia di grado ≥3 si ripresenta durante la risposta ematologica completa (CHR) interrompere lo sprycel e riprendere a una dose ridotta. Attuare riduzioni di dose temporanea per gradi intermedi di citopenia e risposta della malattia, se necessario.

Per i pazienti pediatrici con pH tutti se la neutropenia e/o la trombocitopenia provocano un ritardo del prossimo blocco di trattamento di oltre 14 giorni di interruzione di sprycel e riprende allo stesso livello di dose una volta avviato il blocco successivo di trattamento. Se la neutropenia e/o la trombocitopenia persistono e il prossimo blocco di trattamento viene ritardato, altri 7 giorni eseguono una valutazione del midollo osseo per valutare la cellularità e la percentuale di esplosioni. Se la cellularità del midollo è <10% interrupt treatment with SPRYCEL until ANC> 500/μl (NULL,5 x 10 ⁹ /L) a quel tempo il trattamento può essere ripreso a tutta la dose. Se si può prendere in considerazione la cellularità del midollo> 10% di trattamento con sprycel.

Reazioni avverse non ematologiche

Per gli adulti con PH CML e tutti e pazienti pediatrici con pH CML se si sviluppa una grave reazione avversa non ematologica con il trattamento con uso di sprycel fino a quando la reazione avversa non è stata risolta o migliorata. Successivamente il trattamento può essere ripreso come appropriato a una dose ridotta a seconda della gravità e della ricorrenza [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Per i pazienti pediatrici con pH tutto il trattamento di interruzione per casi di grado ≥ 3 reazioni avverse non ematologiche ad eccezione delle anomalie del test della funzione epatica e riprendere a una dose ridotta quando risolto al grado ≤1. Per bilirubina diretta elevata oltre 5 volte il limite superiore istituzionale del trattamento normale (ULN) fino al miglioramento del basale o del grado ≤1. Per AST/ALT elevato oltre 15 volte il trattamento istituzionale ULN di interruzione fino al miglioramento del basale o del grado <1. For recurrent liver function test abnormalities as above reduce the dose if this adverse reaction recurs after reinitiation of Sprycel. Dose reduction recommendations are described in Table 5.

Tabella 5: aggiustamenti della dose per tossicità non ematologiche nei pazienti pediatrici

Durata del trattamento

Nel trattamento degli studi clinici con sprycel negli adulti e nei pazienti pediatrici con CML di fase cronica è stato continuato fino alla progressione della malattia o fino a quando non è più tollerato dal paziente. Non è stato stabilito l'effetto di arrestare il trattamento sull'esito della malattia a lungo termine dopo il raggiungimento di una risposta citogenetica (inclusa la risposta citogenetica completa [CCYR]) o la maggiore risposta molecolare (MMR e MR4.5).

Nel trattamento degli studi clinici con sprycel in pazienti pediatrici con pH tutto è stato somministrato per una durata massima di 2 anni [vedi Dosaggio e amministrazione E Studi clinici ].

Sprycel è un prodotto pericoloso. Seguire le procedure di gestione e smaltimento speciali applicabili. ¹

Come fornito

Forme di dosaggio e punti di forza

Le compresse di sprycel (dasatinib) sono disponibili come compresse da 20 mg da 50 mg da 70 mg da 80 mg da 100 mg e da 140 mg da bianco a bianche a biconvex.

Archiviazione e maneggevolezza

Le compresse Sprycel® (Dasatinib) sono disponibili come descritto nella Tabella 21.

Tabella 21: Presentazioni commerciali di Sprycel

Magazzinaggio

Le compresse di sprycel devono essere conservate da 20 ° C a 25 ° C (da 68 ° F a 77 ° F); Escursioni consentite tra 15 ° C e 30 ° C (59 ° F e 86 ° F) [vedi A temperatura ambiente controllata da USP ].

Gestione e smaltimento

Sprycel è un prodotto antineoplastico. Seguire le procedure speciali di gestione e smaltimento. ¹

Il personale in gravidanza dovrebbe evitare l'esposizione a compresse schiacciate o rotte.

Le compresse di sprycel sono costituite da un tablet di base circondato da un rivestimento cinematografico per prevenire l'esposizione degli operatori sanitari alla sostanza attiva. Si raccomanda l'uso di guanti di lattice o nitrile per lo smaltimento adeguato quando si maneggiano le compresse che vengono involontariamente frantumate o rotte per ridurre al minimo il rischio di esposizione cutanea.

Riferimenti

1. Https://www.osha.gov/sltc/hazzardousdrugs/index.html

Distribuito da: Bristol-Myers Squibb Company Princeton NJ 08543 USA. Revisionato: luglio 2024

Effetti collaterali for Sprycel

Le seguenti reazioni avverse clinicamente significative sono discusse in maggior dettaglio in altre sezioni dell'etichettatura:

• Mielosoppressione [see Dosaggio e amministrazione E Avvertimenti e precauzioni ].
• Eventi legati al sanguinamento [vedi Avvertimenti e precauzioni ].
• Ritenzione fluida [vedi Avvertimenti e precauzioni ].
• Tossicità cardiovascolare [vedi Avvertimenti e precauzioni ].
• Ipertensione arteriosa polmonare [vedi Avvertimenti e precauzioni ].
• Prolungamento QT [vedi Avvertimenti e precauzioni ].
• Reazioni dermatologiche gravi [vedi Avvertimenti e precauzioni ].
• Sindrome da lisi del tumore [vedi Avvertimenti e precauzioni ].
• Effetti sulla crescita e lo sviluppo nei pazienti pediatrici [vedi Avvertimenti e precauzioni ].
• Epatotossicità [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avverse ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere paragonati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.

I dati descritti di seguito riflettono l'esposizione allo sprycel somministrato come terapia a agente singolo in tutte le dosi testate in studi clinici (n = 2809) tra cui 324 pazienti adulti con CML cML cML cronici cronici o pH cronici cronici di fase cronica o pH croniche croniche o 97 e 97 pazienti pediatrici cronici cronici o 97 e 97 pazienti con fase cronica cronica. La durata mediana della terapia in un totale di 2712 pazienti adulti è stata di 19,2 mesi (intervallo da 0 a 93,2 mesi). In uno studio randomizzato in pazienti con CML di fase cronica di nuova diagnosi la durata mediana della terapia era di circa 60 mesi. La durata mediana della terapia in 1618 pazienti adulti con CML di fase cronica era di 29 mesi (intervallo da 0 a 92,9 mesi).

La durata mediana della terapia in 1094 pazienti adulti con CML o pH di fase avanzata è stata di 6,2 mesi (intervallo da 0 a 93,2 mesi).

In due studi non randomizzati in 97 pazienti pediatrici con CML di fase cronica (51 pazienti di nuova diagnosi e 46 pazienti resistenti o intolleranti al trattamento precedente con imatinib) la durata mediana della terapia era di 51,1 mesi (intervallo da 1,9 a 99,6 mesi).

Nella popolazione complessiva di 2712 pazienti adulti, l'88% dei pazienti ha avuto reazioni avverse in qualche momento e il 19% ha avuto reazioni avverse che portano alla sospensione del trattamento.

Nello studio randomizzato in pazienti adulti con farmaco CML di fase cronica di nuova diagnosi è stato sospeso per reazioni avverse nel 16% dei pazienti con un minimo di 60 mesi di follow-up. Dopo un minimo di 60 mesi di follow-up il tasso di interruzione cumulativa era del 39%. Tra i 1618 pazienti con reazioni avverse legate al farmaco CML in fase cronica che portano a sospensione sono stati riportati in 329 (NULL,3%) pazienti; Tra i 1094 pazienti con CML di fase avanzata o pH, tutte le reazioni avverse legate al farmaco che hanno portato alla sospensione sono state riportate in 191 (NULL,5%) pazienti.

Tra i 97 soggetti pediatrici sono state riportate reazioni avverse legate al farmaco che portano alla sospensione in 1 paziente (1%).

Le reazioni avverse riportate in ≥10% dei pazienti adulti e altre reazioni avverse di interesse in uno studio randomizzato in pazienti con CML di fase cronica appena diagnosticata al follow-up mediano di circa 60 mesi sono presentate nella Tabella 6.

Le reazioni avverse riportate in ≥10% dei pazienti adulti trattati alla dose raccomandata di 100 mg una volta al giorno (n = 165) e altre reazioni avverse di interesse per uno studio di ottimizzazione a dose randomizzati di pazienti con fase cronica resistente alla CML o intolleranti alla terapia con imatinib precedente a un follow-up mediano di circa 84 mesi sono presenti nella Tabella 8.

Le reazioni avverse riportate in ≥10% dei pazienti pediatrici al follow-up mediano di circa 51,1 mesi sono presentate nella Tabella 11. Sono state riportate reazioni avverse gravi legate al farmaco (SARS) per il 16,7% dei pazienti adulti nello studio randomizzato di pazienti con CML cronica di recente diagnosi. Le gravi reazioni avverse riportate in ≥5% dei pazienti includevano versamento pleurico (5%). Sono stati segnalati SAR legati al farmaco per il 26,1% dei pazienti trattati alla dose raccomandata di 100 mg una volta al giorno nello studio randomizzato di ottimizzazione della dose di pazienti adulti con resistenza alla CML di fase cronica o intollerante alla terapia IMatinib precedente. Gravi reazioni avverse riportate in ≥5% dei pazienti includevano versamento pleurico (10%).

Sono stati segnalati SAR legati al farmaco per il 14,4% dei pazienti pediatrici.

Leucemia mieloide cronica (CML)

Le reazioni avverse (escluse anomalie di laboratorio) che sono state riportate in almeno il 10% dei pazienti adulti sono mostrate nella Tabella 6 per i pazienti di nuova diagnosi con CML di fase cronica e tabelle 8 e 10 per i pazienti con CML con resistenza o intolleranza alla terapia IMATinib precedente.

Tabella 6: reazioni avverse riportate in ≥10% dei pazienti adulti con CML di fase cronica appena diagnosticata (follow-up minimo di 60 mesi)

Un confronto tra i tassi cumulativi delle reazioni avverse riportate in ≥10% dei pazienti con follow-up minimo di 1 e 5 anni in uno studio randomizzato di pazienti di nuova diagnosi con CML di fase cronica trattati con sprycel è mostrato nella Tabella 7.

Tabella 7: reazioni avverse riportate in ≥10% dei pazienti adulti con CML di fase cronica di nuova diagnosi nel braccio trattato con sprycel (n = 258)

A 60 mesi ci sono stati 26 decessi nei pazienti trattati con dasatinib (NULL,1%) e 26 decessi in pazienti imatinibtrellati (NULL,1%); 1 La morte in ciascun gruppo è stata valutata dallo investigatore in relazione alla terapia dello studio.

Quanti lorazepam si alzano

Tabella 8: reazioni avverse riportate in ≥10% dei pazienti adulti con resistenza alla CML di fase cronica o intolleranti alla terapia imatinib precedente (follow-up minimo di 84 mesi)

I tassi cumulativi di reazioni avverse selezionate che sono state riportate nel tempo nei pazienti trattati con 100 mg una volta al giorno la dose di partenza raccomandata in uno studio di ottimizzazione della dose randomizzata di pazienti resistenti ai imatinib o intolleranti con CML di fase cronica sono mostrati nella Tabella 9.

Tabella 9: reazioni avverse selezionate riportate nello studio di ottimizzazione della dose per adulti (CML cronico intollerante o resistente alla fase cronica). ^a

Tabella 10: reazioni avverse riportate in ≥10% dei pazienti adulti con resistenza alla CML di fase avanzata o intolleranti alla terapia imatinib precedente

Tabella 11: reazioni avverse riportate in ≥10% dei pazienti pediatrici trattati con dasatinib con CML di fase cronica (n = 97)

Le reazioni avverse associate alla crescita e allo sviluppo ossee sono state riportate in 5 (NULL,2%) di pazienti pediatrici con CML di fase cronica [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Anomalie di laboratorio

Mielosoppressione was commonly reported in all patient populations. The frequency of Grade 3 or 4 neutropenia thrombocytopenia E anemia was higher in patients with advanced phase CML than in chronic phase CML (Tables 12 E 13). Mielosoppressione was reported in patients with normal baseline laboratory values as well as in patients with pre-existing laboratory abnormalities.

Nei pazienti che hanno avuto un grave recupero di mielosoppressione si è verificato generalmente dopo l'interruzione o la riduzione della dose; La discontinuazione permanente del trattamento si è verificata nel 2% dei pazienti adulti con CML di fase cronica di nuova diagnosi e il 5% dei pazienti adulti con resistenza o intolleranza alla terapia di imatinib precedente [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Elevazioni di grado 3 o 4 di transaminasi o bilirubina e ipocalcemia di grado 3 o 4 Ipocalcemia e ipofosfatemia sono stati riportati in pazienti con tutte le fasi di CML ma sono stati segnalati con una maggiore frequenza nei pazienti con CML mieloide o di esplosione linfoide. Le elevazioni nelle transaminasi o nella bilirubina sono state generalmente gestite con riduzione della dose o interruzione. I pazienti che sviluppano ipocalcemia di grado 3 o 4 durante la terapia con sprycel hanno spesso avuto un recupero con integrazione orale di calcio.

Le anomalie di laboratorio riportate in pazienti adulti con CML di fase cronica di nuova diagnosi sono mostrate nella Tabella 12. Non ci sono stati interruzioni di terapia con sprycel in questa popolazione di pazienti a causa di parametri biochimici di laboratorio.

Tabella 12: anomalie di laboratorio di grado 3/4 CTC in pazienti adulti con CML di fase cronica di nuova diagnosi (follow-up minimo di 60 mesi)

Le anomalie di laboratorio riportate in pazienti con CML resistenti o intolleranti a imatinib che hanno ricevuto le dosi iniziali raccomandate di sprycel sono mostrate dalla fase della malattia nella Tabella 13.

Tabella 13: Anomalie di laboratorio di grado 3/4 CTC negli studi clinici sulla CML negli adulti: resistenza o intolleranza alla precedente terapia imatinib

Tra i pazienti adulti con CML di fase cronica con resistenza o intolleranza alla precedente terapia imatinib cumulativa di grado 3 o 4 citopenie erano simili a 2 e 5 anni tra cui: neutropenia (36% vs 36%) trombocitopenia (23% vs 24%) e anemia (13% vs 13%).

Negli studi pediatrici nella CML i tassi di anomalie di laboratorio erano coerenti con il profilo noto per i parametri di laboratorio negli adulti.

Leucemia linfoblastica acuta al cromosoma di Filadelfia (PH All) negli adulti

Un totale di 135 pazienti adulti con pH sono stati trattati con sprycel in studi clinici. La durata mediana del trattamento è stata di 3 mesi (intervallo 0,03-31 mesi). Il profilo di sicurezza dei pazienti con pH era simile a quelli con CML di fase di esplosione linfoide. Le reazioni avverse più frequentemente riportate includevano eventi di ritenzione fluida come versamento pleurico (24%) ed edema superficiale (19%) e disturbi gastrointestinali come la diarrea (31%) nausea (24%) e il vomito (16%). Sono stati anche riportati anche emorragia (19%) piressia (17%) eruzione cutanea (16%) e dispnea (16%). Le gravi reazioni avverse riportate in ≥5%dei pazienti includevano l'effusione pleurica (11%) sanguinamento gastrointestinale (7%) neutropenia febbrile (6%) e infezione (5%).

Leucemia linfoblastica acuta al cromosoma di Filadelfia (PH All) nei pazienti pediatrici

La sicurezza dello sprycel somministrato continuamente in combinazione con la chemioterapia multiagente è stata determinata in uno studio multicorto su 81 pazienti pediatrici con pH di recente diagnosi. [Vedere Studi clinici ]. The median duration of therapy was 24 mesi (range 2 to 27 months).

Le reazioni avverse fatali si sono verificate in 3 pazienti (4%) tutti dovuti a infezioni. Otto (10%) pazienti hanno avuto reazioni avverse che hanno portato alla sospensione del trattamento, incluso l'epatotossicità della sepsi fungina nel contesto dell'innesto rispetto alla trombocitopenia per la malattia dell'ospite di infezione da CMV, polmonite nausea enterite e ipersensibilità farmacologica.

Le reazioni avverse gravi più comuni (incidenza ≥10%) sono state la piressia neutropenia febbrile neutropenia mucosite diarrea sepsi di ipotensione (ipersensibilità virale e fungina batterica) Ipersensibilità vomito di vomito renale Addominale Dolore addominale e dolore muscoloscheletico.

L'incidenza di reazioni avverse comuni (incidenza ≥20%) sullo studio è mostrata nella Tabella 14:

Tabella 14: reazioni avverse riportate in ≥20% dei pazienti pediatrici con pH tutti trattati con sprycel in combinazione con la chemioterapia CA180372 (n = 81)

L'incidenza di reazioni avverse comuni attribuite dallo sperimentatore allo sprycel (riportato a una frequenza rispettivamente di ≥10% di tutti i gradi e di grado 3/4) sullo studio (n = 81) includeva neutropenia febbrile (23% 23%) nausea (21% 4%) vomito (19% 4%) mucosite (17% 6%) dolorante musculoscheletico (17% di adominale (17%). Diarrea (16% 7%) eruzione cutanea (15% 0%) Affaticamento (12% 0%) Pyrexia (12% 6%) e mal di testa (12% 5%).

Le anomalie di laboratorio di grado 3/4 CTCAE in pazienti pediatrici con pH tutti trattati con sprycel in combinazione con chemioterapia sono mostrate nella Tabella 15.

Tabella 15: Anomalie di laboratorio di grado 3/4 CTCAE in ≥10% dei pazienti pediatrici con pH tutti trattati con sprycel in combinazione con chemioterapia CA180372 (n = 81)

Ulteriori dati aggregati da studi clinici

Le seguenti ulteriori reazioni avverse sono state riportate in pazienti adulti e pediatrici (n = 2809) negli studi clinici di SPRYCEL CML e pazienti adulti in pH Tutti gli studi clinici a una frequenza di ≥10% 1% - <10% 0,1% - <1% or <0.1%. These adverse reactions are included based on clinical relevance.

Disturbi gastrointestinali: 1% - <10% - mucosal inflammation (including mucositis/stomatitis) dyspepsia abdominal distension constipation gastritis colitis (including neutropenic colitis) oral soft tissue disorder; 0,1% - <1% - ascites dysphagia anal fissure upper gastrointestinal ulcer esophagitis pancreatitis gastroesophageal reflux disease; <0,1% - protein losing gastroenteropathy ileus acute pancreatitis anal fistula.

Disturbi generali e condizioni del sito amministrativo: ≥10% - edema periferico edema facciale; 1% - <10% - asthenia dolore al petto brividi; 0,1% - <1% - malaise other superficial edema peripheral rigonfiamento; <0,1% - gait disturbance.

Disturbi della pelle e dei tessuti sottocutanei: 1% - <10% - alopecia acne dry skin hyperhidrosis urticaria dermatitis (including eczema); 0,1% - <1% - pigmentation disorder skin ulcer bullous conditions photosensitivity nail disorder neutrophilic dermatosis panniculitis palmar-plantar erythrodysesthesia syndrome hair disorder; <0,1% - leukocytoclastic vasculitis skin fibrosis.

Disturbi toracici e mediastinali respiratori: 1% - <10% - lung infiltration pneumonitis cough; 0,1% - <1% - asthma bronchospasm dysphonia pulmonary arterial hypertension; <0,1% - acute respiratory distress syndrome pulmonary embolism.

Disturbi del sistema nervoso: 1% - <10% - neuropathy (including peripheral neuropathy) dizziness dysgeusia somnolence; 0,1% - <1% - amnesia tremor syncope balance disorder; <0,1% - convulsion cerebrovascular accident transient ischemic attack optic neuritis VIIth nerve paralysis dementia ataxia.

Disturbi del sistema di sangue e linfatici: 0,1% - <1% - lymphadenopathy lymphopenia; <0,1% - aplasia pure red cell.

Disturbi del tessuto muscoloscheletrico e connettivo: 1% - <10% - muscular debolezza musculoskeletal stiffness; 0,1% - <1% - rhabdomyolysis tendonitis muscle inflammation osteonecrosis arthritis; <0,1% - epiphyses delayed fusion (reported at 1% - <10% in the pediatric studies) growth retardation (reported at 1% - <10% in the pediatric studies).

Indagini: 1% - <10% - weight increased weight decreased; 0,1% - <1% - blood creatine phosphokinase increased gamma-glutamyltransferase increased.

Infezioni e infestazioni: 1% - <10% - pneumonia (including bacterial viral E fungal) upper respiratory tract infection/inflammation herpes virus infection enterocolitis infection sepsis (including fatal outcomes [0.2%]).

Disturbi del metabolismo e nutrizione: 1% - <10% - appetite disturbances hyperuricemia; 0.1%- <1% - hypoalbuminemia tumor lysis syndrome dehydration hypercholesterolemia; <0,1% - diabetes mellitus.

Disturbi cardiaci: 1% - <10% - arrhythmia (including tachycardia) palpitations; 0,1% - <1% - angina pectoris cardiomegaly pericarditis ventricular arrhythmia (including ventricular tachycardia) electrocardiogram T-wave abnormal troponin increased; <0,1% - cor pulmonale myocarditis acute coronary syndrome cardiac arrest electrocardiogram PR prolongation coronary artery disease pleuropericarditis.

Disturbi degli occhi: 1% - <10% - visual disorder (including visual disturbance vision blurred E visual acuity reduced) dry eye; 0,1% - <1% - conjunctivitis visual impairment lacrimation increased <0,1% - photophobia.

Disturbi vascolari: 1% - <10% - flushing hypertension; 0,1% - <1% - hypotension thrombophlebitis thrombosis; <0,1% - livedo reticularis deep vein thrombosis embolism.

Disturbi psichiatrici: 1% - <10% - insomnia depression; 0,1% - <1% - anxiety affect lability confusioneal state libido decreased.

Puerperium in gravidanza e condizioni perinatali: <0,1% - abortion.

Sistema riproduttivo e disturbi del seno: 0,1% - <1% - gynecomastia menstrual disorder.

Avvelenamento da infortunio e complicanze procedurali: 1% - <10% - contusion.

Disturbi dell'orecchio e del labirinto: 1% - <10% - tinnitus; 0,1% - <1% - vertigo hearing loss.

Disturbi epatobiliari: 0,1% - <1% - cholestasis cholecystitis hepatitis.

Disturbi renali e urinari: 0,1% - <1% - urinary frequency renal failure proteinuria; <0,1% - renal impairment.

Disturbi del sistema immunitario: 0,1% - <1% - hypersensitivity (including erythema nodosum).

Disturbi endocrini: 0,1% - <1% - hypothyroidism; <0,1% - hyperthyroidism thyroiditis.

Esperienza post -marketing

Le seguenti ulteriori reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post di approvazione di Sprycel. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione ai farmaci.

Infezioni: riattivazione del virus dell'epatite

Disturbi cardiaci: fibrillazione atriale/flutter atriale

Disturbi toracici e mediastinali respiratori: chylotorace per malattie polmonari interstiziali

Disturbi della pelle e dei tessuti sottocutanei: Sindrome di Stevens-Johnson

Disturbi renali e urinari: Sindrome nefrotica

Disturbi del sistema di sangue e linfatici: microangiopatia trombotica

Disturbi epatobiliari: epatotossicità

Interazioni farmacologiche for Sprycel

Effetto di altri farmaci su dasatinib

Forti inibitori del CYP3A4

La somministrazione di co -co -inibitori del CYP3A può aumentare le concentrazioni di dasatinib [vedi Farmacologia clinica ]. Increased dasatinib concentrations may increase the risk of toxicity. Avoid concomitant use of strong CYP3A4 inhibitors. If concomitant administration of a strong CYP3A4 inhibitor cannot be avoided consider a Sprycel dose reduction [see Dosaggio e amministrazione ].

Forti induttori del CYP3A4

La somministrazione di co -sprycel con forti induttori del CYP3A può ridurre le concentrazioni di dasatinib [vedi Farmacologia clinica ]. Decreased dasatinib concentrations may reduce efficacy. Consider alternative drugs with less enzyme induction potential. If concomitant administration of a strong CYP3A4 inducer cannot be avoided consider a Sprycel dose increase.

Agenti di riduzione dell'acido gastrico

La somministrazione di co -sprycel con un agente di riduzione dell'acido gastrico può ridurre le concentrazioni di dasatinib. La riduzione delle concentrazioni di dasatinib può ridurre l'efficacia.

Non somministrare antagonisti H2 o inibitori della pompa protonica con sprycel. Considera l'uso di antiacidi al posto degli antagonisti H2 o degli inibitori della pompa protonica. Somministrare l'anticido almeno 2 ore prima o 2 ore dopo la dose di sprycel. Evitare la somministrazione simultanea di sprycel con antiacidi.

Avvertimenti per Sprycel

Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.

Precauzioni per Sprycel

Mielosoppressione

Il trattamento con sprycel è associato a trombocitopenia neutropenia e anemia grave (NCI CTCAE di grado 3 o 4) che si verificano in precedenza e più frequentemente in pazienti con CML o pH di fase avanzate tutti rispetto ai pazienti con CML di fase cronica [vedi Reazioni avverse )].

Nei pazienti con CML di fase cronica eseguono conteggi ematici completi (CBC) ogni 2 settimane per 12 settimane, quindi ogni 3 mesi successivamente o come clinicamente indicato. Nei pazienti con CML o pH avanzato eseguono tutti i CBC settimanali per i primi 2 mesi e poi mensili in seguito o come clinicamente indicato.

Nei pazienti pediatrici con pH tutti trattati con sprycel in combinazione con la chemioterapia eseguono CBC prima dell'inizio di ciascun blocco di chemioterapia e come clinicamente indicato. Durante i blocchi di consolidamento della chemioterapia eseguono CBC ogni 2 giorni fino al recupero.

Mielosoppressione is generally reversible E usually managed by withholding Sprycel temporarily E/or dose reduction [see Dosaggio e amministrazione ].

Eventi legati al sanguinamento

Sprycel can cause serious E fatal bleeding. In all CML or Ph tutto clinical studies Grade ≥3 central nervous system (CNS) hemorrhages including fatalities occurred in <1% of patients receiving Sprycel. The incidence of Grado 3/4 hemorrhage occurred in 5.8% of adult patients E generally required treatment interruptions E transfusions. The incidence of Grade 5 hemorrhage occurred in 0.4% of adult patients. The most frequent site of hemorrhage was gastrointestinal [see Reazioni avverse ]. Most bleeding events in clinical studies were associated with severe thrombocytopenia. In addition to causing thrombocytopenia in human subjects dasatinib caused platelet dysfunction in vitro.

Come ti fa sentire Oxy

I farmaci concomitanti che inibiscono la funzione piastrinica o gli anticoagulanti possono aumentare il rischio di emorragia.

Ritenzione idrica

Sprycel may cause fluid retention [see Reazioni avverse ]. After 5 years of follow-up in the adult rEomized newly diagnosed chronic phase CML study (n = 258) Grade 3 or 4 fluid retention was reported in 5% of patients including 3% of patients with Grade 3 or 4 pleural effusion. In adult patients with newly diagnosed or imatinib-resistant or -intolerant chronic phase CML Grade 3 or 4 fluid retention occurred in 6% of patients treated with Sprycel at the recommended dose (n=548). In adult patients with advanced phase CML or Ph tutto treated with Sprycel at the recommended dose (n=304) Grade 3 or 4 fluid retention was reported in 8% of patients including Grade 3 or 4 pleural effusion reported in 7% of patients. In pediatric patients with chronic phase CML cases of Grade 1 or 2 fluid retention were reported in 10.3% of patients.

Valutare i pazienti che sviluppano sintomi di versamento pleurico o altra ritenzione fluida come la dispnea nuova o peggiorata sullo sforzo o a riposo dolore toracico pleuritico o tosse secca prontamente con una radiografia del torace o un imaging diagnostico aggiuntivo, a seconda dei casi. Gli eventi di ritenzione fluida sono stati generalmente gestiti da misure di assistenza di supporto che possono includere diuretici o corsi brevi di steroidi. Un grave versamento pleurico può richiedere toracentesi e terapia di ossigeno. Prendi in considerazione la riduzione della dose o l'interruzione del trattamento [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Tossicità cardiovascolare

Sprycel can cause cardiac dysfunction [see Reazioni avverse ]. After 5 years of followup in the rEomized newly diagnosed chronic phase CML trial in adults (n = 258) the following cardiac adverse reactions occurred: cardiac ischemic events (3.9% dasatinib vs 1.6% imatinib) cardiac-related fluid retention (8.5% dasatinib vs 3.9% imatinib) E conduction system abnormalities most commonly arrhythmia E palpitations (7.0% dasatinib vs 5.0% imatinib). Two cases (0.8%) of peripheral arterial occlusive disease occurred with imatinib E 2 (0.8%) transient ischemic attacks occurred with dasatinib. Monitor patients for signs or symptoms consistent with cardiac dysfunction E treat appropriately.

Ipertensione arteriosa polmonare

Sprycel may increase the risk of developing pulmonary arterial hypertension (PAH) in adult E pediatric patients which may occur any time after initiation including after more than 1 year of treatment. Manifestations include dyspnea fatigue hypoxia E fluid retention [see Reazioni avverse ]. PAH may be reversible on discontinuation of Sprycel. Evaluate patients for signs E symptoms of underlying cardiopulmonary disease prior to initiating Sprycel E during treatment. If PAH is confirmed Sprycel should be permanently discontinued.

Prolungamento QT

Sprycel may increase the risk of prolongation of QTc in patients including those with hypokalemia or hypomagnesemia patients with congenital long QT syndrome patients taking antiarrhythmic medicines or other medicinal products that lead to QT prolongation E cumulative high-dose anthracycline therapy [see Reazioni avverse ]. Correct hypokalemia or hypomagnesemia prior to E during Sprycel administration.

Gravi reazioni dermatologiche

Casi di gravi reazioni dermatologiche mucocutanee tra cui la sindrome di Stevens-Johnson [vedi Reazioni avverse ] ed eritema multiforme è stato riportato in pazienti trattati con sprycel. Interrompere permanentemente i pazienti che subiscono una grave reazione mucocutanea durante il trattamento se non è possibile identificare altra eziologia.

Sindrome da lisi del tumore

La sindrome della lisi del tumore è stata riportata in pazienti con resistenza alla terapia di imatinib precedente principalmente nella malattia di fase avanzata. A causa del potenziale per la sindrome da lisi tumorale, mantengono adeguati livelli di acido urico corretti di idratazione prima di iniziare la terapia con sprycel e monitorare i livelli di elettroliti. I pazienti con malattia in stadio avanzato e/o un elevato carico tumorale possono essere ad aumentato rischio e devono essere monitorati più frequentemente [vedi Reazioni avverse ].

Tossicità dell'embrione-fetale

Sulla base di uno sprycel di dati umani limitato può causare danni fetali quando somministrato a una donna incinta. Sono stati segnalati effetti farmacologici avversi di sprycel, incluso la leucopenia fetale e la trombocitopenia fetale con esposizione materna allo sprycel. Consigliano le femmine del potenziale riproduttivo e maschi con partner femminili di potenziale riproduttivo per utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento con sprycel e per 30 giorni dopo l'ultima dose [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Effetti sulla crescita e lo sviluppo nei pazienti pediatrici

Negli studi pediatrici di sprycel nella CML di fase cronica dopo almeno 2 anni di reazioni avverse di trattamento associate alla crescita e allo sviluppo ossee sono stati riportati in 5 (NULL,2%) pazienti uno dei quali era grave di intensità (ritardo della crescita di grado 3). Questi 5 casi includevano casi di epifisi ritardata la crescita della crescita dell'osteopenia di fusione e ginecomastia [vedi Reazioni avverse E Utilizzare in popolazioni specifiche ]. Of these 5 cases 1 case of osteopenia E 1 case of gynecomastia resolved during treatment.

Monitorare la crescita e lo sviluppo osseo nei pazienti pediatrici.

Epatotossicità

Sprycel may cause epatotossicità as measured by elevations in bilirubin aspartate aminotransferase (AST) alanine aminotransferase (ALT) E alkaline phosphatase [see Reazioni avverse ]. Monitor transaminases at baseline E monthly or as clinically indicated during treatment. Reduce dose withhold or permanently discontinue Sprycel based on severity [see Dosaggio e amministrazione ]. When Sprycel is administered in combination with chemioterapia liver toxicity in the form of transaminase elevation E hyperbilirubinemia has been observed. Monitor hepatic function when Sprycel is used in combination with chemioterapia.

Informazioni sulla consulenza del paziente

Consiglia al paziente di leggere l'etichettatura del paziente approvato dalla FDA ( Informazioni sul paziente ).

Mielosoppressione

Informare i pazienti della possibilità di sviluppare bassi conteggi delle cellule ematiche. Consiglia ai pazienti di segnalare immediatamente la febbre in particolare in associazione con qualsiasi suggerimento di infezione [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Sanguinamento

Informare i pazienti della possibilità di sanguinamento grave e di segnalare immediatamente eventuali segni o sintomi che suggeriscono emorragia (sanguinamento insolito o contuso facili) [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Ritenzione idrica

I pazienti devono essere informati della possibilità di sviluppare la ritenzione fluida (aumento di peso gonfiore del dolore toracico a secco sulla respirazione o sulla mancanza di respiro) e consigliato di considerare prontamente le cure mediche se si verificano tali sintomi [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Tossicità cardiovascolare

Informare i pazienti della possibilità di sviluppare tossicità cardiovascolare, inclusi eventi ischemici cardiaci, anomalie di conduzione del fluido cardiaco e TIA. Consigliare ai pazienti di cercare immediatamente cure mediche se si verificano sintomi che suggeriscono la tossicità cardiovascolare come il dolore toracico -mancanza di palpitazioni del respiro problemi di visione transitoria o un linguaggio confuso [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Ipertensione arteriosa polmonare

Informare i pazienti della possibilità di sviluppare ipertensione arteriosa polmonare (ipossia della fatica della dispnea e ritenzione fluida) e consiglia loro di consultare tempestivamente le cure mediche se si verificano tali sintomi [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Sindrome da lisi del tumore

Informare i pazienti a segnalare immediatamente e considerare cure mediche per eventuali sintomi come la nausea che vomita debolezza dell'edema edema dei crampi muscolari del respiro e convulsioni che possono indicare la sindrome da lisi del tumore [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Crescita e sviluppo nei pazienti pediatrici

Informare i pazienti pediatrici e i loro caregiver della possibilità di sviluppare anomalie della crescita ossea dolore osseo o ginecomastia e consiglia loro di consultare tempestivamente l'attenzione medica se si verificano quei sintomi [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Tossicità dell'embrione-fetale

Consiglia alle donne in gravidanza del potenziale rischio per un feto [vedi Avvertimenti e precauzioni E Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Consigliare le femmine di potenziale riproduttivo e maschi con partner femminili di potenziale riproduttivo per utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento con sprycel e per 30 giorni dopo l'ultima dose. Consiglia alle femmine di contattare il proprio operatore sanitario se rimangono incinte o se si sospetta la gravidanza durante l'assunzione di sprycel [vedi Avvertimenti e precauzioni E Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Lattazione

Consiglia alle donne che l'allattamento al seno non è raccomandato durante il trattamento con sprycel e per 2 settimane dopo la dose finale [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Reclami gastrointestinali

Informare i pazienti che possono sperimentare vomito di nausea o diarrea con sprycel. Consiglia ai pazienti di cercare cure mediche se questi sintomi sono fastidiosi o persistenti.

Consiglia ai pazienti che usano antiacidi per evitare di prendere sprycel e antiacidi a meno di 2 ore di distanza [vedi Interazioni farmacologiche ].

Dolore

Informare i pazienti che possono sperimentare mal di testa o dolore muscoloscheletrico con sprycel. Consiglia ai pazienti di cercare cure mediche se questi sintomi sono fastidiosi o persistenti.

Fatica

Informare i pazienti che possono provare affaticamento con Sprycel. Consiglia ai pazienti di cercare cure mediche se questo sintomo è fastidioso o persistente.

Eruzione cutanea

Informare i pazienti che possono sperimentare eruzioni cutanee con sprycel. Consiglia ai pazienti di cercare cure mediche se questo sintomo è fastidioso o persistente.

Lattosio

Informare i pazienti che lo sprycel contiene 135 mg di lattosio monoidrato in una dose giornaliera di 100 mg e 189 mg di lattosio monoidrato in una dose giornaliera di 140 mg.

Epatotossicità

Consiglio ai pazienti che lo sprycel può causare epatotossicità e che i pazienti con una precedente storia di malattie epatiche possono essere a rischio. Consiglia ai pazienti di cercare immediatamente cure mediche se si verificano sintomi che suggeriscono l'epatotossicità come l'ittero addominale e l'anoressia sclerale anoressia che sanguina lividi e urina di colore scuro [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Istruzioni per prendere Sprycel

Dose persa

Consiglia ai pazienti che se perde una dose di sprycel, dovrebbero prendere la successiva dose programmata alla sua volta. Il paziente non deve assumere due dosi contemporaneamente.

Succo di pompelmo

Consiglia ai pazienti di non bere succo di pompelmo in quanto può aumentare la quantità di sprycel nel loro sangue e quindi aumentare il rischio di reazioni avverse.

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

In uno studio di cancerogenicità di 2 anni i ratti sono state somministrate dosi orali di dasatinib a 0,3 1 e 3 mg/kg/giorno. La dose più alta ha comportato un livello di esposizione al farmaco plasmatico (AUC) circa il 60% dell'esposizione umana a 100 mg una volta al giorno. Dasatinib ha indotto un aumento statisticamente significativo dell'incidenza combinata di carcinomi a cellule squamose e papillomi nell'utero e nella cervice di femmine ad alte dosi e adenoma prostata nei maschi a basso dosaggio.

Quali sono le dosi di Ambien

Il dasatinib era clastogenico quando testato in vitro nelle cellule di ovaio del criceto cinese con e senza attivazione metabolica. Il dasatinib non era mutagenico quando testato in un test delle cellule batteriche in vitro (test AMES) e non era genotossico in uno studio di micronucleo di ratto in vivo.

Dasatinib non ha influenzato l'accoppiamento o la fertilità nei ratti maschi e femmine all'esposizione al farmaco plasmatico (AUC) simile all'esposizione umana a 100 mg al giorno. Nelle ripetute studi sulla dose, la somministrazione di dasatinib ha comportato una riduzione delle dimensioni e della secrezione di vescicole seminali e vescicola seminale alla prostata immatura. La somministrazione di dasatinib ha provocato infiammazione uterina e mineralizzazione nelle scimmie e nelle ovaie cistiche e l'ipertrofia ovarica nei roditori.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riepilogo del rischio

Sulla base di uno sprycel di dati umani limitato può causare danni fetali quando somministrato a una donna incinta. Sono stati segnalati effetti farmacologici avversi, tra cui Hydrop -fetalis fetale leucopenia e trombocitopenia fetale con esposizione materna allo sprycel. Studi sulla riproduzione degli animali nei ratti hanno dimostrato una vasta mortalità durante l'organogenesi il periodo fetale e nei neonati. Le malformazioni scheletriche sono state osservate in un numero limitato di concetti di ratto e coniglio sopravvissuti. Questi risultati si sono verificati a concentrazioni plasmatiche di dasatinib al di sotto di quelle nell'uomo che hanno ricevuto dosi terapeutiche di dasatinib [vedi Dati ]. Advise a pregnant woman of the potential risk to a fetus.

Il rischio di fondo stimato nella popolazione generale degli Stati Uniti dei principali difetti alla nascita è dal 2% al 4% e di aborto spontaneo è dal 15% al ​​20% delle gravidanze clinicamente riconosciute.

Considerazioni cliniche

Reazioni avverse fetali/neonatali

È stato riportato il trasferimento trapiacentale di dasatinib. Il dasatinib è stato misurato nel plasma fetale e nel liquido amniotico a concentrazioni paragonabili a quelle nel plasma materno. Leucopenia fetale fetale e trombocitopenia fetale sono stati segnalati con esposizione materna a dasatinib. Questi effetti farmacologici avversi sul feto sono simili alle reazioni avverse osservate nei pazienti adulti e possono provocare danni fetali o morte neonatale [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Dati

Dati umani

Sulla base dell'esperienza umana, si sospetta di causare malformazioni congenite tra cui difetti del tubo neurale e effetti farmacologici dannosi sul feto quando somministrato durante la gravidanza.

Dati sugli animali

Negli studi non clinici a concentrazioni plasmatiche inferiori a quelle osservate nell'uomo che ricevono dosi terapeutiche di tossicità embrionali di dasatinib sono stati osservati nei ratti e nei conigli. La morte fetale è stata osservata nei ratti. In ratti e conigli le dosi più basse di dasatinib testate (ratto: 2,5 mg/kg/die [15 mg/m²/giorno] e coniglio: 0,5 mg/kg/giorno [6 mg/m²/giorno]) hanno provocato tossicità embrionali. Queste dosi hanno prodotto AUC materne di 105 ng½h/mL e 44 ng½h/mL (NULL,1 volte l'AUC umano) rispettivamente nei ratti e nei conigli. Le tossicità dell'embrione-fetale includevano malformazioni scheletriche in più siti (costolette e clavicola del raggio del femore di Scapula Homerus) ridotta ossificazione (sternum; lombare toracico e vertebra sacrali; falanne a prefigurazione; pelvis; e corpo ipoide) edema e microhepatia. In uno studio di sviluppo pre e postnatale nella somministrazione di ratti di dasatinib dal giorno della gestazione (GD) 16 fino al Giorno dell'allattamento (LD) 20 GD 21 a LD 20 o LD 4 a LD 20 ha portato a una vasta mortalità per cuccioli alle esposizioni materne che erano al di sotto delle esposizioni dei pazienti trattati con dasatinib per l'etichettatura raccomandata.

Lattazione

Riepilogo del rischio

Non sono disponibili dati sulla presenza di dasatinib nel latte umano gli effetti del farmaco sul bambino allattato al seno o gli effetti del farmaco sulla produzione di latte. Tuttavia, dasatinib è presente nel latte di ratti in allattamento. A causa del potenziale di gravi reazioni avverse nei bambini infermieristici dall'allattamento al seno di sprycel non è raccomandato durante il trattamento con sprycel e per 2 settimane dopo l'ultima dose.

Femmine e maschi di potenziale riproduttivo

Sprycel can cause fetal harm when administered to a pregnant woman [see Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Contraccezione

Consigliare le femmine di potenziale riproduttivo e maschi con partner femminili di potenziale riproduttivo per utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento con sprycel e per 30 giorni dopo l'ultima dose.

Infertilità

Sulla base dei dati degli animali, Dasatinib può causare danni ai tessuti riproduttivi femminili e maschili [vedi Tossicologia non clinica ].

Uso pediatrico

PH CML in fase cronica

La sicurezza e l'efficacia della monoterapia sprycel sono state dimostrate in pazienti pediatrici con CML di fase cronica di nuova diagnosi [vedi Studi clinici ]. There are no data in children under 1 year of age. Adverse reactions associated with bone growth E development were reported in 5 (5.2%) of patients [see Avvertimenti e precauzioni ].

Ph tutto

La sicurezza e l'efficacia dello sprycel in combinazione con la chemioterapia sono state dimostrate nei pazienti pediatrici di un anno e più con pH di nuova diagnosi. L'uso dello sprycel nei pazienti pediatrici è supportato da prove di uno studio pediatrico. Non ci sono dati nei bambini di età inferiore a 1 anno. È stato segnalato un caso di osteopenia di grado 1.

Il profilo di sicurezza dello sprycel in soggetti pediatrici era paragonabile a quello riportato negli studi su soggetti adulti [vedi Reazioni avverse E Studi clinici ].

Monitorare la crescita e lo sviluppo osseo nei pazienti pediatrici [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Pazienti pediatrici con difficoltà di deglutire compresse

Cinque pazienti con pH tutti dai 2 ai 10 anni hanno ricevuto almeno una dose di compresse di sprycel disperse nel succo nello studio CA180372. L'esposizione per compresse disperse era inferiore del 36% rispetto alle compresse intatte nei pazienti pediatrici [vedi Farmacologia clinica ]. Due to the limited available clinical data it is unclear whether dispersing Sprycel tablets significantly alters the safety E/or efficacy of Sprycel.

Uso geriatrico

Dei 2712 pazienti in studi clinici sullo sprycel 617 (23%) avevano 65 anni e più di età e 123 (5%) avevano 75 anni in più. Non sono state osservate differenze nella risposta citogenetica completa confermata (CCCYR) e MMR tra pazienti più anziani e più giovani. Mentre il profilo di sicurezza dello sprycel nella popolazione geriatrica era simile a quello nella popolazione più giovane, i pazienti di età pari o superiore a 65 anni hanno maggiori probabilità di sperimentare le reazioni avverse comunemente riportate di fatica effusione pleurica Diarrea Diarrea Dispnea Dismessa per la disturbo gastrointestinale per la disturbo del dimora per la discesa per la discesa per la distinzione del dimora. L'edema polmonare e la diminuzione del peso e devono essere monitorati da vicino.

Informazioni per overdose per sprycel

L'esperienza con il sovradosaggio di sprycel negli studi clinici è limitata a casi isolati. Il più alto sovradosaggio di 280 mg al giorno per 1 settimana è stato riportato in due pazienti ed entrambi hanno sviluppato una grave mielosoppressione e sanguinamento. Poiché Sprycel è associato a una grave mielosoppressione [vedi Avvertimenti e precauzioni E Reazioni avverse ] Monitorare i pazienti che ingeriscono da vicino il dosaggio raccomandato per la mielosoppressione e forniscono un trattamento di supporto adeguato.

Il sovradosaggio acuto negli animali era associato a cardiotossicità. La prova della cardiotossicità includeva necrosi ventricolare ed emorragia valvolare/ventricolare/atriale a singole dosi ≥100 mg/kg (600 mg/m²) nei roditori. Vi era una tendenza per un aumento della pressione arteriosa sistolica e diastolica nelle scimmie a singole dosi ≥10 mg/kg (120 mg/m²).

Controindicazioni per Sprycel

Nessuno.

Farmacologia clinica for Sprycel

Meccanismo d'azione

Dasatinib a concentrazioni nanomolari inibisce le seguenti chinasi: famiglia SRC BCR-ABL (SRC LCK Sì FYN) C-Kit Epha2 e PDGFRβ. Sulla base di studi di modellizzazione, si prevede che Dasatinib si lega a più conformazioni della chinasi ABL.

Il dasatinib in vitro era attivo nelle linee cellulari leucemiche che rappresentavano varianti di malattia di imatinib mesilato -sensibile e resistente. Il dasatinib ha inibito la crescita della leucemia mieloide cronica (CML) e della leucemia linfoblastica acuta (tutte) linee cellulari che sovraesprimono il BCR-ABL. Sotto le condizioni dei test, Dasatinib potrebbe superare la resistenza di imatinib risultante dalle mutazioni del dominio della chinasi BCR-ABL attivazione di percorsi di segnalazione alternati che coinvolgono le chinasi della famiglia SRC (Lyn HCK) e la sovraespressione del gene di resistenza multi-farmaco.

Farmacodinamica

Elettrofisiologia cardiaca

Di 2440 pazienti trattati con sprycel a tutte le dosi testate negli studi clinici 16 pazienti ( <1%) had QTc prolongation reported as an adverse reaction. Twenty-two patients (1%) experienced a QTcF> 500 ms. In 865 pazienti con leucemia trattati con un'offerta di sprycel da 70 mg in cinque studi di fase 2 le variazioni medie massime in QTCF (CI limitato superiore al 90%) dal basale variavano da 7 ms a 13,4 ms.

Un'analisi dei dati da cinque studi di fase 2 su pazienti (70 mg di offerta) e uno studio di fase 1 in soggetti sani (100 mg a dose singola) suggerisce che vi è un aumento massimo di 3-6 millisecondi nell'intervallo QTC corretto dalla frigo <10 msec.

Farmacocinetica

La farmacocinetica di dasatinib presenta aumenti proporzionali della dose di AUC e caratteristiche di eliminazione lineare nell'intervallo di dose di 15 mg/die (NULL,15 volte la dose raccomandata più bassa approvata) a 240 mg/die (NULL,7 volte la dose raccomandata approvata più alta).

A 100 mg QD la concentrazione massima allo stato stazionario (CMAX) è di 82,2 ng/mL (CV% 69%) nell'area della curva del tempo di concentrazione del farmaco plasmatico (AUC) è di 397 ng/ml*HR (CV% 55%). La clearance di Dasatinib risulta invariante nel tempo. Quando somministrato a soggetti sani adulti come compresse disperse nel succo, il rapporto medio geometrico regolato era 0,97 (IC al 90%: 0,85 1,10) per CMAX e 0,84 (IC 90%: 0,78 0,91) per AUC rispetto alle compresse intatte.

Assorbimento

Le massime concentrazioni plasmatiche (CMAX) di dasatinib sono osservate tra 0,5 ore e 6 ore (TMAX) dopo la somministrazione orale.

Effetto alimentare

Un pasto ricco di grassi ha aumentato l'AUC media di dasatinib dopo una singola dose di 100 mg del 14%. Il contenuto calorico totale del pasto ricco di grassi era di 985 kcal. Le calorie derivate da carboidrati grassi e proteine ​​erano del 52% 34% e del 14% per il pasto ricco di grassi.

Distribuzione

Il volume apparente di distribuzione è di 2505 L (CV% 93%).

Il legame di dasatinib con le proteine ​​plasmatiche umane in vitro era di circa il 96% e del suo metabolita attivo era del 93% senza dipendenza da concentrazione nell'intervallo da 100 ng/ml a 500 ng/mL.

Dasatinib è un substrato P-gp in vitro.

Eliminazione

L'emivita media terminale di dasatinib è da 3 ore a 5 ore. La clearance orale apparente media è di 363,8 L/ora (CV% 81,3%).

Metabolismo

Dasatinib è metabolizzato nell'uomo principalmente dal CYP3A4. Il CYP3A4 è l'enzima primario responsabile della formazione del metabolita attivo. La monoossigenasi 3 contenente flavina (FMOâ 3) e l'uridina difosfato-glucuronosiltransferasi (UGT) sono anche coinvolti nella formazione di metaboliti dasatinib.

L'esposizione del metabolita attivo che è equilibrato a dasatinib rappresenta circa il 5% dell'AUC di dasatinib. È improbabile che il metabolita attivo di dasatinib svolga un ruolo importante nella farmacologia osservata del farmaco. Dasatinib ha anche molti altri metaboliti ossidativi inattivi.

Escrezione

Eliminazione is primarily via the feces. Following a single radiolabeled dose of oral dasatinib 4% of the administered radioactivity was recovered in the urine E 85% in the feces within 10 days. Unchanged dasatinib accounted for 0.1% of the administered dose in the urine E 19% of the administered dose in the feces with the remainder of the dose being metabolites.

Popolazioni specifiche

Età (dai 15 ai 86 anni) Sesso e compromissione renale (clearance della creatinina da 21,6 ml/min a 342,3 ml/min, come stimato da Cockcroft Gault) non hanno alcun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di Dasatinib.

Pazienti pediatrici

La farmacocinetica di dasatinib è stata valutata in 43 pazienti pediatrici con leucemia o tumori solidi a dosi orali che vanno da 60 mg/m² a 120 mg/m² una volta prese al giorno con o senza cibo. La farmacocinetica ha mostrato proporzionalità dose con un aumento della dose di esposizione. Il TMAX medio è stato osservato tra 0,5 ore e 6 ore e l'emivita media è stata di 2 ore a 5 ore. La media geometrica (CV%) della clearance normalizzata del peso corporeo in questi 43 pazienti pediatrici è di 5,98 (NULL,5%) L/H/kg. Nei pazienti pediatrici con un regime di dosaggio di 60 mg/m² il modello simulato la media geometrica (CV%) le concentrazioni plasmatiche dello stato stazionario di dasatinib erano 14,7 (NULL,6%) ng/ml (per 2 a a <6 years old) 16.3 (97.5%) ng/mL (for 6 to <12 years old) E 18.2 (67.7%) ng/mL (for 12 years E older) [see Dosaggio e amministrazione ]. Dasatinib clearance E volume of distribution change with body weight in pediatric patients. Dasatinib has not been studied in patients <1 year old.

La biodisponibilità di compresse disperse nei pazienti pediatrici è stata stimata in un inferiore del 36% rispetto a quella delle compresse intatte.

Pazienti con compromissione epatica

Rispetto ai soggetti con pazienti epatici normali con compromissione epatica moderata (Child Pugh B) ha avuto una riduzione del CMAX medio del 47% e l'AUC media dell'8%. I pazienti con grave compromissione epatica (Child Pugh C) hanno avuto una riduzione del CMAX medio del 43% e nell'AUC media del 28% rispetto ai soggetti con normale funzione epatica.

Studi sull'interazione farmacologica

Enzimi di citocromo P450

La somministrazione di co-ketoconazolo (forte inibitore del CYP3A4) due volte al giorno ha aumentato il cmax medio di dasatinib di 4 volte e l'AUC media di dasatinib di 5 volte a seguito di una singola dose orale di 20 mg.

La somministrazione di co -rifampina (forte induttore del CYP3A4) una volta al giorno ha ridotto il CMAX medio di dasatinib dell'81% e l'AUC media di dasatinib dell'82%.

Dasatinib è un inibitore dipendente dal tempo del CYP3A4. Dasatinib non inibisce il CYP1A2 2A6 2B6 2C8 2C9 2C19 2D6 o 2E1. Dasatinib non induce enzimi del CYP.

Agenti di riduzione dell'acido gastrico

La somministrazione di 30 ml di idrossido di idrossido di alluminio/magnesio 2 ore prima di una singola dose di sprycel era associata a nessuna variazione rilevante nell'AUC media di dasatinib; Tuttavia, il CMAX medio di dasatinib è stato aumentato del 26%.

La somministrazione simultanea di 30 ml di idrossido di alluminio/idrossido di magnesio con una singola dose di sprycel è stata associata a una riduzione del 55% nell'AUC media di dasatinib e una riduzione del 58% nel cmax medio di dasatinib.

La somministrazione di una singola dose di sprycel 10 ore dopo la famotidina (antagonista H2) ha ridotto l'AUC media di dasatinib del 61% e il cmax medio di dasatinib del 63%.

La somministrazione di una singola dose di 100 mg di sprycel 22 ore dopo una dose di 40 mg di omeprazolo (inibitore della pompa protonica) allo stato stazionario ha ridotto l'AUC media di dasatinib del 43% e il cmax medio di dasatinib del 42%.

Trasportatori

Dasatinib non è un inibitore di P-GP in vitro.

Studi clinici

CML di fase cronica appena diagnosticata negli adulti

Dasision (studio dasatinib vs imatinib sui pazienti con leucemia mieloide cronica naive per il trattamento) (NCT00481247) era uno studio randomizzato internazionale multicentrico con emergenza aperta condotta in pazienti adulti con CML di fase cronica appena diagnosticata. Un totale di 519 pazienti sono stati randomizzati a ricevere sprycel 100 mg una volta al giorno o imatinib 400 mg una volta al giorno. I pazienti con una storia di malattie cardiache sono stati inclusi in questo studio tranne quelli che avevano un infarto miocardico entro 6 mesi di insufficienza cardiaca congestizia entro 3 mesi aritmie significative o prolungamenti QTC. L'endpoint primario era il tasso di risposta citogenetica completa confermata (CCYR) entro 12 mesi. CCYR confermato è stato definito come un CCYR notato in due occasioni consecutive (almeno 28 giorni di distanza).

L'età media era di 46 anni nel gruppo Sprycel e 49 anni nei gruppi di imatinib con il 10% e l'11% dei pazienti di età ≥65 anni. C'erano leggermente più pazienti maschi che femmine in entrambi i gruppi (59% vs 41%). Il cinquantatre per cento di tutti i pazienti era caucasico e il 39% era asiatico. Al basale la distribuzione dei punteggi di Hasford era simile nei gruppi di trattamento di Sprycel e Imatinib (basso rischio: 33% e 34%; rischio intermedio: 48% e 47%; ad alto rischio: rispettivamente 19% e 19%). Con un follow-up minimo di 12 mesi, l'85% dei pazienti randomizzati allo sprycel e l'81% dei pazienti randomizzati a imatinib era ancora in studio.

Con un follow-up minimo di 24 mesi il 77% dei pazienti randomizzati allo sprycel e il 75% dei pazienti randomizzati a imatinib era ancora in studio e con un follow-up minimo di 60 mesi rispettivamente il 61% e il 62% dei pazienti erano ancora in trattamento al momento della chiusura dello studio.

I risultati di efficacia sono riassunti nella Tabella 16.

Tabella 16: l'efficacia si traduce in uno studio CML di fase cronica di recente diagnosi randomizzata

Il CCYR confermato entro 24 36 e 60 mesi per lo sprycel contro i bracci imatinib era dell'80% contro il 74% 83% contro il 77% e l'83% rispetto al 79% rispettivamente. L'MMR a 24 e 36 mesi per lo sprycel contro i bracci imatinib era rispettivamente del 65% contro il 50% e il 69% contro il 56%.

Dopo 60 mesi di follow-up il tempo mediano per confermato CCYR è stato di 3,1 mesi in 215 soccorritori di sprycel e 5,8 mesi in 204 soccorritori di imatinib. Il tempo mediano per MMR dopo un follow-up di 60 mesi è stato di 9,3 mesi in 198 soccorritori di sprycel e 15,0 mesi in 167 soccorritori di imatinib.

A 60 mesi 8 pazienti (3%) sul braccio dasatinib sono passati alla fase accelerata o alla crisi dell'esplosione mentre 15 pazienti (6%) sul braccio Imatinib sono passati alla fase accelerata o alla crisi dell'esplosione.

I tassi di sopravvivenza stimati di 60 mesi per i pazienti trattati con sprycel e imatinib erano 90,9%(CI: 86,6%-93,8%) e 89,6%(CI: 85,2%-92,8%) rispettivamente. Sulla base dei dati 5 anni dopo che l'ultimo paziente è stato arruolato nello studio l'83% e il 77% dei pazienti era noto per essere vivo nei gruppi di trattamento con dasatinib e imatinib rispettivamente il 10% era deceduto in entrambi i gruppi di trattamento e il 7% e il 13% avevano uno stato di sopravvivenza sconosciuto nei gruppi di trattamento Dasatinib e Imatinib rispettivamente.

A 60 mesi di follow-up nel braccio Sprycel il tasso di MMR in qualsiasi momento in ciascun gruppo di rischio determinato dal punteggio di Hasford era del 90% (basso rischio) del 71% (rischio intermedio) e del 67% (rischio elevato). Nel braccio imatinib il tasso di MMR in qualsiasi momento in ciascun gruppo di rischio determinato dal punteggio di Hasford era del 69% (basso rischio) del 65% (rischio intermedio) e del 54% (rischio elevato).

Il sequenziamento BCR-ABL è stato eseguito su campioni di sangue di pazienti nella sperimentazione di nuova diagnosi che hanno interrotto la terapia dasatinib o imatinib. Tra i pazienti trattati con dasatinib le mutazioni rilevate erano T315I F317I/L e V299L.

Dasatinib non sembra essere attivo contro la mutazione T315i basata su dati in vitro.

Engramby-Resistant Or -Intolerant CML Or Ph tutto In Adults

L'efficacia e la sicurezza dello sprycel sono state studiate in pazienti adulti con CML o pH tutto il cui malattia era resistente o che erano intolleranti a imatinib: 1158 pazienti avevano la fase cronica CML 858 pazienti avevano accelerato la fase di esplosione mieloide o la fase di esplosione linfoide CML e 130 pazienti avevano pH tutti. In uno studio clinico sulla resistenza CML di fase cronica all'iMatinib è stata definita come incapacità di ottenere una risposta ematologica completa (CHR; dopo 3 mesi) la grande risposta citogenetica (MCYR; dopo 6 mesi) o una risposta citogenetica completa (CCYR; dopo 12 mesi); o perdita di una precedente risposta molecolare (con un aumento concomitante ≥10% delle metafasi di pH) Risposta citogenetica o risposta ematologica. L'intolleranza di imatinib è stata definita come incapacità di tollerare 400 mg o più di imatinib al giorno o l'interruzione di imatinib a causa della tossicità.

I risultati descritti di seguito si basano su un follow-up minimo di 2 anni dopo l'inizio della terapia di sprycel in pazienti con un tempo mediano dalla diagnosi iniziale di circa 5 anni. In tutti gli studi il 48% dei pazienti erano donne l'81% erano bianche il 15% erano nere o il 25% asiatico aveva 65 anni o più e il 5% aveva 75 anni o più. La maggior parte dei pazienti aveva lunghe storie di malattie con un ampio trattamento precedente tra cui l'interferone di chemioterapia citotossica IMATinib e il trapianto di cellule staminali. Complessivamente l'80% dei pazienti presentava una malattia resistente agli imatinib e il 20% dei pazienti era intollerante all'Imatinib. La dose massima di imatinib era stata di 400 € 600 mg/die in circa il 60% dei pazienti e> 600 mg/die nel 40% dei pazienti.

L'endpoint di efficacia primaria nella CML di fase cronica è stato definito MCYR come eliminazione (CCYR) o una riduzione sostanziale (di almeno il 65% di risposta citogenetica parziale) delle cellule ematopoietiche del pH. L'endpoint di efficacia primaria nella fase di fase mieloide di fase mieloide accelerata in fase linfoide CML e il pH era tutto una grande risposta ematologica (MAHR) definita come un CHR o nessuna evidenza di leucemia (NEL).

CML di fase cronica

Prova di ottimizzazione della dose

Acetato di Flecainide 50 mg Effetti collaterali

Uno studio randomizzato in aperto (NCT00123474) è stato condotto in pazienti adulti con CML di fase cronica per valutare l'efficacia e la sicurezza dello sprycel somministrato una volta al giorno rispetto allo sprycel somministrato due volte al giorno. I pazienti con malattie cardiache significative, incluso l'infarto del miocardio, entro 6 mesi di insufficienza cardiaca congestizia entro 3 mesi, sono stati esclusi dallo studio aritmie significative o prolungamenti QTC. L'endpoint di efficacia primaria era MCYR nei pazienti con CML resistente ai imatinib. Un totale di 670 pazienti di cui 497 avevano una malattia resistente ai imatinib sono stati randomizzati allo sprycel 100 mg una volta al giorno 140 mg una volta al giorno 50 mg due volte al giorno o 70 mg di gruppo due volte al giorno. La durata mediana del trattamento è stata di 22 mesi.

L'efficacia è stata raggiunta in tutti i gruppi di trattamento degli sprycel con il programma una volta al giorno che dimostra un'efficacia comparabile (non inferiorità) al programma due volte al giorno sull'endpoint di efficacia primaria (differenza nell'1,9%MCYR; IC 95%[-6,8%€ 10,6%]); Tuttavia, il regime di 100 mg una volta al giorno ha dimostrato una migliore sicurezza e tollerabilità.

I risultati di efficacia sono presentati nelle tabelle 17 e 18 per i pazienti adulti con CML di fase cronica che hanno ricevuto la dose iniziale raccomandata di 100 mg una volta al giorno.

Tabella 17: Efficacia dello sprycel in pazienti adulti con CML di fase cronica resistente o intollerante all'IMatinib (follow-up minimo di 24 mesi)

Tabella 18: MMR a lungo termine di sprycel nello studio di ottimizzazione della dose: pazienti adulti con cml cronico resistente all'IMatinib o intollerante ^a

Sulla base dei dati 7 anni dopo che l'ultimo paziente era stato arruolato nella sperimentazione, era noto che il 31% era noto per essere morto e il 25% aveva uno stato di sopravvivenza sconosciuto.

Entro 7 anni la trasformazione in fase accelerata o di esplosione si è verificata in nove pazienti in trattamento nel gruppo di trattamento una volta al giorno da 100 mg.

Fase avanzata CML e pH tutto

Prova di ottimizzazione della dose

Uno studio randomizzato in aperto (NCT00123487) è stato condotto in pazienti con CML di fase avanzata (fase accelerata CML BLAST MELELOID BLAST PASE CML o CML di esplosione linfoide) per valutare l'efficacia e la sicurezza dello sprycel somministrato una volta somministrato al giorno rispetto allo sprycel somministrato due volte al giorno. L'endpoint di efficacia primaria era Mahr. Un totale di 611 pazienti sono stati randomizzati allo sprycel 140 mg una volta al giorno o 70 mg di gruppo due volte al giorno. La durata mediana del trattamento è stata di circa 6 mesi per entrambi i gruppi di trattamento. Il programma una volta al giorno ha dimostrato un'efficacia comparabile (non inferiorità) al programma due volte al giorno sull'endpoint di efficacia primaria; Tuttavia, il regime di 140 mg una volta al giorno ha dimostrato una migliore sicurezza e tollerabilità.

I tassi di risposta per i pazienti nel gruppo da 140 mg una volta al giorno sono presentati nella Tabella 19.

Tabella 19: Efficacia dello sprycel in CML e pH avanzati resistenti o intolleranti di imatinib o pH tutti (risultati a 2 anni)

Nel gruppo di sprycel 140 mg una volta al giorno il tempo mediano per MAHR era di 1,9 mesi (Min-Max: 0,7-14.5) per i pazienti con CML di fase accelerata 1,9 mesi (Min-Max: 0,9-6,2) per i pazienti con CML in fase di esplosione mieloide e 1,8 mesi (Min-Max: 0,9-2,8) per i pazienti con grave di grave del limfoide.

Nei pazienti con fase di esplosione mieloide CML la durata mediana di MAHR era di 8,1 mesi (Min-Max: 2,7-21,1) e 9,0 (Min-Max: 1,8-23,1) mesi per il gruppo 140 mg una volta al giorno rispettivamente e il gruppo di 70 mg due volte al giorno. Nei pazienti con fase di esplosione linfoide CML la durata mediana di MAHR era di 4,7 mesi (Min-Max: 3,0-9,0) e 7,9 mesi (Min-Max: 1.6-22.1) per il gruppo 140 mg una volta al giorno rispettivamente e il gruppo di 70 mg due volte al giorno. Nei pazienti con pH tutti che sono stati trattati con sprycel 140 mg una volta al giorno la durata mediana di MAHR è stata di 4,6 mesi (Min-Max: 1.4-10.2). Le mediane di sopravvivenza libera da progressione per i pazienti con pH tutti trattati con sprycel 140 mg una volta al giorno e 70 mg due volte al giorno erano 4,0 mesi (Min-Max: 0,4-11,1) e 3,1 mesi (Min-Max: 0,3-20,8) rispettivamente.

CML nei pazienti pediatrici

L'efficacia dello sprycel nei pazienti pediatrici è stata valutata in due studi pediatrici su 97 pazienti con CML di fase cronica. Tra 97 pazienti con fase cronica CML trattata in due studi pediatrici uno studio a dose non randomizzato in aperto (NCT00306202) e uno studio a singolo braccio non rannicchiato in apertura non randomizzata con un addio a singolo braccio (170 pazienti (1717036) (170 pazienti con sesso a singolo braccio (17 anni, da un singolo periodo di prova a singolo braccio (17 anni (17 anni, a causa del singolo processo a singolo braccio (17 anni da soli (17 anni. studio) erano resistenti o intolleranti al trattamento precedente con imatinib. Novanta uno dei 97 pazienti pediatrici sono stati trattati con compresse di sprycel 60 mg/m² una volta al giorno (dose massima di 100 mg una volta al giorno per i pazienti con BSA elevato). I pazienti sono stati trattati fino alla progressione della malattia o alla tossicità inaccettabile.

Le caratteristiche demografiche basali dei 46 pazienti resistenti all'IMatinib o intolleranti erano: età media di 13,5 anni (intervallo da 2 a 20 anni) 78,3% bianco 15,2% asiatico 4,4% nero 2,2% Altre e 52% femmine. Le caratteristiche di base dei 51 pazienti di nuova diagnosi erano: età media di 12,8 anni (intervallo da 1,9 a 17,8 anni) 60,8% bianco 31,4% asiatico 5,9% nero 2% Altre e 49% femmine.

La durata mediana del follow-up è stata di 5,2 anni (intervallo da 0,5 a 9,3 anni) per i pazienti resistenti all'IMatinib o intolleranti e 4,5 anni (intervallo da 1,3 a 6,4 anni) rispettivamente per i pazienti di nuova diagnosi. I risultati di efficacia per i due studi pediatrici sono riassunti nella Tabella 20.

La tabella 20 mostra una tendenza crescente per la risposta per CCYR MCYR e MMR nel tempo (da 3 mesi a 24 mesi). La crescente tendenza in risposta a tutti e tre gli endpoint è osservata sia nei pazienti di nuova diagnosi e di imatinib che intolleranti.

Tabella 20: Efficacia dello sprycel in pazienti pediatrici con risposta cumulativa CP-CML nel tempo entro il periodo di follow-up minimo

Con un follow-up mediano di 4,5 anni nei pazienti di nuova diagnosi, le durate mediane di CCYR MCYR MMR non potevano essere stimate in quanto più della metà dei pazienti rispondenti non era progredita al momento del taglio dei dati. La gamma di durata della risposta è stata (da 2,5 a 66,5 mesi per CCYR) (da 1,4 a 66,5 mesi per MCYR) e (da 5,4 a 72,5 mesi per i soggetti che hanno raggiunto MMR entro il mese 24 e da 0,03 a 72,5 mesi per i soggetti che hanno raggiunto MMR in qualsiasi momento) dove â € â € ™ indicano un'osservazione.

Con un follow-up mediano di 5,2 anni in pazienti resistenti all'IMatinib o-intolleranti, le durate mediane di CCYR MCYR e MMR non potevano essere stimate poiché più della metà dei pazienti che rispondono non erano progredite al momento del taglio dei dati. L'intervallo di durata della risposta è stata (da 2,4 a 86,9 mesi per CCYR) (da 2,4 a 86,9 mesi per MCYR) e (da 2,6 a 73,6 mesi per MMR) dove â € «indica un'osservazione censurata.

Il tempo mediano per la risposta per MCYR è stato di 2,9 mesi (IC al 95%: 2,8 mesi 3,5 mesi) nei pazienti con cp-CML resistenti all'iMatinib/intolleranti. Il tempo mediano alla risposta per CCYR era di 3,3 mesi (IC al 95%: 2,8 mesi 4,7 mesi) nei pazienti con cp-CML resistenti all'iMatinib/intolleranti. Il tempo mediano per la risposta per MMR era di 8,3 mesi (IC al 95%: 5,0 mesi 11,8 mesi) nei pazienti con cp-CML IMATinib-resistenti/intolleranti.

Il tempo mediano per la risposta per MCYR è stato di 3,0 mesi (IC al 95%: 2,8 mesi 4,3 mesi) nei pazienti con CML CP-CML di nuova diagnosi. Il tempo mediano per la risposta per CCYR era di 5,5 mesi (IC al 95%: 3,0 mesi 5,7 mesi) nei pazienti con CML CP-CML di nuova diagnosi di trattamento. Il tempo mediano alla risposta per MMR è stato di 8,9 mesi (IC al 95%: 6,2 mesi 11,7 mesi) nei pazienti con CML CP-CML di nuova diagnosi di Treatmenct-NaãVE.

Nello studio pediatrico di fase II 1 pazienti di nuova diagnosi e 2 pazienti resistenti ai imatinib o intolleranti sono passati a BLAST in fase CML.

Ph tutto In Pazienti pediatrici

L'efficacia dello sprycel in combinazione con chemioterapia è stato valutato in una singola coorte (coorte 1) dello studio CA180372 (NCT01460160) uno studio multicentrico a coorte multipla di pazienti pediatrici con pH precursore delle cellule B di nuova diagnosi. I 78 pazienti in coorte 1 hanno ricevuto sprycel a una dose giornaliera di 60 mg/m² per un massimo di 24 mesi in combinazione con la chemioterapia. Il regime di chemioterapia con la spina dorsale era il protocollo di chemioterapia multi-agente AIEOP-BFM.

I pazienti avevano un'età media di 10,4 anni (intervallo da 2,6 a 17,9 anni) e includevano 20 pazienti (25%) da 2 a 6 anni di età 37 pazienti (46%) da 7 a 12 anni e 24 pazienti (30%) 13-17 anni di età. L'ottantadue per cento dei pazienti era bianco e il 55% era maschio. Trentadue pazienti (41%) avevano una conta dei globuli bianchi (WBC) di ≥50000 MCL alla diagnosi e 17 pazienti (22%) avevano una malattia extramidollare.

L'efficacia è stata stabilita sulla base della sopravvivenza libera da eventi a 3 anni (EFS) definita come il tempo dall'inizio dello sprycel alla mancanza di risposta completa alla fine della terza neoplasia o morte secondaria di recidiva a rischio ad alto rischio per qualsiasi causa. Il tasso binario EFS a 3 anni per i pazienti in studio CA180372 era del 64,1% (IC 95%: 52,4 74,7). Alla fine dell'induzione 75 pazienti (96%) avevano un midollo osseo con <5% lymphoblasts E 76 patients (97%) achieved this by the end of consolidation.

Informazioni sul paziente per Sprycel

Nessuna informazione fornita. Si prega di fare riferimento a Avvertimenti e precauzioni sezione.