Riabni

AVVERTIMENTO

Reazioni fatali correlate all'infusione

Reazioni correlate all'infusione

La somministrazione di prodotti rituximab può comportare gravi, comprese le reazioni fatali legate all'infusione. Si sono verificate decessi entro 24 ore dall'infusione di rituximab. Circa l'80% delle reazioni fatali correlate all'infusione si è verificata in associazione con la prima infusione. Monitorare attentamente i pazienti. Interrompere l'infusione di riabni per reazioni gravi e fornire un trattamento medico per reazioni correlate all'infusione di grado 3 o 4 [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI Reazioni avverse ].

Reazioni mucocutanee gravi

Grave, incluso reazioni mucocutanee fatali nei pazienti che ricevono prodotti rituximab [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Riattivazione del virus dell'epatite B (HBV)

La riattivazione dell'HBV può verificarsi in pazienti trattati con prodotti rituximab in alcuni casi con conseguente insufficienza epatica epatica epatica e morte. Schermo tutti i pazienti per l'infezione da HBV prima dell'inizio del trattamento e monitorare i pazienti durante e dopo il trattamento con RIABNI. Interrompere il riabni e i farmaci concomitanti in caso di riattivazione dell'HBV [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

La leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML), incluso PML fatale, può verificarsi in pazienti che ricevono prodotti rituximab [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI Reazioni avverse ].

Descrizione per Riabni

Rituximab-Arrx è un anticorpo IgG1 kappa murino chimerico/umano monoclonale geneticamente progettato contro l'antigene CD20. Rituximab-Arrx ha un peso molecolare approssimativo di 145 kd. Rituximab-arx è prodotto in una coltura di sospensione di cellule di mammifero (ovaio del criceto cinese) in un mezzo nutrizionale.

L'iniezione di Riabni (Rituximab-Arrx) è una soluzione sterile priva di conservanti da chiaro a leggermente opalescente incolore a leggermente giallo per infusione endovenosa. Riabni viene fornito ad una concentrazione di 10 mg/mL in 100 mg/10 mL o 500 mg/50 ml di fiale monodose. Ogni ml di soluzione contiene 10 mg di rituximabarrx polysorbato 80 (NULL,7 mg) cloruro di sodio (9 mg) citrato di sodio diidrato (NULL,35 mg) e acqua per l'iniezione USP. L'acido cloridrico viene utilizzato per regolare il pH della soluzione tampone. Il pH è 6,5.

Reazioni avverse

Le seguenti reazioni avverse clinicamente significative sono discusse in maggior dettaglio in altre sezioni dell'etichettatura:

• Reazioni correlate all'infusione [Vedi avvertimenti e precauzioni (5.1)]
• Reazioni mucocutanee gravi [Vedi avvertimenti e precauzioni (5.2)]
• Riattivazione dell'epatite B con epatite fulminante [Vedi avvertimenti e precauzioni (5.3)]
• Leucoencefalopatia progressiva multifocale [Vedi avvertimenti e precauzioni (5.4)]
• Sindrome da lisi del tumore [Vedi avvertimenti e precauzioni (5.5)]
• Infezioni [Vedi avvertimenti e precauzioni (5.6)]
• Reazioni avverse cardiovascolari [Vedi avvertimenti e precauzioni (5.7)]
• Tossicità renale [vedi avvisi e precauzioni (5.8)]
• Ostruzione e perforazione intestinale [Vedi avvertimenti e precauzioni (5.9)]

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avverse ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere confrontati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica clinica.

Maligni delle cellule B.

I dati descritti di seguito riflettono l'esposizione al rituximab in 3092 pazienti con esposizioni che vanno da una singola infusione fino a 2 anni. Rituximab è stato studiato in prove sia a braccio singolo che controllato (n = 356 e n = 2427). La popolazione includeva 1180 pazienti con linfoma di basso o follicolare 927 pazienti con DLBCL 676 pazienti con CLL e 309 pazienti con un'altra indicazione. La maggior parte dei pazienti NHL ha ricevuto rituximab come infusione di 375 mg/m ² per infusione dato come un singolo agente settimanale per un massimo di 8 dosi in combinazione con chemioterapia per un massimo di 8 dosi o dopo chemioterapia per un massimo di 16 dosi.

I pazienti CLL hanno ricevuto rituximab 375 mg/m ² come infusione iniziale seguita da 500 mg/m ² per un massimo di 5 dosi in combinazione con fludarabina e ciclofosfamide. Il settantuno per cento dei pazienti con CLL ha ricevuto 6 cicli e il 90% ha ricevuto almeno 3 cicli di terapia a base di rituximab.

Le reazioni avverse più comuni di rituximab (incidenza maggiore o uguale al 25%) osservate negli studi clinici di pazienti con NHL sono state le reazioni relative all'infusione di reazioni di linfopenia infezione da linfopenia e astenia.

Le reazioni avverse più comuni di rituximab (incidenza maggiore o uguale al 25%) osservate negli studi clinici di pazienti con CLL erano: reazioni correlate all'infusione e Neutropenia .

Reazioni correlate all'infusione
Nella maggior parte dei pazienti con reazioni correlate all'infusione di NHL costituite da brividi/rigori di nausea prurito dell'angiedema ipotensione di mal di testa broncospasmo orticaria eruzione cutanea vomito le vertigini o ipertensione si sono verificate durante la prima infusione di rituximab. Le reazioni correlate all'infusione si sono verificate in genere entro 30-120 minuti dall'inizio della prima infusione e si sono risolte con il rallentamento o l'interruzione dell'infusione di rituximab e con cure di supporto (difenidramina acetaminofene e soluzione salina endovenosa). L'incidenza delle reazioni correlate all'infusione è stata più alta durante la prima infusione (77%) e è diminuita con ogni infusione successiva [Vedi avvertimenti e precauzioni (5.1)] . Nei pazienti adulti con NHL follicolare precedentemente non trattata o DLBCL precedentemente non trattata che non hanno sperimentato una reazione correlata all'infusione di grado 3 o 4 nel ciclo 1 e hanno ricevuto un'infusione di rituximab di 90 minuti di rituximab al ciclo 2 l'incidenza di grado 3-4 reazioni correlate al giorno del giorno o giorno dopo l'infusione era l'11% (95% [0,3%]. Per i cicli 2-8 l'incidenza delle reazioni correlate all'infusione di grado 3-4 il giorno di giorno o giorno dopo l'infusione di 90 minuti era del 2,8% (IC 95% [1,3% 5,0%]) [Vedi Avvertenze e precauzioni (5.1) Studi clinici (14.4)] .

Infezioni
Le infezioni gravi (NCI-CTCAE di grado 3 o 4), compresa la sepsi, si sono verificate in meno del 5% dei pazienti con NHL negli studi a braccio singolo. L'incidenza complessiva delle infezioni è stata del 31% (batterico 19% virale 10% sconosciuto 6% e 1% fungino) [Vedi avvertimenti e precauzioni (5.6)] .

In studi randomizzati controllati in cui il rituximab è stato somministrato a seguito della chemioterapia per il trattamento della NHL follicolare o di basso grado, il tasso di infezione era più elevato tra i pazienti che hanno ricevuto rituximab. Nelle infezioni virali diffuse di linfoma a cellule B si sono verificate più frequentemente in coloro che hanno ricevuto rituximab.

Citopenie e ipogammaglobulinemia
Nei pazienti con NHL in ricezione di citopenie NCI-CTC di grado 3 e 4 di grado 3 e 4 di rituximab sono stati riportati nel 48% dei pazienti. Questi includevano la linfopenia (40%) neutropenia (6%) leucopenia (4%) anemia (3%) e trombocitopenia (2%). La durata mediana della linfopenia è stata di 14 giorni (intervallo 1 - 588 giorni) e della neutropenia è stata di 13 giorni (intervallo 2−116 giorni). Una singola occorrenza di anemia aplastica transitoria (aplasia a cellule rosso puro) e due occorrenze di anemia emolitica a seguito di terapia con rituximab si sono verificate durante gli studi a singolo braccio.

Negli studi sull'esaurimento delle cellule B indotta da rituximab monoterapia si è verificata nel 70% all'80% dei pazienti con NHL. La riduzione dei livelli sierici di IgM e IgG si è verificato nel 14% di questi pazienti.

Negli studi CLL la frequenza di neutropenia prolungata e neutropenia ad esordio tardivo era più alta nei pazienti trattati con rituximab in combinazione con fludarabina e ciclofosfamide (R-FC) rispetto ai pazienti trattati con FC. La neutropenia prolungata è definita come neutropenia di grado 3-4 che non si è risolta tra 24 e 42 giorni dopo l'ultima dose di trattamento dello studio. La neutropenia ad esordio tardivo è definita come neutropenia di grado 3-4 a partire da almeno 42 giorni dopo l'ultima dose di trattamento.

Nei pazienti con CLL precedentemente non trattata la frequenza di neutropenia prolungata era dell'8,5% per i pazienti che hanno ricevuto R-FC (n = 402) e 5,8% per i pazienti che hanno ricevuto FC (n = 398). Nei pazienti che non avevano neutropenia prolungata la frequenza della neutropenia ad esordio tardivo era del 14,8% di 209 pazienti che hanno ricevuto R-FC e 4,3% di 230 pazienti che hanno ricevuto FC.

Per i pazienti con CLL precedentemente trattata la frequenza di neutropenia prolungata era del 24,8% per i pazienti che hanno ricevuto R-FC (n = 274) e 19,1% per i pazienti che hanno ricevuto FC (n = 274). Nei pazienti che non avevano neutropenia prolungata la frequenza della neutropenia ad esordio tardivo era del 38,7% in 160 pazienti che hanno ricevuto R-FC e 13,6% di 147 pazienti che hanno ricevuto FC.

NHL di basso grado recidivante o refrattario

Le reazioni avverse presentate nella Tabella 2 si sono verificate in 356 pazienti con NHL a cellule B CD20 positive o follicolari positive recidivate o refrattari trattate in studi a singolo braccio di rituximab somministrato come singolo agente [Vedi Studi clinici (14.1)] . La maggior parte dei pazienti ha ricevuto rituximab 375 mg/m ² settimanalmente per 4 dosi.

Tabella 2. Incidenza di reazioni avverse superiori o uguali al 5% dei pazienti con recidiva o refrattario
NHL di basso o follicolare che riceve rituximab a agente singolo (n = 356) ^ab

In questi studi di rituximab a braccio singolo bronchiolite obliterans si è verificata durante e fino a 6 mesi dopo l'infusione di rituximab.

NHL di basso grado o follicolare precedentemente non trattato

Nello studio NHL 4 pazienti nel braccio R-CVP hanno registrato una maggiore incidenza di tossicità infusionale e neutropenia rispetto ai pazienti nel braccio CVP. Le seguenti reazioni avverse si sono verificate più frequentemente (superiori o uguali al 5%) nei pazienti che hanno ricevuto R-CVP rispetto al solo CVP: eruzione cutanea (17%vs. 5%) tosse (15%contro 6%) Flushing (14%vs. 3%) (10%vs. 2%) prurito (10%vs. 1%) neutropenia (8%vs. 3%) (tensione per il torace (7%) [Vedi Studi clinici (14.2)] .

Nello studio NHL 5 La raccolta dettagliata dei dati di sicurezza era limitata a gravi reazioni avverse gradi maggiore o uguale a 2 infezioni e grado maggiore o uguale a 3 reazioni avverse. Nei pazienti che hanno ricevuto rituximab come terapia di mantenimento a singolo agente in seguito alle infezioni da rituximab più chemioterapia sono state riportate più frequentemente rispetto al braccio di osservazione (37% vs. 22%). Le reazioni avverse di grado 3-4 che si verificano con una maggiore incidenza (maggiore o uguale al 2%) nel gruppo Rituximab erano infezioni (4%vs. 1%) e neutropenia (4%vs. inferiore all'1%).

Nello studio NHL 6 le seguenti reazioni avverse sono state riportate più frequentemente (superiori o uguali al 5%) nei pazienti che hanno ricevuto rituximab a seguito di CVP rispetto ai pazienti che non hanno ricevuto ulteriore terapia: fatica (39%vs. 14%) anemia (18%vs. 20%) periferico periferico (30%) (19%Vs. 9%) tossico (18%) periferico periferico (30%). Tossicità epata-biliare (17% vs. 7%) eruzione cutanea e/o prurito (17% vs. 5%) artralgia (12% vs. 3%) e aumento di peso (11% vs. 4%). La neutropenia era l'unica reazione avversa di grado 3 o 4 che si verificava più frequentemente (maggiore o uguale al 2%) nel braccio rituximab rispetto a quelli che non hanno ricevuto ulteriore terapia (4%vs. 1%) [Vedi Studi clinici (14.3)] .

Dlbcl

Negli studi NHL 7 (NCT00003150) e 8 [Vedi Studi clinici (14.3)] Le seguenti reazioni avverse indipendentemente dalla gravità sono state riportate più frequentemente (maggiore o uguale al 5%) nei pazienti di età superiore o uguale a 60 anni ricevendo R-CHOP rispetto al solo CHOP: Pyrexia (56%vs. 46%) Disturbo polmonare (31%contro 24%) Disturbo cardiaco (29%vs. 21%) e childs (13%vs. 4%). La raccolta dettagliata dei dati di sicurezza in questi studi era principalmente limitata alle reazioni avverse di grado 3 e 4 e gravi reazioni avverse.

Nello studio NHL 8 una revisione della tossicità cardiaca ha determinato che le aritmie sopraventricolari o la tachicardia hanno rappresentato la maggior parte della differenza nei disturbi cardiaci (NULL,5% per R-CHOP vs. 1,0% per CHOP).

Le seguenti reazioni avverse di grado 3 o 4 si sono verificate più frequentemente tra i pazienti nel braccio R-CHOP rispetto a quelli nel braccio CHOP: trombocitopenia (9% vs. 7%) e disturbo polmonare (6% vs. 3%). Altre reazioni avverse di grado 3 o 4 che si verificano più frequentemente tra i pazienti che hanno ricevuto R-CHOP sono stati l'infezione virale (Studio NHL 8) Neutropenia (Studi NHL 8 e 9 (NCT00064116)) e anemia (Studio NHL 9).

CLL

I dati seguenti riflettono l'esposizione al rituximab in combinazione con fludarabina e ciclofosfamide in 676 pazienti con CLL nello studio CLL 1 (NCT00281918) o Studio CLL 2 (NCT00090051) [Vedi Studi clinici (14.5)] . La fascia di età era di 30 anni e il 71% erano uomini. La raccolta dettagliata dei dati di sicurezza nello studio CLL 1 era limitata alle reazioni avverse di grado 3 e 4 e gravi reazioni avverse.

Le reazioni avverse correlate all'infusione sono state definite da uno dei seguenti eventi avversi che si verificano durante o entro 24 ore dall'inizio dell'infusione: nausea Pyrexia Reflacing ipotensione vomito e dispnea.

Nello studio CLL 1 le seguenti reazioni avverse di grado 3 e 4 si sono verificate più frequentemente nei pazienti trattati con R-FC rispetto ai pazienti trattati con FC: reazioni correlate all'infusione (9% nel braccio R-FC) Neutropenia (30% vs. 19%) Neutropenia febbrile (9% vs. 6%) Leucopenia (23% VS. 12%) e Pancytopenia (3% Vs.%).

Nello studio CLL 2 le seguenti reazioni avverse di grado 3 o 4 si sono verificate più frequentemente nei pazienti trattati con R-FC rispetto ai pazienti trattati con FC: reazioni correlate all'infusione (7% nel braccio R-FC) neutropenia (49% vs. 44%) Neutropenia febbrile (15% di ipotesi b. (2% vs. <1%). Fifty-nine percent of R-FC-treated patients experienced an infusion-related reaction of any severity.

Artrite reumatoide

I dati presentati di seguito riflettono l'esperienza in 2578 pazienti RA trattati con rituximab in studi controllati e a lungo termine ¹ con un'esposizione totale di 5014 anni.

Tra tutti i pazienti esposti le reazioni avverse riportate in maggiore del 10% dei pazienti includono reazioni correlate all'infusione infezione del tratto respiratorio superiore infezione del tratto urinario e bronchite.

Negli studi controllati con placebo, i pazienti hanno ricevuto 2 ã-500 mg o 2 ã— 1000 mg di infusioni endovenose di rituximab o placebo in combinazione con metotrexato durante un periodo di 24 settimane. Da questi studi sono stati raccolti 938 pazienti trattati con rituximab (2 ã— 1000 mg) o placebo (vedere la tabella 3). Le reazioni avverse riportate in maggiore o uguale al 5% dei pazienti erano la nausea ipertensione di infezione del tratto respiratorio superiore Artralgia Pyrexia e prurito (vedere la Tabella 3). I tassi e i tipi di reazioni avverse nei pazienti che hanno ricevuto rituximab 2 ã— 500 mg erano simili a quelli osservati nei pazienti che hanno ricevuto rituximab 2 ã— 1000 mg.

Tabella 3*. Incidenza di tutte le reazioni avverse ** che si verificano in maggiore o uguale al 2% e almeno all'1%
Maggiore al placebo tra i pazienti con artrite reumatoide in studi clinici fino alla settimana 24 (Pool)

Reazioni correlate all'infusione
Negli studi rituximab RA RA hanno messo in aria studi controllati con placebo il 32% dei pazienti trattati con rituximab ha subito una reazione avversa durante o entro 24 ore dopo la prima infusione rispetto al 23% dei pazienti trattati con placebo che hanno ricevuto la loro prima infusione. L'incidenza di reazioni avverse durante il periodo di 24 ore successive alla seconda rituximab di infusione o placebo è diminuita rispettivamente all'11% e al 13%. Le reazioni acute correlate all'infusione (manifestate da chills febbre rigori di prurito orticaria/eruzione cutanea angoedema starnutino la tosse di irritazione della gola e/o il broncospasmo con o senza ipotensione o ipertensione associata) del 27% dei pazienti trattati con rituximab a seguito della loro prima infusione rispetto al 19% di pazienti trattati da placebo. L'incidenza di queste reazioni acute correlate all'infusione a seguito della seconda infusione di rituximab o placebo è diminuita rispettivamente al 9% e all'11%. Le gravi reazioni acute correlate all'infusione sono state sperimentate da meno dell'1% dei pazienti in entrambi i gruppi di trattamento. Le reazioni acute correlate all'infusione hanno richiesto la modifica della dose (arresto del rallentamento o dell'interruzione dell'infusione) nel 10% e il 2% dei pazienti che hanno ricevuto rispettivamente rituximab o placebo dopo il primo corso. La percentuale di pazienti che vivono reazioni acute correlate all'infusione è diminuita con i corsi successivi di rituximab. La somministrazione di glucocorticoidi endovenosi prima delle infusioni di rituximab ha ridotto l'incidenza e la gravità di tali reazioni, tuttavia non vi era alcun chiaro beneficio dalla somministrazione di glucocorticoidi orali per la prevenzione delle reazioni acute correlate all'infusione. I pazienti in studi clinici hanno anche ricevuto antistaminici e paracetamolo prima delle infusioni di rituximab.

Infezioni
Negli studi raggruppati controllati con placebo il 39% dei pazienti nel gruppo Rituximab ha manifestato un'infezione di qualsiasi tipo rispetto al 34% dei pazienti nel gruppo placebo. Le infezioni più comuni erano le infezioni del tratto respiratorio superiore del tratto respiratorio superiore infezioni del tratto urinario bronchite e sinusite.

L'incidenza di gravi infezioni è stata del 2% nei pazienti trattati con rituximab e 1% nel gruppo placebo.

Nell'esperienza con rituximab in 2578 pazienti con AR il tasso di infezioni gravi era di 4,31 per 100 anni di pazienti. Le infezioni gravi più comuni (superiori o uguali allo 0,5%) erano la polmonite o le infezioni del tratto respiratorio inferiore e le infezioni del tratto urinario. Le infezioni gravi fatali includevano polmonite sepsi e colite. I tassi di infezione grave sono rimasti stabili nei pazienti che hanno ricevuto corsi successivi. In 185 pazienti RA trattati con rituximab con malattia attiva successiva con un dMard biologico la maggior parte dei quali erano antagonisti del TNF non sembrava aumentare il tasso di grave infezione. Sono state osservate tredici infezioni gravi in ​​186,1 anni di pazienti (NULL,99 per 100 anni di pazienti) prima dell'esposizione e 10 sono state osservate in 182,3 anni di pazienti (NULL,49 per 100 anni di pazienti) dopo l'esposizione.

Reazioni avverse cardiovascolari
Negli studi raggruppati controllati con placebo la percentuale di pazienti con gravi reazioni cardiovascolari era rispettivamente dell'1,7% e dell'1,3% nei gruppi di trattamento rituximab e placebo. Tre decessi cardiovascolari si sono verificati durante il periodo in doppio cieco degli studi di RA, inclusi tutti i regimi di rituximab (3/769 = 0,4%) rispetto a nessuno nel gruppo di trattamento placebo (0/389).

Nell'esperienza con rituximab in 2578 pazienti con AR il tasso di reazioni cardiache gravi era di 1,93 per 100 anni di pazienti. Il tasso di infarto miocardico (MI) è stato di 0,56 per 100 anni (28 eventi in 26 pazienti), il che è coerente con i tassi di IM nella popolazione generale dell'AR. Questi tassi non sono aumentati di oltre tre corsi di rituximab.

Poiché i pazienti con RA hanno un rischio maggiore di eventi cardiovascolari rispetto ai pazienti con popolazione generale con RA devono essere monitorati durante l'infusione e Riabni dovrebbero essere interrotti in caso di un evento cardiaco grave o potenzialmente letale.

Ipofosfatemia e iperuricemia
Negli studi raggruppati controllati con placebo ipofosfatemia (meno di 2,0 mg/dL) è stata osservata nel 12% (67/540) dei pazienti con rituximab rispetto al 10% (39/398) dei pazienti su placebo. L'ipofosfatemia era più comune nei pazienti che hanno ricevuto corticosteroidi. L'iperuricemia appena avvenuta (maggiore di 10 mg/dl) è stata osservata nell'1,5% (8/540) dei pazienti con rituximab rispetto allo 0,3% (1/398) dei pazienti sul placebo.

Nell'esperienza con il rituximab nei pazienti con AR è stata osservata l'ipofosfatemia appena avvenuta nel 21% (528/2570) di pazienti e l'iperuricemia appena avvenuta è stata osservata nel 2% (56/2570) dei pazienti. La maggior parte dell'ipofosfatemia osservata si è verificata al momento delle infusioni ed era transitoria.

Ritrattamento in pazienti con RA

Nell'esperienza con rituximab nei pazienti con RA 2578 pazienti sono stati esposti a rituximab e hanno ricevuto fino a 10 corsi di rituximab negli studi clinici di AR con 1890 1043 e 425 pazienti che hanno ricevuto almeno due e quattro corsi rispettivamente. La maggior parte dei pazienti che hanno ricevuto corsi aggiuntivi lo hanno fatto 24 settimane o più dopo il corso precedente e nessuno è stato ritirato prima di 16 settimane. I tassi e i tipi di reazioni avverse riportate per i corsi successivi di rituximab erano simili ai tassi e ai tipi visti per un singolo corso di rituximab.

Nello studio RA 2 in cui tutti i pazienti inizialmente hanno ricevuto rituximab il profilo di sicurezza dei pazienti che sono stati ritirati con rituximab era simile a quelli che sono stati ritirati con placebo [Vedi studi clinici (14.6) e dosaggio e somministrazione (2.5)] .

Granulomatosi con poliangiite (GPA) (granulomatosi di Wegener) e poliangiite microscopica (MPA)

Trattamento a induzione di pazienti adulti con GPA/MPA attivo (Studio GPA/MPA 1)

I dati presentati di seguito dallo studio GPA/MPA 1 (NCT00104299) riflettono l'esperienza in 197 pazienti adulti con GPA e MPA attivi trattati con rituximab o ciclofosfamide in un singolo studio controllato in due fasi: una fase di induttura a doppia riduzione a doppio periodo di fase di remissione a 6 mesi [Vedi Studi clinici (14.7)] . Nella fase di induzione della remissione a 6 mesi 197 pazienti con GPA e MPA sono stati randomizzati a rituximab 375 mg/m ² Una volta settimanalmente per 4 settimane più glucocorticoidi o ciclofosfamide orale 2 mg/kg al giorno (regolato per la funzione dei globuli bianchi della funzione renale e altri fattori) più glucocorticoidi per indurre la remissione. Una volta raggiunta la remissione o alla fine del periodo di induzione della remissione di 6 mesi, il gruppo di ciclofosfamide ha ricevuto azatioprina per mantenere la remissione. Il gruppo Rituximab non ha ricevuto ulteriore terapia per mantenere la remissione. L'analisi primaria era alla fine del periodo di induzione di remissione di 6 mesi e i risultati della sicurezza per questo periodo sono descritti di seguito.

Le reazioni avverse presentate di seguito nella Tabella 4 erano eventi avversi che si sono verificati ad una velocità maggiore o uguale al 10% nel gruppo Rituximab. Questa tabella riflette l'esperienza in 99 pazienti GPA e MPA trattati con rituximab con un totale di 47,6 anni di osservazione dei pazienti e 98 pazienti GPA e MPa trattati con ciclofosfamide con un totale di 47,0 anni di osservazione. L'infezione è stata la categoria più comune di eventi avversi riportati (47-62%) ed è discussa di seguito.

Tabella 4. Incidenza di tutte le reazioni avverse che si verificano in maggiore o uguale al 10% di
Pazienti trattati con rituximab con GPA e MPA attivi nello studio GPA/MPA 1 fino al mese 6*

Reazioni correlate all'infusione
Reazioni correlate all'infusione in Studio GPA/MPA 1 were defined as any adverse event occurring within 24 hours of an infusion E considered to be infusion-related by investigators. Among the 99 patients treated with rituximab 12% experienced at least one infusion-related reaction compared with 11% of the 98 patients in the cyclophosphamide group. Reazioni correlate all'infusione included cytokine release syndrome flushing throat irritation E tremor. In the rituximab group the proportion of patients experiencing an infusion-related reaction was 12% 5% 4% E 1% following the first second third E fourth infusions respectively. Patients were pre-medicated with antihistamine E acetaminophen before each rituximab infusion E were on background oral corticosteroids which may have mitigated or masked an infusion-related reaction; however there is insufficient evidence to determine whether premedication diminishes the frequency or severity of infusion-related reactions.

Infezioni
Nello studio GPA/MPA 1 62% (61/99) dei pazienti nel gruppo Rituximab ha sperimentato un'infezione di qualsiasi tipo rispetto al 47% (46/98) pazienti nel gruppo ciclofosfamide entro il mese 6. Le infezioni più comuni nel gruppo Rituximab erano le infezioni del tratto urinario superiore e l'Herpes Zoster.

L'incidenza di gravi infezioni è stata dell'11% nei pazienti trattati con rituximab e il 10% nei pazienti trattati con ciclofosfamide con tassi di circa 25 e 28 per 100 anni rispettivamente. L'infezione grave più comune era la polmonite.

Ipogammaglobulinemia
Ipogammaglobulinemia (IgA IgG or IgM below the lower limit of normal) has been observed in patients with GPA E MPA treated with rituximab in Studio GPA/MPA 1. At 6 mesi in the rituximab group 27% 58% E 51% of patients with normal immunoglobulin levels at baseline had low IgA IgG E IgM levels respectively compared to 25% 50% E 46% in the cyclophosphamide group.

Trattamento di follow -up di pazienti adulti con GPA/MPA che hanno raggiunto il controllo della malattia con il trattamento a induzione (Studio GPA/MPa 2)

Nello studio GPA/MPA 2 (NCT00748644) uno studio clinico controllato in aperto [Vedi Studi clinici (14.7)] Valutazione dell'efficacia e della sicurezza del rituximab non licenziato non u. Rituximab non licenziato da due settimane il giorno 1 e il giorno 15 seguito da un'infusione endovenosa da 500 mg ogni 6 mesi per 18 mesi.

Il profilo di sicurezza era coerente con il profilo di sicurezza per rituximab in RA GPA e MPA.

Reazioni correlate all'infusione
Nello studio GPA/MPA 2 7/57 (12%) pazienti nel braccio rituximab non licenziato da licenzi, ha riportato reazioni correlate all'infusione. L'incidenza dei sintomi IRR è stata più alta durante o dopo la prima infusione (9%) e è diminuita con le infusioni successive (meno del 4%). Un paziente aveva due IRR gravi, due IRR hanno portato a una modifica della dose e nessun IRRS era grave fatale o ha portato al ritiro dallo studio.

Infezioni
Nello studio GPA/MPa 2 30/57 (53%) pazienti nel braccio rituximab non licenziato e 33/58 (57%) nel braccio azathioprina segnalavano infezioni. L'incidenza di tutte le infezioni da grado era simile tra le braccia. L'incidenza di gravi infezioni era simile in entrambe le armi (12%). L'infezione grave più comunemente riportata nel gruppo era una bronchite lieve o moderata.

Studio osservazionale a lungo termine con rituximab in pazienti con GPA/MPA (Studio GPA/MPA 3)

In uno studio di sicurezza osservazionale a lungo termine (NCT01613599) 97 pazienti con GPA o MPA hanno ricevuto un trattamento con rituximab (media di 8 infusioni [intervallo 1-28]) per un massimo di 4 anni secondo la pratica standard e la discrezione del medico. La maggior parte dei pazienti ha ricevuto dosi che vanno da 500 mg a 1000 mg circa ogni 6 mesi. Il profilo di sicurezza era coerente con il profilo di sicurezza per rituximab in RA GPA e MPA.

Pemphigus vulgaris (PV)

Studio fotovoltaico 1

Studio fotovoltaico 1 (NCT00784589) a rEomized controlled multicenter open-label study evaluated the efficacy E safety of non-U.S.-licensed rituximab in combination with short-term prednisone compared to prednisone monotherapy in 90 patients (74 Pemphigus vulgaris [PV] patients E 16 Pemphigus Foliaceus [PF] patients) [Vedi Studi clinici (14.8)] . I risultati della sicurezza per la popolazione di pazienti fotovoltaici durante il periodo di trattamento di 24 mesi sono descritti di seguito.

Il profilo di sicurezza del rituximab non licenziato non statunitense in pazienti con fotovolta [Vedi reazioni avverse (6.1)] .

Le reazioni avverse dallo studio fotovoltaico 1 sono presentate di seguito nella Tabella 5 e sono stati eventi avversi che si sono verificati ad un tasso maggiore o uguale al 5% tra i pazienti con foto fotovoltaica trattati con rituximab non licenziato e con il gruppo di alloggiamento di almeno il gruppo. Rituximab si è ritirato a causa di reazioni avverse. Lo studio clinico non includeva un numero sufficiente di pazienti per consentire il confronto diretto dei tassi di reazione avversi tra i gruppi di trattamento.

Tabella 5. Incidenza di tutte le reazioni avverse che si verificano in maggiore o uguale al 5% tra il PV
Pazienti trattati con rituximab non licenziato e con almeno il 2% di differenza assoluta in
Incidenza tra il gruppo trattato con rituximab non licenziato con prednisone a breve termine
E the Group Treated with Prednisone Monotherapy in Studio fotovoltaico 1 (Up to Month 24)

Reazioni correlate all'infusione
Reazioni correlate all'infusione were the most commonly reported adverse drug reactions (58% 22 patients). All infusion-related reactions were mild to moderate (Grado 1 or 2) except one Grado 3 serious infusion-related reaction (arthralgia) associated with the Month 12 maintenance infusion. The proportion of patients experiencing an infusion-related reaction was 29% (11 patients) 40% (15 patients) 13% (5 patients) E 10% (4 patients) following the first second third E fourth infusions respectively. No patients were withdrawn from treatment due to infusion-related reactions. Symptoms of infusion-related reactions were similar in type E severity to those seen in RA E GPA E MPA patients [Vedi reazioni avverse (6.1)] .

Infezioni
Quattordici pazienti (37%) nel gruppo trattati con rituximab non licenziato da U.S. hanno sperimentato infezioni correlate al trattamento rispetto a 15 pazienti (42%) nel gruppo prednisone. Le infezioni più comuni nel gruppo trattate con rituximab non licenziato erano l'herpes simplex herpes zoster bronchite di infezione del tratto urinario infezione fungina e congiuntivite. Tre pazienti (8%) nel gruppo trattati con rituximab non licenziato non statunitensi hanno sperimentato un totale di 5 infezioni gravi (pneumocystis jirovecii polmonite infettiva trombosi intervertebrale intervertebrale infezione polmonare jirovecesis) polmonite).

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Studio fotovoltaico 2

In PV Study 2 (NCT02383589) a randomized double-blind double-dummy active-comparator multicenter study evaluating the efficacy and safety of rituximab compared to mycophenolate mofetil (MMF) in patients with moderate-to-severe PV requiring oral corticosteroids 67 PV patients received treatment with rituximab (initial 1000 mg IV on Study Day 1 and a second 1000 Mg IV il giorno di studio 15 ripetuti alle settimane 24 e 26) per un massimo di 52 settimane [Vedi Studi clinici (14.8)] .

Nello studio fotovoltaico 2 ADR definito come eventi avversi che si verificano in maggiore o uguale al 5% dei pazienti nei bracci rituximab e valutati come correlati sono mostrati nella Tabella 6.

Tabella 6. Incidenza di tutte le reazioni avverse che si verificano in maggiore o uguale al 5% del
Rituximab-treated Pemphigus vulgaris Patients (N = 67) from Studio fotovoltaico 2 (up to Week 52)

Reazioni correlate all'infusione
Nello studio fotovoltaico 2 IRR si sono verificati principalmente alla prima infusione e la frequenza degli IRR è diminuita con le infusioni successive: 17,9% 4,7% 3,5% e 3,5% dei pazienti hanno sperimentato IRR al primo secondo terzo e quarto infusioni. In 11/15 pazienti che hanno sperimentato almeno un IRR gli IRR erano di grado 1 o 2. In 4/15 pazienti sono stati riportati maggiore o uguale a 3 IRR e hanno portato alla sospensione del trattamento con rituximab; Tre dei quattro pazienti hanno sperimentato IRR gravi [potenzialmente letale]. IRR gravi si sono verificati alla prima infusione (2 pazienti) o secondo (1 paziente) e si sono risolti con un trattamento sintomatico.

Infezioni
Nello studio fotovoltaico 2 pazienti 42/67 (NULL,7%) nel braccio rituximab hanno sperimentato infezioni. Le infezioni più comuni nel braccio di rituximab erano l'infezione del tratto respiratorio superiore della rinofaringite candidiasi orale e l'infezione del tratto urinario. Sei pazienti (9%) nel braccio rituximab hanno avuto gravi infezioni.

Anomalie di laboratorio
Nello studio fotovoltaico 2 nelle diminuzioni transitorie del braccio rituximab nei linfociti delle cellule T e il livello di fosforo sono stati osservati molto comunemente dopo l'infusione. In alcuni casi è stato richiesto il trattamento dell'ipofosfatemia.

Ipogammaglobulinemia (IgG or IgM below the lower limit of normal) including prolonged hypogammaglobulinemia (defined as Ig levels below lower limit of normal for at least 4 months) was observed in Studio fotovoltaico 2. Based on levels less than LLN measured at Week 16 Week 24 Week 40 E Week 52 16.4% (11/67) of patients with normal baseline immunoglobulins had prolonged hypogammaglobulinemia (10 patients †IgM 1 patient †both IgG E IgM) after treatment with rituximab.

Immunogenicità

L'incidenza osservata di anticorpi antidroga dipende fortemente dalla sensibilità e dalla specificità del dosaggio. Le differenze nei metodi di dosaggio precludono confronti significativi dell'incidenza di anticorpi anti-farmaci negli studi descritti di seguito con l'incidenza di anticorpi antidroga in altri studi tra cui quelli di rituximab o di altri prodotti rituximab.

L'uso di un anticorpo anti-rituximab del dosaggio ELISA è stato rilevato in 4 su 356 (NULL,1%) pazienti con NHL di basso o follicolare che riceveva rituximab a singolo agente. Tre dei quattro pazienti avevano una risposta clinica obiettiva.

Un totale di 273/2578 (11%) pazienti con RA è risultato positivo per gli anticorpi anti-rituximab in qualsiasi momento dopo aver ricevuto rituximab. La positività dell'anticorpo anti-rituximab non era associata ad un aumento dei tassi di reazioni correlate all'infusione o di altri eventi avversi. Dopo un ulteriore trattamento, le proporzioni dei pazienti con reazioni correlate all'infusione erano simili tra i pazienti anti-rituximab anticorpi positivi e negativi e la maggior parte delle reazioni erano da lievi a moderate. Quattro pazienti anticorpi anti-rituximab avevano gravi reazioni correlate all'infusione e la relazione temporale tra positività anticorpale anti-rituximab e reazione correlata all'infusione era variabile.

Un totale di 23/99 (23%) pazienti adulti trattati con rituximab con GPA e MPA hanno sviluppato anticorpi anti-rituximab da 18 mesi in Studio GPA/MPa 1. La rilevanza clinica della formazione di anticorpi anti-rituximab nei pazienti adulti trattati con rituximab non è chiara.

Utilizzando un nuovo test ELISA per un totale di 19/34 (56%) pazienti con PV che sono stati trattati con rituximab non licenziato, testato positivo per gli anticorpi anti-rituximab di anticorpi PV trattato con ADA per il trattamento per il trattamento per il trattamento per il trattamento per il trattamento per il trattamento per il trattamento per il trattamento per il trattamento per il trattamento per il trattamento per il trattamento per il trattamento per il trattamento per il trattamento per il trattamento per il trattamento per il trattamento per il trattamento per il trattamento per il trattamento per il trattamento per il trattamento per il trattamento per il trattamento per il trattamento per il trattamento per il trattamento per il trattamento per il trattamento per il trattamento per il trattamento per il trattamento per il trattamento per il trattamento per il trattamento per il trattamento per il trattamento per i pazienti con Ada. aveva ADA potenziata dal trattamento). La rilevanza clinica della formazione di anticorpi anti-rituximab nei pazienti con fotovoltico trattati con rituximab non è chiara.

Esperienza post -marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione di rituximab. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione ai farmaci.

• Ematologico: prolungata ipoplasia del midollo di pancitopenia Grado 3-4 Sindrome da iperviscosità prolungata o ad esordio tardivo nella macroglobulinemia di Waldenstrom, prolungata l'ipogammagemmaglobulinemia [Vedi avvertimenti e precauzioni (5.6)] .
• Cardiaco: insufficienza cardiaca fatale.
• Eventi immunitari/autoimmune: neurite ottica dell'uveite vasculite sistemica pleurite sindrome simile alla sindrome sierica artrite poliarticolare e vasculite con eruzione cutanea.
• Infezione: viral infeziones including progressive multifocal leukoencephalopathy (PML) increase in fatal infeziones in HIV-associated lymphoma E a reported increased incidence of Grado 3 E 4 infeziones [Vedi avvertimenti e precauzioni (5.6)] .
• Neoplasia: progressione della malattia del sarcoma di Kaposi.
• Skin: gravi reazioni mucocutanee Pyoderma Gangrenosum (inclusa la presentazione genitale).
• Gastrointestinale: ostruzione intestinale e perforazione.
• Pulmonare: bronchiolite obliterans fatale e malattia polmonare interstiziale fatale.
• Sistema nervoso: sindrome dell'encefalopatia reversibile posteriore (Pres)/sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile (RPLS).

Interazioni farmacologiche per Riabni

Studi di interazione droga formali non sono stati condotti con prodotti rituximab. Nei pazienti con CLL rituximab non ha alterato l'esposizione sistemica a fludarabina o ciclofosfamide. Negli studi clinici sui pazienti con somministrazione concomitante di RA di metotrexato o ciclofosfamide non ha alterato la farmacocinetica del rituximab.

Avvertimenti per Riabni

Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.

Precauzioni per Riabni

Reazioni correlate all'infusione

Rituximab products can cause severe including fatal infusion-related reactions. Severe reactions typically occurred during the first infusion with time to onset of 30−120 minutes. Rituximab product-induced infusion-related reactions E sequelae include urticaria ipotensione angioedema ipossia broncospasmo infiltrati polmonari acuti Sindrome da distress respiratorio fibrillazione ventricolare di infarto miocardico cardiogenico shock eventi anafilattoidi o morte.

Pazienti premedicati con antistaminico e paracetamolo prima del dosaggio. Per i pazienti con RA GPA e MPA e PV metilprednisolone 100 mg per via endovenosa o il suo equivalente è raccomandato 30 minuti prima di ogni infusione. Gestione medica dell'Istituto (ad es. Glucocorticoidi broncodilatatori o ossigeno) per reazioni correlate all'infusione, se necessario. A seconda della gravità della reazione correlata all'infusione e degli interventi richiesti temporaneamente o permanentemente interrompono il riabni. Riprendere l'infusione ad una riduzione minima del 50% del tasso dopo che i sintomi sono stati risolti. Monitorare da vicino i seguenti pazienti: quelli con condizioni cardiache o polmonari preesistenti che hanno avuto precedenti reazioni avverse cardiopolmoni e quelle con un numero elevato di cellule maligne circolanti (maggiore o uguale a 25000/mM ³ ) [Vedi avvertimenti e precauzioni (5.7) Reazioni avverse (6.1)] .

Reazioni mucocutanee gravi

Reazioni mucocutanee Alcune con esito fatale possono verificarsi nei pazienti trattati con prodotti rituximab. Queste reazioni includono il pemfigus paraneoplastico della sindrome della sindrome della sindrome da lichenoide dermatite vesiculobulosa e la necrolisi epidermica tossica. L'inizio di queste reazioni è stato variabile e include report con insorgenza il primo giorno di esposizione a rituximab. Interrompere il riabni in pazienti che subiscono una grave reazione mucocutanea. Non è stata determinata la sicurezza della re-somministrazione dei prodotti rituximab a pazienti con gravi reazioni mucocutanee.

Riattivazione del virus dell'epatite B (HBV)

La riattivazione del virus dell'epatite B (HBV) in alcuni casi con conseguente insufficienza epatica di epatite fulminante può verificarsi nei pazienti trattati con farmaci classificati come anticorpi citolitici diretti da CD20, inclusi i prodotti rituximab. I casi sono stati riportati in pazienti che sono positivi per l'antigene superficiale dell'epatite B (HBSAG) e anche in pazienti che sono HBSAG negativi ma sono positivi all'anticorpo di epatite B (anti-HBC). La riattivazione si è verificata anche in pazienti che sembrano aver risolto l'infezione da epatite B (cioè anti-HBC negativo HBSAG positivo positivo e di epatite B [anti-HBS] positivo).

La riattivazione dell'HBV è definita come un brusco aumento della replicazione dell'HBV che si manifesta come un rapido aumento dei livelli sierici di DNA dell'HBV o rilevazione di HBSAG in una persona che era precedentemente HBSAG negativa e anti-HBC positiva. La riattivazione della replicazione dell'HBV è spesso seguita da epatite, cioè un aumento dei livelli di transaminasi. Nei casi gravi aumentano i livelli di bilirubina che l'insufficienza epatica e la morte possono verificarsi.

Schermo tutti i pazienti per l'infezione da HBV misurando HBSAG e Anti-HBC prima di iniziare il trattamento con RIABNI. Per i pazienti che mostrano prove di una precedente infezione da epatite B (HBSAG positivo [indipendentemente dallo stato di anticorpi] o HBSAG negativo ma anti-HBC positivo) consultare i medici con esperienza nella gestione dell'epatite B per quanto riguarda il monitoraggio e la considerazione per l'HBV antivirale terapia prima e/o durante il trattamento con riabni.

Monitorare i pazienti con evidenza di infezione da HBV attuale o precedente per segni clinici e di laboratorio di epatite o riattivazione dell'HBV durante e per diversi mesi dopo la terapia RIABNI. La riattivazione di HBV è stata segnalata fino a 24 mesi dopo il completamento della terapia rituximab.

Nei pazienti che sviluppano la riattivazione dell'HBV mentre su RIABNI interrompe immediatamente il Riabni e qualsiasi chemioterapia concomitante e istituiscono un trattamento adeguato. Esistono dati insufficienti per quanto riguarda la sicurezza di riprendere il trattamento RIABNI nei pazienti che sviluppano la riattivazione dell'HBV. La ripresa del trattamento RIABNI in pazienti la cui riattivazione dell'HBV si risolve dovrebbe essere discussa con medici con esperienza nella gestione dell'HBV.

Leucoencefalopatia progressiva multifocale (PML)

L'infezione da virus JC con conseguente PML e la morte possono verificarsi nei pazienti trattati con rituximab con neoplasie ematologiche o con malattie autoimmuni. La maggior parte dei pazienti con neoplasie ematologiche con diagnosi di PML ha ricevuto rituximab in combinazione con la chemioterapia o come parte di un trapianto di cellule staminali ematopoietiche. I pazienti con malattie autoimmuni presentavano terapia immunosoppressiva precedente o simultanea. La maggior parte dei casi di PML è stato diagnosticato entro 12 mesi dalla loro ultima infusione di rituximab.

Considera la diagnosi di PML in qualsiasi paziente che presenta manifestazioni neurologiche di nuova insorgenza. La valutazione di PML include ma non si limita alla consultazione con una risonanza magnetica cerebrale neurologa e una puntura lombare.

Interrompere il riabni e prendere in considerazione l'interruzione o la riduzione di qualsiasi chemioterapia concomitante o terapia immunosoppressiva nei pazienti che sviluppano PML.

Sindrome da lisi tumorale (TLS)

Insufficienza renale acuta iperkaliemia ipocalcemia iperuricemia o iperfosfatemia dalla lisi tumorale a volte fatale può verificarsi entro 12 ore 24 ore dopo la prima infusione di prodotti rituximab in pazienti con NHL. Un numero elevato di cellule maligne circolanti (maggiore o uguale a 25000/mm ³ ) o un elevato carico tumorale conferisce un maggior rischio di TLS.

Somministrare l'idratazione endovenosa aggressiva e la terapia anti-iperuricemica nei pazienti ad alto rischio di TLS. Le anomalie degli elettroliti corretti monitorano la funzione renale e l'equilibrio dei fluidi e somministrare le cure di supporto, compresa la dialisi come indicato [Vedi avvertimenti e precauzioni (5.8)] .

Infezioni

Serious incluso il fungino batterico fatale e le infezioni virali nuove o riattivate possono verificarsi durante e dopo il completamento della terapia basata sul prodotto rituximab. In alcuni pazienti sono state riportate infezioni con ipogammaglobulinemia prolungata (definita come ipogammaglobulinemia superiore a 11 mesi dopo l'esposizione al rituximab). Infezioni virali nuove o riattivate incluse citomegalovirus herpes simplex virus parvovirus b19 varicella zoster virus virus del Nilo occidentale e epatite B e C. interrompere il riabni per infezioni gravi e istituire una terapia anti-infettiva appropriata [Vedi reazioni avverse (6.1 6.3)] . Riabni non è raccomandato per l'uso in pazienti con gravi infezioni attive.

Reazioni avverse cardiovascolari

Le reazioni avverse cardiache, inclusi l'infarto miocardico di fibrillazione ventricolare, possono verificarsi shock cardiogenico nei pazienti che hanno ricevuto prodotti rituximab. Interrompere le infusioni per aritmie cardiache gravi o potenzialmente letali. Eseguire il monitoraggio cardiaco durante e dopo tutte le infusioni di Riabni per i pazienti che sviluppano aritmie clinicamente significative o che hanno una storia di aritmia o angina [Vedi reazioni avverse (6.1)] .

Tossicità renale

Grave, incluso la tossicità renale fatale, può verificarsi dopo la somministrazione di prodotti rituximab in pazienti con NHL. La tossicità renale si è verificata nei pazienti che sperimentano la sindrome da lisi tumorale e nei pazienti con terapia concomitante di cisplatino somministrata NHL durante gli studi clinici. La combinazione di cisplatino e riabni non è un regime di trattamento approvato. Monitorare strettamente i segni di insufficienza renale e interrompere il riabni in pazienti con crescente creatinina sierica o oliguria [Vedi avvertimenti e precauzioni (5.5)] .

Ostruzione e perforazione intestinale

L'ostruzione intestinale del dolore addominale e la perforazione in alcuni casi che portano alla morte possono verificarsi nei pazienti che ricevono prodotti rituximab in combinazione con la chemioterapia. Nei rapporti post -marketing il tempo medio per la perforazione gastrointestinale documentata era di 6 giorni (intervallo 1−77) nei pazienti con NHL. Valutare se si verificano sintomi di ostruzione come dolore addominale o vomito ripetuto.

Immunizzazione

La sicurezza dell'immunizzazione con vaccini virali vivi a seguito di terapia con il prodotto rituximab non è stata studiata e la vaccinazione con vaccini virus vivi non è raccomandata prima o durante il trattamento.

Per i pazienti trattati con i medici di Riabni dovrebbero rivedere lo stato di vaccinazione del paziente e, se possibile, i pazienti dovrebbero essere aggiornati con tutte le immunizzazioni in accordo con le attuali linee guida per l'immunizzazione prima di iniziare il RIABNI e somministrare vaccini non Live almeno 4 settimane prima di un corso di Riabni.

L'effetto del rituximab sulle risposte immunitarie è stato valutato in uno studio controllato randomizzato in pazienti con RA trattati con rituximab e metotrexato (MTX) rispetto ai pazienti trattati con MTX da solo. Una risposta alla vaccinazione pneumococcica (un antigene indipendente dalle cellule T) misurata da un aumento dei titoli di anticorpi ad almeno 6 di 12 sierotipi era inferiore nei pazienti trattati con rituximab più MTX rispetto ai pazienti trattati con solo MTX (19% contro 61%). Una percentuale più bassa di pazienti nel gruppo Rituximab Plus MTX ha sviluppato livelli rilevabili di anticorpi di emocianina con lettini anti-Keho (un nuovo antigene proteico) dopo la vaccinazione rispetto ai pazienti solo sulla MTX (47% vs. 93%).

Una risposta positiva al vaccino toxoide tetano (un antigene dipendente dalle cellule T con immunità esistente) era simile nei pazienti trattati con rituximab più MTX rispetto ai pazienti solo su MTX (39% vs. 42%). Anche la percentuale di pazienti che mantiene un test cutaneo Candida positivo (per valutare l'ipersensibilità del tipo ritardato) era simile (il 77% dei pazienti con rituximab più MTX vs. 70% dei pazienti solo con MTX).

La maggior parte dei pazienti nel gruppo trattato con rituximab aveva conteggi di cellule B al di sotto del limite inferiore della normale al momento dell'immunizzazione. Le implicazioni cliniche di questi risultati non sono note.

Tossicità dell'embrione-fetale

Sulla base dei dati di rituximab di dati umani può causare danni fetali a causa della linfocitopenia delle cellule B nei neonati esposti in utero. Consiglia alle donne in gravidanza del potenziale rischio per un feto. Consiglia alle femmine del potenziale riproduttivo di utilizzare una contraccezione efficace durante la ricezione di riabni e per 12 mesi dopo l'ultima dose [Vedi l'uso in popolazioni specifiche (8.1 8.3)] .

Uso concomitante con altri agenti biologici e DMARD diversi dal metotrexato in RA GPA e MPA PV

Sono disponibili dati limitati sulla sicurezza dell'uso di agenti biologici o della malattia che modificano i farmaci antireumatici (DMARD) diversi dal metotrexato nei pazienti con AR che presentano deplezione periferica delle cellule B dopo il trattamento con rituximab. Osservare da vicino i pazienti per segni di infezione se vengono utilizzati in concomita gli agenti biologici e/o i DMARD. L'uso di immunosoppressori concomitanti diversi dai corticosteroidi non è stato studiato in pazienti con GPA o MPA o fotovoltaico che presentano l'esaurimento delle cellule B periferiche a seguito di trattamento con prodotti Rituximab.

Uso nei pazienti con AR che non hanno avuto una precedente risposta inadeguata agli antagonisti del fattore di necrosi tumorale (TNF)

Mentre l'efficacia del rituximab è stata supportata in quattro studi controllati in pazienti con RA con precedenti risposte inadeguate a DMARD non biologici e in uno studio controllato nei pazienti MTX-NaãVE non è stata stabilita una relazione di rischio di rischio favorevole in queste popolazioni. Non è raccomandato l'uso di Riabni in pazienti con RA che non hanno avuto una precedente risposta inadeguata a uno o più antagonisti del TNF [Vedi Studi clinici (14.6)] .

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Non sono stati condotti studi sugli animali a lungo termine per stabilire il potenziale cancerogeno o mutagenico dei prodotti rituximab o per determinare potenziali effetti sulla fertilità nei maschi o nelle femmine.

Informazioni sulla consulenza del paziente

Consiglia al paziente di leggere l'etichettatura del paziente approvata dalla FDA (Guida ai farmaci).

Reazioni correlate all'infusione

Informare i pazienti sui segni e sui sintomi delle reazioni correlate all'infusione. Consiglia ai pazienti di contattare immediatamente il proprio operatore sanitario per segnalare i sintomi delle reazioni correlate all'infusione, tra cui l'angitedema dell'orticaria angiedema improvviso problemi di respirazione della tosse di debolezza palpitazioni o dolore toracico [Vedi avvertimenti e precauzioni (5.1)] .

Reazioni mucocutanee gravi

Consiglia ai pazienti di contattare immediatamente il proprio operatore sanitario per i sintomi di gravi reazioni mucocutanee tra cui piaghe dolorose o ulcere sulle vesciche della bocca che sbucciano eruzione cutanea e pustole [Vedi avvertimenti e precauzioni (5.2)] .

Riattivazione del virus dell'epatite

Consiglia ai pazienti di contattare immediatamente il proprio operatore sanitario per i sintomi dell'epatite, incluso il peggioramento dell'affaticamento o lo scolorimento giallo della pelle o degli occhi [Vedi avvertimenti e precauzioni (5.3)] .

Leucoencefalopatia progressiva multifocale (PML)

Consiglia ai pazienti di contattare immediatamente il proprio operatore sanitario per segni e sintomi di PML, inclusi nuovi o cambiamenti nei sintomi neurologici come vertigini della confusione o perdita di equilibrio difficoltà a parlare o camminare riducendo la forza o la debolezza da un lato del corpo o problemi di visione [Vedi avvertimenti e precauzioni (5.4)]

Sindrome da lisi tumorale (TLS)

Consiglia ai pazienti di contattare immediatamente il proprio operatore sanitario per segni e sintomi della sindrome da lisi del tumore come diarrea e letargia di vomito di nausea [Vedi avvertimenti e precauzioni (5.5)] .

Infezioni

Consiglia ai pazienti di contattare immediatamente il proprio operatore sanitario per segni e sintomi di infezioni, inclusi i sintomi del freddo della febbre (ad es. Rhinorrea o laringite) Sintomi di influenza (ad esempio i dolori del corpo della fatica tosse) orecchie o dopo le infezioni del mal di testa con il trattamento con le cere [Vedi avvertimenti e precauzioni (5.6)] .

Reazioni avverse cardiovascolari

Consiglio ai pazienti del rischio di reazioni avverse cardiovascolari, tra cui infarto miocardico di fibrillazione ventricolare e shock cardiogenico. Consiglia ai pazienti di contattare immediatamente il proprio operatore sanitario per segnalare il dolore toracico e i battiti cardiaci irregolari [Vedi avvertimenti e precauzioni (5.7)] .

Tossicità renale

Consiglia ai pazienti del rischio di tossicità renale. Informare i pazienti della necessità di operatori sanitari per monitorare la funzione renale [Vedi avvertimenti e precauzioni (5.8)] .

Ostruzione e perforazione intestinale

Consiglia ai pazienti di contattare immediatamente il proprio operatore sanitario per segni e sintomi di ostruzione e perforazione intestinale, incluso un forte dolore addominale o vomito ripetuto [Vedi avvertimenti e precauzioni (5.9)] .

Tossicità dell'embrione-fetale

Consiglia alle donne in gravidanza del potenziale rischio per un feto. Consiglia alle femmine del potenziale riproduttivo di informare il proprio operatore sanitario di una gravidanza nota o sospetta [Vedi avvertimenti e precauzioni (5.11) Utilizzo in popolazioni specifiche (8.1)] .

Consiglia alle femmine del potenziale riproduttivo di utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento con Riabni e per 12 mesi dopo l'ultima dose [Vedi l'uso in popolazioni specifiche (8.3)] .

Lattazione

Consiglia alle donne di non allattare al seno durante il trattamento con Riabni e per 6 mesi dopo l'ultima dose [vedere l'uso in popolazioni specifiche (8.2)].

Informazioni per overdose per Riabni

Nessuna informazione fornita

Controindicazioni per Riabni

Nessuna informazione fornita

Farmacologia clinica for Riabni

Meccanismo d'azione

Rituximab-arrx is a monoclonal antibody. Rituximab products target the CD20 antigen expressed on the surface of pre-B E mature B-lymphocytes. Upon binding to CD20 rituximab products mediate B-cell lysis. Possible mechanisms of cell lysis include complement dependent cytotoxicity (CDC) E antibody dependent cell mediated cytotoxicity (ADCC). B cells are believed to play a role in the pathogenesis of artrite reumatoide (RA) e sinovite cronica associata. In questa impostazione le cellule B possono agire in più siti nel processo autoimmune/infiammatorio, compresa la produzione di fattore reumatoide (RF) e altri autoanticorpi di presentazione dell'antigene T-cellula Attivazione delle cellule T e/o produzione di citochine proinfiammatorie.

Farmacodinamica

Linfoma non Hodgkin (NHL)

Nella somministrazione di rituximab dei pazienti con NHL ha comportato l'esaurimento delle cellule B circolanti e basate sui tessuti. Tra i 166 pazienti nello studio NHL 1 (NCT000168740) le cellule B circolanti CD19 positive sono state esaurite entro le prime tre settimane con un esaurimento sostenuto fino a 6-9 mesi dopo il trattamento nell'83% dei pazienti. Il recupero delle cellule B è iniziato a circa 6 mesi e i livelli mediani delle cellule B sono tornati alla normalità entro 12 mesi dopo il completamento del trattamento.

Vi sono state riduzioni sostenute e statisticamente significative nei livelli sierici di IgM e IgG osservati da 5 a 11 mesi dopo la somministrazione di Rituximab; Il 14% dei pazienti aveva livelli sierici di IgM e/o IgG al di sotto dell'intervallo normale.

Artrite reumatoide

Nel trattamento dei pazienti con RA con rituximab ha indotto l'esaurimento dei linfociti B periferici con la maggior parte dei pazienti che dimostrano l'esaurimento quasi completo (CD19 conta al di sotto del limite inferiore della quantificazione 20 cellule/î¼l) entro 2 settimane dalla ricezione della prima dose di rituximab. La maggior parte dei pazienti ha mostrato l'esaurimento periferico delle cellule B per almeno 6 mesi. Una piccola percentuale di pazienti (~ 4%) aveva un deplezione periferica periferica prolungata che durava più di 3 anni dopo un singolo corso di trattamento.

I livelli di immunoglobulina sierica totale IgG e IgA sono stati ridotti a 6 mesi con il maggiore cambiamento osservato in IgM. Alla settimana 24 del primo corso del trattamento con rituximab, piccole proporzioni di pazienti hanno registrato una riduzione delle IgM (10%) IgG (NULL,8%) e IgA (NULL,8%) al di sotto del limite inferiore del normale (LLN). Nell'esperienza con rituximab nei pazienti con AR durante il trattamento rituximab ripetuto il 23,3% 5,5% e lo 0,5% dei pazienti hanno avuto una riduzione delle concentrazioni di IgM e IgA al di sotto di LLN in qualsiasi momento dopo aver ricevuto rispettivamente Rituximab. Le conseguenze cliniche delle diminuzioni dei livelli di immunoglobulina nei pazienti con AR trattati con rituximab non sono chiare.

Il trattamento con rituximab in pazienti con RA è stato associato alla riduzione di alcuni marcatori biologici di infiammazione come l'interleuchina-6 (IL-6) proteina c-reattiva (CRP) proteina sierica di proteina amiloide (SAA) S100 A8/S100 A9 Eterodimero complesso eterodimero (S100 A8/9) PEPTIDE ANTI-CITROLINATIED PEPTIDE.

Granulomatosi con poliangiite (GPA) (granulomatosi di Wegener) e poliangiite microscopica

Nei pazienti con GPA e MPA nello studio GPA/MPA 1 periferiche di cellule B19 B-cellule impoverite a meno di 10 cellule/î¼L dopo le prime due infusioni di rituximab e sono rimaste a quel livello nella maggior parte (84%) ai pazienti al mese 6. Entro il mese 12 La maggioranza dei pazienti (81%) ha mostrato segnali di restituzione di b-cell con la restituzione di b-cell con i contanti maggiore rispetto a 10 cellule. Nel mese 18 La maggior parte dei pazienti (87%) aveva un conteggio superiore a 10 cellule/î¼l.

Nello studio GPA/MPA 2 in cui i pazienti hanno ricevuto rituximab non licenziati come due 500 mg di infusioni endovenose separate da due settimane seguite da un'infusione endovenosa di 500 mg al mese 6 12 e 18 70% (30 su 43) su 43) su 43) di 3. Al mese 24 tutti i 37 pazienti con cellule B periferiche CD19 di base valutabili e le misurazioni del mese 24 avevano cellule B CD19 più basse rispetto al basale.

è cymbalta e ssri o snri

Farmacocinetica

Linfoma non Hodgkin (NHL)

Farmacocinetica were characterized in 203 NHL patients receiving 375 mg/m ² Rituximab Weekly da infusione endovenosa per 4 dosi. Il rituximab era rilevabile nel siero dei pazienti da 3 a 6 mesi dopo il completamento del trattamento.

Il profilo farmacocinetico di rituximab quando somministrato come 6 infusioni di 375 mg/m ² In combinazione con 6 cicli di chemioterapia CHOP era simile a quello visto con il solo rituximab.

Sulla base di un'analisi farmacocinetica della popolazione di dati di 298 pazienti NHL che hanno ricevuto rituximab una volta settimanali o una volta ogni tre settimane l'emivita di eliminazione terminale mediana era 22 giorni (intervallo da 6,1 a 52 giorni). I pazienti con conteggi di cellule CD19 più elevati o lesioni tumorali misurabili più grandi al pretrattamento avevano una clearance più elevata. Tuttavia, non è necessaria la regolazione della dose per il pretrattamento CD19 Conte o dimensione della lesione del tumore. L'età e il genere non hanno avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di Rituximab.

Farmacocinetica were characterized in 21 patients with CLL receiving rituximab according to the recommended dose E schedule. The estimated median terminal half-life of rituximab was 32 days (range 14 to 62 days).

Artrite reumatoide

Dopo la somministrazione di 2 dosi di rituximab in pazienti con RA la media (â ± S.D.; % CV) dopo la prima infusione (c _max primo) e seconda infusione (c _max secondo) erano 157 (â ± 46; 29%) e 183 (â ± 55; 30%) MCG/mL e 318 (â ± 86; 27%) e 381 (â ± 98; 26%) MCG/mL per i 2 ã— 500 mg e 2 ã— 1000 mg rispettivamente.

Sulla base di un'analisi farmacocinetica della popolazione dei dati dei pazienti dell'AR 2005 che hanno ricevuto rituximab, l'autorizzazione stimata del rituximab era di 0,335 L/giorno; Il volume di distribuzione era di 3,1 L e l'emivita di eliminazione terminale media era di 18,0 giorni (intervallo da 5,17 a 77,5 giorni). Il peso e il sesso di età non hanno avuto alcun effetto sulla farmacocinetica del rituximab nei pazienti con AR.

Granulomatosi con poliangiite (GPA) (granulomatosi di Wegener) e poliangiite microscopica

I parametri farmacocinetici in pazienti adulti con GPA/MPa che ricevono 375 mg/m ² rituximab endovenoso o rituximab non licenziato una volta che settimanali per quattro dosi sono riassunti nella Tabella 7.

Tabella 7. Popolazione PK in pazienti adulti con GPA/MPA

L'analisi PK della popolazione negli adulti con GPA e MPA ha mostrato che i pazienti maschi e i pazienti con BSA più elevati o livelli di anticorpi anti-rituximab positivi hanno una clearance maggiore. Tuttavia, non è necessario un ulteriore aggiustamento della dose basato sul genere o lo stato anticorpale anticorpale anticorro.

Pemphigus vulgaris

I parametri PK nei pazienti con foto fotovoltaici adulti che ricevono 1000 mg di infusione IV di rituximab ai giorni 1 15 168 e 182 sono riassunti nella Tabella 8.

Tabella 8. Popolazione PK nei pazienti con foto fotovoltaico adulto dallo studio fotovoltaico 2

Dopo il primo ciclo di somministrazione di rituximab i parametri PK di rituximab in pazienti con fotovoltaico erano simili a quelli nei pazienti con RA e nei pazienti con GPA/MPa. Dopo il 2 ° ciclo di somministrazione di rituximab la clearance rituximab è diminuita del 22% assumendo il punteggio di attività dell'area della malattia di pemfigo (PDAI) di 0 all'inizio di entrambi i cicli mentre il volume centrale di distribuzione è rimasto invariato. La presenza di anticorpi anti-rituximab era associata a una clearance più elevata con conseguenti concentrazioni di rituximab più basse.

Popolazioni specifiche

La clearance e il volume di distribuzione di rituximab aumentarono con l'aumentare della superficie corporea (BSA).

Non sono stati condotti studi formali per esaminare gli effetti della compromissione renale o epatica sulla farmacocinetica dei prodotti rituximab.

Studi sull'interazione farmacologica

Studi di interazione droga formali non sono stati condotti con prodotti rituximab.