Rebetol

AVVERTIMENTO

Rischio di disturbi gravi ed effetti associati alla ribavirina

• La monoterapia di Rebetol non è efficace per il trattamento dell'infezione da virus dell'epatite C cronica e non dovrebbe essere usata da sola per questa indicazione [vedi avvertimenti e PRECAUZIONI ].
• La tossicità primaria della ribavirina è l'anemia emolitica. L'anemia associata alla terapia con rebetol può comportare un peggioramento della malattia cardiaca che ha portato a infarti miocardici fatali e non fatali. I pazienti con una storia di malattia cardiaca significativa o instabile non devono essere trattati con Rebetol [vedi Dosaggio e amministrazione AVVERTIMENTOS ANd PRECAUZIONI E Reazioni avverse ].
• Significativi effetti teratogeni ed embriocidi sono stati dimostrati in tutte le specie animali esposte alla ribavirina. Inoltre ribavirina ha un'emivita a dosi multipla di 12 giorni e quindi può persistere nei compartimenti non plasmatici per fino a 6 mesi. Pertanto la terapia di Rebetol è controindicata nelle donne incinte e nei partner maschi delle donne incinte. È necessario prestare attenzione estrema per evitare la gravidanza durante la terapia e per 6 mesi dopo il completamento del trattamento in entrambe le donne e in partner femminili di pazienti maschi che stanno assumendo la terapia con rebetolo. Almeno due forme affidabili di contraccezione efficace devono essere utilizzate durante il trattamento e durante il periodo di follow-up post-trattamento di 6 mesi [vedi Controindicazioni AVVERTIMENTOS ANd PRECAUZIONI Utilizzare in popolazioni specifiche Tossicologia non clinica E Informazioni sul paziente ].

Descrizione per Rebetol

Rebetol (ribavirina) è un analogo nucleosidico sintetico (analogico delle purine). Il nome chimico della ribavirina è 1-β-D-ribofuranosil-1H-124-triazolo-3-carbossamide e ha la seguente formula strutturale (vedi Figura 1).

Figura 1: formula strutturale

La ribavirina è una polvere cristallina bianca. È liberamente solubile in acqua e leggermente solubile in alcool anidro. La formula empirica è C ₈ H ₁₂ N ₄ O ₅ E the molecular weight is 244.21.

Le capsule di Rebetol sono costituite da una polvere bianca in una capsula di gelatina opaca bianca. Ogni capsula contiene 200 mg di ribavirina e ingredienti inattivi microcristallina lattosio monoidosio monoidrato croscarmellosio sodio e magnesio stearato. Il guscio della capsula è costituita da biossido di silicio di gelatina di lauril solfato e biossido di titanio. La capsula è stampata con inchiostro farmaceutico blu commestibile che è realizzato in alcol etilico anidro anidro anidro isopropilico di alcol n-butil propilenglicole glicole ammonio idrossido e Fd

La soluzione orale di Rebetol è un liquido al gusto di gomma da gomma a bolle giallo pallido o giallo chiaro o chiaro. Ogni millilitro della soluzione contiene 40 mg di ribavirina e gli ingredienti inattivi glicerina sorbitolo propilenico glicole sodio citrato citrato citrato sodio benzoato naturale e aromati

Usi per Rebetol

Epatite cronica C (CHC)

Rebetol ^® (ribavirina) in combinazione con interferone alfa-2b (pegilato e non pegilato) è indicato per il trattamento dell'epatite cronica C (CHC) in pazienti di età pari o superiore a 3 anni con malattia epatica compensata [vedi AVVERTIMENTOS ANd PRECAUZIONI E Utilizzare in popolazioni specifiche ].

I seguenti punti dovrebbero essere presi in considerazione quando si inizia la terapia di combinazione di Rebetol con PEGINTRON ^® o introne a ^® :

• La terapia di combinazione con Rebetol/Pegintron è preferita su Rebetol/Intron A poiché questa combinazione fornisce tassi di risposta sostanzialmente migliori [vedi Studi clinici ].
• I pazienti con le seguenti caratteristiche hanno meno probabilità di beneficiare del ri-trattamento dopo aver fallito un ciclo di terapia: precedente non risposta Precedente Trattamento dell'interferone PEGILATO significativa fibrosi o cirrosi e infezione del genotipo 1 [vedi Studi clinici ].
• Non sono disponibili dati sulla sicurezza ed efficacia per la durata del trattamento che dura più di un anno.

Dosaggio per Rebetol

Informazioni di dosaggio generale

Non aprire schiacciare o rompere le capsule di rebetolo. Il rebeto dovrebbe essere preso con il cibo [vedi Farmacologia clinica ].

Rebetol/Pegintron Combination Therapy

Pazienti adulti

La dose raccomandata di Rebetol se utilizzata in combinazione con PEGINTRON è da 800 mg a 1400 mg in base al peso corporeo del paziente a due dosi divise (vedere la Tabella 1). Fare riferimento all'etichettatura di Pegintron per le informazioni sul dosaggio di PEGINTRON.

Durata del trattamento-pazienti alfa-naïve all'interferone

La durata del trattamento per i pazienti con genotipo 1 è di 48 settimane. L'interruzione della terapia dovrebbe essere considerata nei pazienti che non ottengono almeno un log di 2 ₁₀ Drop o perdita del virus dell'epatite C (HCV) -RNA a 12 settimane o se HCV-RNA rimane rilevabile dopo 24 settimane di terapia. I pazienti con genotipo 2 e 3 devono essere trattati per 24 settimane.

Durata del trattamento-Re-trattamento con pegintron/rebeto di precedenti guasti al trattamento

La durata del trattamento per i pazienti che in precedenza non è riuscita è di 48 settimane indipendentemente dal genotipo dell'HCV. I pazienti ritrattati che non riescono a ottenere HCV-RNA non rilevabili alla settimana 12 di terapia o i cui HCV-RNA rimane rilevabili dopo 24 settimane di terapia sono altamente improbabili. Studi clinici ].

Tabella 1: dosaggio per adulti consigliato per Rebetol in combinazione con Pegintron

Pazienti pediatrici

Il dosaggio di Rebetol nei pazienti pediatrici è determinato dal peso corporeo. La dose raccomandata di Rebetol se usata in combinazione con PEGINTRON in pazienti pediatrici di età compresa tra 3 e 17 anni è di 15 mg/kg/giorno in due dosi divise (vedere la Tabella 2). Fare riferimento all'etichettatura di Pegintron per le informazioni sul dosaggio di PEGINTRON. La durata del trattamento per i pazienti con genotipo 1 è di 48 settimane. I pazienti con genotipo 2 e 3 devono essere trattati per 24 settimane.

Tabella 2: dosaggio di rebetol pediatrico consigliato in combinazione con pegintron

Rebetol/Introne a Combination Therapy

Adulti

Durata del trattamento-pazienti alfa-naïve all'interferone

La dose raccomandata di Rebetol se utilizzata in combinazione con l'introne A dipende dal peso corporeo del paziente (vedere la Tabella 3). Fare riferimento a Intron un'etichettatura per le informazioni sul dosaggio dell'interferone. La durata raccomandata del trattamento per i pazienti precedentemente non trattati con interferone è dalle 24 alle 48 settimane. La durata del trattamento deve essere individualizzata per il paziente a seconda delle caratteristiche della malattia basale Risposta alla terapia e alla tollerabilità del regime [vedi Indicazioni Reazioni avverse E Studi clinici ]. After 24 settimane di trattamento virologic response should be assessed. Treatment discontinuation should be considered in any patient who has not achieved an HCV-RNA below the limit of detection of the assay by 24 weeks. There are no safety E efficacy data for treatment duration lasting longer than 48 weeks in the previously untreated patient population.

Durata del trattamento-Re-trattamento con Intron A/Rebetol in pazienti di recidiva

Nei pazienti che ricadono a seguito di monoterapia di interferone non pegilato, la durata raccomandata del trattamento è di 24 settimane.

Tabella 3: dosaggio di rebeto consigliato in combinazione con introne a

Pediatria

La dose raccomandata di Rebetol se utilizzata in combinazione con l'introne A è di 15 mg/kg al giorno per via orale in due dosi divise (vedere la Tabella 2). Fare riferimento a Intron un'etichettatura per le informazioni sul dosaggio dell'interferone.

La durata raccomandata del trattamento è di 48 settimane per i pazienti pediatrici con genotipo 1. Dopo 24 settimane di risposta alla risposta virologica. L'interruzione del trattamento deve essere considerata in qualsiasi paziente che non abbia raggiunto un HCV-RNA al di sotto del limite di rilevazione del test a questo punto. La durata raccomandata del trattamento per i pazienti pediatrici con genotipo 2 e 3 è di 24 settimane.

Test prima dell'inizio di Rebetol

I seguenti test di laboratorio sono raccomandati in tutti i pazienti trattati con Rebetol prima dell'inizio del trattamento e periodicamente in seguito.

• Test ematologici standard -incluso emoglobina (Pretrattamento Settimana 2 e settimana 4 di terapia e come clinicamente appropriato [vedi AVVERTIMENTOS ANd PRECAUZIONI ] conta dei globuli bianchi completi e differenziali e conta piastrinica.
• Chemistrie di sangue -Test di funzionalità del trasporto e TSH.
• Gravidanza: nelle donne del potenziale di gravidanza.
• ECG [vedi AVVERTIMENTOS ANd PRECAUZIONI ].

Modifiche alla dose

Se si sviluppano reazioni avverse gravi o anomalie di laboratorio durante la terapia di combinazione di Rebetol, modificare o interrompere la dose fino a quando la reazione avversa non si attenua o diminuisce di gravità (vedi Tabella 4) [vedi AVVERTIMENTOS ANd PRECAUZIONI ]. If intolerance persists after dose adjustment combination therapy should be discontinued. Refer to Pegintron labeling for additional information regaRding dose reduction of Pegintron.

La riduzione della dose nei pazienti pediatrici viene eseguita modificando la dose di rebetol raccomandata dalla dose iniziale originale di 15 mg/kg al giorno in un processo in due fasi a 12 mg/kg/giorno, quindi a 8 mg/kg/die, se necessario (vedere la tabella 4).

Rebetol is contraindicated in pazienti con clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min [vedi Controindicazioni ]. Patients with impaired renal function E those over the age of 50 should be carefully monitored with respect to development of anemia [Vedere AVVERTIMENTOS ANd PRECAUZIONI Utilizzare in popolazioni specifiche E Farmacologia clinica ].

Rebetol should be administered with caution to patients with pre-existing caRdiac disease. Assess caRdiovascular status before initiation of treatment E during therapy. If there is any deterioration of caRdiovascular status discontinue combination therapy [Vedere AVVERTIMENTOS ANd PRECAUZIONI ].

Nei pazienti con una storia di malattia cardiovascolare stabile è necessaria una riduzione della dose permanente se l'emoglobina diminuisce di 2 g/dL o più durante qualsiasi periodo di 4 settimane. Se il livello di emoglobina rimane al di sotto di 12 g/dL dopo 4 settimane con una terapia di combinazione di distinzione della dose ridotta.

Modificare o interrompere il dosaggio di Rebetol in qualsiasi paziente il cui livello di emoglobina scende al di sotto di 10 g/dl (vedi Tabella 4) [vedi AVVERTIMENTOS ANd PRECAUZIONI ].

Tabella 4: Linee guida per la modifica della dose e l'interruzione di Rebetol in combinazione con PEGINTRON o Intron A in base ai parametri di laboratorio negli adulti e pediatria

Interruzione del dosaggio

Adulti

Nel genotipo HCV 1 pazienti con interferone-alfa-naïve che ricevono pegintron in combinazione con la terapia di discontinua ribavirina se non esiste almeno un log di 2 ₁₀ Drop o perdita di HCV-RNA a 12 settimane di terapia o se i livelli di HCV-RNA rimangono rilevabili dopo 24 settimane di terapia. Indipendentemente dal genotipo, è improbabile che i pazienti precedentemente trattati con HCV-RNA rilevabili alla settimana 12 o 24 raggiungano SVR e l'interruzione della terapia.

Pediatria (3-17 Years Of Age)

Nei pazienti che ricevono la combinazione PEGINTRON/REMETOL (escluso il genotipo 2 e 3) di interrompere la terapia a 12 settimane se HCV-RNA è diminuito inferiore a 2 log ₁₀ Rispetto al livello di pretrattamento o a 24 settimane se HCV-RNA è ancora rilevabile

Come fornito

Dosaggio Forms And Strengths

Rebetol Capsule 200 mg

Rebetol Soluzione orale 40 mg per mL

Archiviazione e maneggevolezza

Rebetol 200 mg Le capsule sono capsule opache bianche con Rebetol 200 mg e il logo Schering Corporation impresso sulla conchiglia della capsula; Le capsule sono confezionate in una bottiglia contenente 56 capsule ( Ndc 0085-1351-05) 70 capsule ( Ndc 0085-1385-07) e 84 capsule ( Ndc 0085-1194-03). La bottiglia di capsule di Rebetol deve essere immagazzinata a 25 ° C (77 ° F); Escursioni consentite a 15-30 ° C (59-86 ° F) [vedi temperatura ambiente controllata da USP].

Rebetol Soluzione orale 40 mg per ml è un liquido a bolle a bolle a bolle pallido o giallo chiaro o chiaro ed è confezionato in bottiglie di vetro ambra a 4 once (100 ml/bottiglia) con chiusure resistenti ai bambini ( Ndc 0085-1318-01). La soluzione orale di Rebetol deve essere immagazzinata tra 2-8 ° C (36-46 ° F) o a 25 ° C (77 ° F); Escursioni consentite a 15-30 ° C (59-86 ° F) [vedi temperatura ambiente controllata da USP].

Prodotto da: Famar Montréal Inc. Pointe-Claire Quebec H9R 1B4 Canada. Revisionato: marzo 2022

Rebetol Capsule manufactured by: Merck Sharp & Dohme Corp. a subsidiary of MERCK & CO. INC. Whitehouse Station NJ 08889 USA. Revised: Mar 2022.

Cosa viene usato Paxil

Effetti collaterali for Rebetol

Le seguenti gravi reazioni avverse del farmaco sono discusse in altre sezioni dell'etichettatura:

• Tossicità dell'embrione-fetale [vedi AVVERTIMENTOS ANd PRECAUZIONI ]
• Anemia [vedi AVVERTIMENTOS ANd PRECAUZIONI ]
• Pancreatite [vedi AVVERTIMENTOS ANd PRECAUZIONI ]
• Disturbi polmonari [vedi AVVERTIMENTOS ANd PRECAUZIONI ]
• Disturbi oftalmici [vedi AVVERTIMENTOS ANd PRECAUZIONI ]
• Disturbi dentali e parodontali [vedi AVVERTIMENTOS ANd PRECAUZIONI ]
• Impatto sulla crescita nei pazienti pediatrici [vedi AVVERTIMENTOS ANd PRECAUZIONI ]

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avverse ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere confrontati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica clinica.

Studi clinici con Rebetol in combinazione con Pegintron o Intron A sono stati condotti in oltre 7800 soggetti da 3 a 76 anni.

La tossicità primaria della ribavirina è l'anemia emolitica. Le riduzioni dei livelli di emoglobina si sono verificate entro le prime 1-2 settimane di terapia orale. Le reazioni cardiache e polmonari associate all'anemia si sono verificate in circa il 10% dei pazienti [vedi AVVERTIMENTOS ANd PRECAUZIONI ].

Maggiore al 96% di tutti i soggetti negli studi clinici ha sperimentato una o più reazioni avverse. Le reazioni avverse più comunemente riportate nei soggetti adulti che ricevono pegintron o introne A in combinazione con rebetol sono stati l'infiammazione/reazione affaticamento di reazione/astenia che rigava il mal di testa della febbri nausea e ansia/irritabilità emotiva. Le reazioni avverse più comuni nei soggetti pediatrici di età pari o superiore a 3 anni ricevevano il Rebetole in combinazione con PEGINTRON o Intron A erano mal di testa a piressia Neutropenia Sito di iniezione di anoressia fatica Eritema e vomito.

La sezione delle reazioni avverse fa riferimento ai seguenti studi clinici:

• Rebetol/Pegintron Combination therapy trials:
  • Studio clinico 1 - Monoterapia PEGINTRON valutata (non ulteriormente descritta in questa etichetta; vedere l'etichettatura per Pegintron per informazioni su questo studio).
  • Studio 2 - Valutata Rebetol 800 mg/giorno dose piatta in combinazione con 1,5 mcg/kg/settimana pegintron o con introne A.
  • Studio 3-REBETOL BASATO PEGINTRON/PESO VALUTATO IN COMBINAZIONE CON REGIMEN REBETOL DI PEGINTRON/FAT FLAT.
  • Studio 4 - Confronto due dosi PEGINTRON (NULL,5 mcg/kg/settimana e 1 mcg/kg/settimana) in combinazione con Rebetol e un terzo gruppo di trattamento che riceve Pegasys ^® (180 mcg/settimana)/Copegus ^® (1000-1200 mg/giorno).
  • Studio 5-PEGINTRON valutato (NULL,5 mcg/kg/settimana) in combinazione con il rebeto basato sul peso in precedenti soggetti di fallimento del trattamento.
• Terapia di combinazione di pegintron/rebetol nei pazienti pediatrici
• Rebetol/Introne a Combination Therapy trials for adults E pediatrics

Reazioni avverse gravi si sono verificate in circa il 12% dei soggetti negli studi clinici con pegintron con o senza rebetol [vedi Avvertenza della scatola AVVERTIMENTOS ANd PRECAUZIONI ]. The most common serious events occurring in subjects Trattato con Pegintron E Rebetol were depression E suicidal ideation [Vedere AVVERTIMENTOS ANd PRECAUZIONI ] ciascuno che si verifica a una frequenza inferiore all'1%. Ideazione o tentativi suicidari si sono verificati più frequentemente tra i pazienti pediatrici principalmente adolescenti rispetto ai pazienti adulti (NULL,4% contro l'1%) durante il follow-up di trattamento e off-terapia [vedi AVVERTIMENTOS ANd PRECAUZIONI ]. The most common fatal reaction occurring in subjects Trattato con Pegintron E Rebetol was caRdiac arrest suicidal ideation E suicide attempt [Vedere AVVERTIMENTOS ANd PRECAUZIONI ] Tutti che si verificano in meno dell'1% dei soggetti.

Reazione avversa -Terapia di combinazione di Redice/Pegintron

Soggetti adulti

Le reazioni avverse che si sono verificate nello studio clinico con incidenza maggiore del 5% sono fornite dal gruppo di trattamento dalla terapia di combinazione di Rebetol/Pegintron (Studio 2) nella Tabella 5.

Tabella 5: reazioni avverse che si verificano in più del 5% dei soggetti adulti

La tabella 6 riassume le reazioni avverse legate al trattamento nello Studio 4 che si sono verificate con una maggiore o uguale incidenza del 10%.

Tabella 6: reazioni avverse correlate al trattamento (maggiore o uguale al 10% di incidenza) mediante frequenza discendente

L'incidenza di gravi reazioni avverse era comparabile in tutti gli studi. Nello studio 2 L'incidenza di gravi reazioni avverse è stata del 17% nei gruppi PEGINTRON/REBETOL rispetto al 14% nel gruppo introne A/Rebetol. Nello Studio 3 c'è stata un'incidenza simile di gravi reazioni avverse riportate per il gruppo Rebetol basato sul peso (12%) e per il regime di rebetol a dose piatta.

In many but not all cases adverse reactions resolved after dose reduction or discontinuation of therapy. Some subjects experienced ongoing or new serious adverse reactions during the 6-month follow-up period. In Study 2 many subjects continued to experience adverse reactions several months after discontinuation of therapy. By the end of the 6-month follow-up period the incidence of ongoing adverse reactions by body class in the PegIntron 1.5/REBETOL group was 33% (psychiatric) 20% (musculoskeletal) and 10% (for endocrine and for GI). In approximately 10 to 15% of subjects weight loss fatigue and headache had not resolved.

Ci sono stati 28 decessi in materia che si sono verificati durante il trattamento o il follow-up negli studi 2 3 e 4. Nello studio 2 c'era 1 suicidio in una terapia di combinazione di petto/Rebetol che riceveva un soggetto; e 1 decesso del soggetto nel gruppo Intron A/Rebetol (incidente automobilistico). Nello studio 3 c'erano 14 decessi 2 dei quali erano probabili suicidi e 1 era una morte inspiegabile in una persona con una storia medica pertinente di depressione. Nello studio 4 ci sono stati 12 decessi 6 dei quali si sono verificati in soggetti che hanno ricevuto la terapia di combinazione PEGINTRON/REBETOL 5 ​​nel braccio di Pegintron 1.5 mcg/Rebetol (n = 1019) e 1 nel braccio di pegintron 1 mcg/rebetol (n = 1016) e 6 di cui si sono verificati in soggetti che hanno ricevuto pegasys/copegus (n = 1035); Ci sono stati 3 suicidi che si sono verificati durante il periodo di follow-up del trattamento OFF in soggetti che hanno ricevuto terapia di combinazione di Pegintron (NULL,5 mcg/kg)/Rebetol.

Negli studi dal 1 e dal 2 al 14% dei soggetti che ricevono PEGINTRON da soli o in combinazione con la terapia discontinuata da Rebetol rispetto al 6% trattati con l'introne A da solo e il 13% trattati con introne A in combinazione con il rebetolo. Nello studio 3 15% dei soggetti che ricevono PEGINTRON in combinazione con Rebetol basato sul peso e il 14% dei soggetti che hanno ricevuto pegintron con terapia a dose piatta rebetol a causa di una reazione avversa. Le ragioni più comuni per l'interruzione erano correlate agli effetti di interferone noti del mal di testa sistemico psichiatrico (ad es. Fatica) o delle reazioni avverse gastrointestinali. Nello studio 4 13% dei soggetti nel braccio Pegintron 1,5 mcg/Rebetol del 10% nel braccio Pegintron 1 McG/Rebetol e il 13% nel braccio Pegasys 180 McG/Copegus è stato interrotto a causa di eventi avversi.

Nello studio 2 le riduzioni della dose per Rebetol erano simili in tutti e tre i gruppi [vedi Studi clinici ] Dal 33 al 35%. Le ragioni più comuni per le modifiche della dose erano la neutropenia (18%) o l'anemia (9%) (vedi valori di laboratorio). Altre ragioni comuni includevano nausea e trombocitopenia di fatica della depressione. Nello studio 3 le modifiche della dose dovute a reazioni avverse si sono verificate più frequentemente con il dosaggio di Rebetol basato sul peso rispetto al dosaggio piatto (rispettivamente 29% e 23%). Nello studio 4 il 16% dei soggetti ha avuto una riduzione della dose di pegintron a 1 mcg/kg in combinazione con Rebetol con un ulteriore 4% che richiede la seconda riduzione della dose di pegintron a 0,5 mcg/kg a causa di eventi avversi rispetto al 15% nei pegasys nel pegasys nel pegasy braccio che richiede una seconda riduzione della dose a 90 mcg/settimana con pegasys.

Negli studi di combinazione PEGINTRON/REBETOL le reazioni avverse più comuni erano psichiatriche che si sono verificate tra il 77% dei soggetti nello studio 2 e dal 68% al 69% dei soggetti nello Studio 3. Queste reazioni avverse psichiatriche includevano l'irritabilità della depressione più comunemente e l'insonnia ciascuna riportata da circa 30% a 40% di soggetti in tutti i gruppi di trattamento. Il comportamento suicidario (tentativi di ideazione e suicidi) si è verificato nel 2% di tutti i soggetti durante il trattamento o durante il follow-up dopo l'interruzione del trattamento [vedi AVVERTIMENTOS ANd PRECAUZIONI ]. In Studio 4 psychiatric adverse reactions occurred in 58% of subjects in the Pegintron 1.5 mcg/Rebetol arm 55% of subjects in the Pegintron 1 mcg/Rebetol arm E 57% of subjects in the Pegasys 180 mcg/Copegus arm.

Nello studio 2 terapia di combinazione di pepertron/rebeto ha indotto affaticamento o mal di testa in circa i due terzi di soggetti con febbre o rigori in circa la metà dei soggetti. La gravità di alcuni di questi sintomi sistemici (ad esempio febbre e mal di testa) tendeva a diminuire man mano che il trattamento continuava.

I soggetti che ricevono Rebetol/Pegintron come ri-trattamento dopo aver fallito un precedente regime di combinazione di interferone hanno riportato reazioni avverse simili a quelle precedentemente associate a questo regime durante gli studi clinici di soggetti naïve al trattamento.

Soggetti pediatrici

In generale, il profilo di reazione avversa nella popolazione pediatrica era simile a quello osservato negli adulti. Nella sperimentazione pediatrica le reazioni avverse più diffuse sono state la piressia (80%) di mal di testa (62%) neutropenia (33%) fatica (30%) anoressia (29%) eritema in iniezione (29%) e vomito (27%). La maggior parte delle reazioni avverse era lieve o moderata di gravità. Reazioni avverse gravi sono state riportate nel 7%(8/107) di tutti i soggetti e includevano dolore al sito di iniezione (1%) nel mal di testa (1%) di mal di testa (1%) (1%) neutropenia (1%) e piressia (4%). Importanti reazioni avverse che si sono verificate in questo soggetto popolazione erano nervosismo (7%; 7/107) aggressione (3%; 3/107) rabbia (2%; 2/107) e depressione (1%; 1/107). Cinque soggetti hanno ricevuto il trattamento di levotiroxina tre con ipotiroidismo clinico e due con aumenti asintomatici di TSH. Peso e guadagno di altezza dei soggetti pediatrici trattati con pegintron più il rebetole è rimasto indietro rispetto a quello previsto dai dati normativi della popolazione per l'intera durata del trattamento. Velocità di crescita gravemente inibita (meno di 3 ^Rd percentile) è stato osservato nel 70% dei soggetti durante il trattamento.

Le modifiche della dose di pegintron e/o ribavirina sono state richieste nel 25% dei soggetti a causa di reazioni avverse legate al trattamento più comunemente per l'anemia neutropenia e la perdita di peso. Due soggetti (2%; 2/107) hanno interrotto la terapia a seguito di una reazione avversa.

Le reazioni avverse che si sono verificate con un'incidenza maggiore o uguale al 10% nei soggetti della sperimentazione pediatrica sono fornite nella Tabella 7.

Tabella 7: percentuale di soggetti pediatrici con reazioni avverse correlate al trattamento (in almeno il 10% di tutti i soggetti)

Novantaquattro dei 107 soggetti iscritti a un processo di follow-up di 5 anni. Gli effetti a lungo termine sulla crescita sono stati meno nei soggetti trattati per 24 settimane rispetto a quelli trattati per 48 settimane. Il ventiquattro percento dei soggetti (11/46) trattati per 24 settimane e il 40% dei soggetti (19/48) trattati per 48 settimane ha avuto una riduzione di altezza> 15 percentile per età dal basale pre-trattamento alla fine del follow-up a 5 anni. L'undicesimo per cento dei soggetti (5/46) trattati per 24 settimane e il 13% dei soggetti (6/48) trattati per 48 settimane ha avuto una riduzione di altezza per età> 30 percentile dal basale pre-trattamento alla fine del follow-up a 5 anni. Sebbene osservato in tutte le fasce di età il rischio più alto di altezza ridotta alla fine del follow-up a lungo termine sembrava essere l'inizio della terapia di combinazione durante gli anni della velocità di crescita del picco prevista [vedi AVVERTIMENTOS ANd PRECAUZIONI ].

Valori di laboratorio

Soggetti adulti e pediatrici

Il profilo di reazione avversa nello Studio 3 che ha confrontato la combinazione di Rebetol basata su PEGINTRON/peso con un regime di Rebetol dose pegintron/piatta ha rivelato un aumento del tasso di anemia con dosaggio a base di peso (29% vs. 19% rispettivamente per i regimi dose basati su peso e piatta). Tuttavia, la maggior parte dei casi di anemia era lieve e rispondeva a riduzioni della dose.

Di seguito sono descritti i cambiamenti nei valori di laboratorio selezionati durante il trattamento in combinazione con il trattamento con rebetol. Le diminuzioni dei leucociti di emoglobina neutrofili e piastrine possono richiedere una riduzione della dose o la discontinuazione permanente dalla terapia [vedi Dosaggio e amministrazione ]. Changes in selected laboratory values during therapy are described in Table 8. Most of the changes in laboratory values in the Pegintron/Rebetol trial with pediatrics were mild or moderate.

Tabella 8: Anomalie di laboratorio selezionate durante il trattamento con Rebetol e Pegintron o Rebetol e Intron A in soggetti precedentemente non trattati

Emoglobina

Nello studio 2 i livelli di emoglobina sono diminuiti a meno di 11 g/dL in circa il 30% dei soggetti. Nello studio 3 il 47% dei soggetti che ricevevano dosaggio a base di peso di Rebetol e il 33% sulla rebeto a dose piatta ha avuto una riduzione dei livelli di emoglobina a meno di 11 g/dL. Le riduzioni dell'emoglobina a meno di 9 g/dL si sono verificate più frequentemente nei soggetti che hanno ricevuto un dosaggio a base di peso rispetto al dosaggio piatto (rispettivamente 4% e 2%). Nello studio 2 la modifica della dose è stata richiesta nel 9% e nel 13% dei soggetti nei gruppi Pegintron/Rebetol e Intron A/Rebetol. Nello studio 4 soggetti che ricevevano pegintron (NULL,5 mcg/kg)/rebetol hanno avuto una riduzione dei livelli di emoglobina tra 8,5 e meno di 10 g/dL (28%) e a meno di 8,5 g/dL (3%) mentre nei pazienti che hanno ricevuto pegasys 180 mcg/copegus si sono verificati nel 26% e 4% rispettivamente. In media i livelli di emoglobina sono diventati stabili dalle settimane di trattamento 4-6. Il modello tipico osservato era una diminuzione dei livelli di emoglobina dalla settimana 4 di trattamento seguita da stabilizzazione e da un plateau che è stato mantenuto fino alla fine del trattamento [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Neutrofili

Nello studio 2 diminuisce la diminuzione dei conteggi dei neutrofili nella maggior parte dei soggetti adulti trattati con pegintron/rebetolo (85%) e introne A/rebetolo (60%). Neutropenia potenzialmente potenzialmente letale (meno di 0,5 x 10 ⁹ /L) occurred in approximately 4% of subjects Trattato con Pegintron/Rebetol E 2% of subjects Trattato con Introne a/Rebetol. Eighteen percent of subjects receiving Pegintron/Rebetol required modification of interferon dosage. Few subjects (less than 1%) required permanent discontinuation of treatment. Neutrophil counts generally returned to pre-treatment levels 4 weeks after cessation of therapy [Vedere Dosaggio e amministrazione ].

Piastrine

Nello studio 2 conta piastriniche sono diminuite a meno di 100000/mm ³ In circa il 20% dei soggetti trattati con PEGINTRON da solo o con Rebetol e nel 6% dei soggetti adulti trattati con Intron A/Rebetol. Gravi diminuzioni della conta piastrinica (meno di 50000/mm ³ ) si verificano in meno del 4% dei soggetti adulti. Nello studio 2 1% o 3% dei soggetti richiesti rispettivamente la modifica della dose di introne A o pegintron. I conteggi piastrinici sono generalmente restituiti ai livelli di pretrattamento 4 settimane dopo la cessazione della terapia [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Funzione tiroide

Nello studio 2 disturbi tiroidei clinicamente evidenti si sono verificati tra i soggetti trattati con introne A o pegintron (con o senza rebetol) a un'incidenza simile (5% per ipotiroidismo e 3% per ipertiroidismo). I soggetti hanno sviluppato nuove anomalie TSH di insorgenza durante il trattamento e durante il periodo di follow-up. Alla fine del periodo di follow-up il 7% dei soggetti aveva ancora valori TSH anormali.

Bilirubina e acido urico

Nello studio dal 10 al 14% dei soggetti ha sviluppato iperbilirubinemia e dal 33 al 38% ha sviluppato iperuricemia in associazione con l'emolisi. Sei soggetti si sono sviluppati da lievi a moderati gotta .

Reazioni avverse With Rebetol/Introne a Combination Therapy

Soggetti adulti

Negli studi clinici il 19% e il 6% dei soggetti precedentemente non trattati e di ricaduta hanno sospeso la terapia a causa di reazioni avverse nei bracci di combinazione rispetto al 13% e al 3% nei bracci solo per interferone. Le reazioni avverse correlate al trattamento selezionate che si sono verificate negli studi statunitensi con incidenza del 5% o maggiore sono fornite dal gruppo di trattamento (vedere la Tabella 9). In generale, sono state riportate le reazioni avverse correlate al trattamento selezionate con una minore incidenza negli studi internazionali rispetto agli studi statunitensi ad eccezione dei sintomi simili all'influenza di astenia e del prurito.

Soggetti pediatrici

Negli studi clinici di 118 soggetti pediatrici da 3 a 16 anni di età 6% terapia sospesa a causa di reazioni avverse. Sono state richieste modifiche alla dose nel 30% dei soggetti più comunemente per anemia e neutropenia. In generale, il profilo di reazione avversa nella popolazione pediatrica era simile a quello osservato negli adulti. Disturbi del sito di iniezione La febbre di anoressia vomito e labilità emotiva si sono verificati più frequentemente nei soggetti pediatrici rispetto ai soggetti adulti. Al contrario, i soggetti pediatrici hanno manifestato meno dispepsia di fatica artralgia insonnia irritabilità hanno compromesso la dispnea di concentrazione e il prurito rispetto ai soggetti adulti. Reazioni avverse selezionate selezionate che si sono verificate con incidenza del 5% o maggiore tra tutti i soggetti pediatrici che hanno ricevuto la dose raccomandata di Rebetol/Intron una terapia di combinazione è fornita nella Tabella 9.

Tabella 9: Reazioni avverse relative al trattamento selezionate: soggetti adulti precedentemente non trattati e recidivati ​​e soggetti pediatrici precedentemente non trattati

Durante un corso di terapia di 48 settimane si è verificata una riduzione del tasso di crescita lineare (riduzione media dell'assegnazione percentuale del 7%) e una diminuzione del tasso di aumento di peso (riduzione media dell'assegnazione percentuale del 9%). Un'inversione generale di queste tendenze è stata osservata durante il periodo post-trattamento di 24 settimane. I dati a lungo termine in un numero limitato di pazienti suggeriscono tuttavia che la terapia di combinazione può indurre un'inibizione della crescita che si traduce in una ridotta altezza degli adulti finali in alcuni pazienti [vedi AVVERTIMENTOS ANd PRECAUZIONI ].

Valori di laboratorio

Di seguito sono descritti i cambiamenti nei valori ematologici selezionati (emoglobina i globuli bianchi neutrofili e piastrine) durante la terapia (vedi Tabella 10).

Emoglobina

Emoglobina decreases among subjects receiving Rebetol therapy began at Week 1 with stabilization by Week 4. In previously untreated subjects treated for 48 weeks the mean maximum decrease from baseline was 3.1 g/dL in the US trial E 2.9 g/dL in the international trial. In relapse subjects the mean maximum decrease from baseline was 2.8 g/dL in the US trial E 2.6 g/dL in the international trial. Emoglobina values returned to pretreatment levels within 4 to 8 weeks of cessation of therapy in most subjects.

Bilirubina e acido urico

Negli studi clinici sono stati osservati aumenti sia della bilirubina che dell'acido urico associato all'emolisi. La maggior parte dei cambiamenti sono stati moderati e invertiti entro 4 settimane dopo l'interruzione del trattamento. Questa osservazione si è verificata più frequentemente in soggetti con una diagnosi precedente della sindrome di Gilbert. Questo non è stato associato a disfunzione epatica o morbilità clinica.

Tabella 10: anomalie di laboratorio selezionate durante il trattamento con Rebetol e Intron A: soggetti adulti precedentemente non trattati e recidivati ​​e soggetti pediatrici precedentemente non trattati

Esperienze post -marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate e riportate durante l'uso post di approvazione di Rebetol in combinazione con introne A o pegintron. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione ai farmaci.

Disturbi del sistema e sangue e linfatici

Anemia aplastica aplasia a cellule rosse puro

Disturbi dell'orecchio e del labirinto

Disturbo dell'udito Vertigo

Disturbi toracici e mediastinali respiratori

Ipertensione polmonare

Disturbi degli occhi

Seroso distacco della retina

Endocrino DisoRders

Diabete

Interazioni farmacologiche for Rebetol

Didanosina

L'esposizione alla didanosina o al suo metabolita attivo (dideossiadenosina 5’-trifosfato) è aumentata quando la didanosina è minimata con ribavirina che potrebbe causare o peggiorare tossicità cliniche; Pertanto la somministrazione di co -somministrazione di capsule di rebetol o soluzione orale e didanosina è controindicata [vedi Controindicazioni ]. Reports of fatal hepatic failure as well as peripheral neuropathy pancreatitis E symptomatic hyperlactatemia/lactic acidosis have been reported in clinical trials.

Analoghi nucleosidici

La decompensa epatica (alcuni fatali) si è verificata nei pazienti con co-infettati di HIV/HCV cirrotici che hanno ricevuto terapia antiretrovirale combinata per HIV e interferone alfa e ribavirina. I pazienti che ricevono interferone con ribavirina e inibitori della trascrittasi inversa nucleosidica (NRTI) devono essere attentamente monitorati per le tossicità associate al trattamento, specialmente la decompense epatica e l'anemia. L'interruzione di NRTI deve essere considerata come appropriata dal punto di vista medico (vedere l'etichettatura per il prodotto NRTI individuale). La riduzione della dose o l'interruzione dell'interferone ribavirina o entrambi dovrebbero essere considerati anche se si osservano tossicità cliniche di peggioramento, inclusa la decomomomomurtura epatica (ad es. Pugh infantile maggiore di 6).

Ribavirina può antagonizzare la coltura cellulare antivirale Attività di stavudina e zidovudina contro l'HIV. La ribavirina è stata dimostrata nella coltura cellulare per inibire la fosforilazione della stavudina e della zidovudina che potrebbe portare a una riduzione dell'attività antiretrovirale. Tuttavia, in uno studio con un altro interferone pegilato in combinazione con ribavirina no farmacocinetico (ad es. Concentrazioni plasmatiche o concentrazioni di metaboliti attivi intracellulari) o concentrazioni di soppressione virologica dell'HCV/CV (n = 18) o perdita di HCV. (n = 6) sono stati amministrati in modo co-contemporaneamente come parte di un regime multidrug in soggetti co-infetti da HIV/HCV. L'uso concomitante di ribavirina con uno di questi farmaci dovrebbe essere fatto con cautela.

Farmaci metabolizzati dal citocromo P-450

Risultati di in vitro studies using both human E rat liver microsome preparations indicated little or no cytochrome P-450 enzyme-mediated metabolism of ribavirin with minimal potential for P-450 enzyme-based drug interactions.

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra le capsule di Intron A e Rebetol in uno studio farmacocinetico a dose multipla.

Azathioprina

È stato riportato che l'uso della ribavirina per il trattamento dell'epatite C cronica nei pazienti che riceveva azatioprina induce una grave pancitopenia e può aumentare il rischio di mielotossicità correlata all'azatioprina. L'inosina monofosfato deidrogenasi (IMDH) è necessaria per una delle vie metaboliche dell'azatioprina. È noto che ribavirina inibisce l'IMDH portando così all'accumulo di un metabolite azatioprina 6-metiltioinosina monofosfato (6-MTITP) che è associato alla mielotossicità (neutropenia trombocitopenia e anemia). I pazienti che ricevono azatioprina con ribavirina devono avere una conta ematica completa, compresi i conteggi piastrinici monitorati settimanalmente per il primo mese due volte al mese per il secondo e il terzo mese di trattamento, quindi mensilmente o più frequentemente se sono necessari dosaggio o altre modifiche alla terapia AVVERTIMENTOS ANd PRECAUZIONI ].

Avvertimenti per Rebetol

Incluso come parte del 'PRECAUZIONI' Sezione

Precauzioni per Rebetol

Tossicità dell'embrione-fetale

Rebetol capsules E oral solution may cause birth defects miscarriage or stillbirth. Rebetol therapy should not be started until a report of a negative pregnancy test has been obtained immediately prior to planned initiation of therapy. Female patients should use effective contraception E have periodic monitoring with pregnancy tests during treatment E during the 9-month period after treatment has been stopped. Male patients E their female partners should use effective contraception during treatment E during the 6-month period after treatment has been stopped. Extreme care must be taken to avoid pregnancy in female patients E in female partners of male patients. Rebetol has demonstrated significant teratogenic E embryocidal effects in all animal species tested. These effects occurred at doses as low as one twentieth of the recommended human dose of ribavirin. [Vedere Avvertenza della scatola Controindicazioni E Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Anemia

L'anemia emolitica è stata osservata in circa il 10% dei soggetti trattati con A Rebetol/Intron negli studi clinici. L'anemia associata al Rebetol si verifica entro 1-2 settimane dall'inizio della terapia. Poiché il calo iniziale dell'emoglobina può essere significativo ottenere i livelli di emoglobina o ematocrito prima dell'inizio del trattamento e alla settimana 2 e alla settimana 4 di terapia o più frequentemente se indicato clinicamente. I pazienti devono quindi essere seguiti come clinicamente appropriati [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Infari miocardici fatali e non fatali sono stati riportati in pazienti con anemia causati da Rebetol. I pazienti devono essere valutati per la malattia cardiaca sottostante prima dell'inizio della terapia ribavirina. I pazienti con malattie cardiache preesistenti devono avere elettrocardiogrammi somministrati prima del trattamento e devono essere adeguatamente monitorati durante la terapia. Se c'è qualche deterioramento della terapia con stato cardiovascolare deve essere sospesa o sospesa [vedi Dosaggio e amministrazione ]. Because caRdiac disease may be worsened by drug-induced anemia patients with a history of significant or unstable caRdiac disease should not use Rebetol.

Pancreatite

Sospendere la terapia di combinazione di Rebetol e Intron A o PEGINTRON in pazienti con segni e sintomi di pancreatite e interrompere i pazienti con pancreatite confermata.

Disturbi polmonari

Sintomi polmonari tra cui la dispnea infiltrati polmonari pneumonite Ipertensione polmonare e polmonite sono stati riportati durante il Rebetol con terapia di combinazione di interferone alfa; Si sono verificati casi occasionali di polmonite fatale. Inoltre è stata segnalata sarcoidosi o esacerbazione della sarcoidosi. Se ci sono prove di infiltrati polmonari o compromissione della funzione polmonare, monitora attentamente il paziente e se appropriato interrompere la terapia di combinazione.

Disturbi oftalmologici

La ribavirina viene utilizzata in terapia di combinazione con introne A o pegintron. Fare riferimento all'etichettatura per Pegintron per ulteriori informazioni.

Test di laboratorio

Pegintron in combination with ribavirin may cause severe decreases in neutrophil E platelet counts E hematologic endocrine (e.g. TSH) E hepatic abnormalities.

Ottieni test di ematologia e chimica del sangue in pazienti in terapia di combinazione di pegintron/rebetol prima dell'inizio del trattamento e poi periodicamente successivamente. Nella sperimentazione clinica per adulti la conta del sangue completa (incluso il neutrofilo di emoglobina e la conta piastrinica) e le chimiche (comprese la bilirubina AST alt e l'acido urico) sono stati misurati durante il periodo di trattamento alle settimane 2 4 8 12 e quindi a intervalli di 6 settimane o più frequentemente se si sono sviluppate anomalie. Nei soggetti pediatrici gli stessi parametri di laboratorio sono stati valutati con un'ulteriore valutazione dell'emoglobina alla settimana 6. I livelli di TSH sono stati misurati ogni 12 settimane durante il periodo di trattamento. HCV-RNA deve essere misurato periodicamente durante il trattamento [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Disturbi dentali e parodontali

Sono stati riportati disturbi dentali e parodontali in pazienti che hanno ricevuto terapia di combinazione di ribavirina e interferone o peginterferone. Inoltre, la bocca secca potrebbe avere un effetto dannoso sui denti e le mucose della bocca durante il trattamento a lungo termine con la combinazione di rebetolo e interferone alfa-2b. Consiglia ai pazienti di lavarsi i denti accuratamente due volte al giorno e di sottoporsi a esami dentali regolari. Se si verifica il vomito consiglia ai pazienti di sciacquare la bocca accuratamente in seguito.

Somministrazione concomitante di azathioprina

La pancitopenia (marcata diminuzione dei neutrofili e delle piastrine dei globuli rossi) e la soppressione del midollo osseo sono stati riportati in letteratura entro 3-7 settimane dopo la concomitante somministrazione di interferone/ribavirina e azatioprina pegilato. In questo numero limitato di pazienti (n = 8) la mielotossicità era reversibile entro 4-6 settimane dopo il ritiro della terapia antivirale dell'HCV e dell'azatioprina concomitante e non si riprese dopo la reintroduzione di entrambi i trattamenti. Interrompere il pegintron rebetol e l'azathioprina per pancitopenia e non reintrodurre l'interferone/ribavirina pegilato con azathioprina concomitante [vedi Interazioni farmacologiche ].

Impatto sulla crescita nei pazienti pediatrici

I dati sugli effetti di PEGINTRON e REBETOL sulla crescita provengono da uno studio in aperto in materie da 3 a 17 anni in cui i cambiamenti di peso e altezza sono stati confrontati con i dati della popolazione normativa statunitense. In generale il peso e il guadagno di altezza dei soggetti pediatrici trattati con pegintron e rebetol sono rimasti indietro rispetto a quelli previsti dai dati normativi della popolazione per l'intera durata del trattamento. Velocità di crescita gravemente inibita (meno di 3 ^Rd percentile) è stato osservato nel 70% dei soggetti durante il trattamento. Following treatment rebound growth E weight gain occurred in most subjects. Long-term follow-up data in pediatric subjects however indicates that Pegintron in combination therapy with Rebetol may induce a growth inhibition that results in reduced adult height in some patients [Vedere Reazioni avverse ].

Allo stesso modo è stato osservato un impatto sulla crescita nei soggetti dopo il trattamento con Rebetol e Intron una terapia di combinazione per un anno. In una sperimentazione di follow-up a lungo termine di un numero limitato di questi soggetti la terapia di combinazione ha comportato una ridotta altezza finale degli adulti in alcuni soggetti [vedi Reazioni avverse ].

Non raccomandato per la monoterapia e i rischi associati alla terapia di combinazione

Sulla base dei risultati degli studi clinici la monoterapia ribavirina non è efficace per il trattamento dell'infezione da virus dell'epatite C cronica; Pertanto le capsule di rebetol o la soluzione orale non devono essere utilizzate da sole. La sicurezza e l'efficacia delle capsule di Rebetol e della soluzione orale sono state stabilite solo se usate insieme a introne A o pegintron (non altri interferoni) come terapia di combinazione.

La sicurezza e l'efficacia di Rebetol con la terapia di combinazione di Intron A o PEGINTRON per il trattamento delle infezioni dell'Adenovirus RSV di adenovirus dell'HIV non sono state stabilite. Le capsule di Rebetol non dovrebbero essere utilizzate per queste indicazioni.

Esistono significative reazioni avverse causate dalla terapia di combinazione di Rebetol/Intron A o PEGINTRON, tra cui depressione grave e soppressione emolitica dell'ideazione suicidaria o omicida alla presentazione della disfunzione polmonare e del diabete della funzionalità del midollo osseo. L'idea o i tentativi suicidari si sono verificati più frequentemente tra i pazienti pediatrici principalmente adolescenti rispetto ai pazienti adulti (NULL,4% contro 1%) durante il trattamento del trattamento e off-terapia. L'etichettatura per Intron A e Pegintron dovrebbe essere esaminata nella loro interezza per ulteriori informazioni sulla sicurezza prima dell'inizio del trattamento di combinazione.

Informazioni sulla consulenza del paziente

Consiglia al paziente di leggere l'etichettatura del paziente approvato dalla FDA ( Guida ai farmaci ).

Anemia

L'esperienza avversa più comune che si verifica con le capsule di rebetol è l'anemia che può essere grave [vedi AVVERTIMENTOS ANd PRECAUZIONI E Reazioni avverse ]. Advise patients that laboratory evaluations are required prior to starting therapy E periodically thereafter [Vedere Dosaggio e amministrazione ]. Advise patients to be well hydrated especially during the initial stages of treatment.

Tossicità dell'embrione-fetale

Informare le femmine del potenziale riproduttivo e delle donne in gravidanza che le capsule di Rebetol e la soluzione orale possono causare aborti e parto difetti di nascita. Consiglia alle femmine del potenziale riproduttivo che devono avere un test di gravidanza prima di iniziare il trattamento e periodicamente durante la terapia.

farmaci Campril

Consiglia a pazienti di sesso femminile di potenziale riproduttivo di utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento con Rebetol e per 9 mesi dopo la terapia e pazienti di sesso maschile con partner femminili di potenziale riproduttivo per utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento con Rebetol e per 6 mesi dopo la terapia. Consiglia ai pazienti di avvisare immediatamente il medico in caso di gravidanza [vedi Controindicazioni AVVERTIMENTOS ANd PRECAUZIONI E Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Dose persa

Informare i pazienti che nel caso in cui una dose venga persa, la dose persa dovrebbe essere presa il prima possibile nello stesso giorno. I pazienti non devono raddoppiare la dose successiva. Consiglia ai pazienti di contattare il proprio operatore sanitario se hanno domande.

Disturbi dentali e parodontali

Consiglia ai pazienti di lavarsi i denti accuratamente due volte al giorno e di sottoporsi a esami dentali regolari. Se si verifica il vomito consiglia ai pazienti di sciacquare la bocca accuratamente dopo [vedi AVVERTIMENTOS ANd PRECAUZIONI ].

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Carcinogenesi

La ribavirina non ha causato un aumento di alcun tipo di tumore quando somministrato per 6 mesi nel modello di topo carente di p53 transgenico a dosi fino a 300 mg/kg (equivalente umano stimato di 25 mg/kg in base alla regolazione della superficie corporea per un adulto di 60 kg; circa 1,9 volte la dose giornaliera umana raccomandata massima). La ribavirina non era cancerogena quando somministrata per 2 anni a ratti a dosi fino a 40 mg/kg (equivalente umano stimato di 5,71 mg/kg in base alla regolazione della superficie corporea per un adulto di 60 kg).

Mutagenesi

La ribavirina ha dimostrato un aumento delle incidenze di mutazione e trasformazione cellulare nei test di genotossicità multipla. Ribavirina era attiva nel BALB/3T3 In vitro Test di trasformazione cellulare. L'attività mutagenica è stata osservata nel test del linfoma del topo e a dosi da 20 a 200 mg/kg (equivalente umano stimato da 1,67 a 16,7 mg/kg in base alla regolazione della superficie corporea per un adulto di 60 kg; 0,1 a 1 volte la massima dose umana di ribavirin) in un cronico di mouse. UN dominante Il test letale nei ratti era negativo indicando che se si verificavano mutazioni nei ratti non venivano trasmesse attraverso i gameti maschili.

Compromissione della fertilità

Negli studi sui topi per valutare il corso temporale e la reversibilità della degenerazione testicolare indotta dalla ribavirina a dosi di 15-150 mg/kg/giorno (equivalente umano stimato da 1,25 a 12,5 mg/kg/giorno in base al aggiustamento della superficie corporea per 6 mesi di assistenza per la superficie corpo Si è verificato lo sperma. Dopo la cessazione del recupero del trattamento dalla tossicità testicolare indotta dalla ribavirina era per lo più evidente entro 1 o 2 cicli di spermatogenesi.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riepilogo del rischio

Rebetol is contraindicated for use in pregnant women E in uomini le cui compagne sono incinte [vedi Controindicazioni ]. Based on animal data ribavirin use in pregnancy may be associated with birth defects. Dati from the Ribavirin Gravidanza Registry are insufficient to identify a drug-associated risk of birth defects miscarriage or adverse maternal or fetal outcomes (see Dati ). Ribavirin is known to accumulate in intracellular components from where it is cleared very slowly. In animal studies ribavirin exposure was shown to have teratogenic E/or embryocidal effects (see Dati ).

Tutte le gravidanze hanno un rischio di fondo di perdita di difetti alla nascita o altri risultati avversi. Il rischio di background stimato di principali difetti alla nascita e aborto spontaneo per la popolazione indicata non è noto. Nella popolazione generale degli Stati Uniti il ​​rischio di background stimato di gravi difetti alla nascita e aborto spontaneo è rispettivamente del 2-4% e del 15-20%.

Dati

Dati umani

I dati disponibili dal registro della gravidanza ribavirina su 88 nascite vive dalle gravidanze nelle donne direttamente esposte e 98 nascite vive dalle gravidanze nelle donne esposte indirettamente (da un partner maschile) a ribavirina durante la gravidanza o durante i 6 mesi precedenti la gravidanza con un tasso di nascita più elevato (rispettivamente congente di nascita (rispettivamente congente di deviazione di nascita da una tasso di deviazione di sfondo di una velocità di nascita di sfondo di una congenello di nascita di nascita (con una velocità con la nascita (con una velocità di pari Defects Program (MACDP) Difetti di nascita Sistema di sorveglianza. Non è possibile identificare alcun modello di difetti alla nascita da questi rapporti. Il tasso di aborto spontaneo era di circa il 21%. L'attuale dimensione del campione è insufficiente per raggiungere conclusioni definitive basate sull'analisi statistica. Non sono state osservate tendenze che suggeriscono un'eziologia comune o una relazione con l'esposizione alla ribavirina. I limiti metodologici del registro di gravidanza ribavirina includono l'uso di MACDP come gruppo di comparatore esterno. I limiti dell'utilizzo di un comparatore esterno includono differenze nella metodologia e nelle popolazioni, nonché il confusione a causa della malattia e delle comorbilità sottostanti.

Dati sugli animali

Studi di embriotossicità/teratogenicità con ribavirina sono stati condotti in ratti (dosi orali di 0,3 1,0 e 10 mg/kg nei giorni di gestazione 6-15) e conigli (dose orale di 0,1 0,3 e 1,0 mg/kg nei giorni di gestazione 6-18). La ribavirina ha dimostrato significativi effetti embriocidi e teratogeni a dosi ben al di sotto della dose umana raccomandata in tutte le specie animali in cui sono stati condotti studi adeguati. Sono state notate malformazioni degli arti mascellati del palato del cranio e tratto gastrointestinale. L'incidenza e la gravità degli effetti teratogeni sono aumentati con l'escalation della dose del farmaco. La sopravvivenza dei feti e della prole è stata ridotta [vedi Controindicazioni E AVVERTIMENTOS ANd PRECAUZIONI ].

Lattazione

Riepilogo del rischio

Non ci sono dati sulla presenza di ribavirina nel latte umano o sugli effetti sul bambino allattato al seno o sulla produzione di latte. I benefici per lo sviluppo e la salute dell'allattamento dovrebbero essere considerati insieme alla necessità clinica della madre di Rebetol e a potenziali effetti avversi sul bambino allattato al seno da Rebetol o dalla condizione materna sottostante.

Femmine e maschi di potenziale riproduttivo

Rebetol may cause fetal harm when administered to a pregnant woman [Vedere Gravidanza ].

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Gravidanza Testing

Rebetol therapy should not be started until a report of a negative pregnancy test has been obtained immediately prior to planned initiation of treatment. Patients should have periodic pregnancy tests during treatment E during the 9-month period after treatment has been stopped [Vedere AVVERTIMENTOS ANd PRECAUZIONI ].

Contraccezione

I pazienti di sesso femminile di potenziale riproduttivo dovrebbero utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento e per 9 mesi dopo la terapia.

I pazienti di sesso maschile e le loro partner femminili dovrebbero usare una contraccezione efficace durante il trattamento con Rebetol e per il periodo post-terapia di 6 mesi [vedi AVVERTIMENTOS ANd PRECAUZIONI ].

Infertilità

Sulla base dei dati sugli animali, il Rebetol può compromettere la fertilità maschile. Negli studi sugli animali questi effetti erano per lo più reversibili entro pochi mesi dalla cessazione dei farmaci [vedi Tossicologia non clinica ].

Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia di Rebetol in combinazione con PEGINTRON non sono state stabilite in pazienti pediatrici di età inferiore ai 3 anni. Per il trattamento con Rebetol/Intron, è necessario prendere in considerazione un'evidenza di progressione della malattia come infiammazione epatica e fibrosi, nonché fattori prognostici per il genotipo di HCV di risposta e la carico virale quando si decide di trattare un paziente pediatrico. I benefici del trattamento dovrebbero essere valutati rispetto ai risultati di sicurezza osservati.

I dati di follow-up a lungo termine nei soggetti pediatrici indicano che il Rebetol in combinazione con PEGINTRON o con l'intron A può indurre un'inibizione della crescita che si traduce in un'altezza ridotta in alcuni pazienti [vedi AVVERTIMENTOS ANd PRECAUZIONI E Reazioni avverse ].

Ideazione o tentativi suicidari si sono verificati più frequentemente tra i pazienti pediatrici principalmente adolescenti rispetto ai pazienti adulti (NULL,4%vs. 1%) durante il trattamento e il follow-up fuori terapia [Vedere AVVERTIMENTOS ANd PRECAUZIONI ]. As in adult patients pediatric patients experienced other psychiatric adverse reactions (e.g. depression emotional lability somnolence) anemia E Neutropenia [Vedere AVVERTIMENTOS ANd PRECAUZIONI ].

Dati di tossicità per animali giovanili

In uno studio in cui i cuccioli di ratto sono stati dosati postnatalmente con ribavirina a dosi di 10 25 e 50 mg/kg/giorno di decessi legati alla droga si sono verificati a 50 mg/kg (a concentrazioni plasmatiche di cuccioli di ratto al di sotto di una riduzione del plasma umano a una riduzione del plasma umano a una riduzione del plasma umano a una riduzione del plasma complessivamente a una riduzione del plasma complessivamente a una riduzione del plasma complessivamente a una riduzione del plasma complessivamente a una riduzione del plasma complessivamente a una riduzione del plasma complessivamente a una riduzione del plasma complessivamente a una riduzione del plasma complessivamente a una riduzione del plasma complessivamente a una riduzione del plasma complessivamente a una riduzione del fascino complessivamente alle fasi di minore. dosi che si sono successivamente manifestate come lievi diminuzioni della lunghezza della corona di corona e della lunghezza ossea. Questi effetti hanno mostrato evidenza di reversibilità e non sono stati osservati effetti istopatologici sull'osso. Non sono stati osservati effetti di ribavirina per quanto riguarda lo sviluppo neurocomportamentale o riproduttivo.

Uso geriatrico

Gli studi clinici sulla terapia di combinazione di Rebetol non includevano un numero sufficiente di soggetti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se rispondono in modo diverso dai soggetti più giovani.

Rebetol is known to be substantially excreted by the kidney E the risk of toxic reactions to this drug may be greater in patients with impaired renal function. Because elderly patients often have decreased renal function care should be taken in dose selection. Renal function should be monitored E dosage adjustments made accoRdingly. Rebetol should not be used in pazienti con clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min [vedi Controindicazioni ].

In generale, le capsule di Rebetol dovrebbero essere somministrate ai pazienti anziani che iniziano con cautela all'estremità inferiore dell'intervallo di dosaggio che riflettono la maggiore frequenza della ridotta funzione epatica e cardiaca e di malattia concomitante o altra terapia farmacologica. Negli studi clinici i soggetti anziani avevano una frequenza più elevata di anemia (67%) rispetto ai pazienti più giovani (28%) [vedi AVVERTIMENTOS ANd PRECAUZIONI ].

Destinatari del trapianto di organi

La sicurezza e l'efficacia di Intron A e Pegintron da sole o in combinazione con Rebetol per il trattamento dell'epatite C nei destinatari del trapianto di fegato o di organi non sono stati stabiliti. In una piccola (n = 16) caso non controllato a centestra singolo di insufficienza renale nei destinatari di allotrapianto renale che ricevevano interferone alfa e la terapia di combinazione ribavirina era più frequente del previsto dalla precedente esperienza del centro con i destinatari di allotrapianto renale che non ricevono terapia di combinazione. La relazione tra incapacità renale nel rifiuto dell'allotrapianto renale non è chiara.

Cin-infezione da HIV o HBV

La sicurezza e l'efficacia di Pegintron/Rebetol e Intron A/Rebetol per il trattamento di pazienti con HCV co-infettati con HIV o HBV non sono stati stabiliti.

Informazioni per overdose per Rebetol

C'è un'esperienza limitata con il sovradosaggio. Ingestione acuta fino a 20 g di capsule di rebetol introne un'ingestione fino a 120 milioni di unità e dosi sottocutanee di introne fino a 10 volte le dosi raccomandate sono state segnalate. Gli effetti primari che sono stati osservati sono aumentati incidenza e gravità delle reazioni avverse correlate all'uso terapeutico di introne A e rebetolo. Tuttavia, sono state riportate anomalie di enzimi epatici emorragia e infarto del miocardio con la somministrazione di singoli dosi sottocutanee di introne A che superano le raccomandazioni di dosaggio.

Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio e l'emodialisi e la dialisi peritoneale di Intron A o Rebetol non sono efficaci per il trattamento del sovradosaggio di questi agenti.

Controindicazioni per Rebetol

Rebetol combination therapy is contraindicated in:

• gravidanza. Rebetol può causare danni fetali quando somministrato a una donna incinta. Rebetol è controindicato nelle donne incinte o che intendono rimanere incinta. Se un paziente rimane incinta durante l'assunzione di Rebetol, il paziente dovrebbe essere informato del potenziale pericolo per il feto [vedi AVVERTIMENTOS ANd PRECAUZIONI E Utilizzare in popolazioni specifiche ].
• uomini le cui compagne sono incinte [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ]
• pazienti con reazioni di ipersensibilità note come la necrolisi epidermica tossica della sindrome di Stevens-Johnson e l'eritema multiforme a ribavirina o qualsiasi componente del prodotto
• pazienti con epatite autoimmune
• pazienti con emoglobinopatie (ad es. Talassemia maggiore anemia a cellule falciformi)
• pazienti con clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min [vedi Farmacologia clinica ]
• Quando si è somministrato in co-didanosina perché viene aumentata l'esposizione al metabolita attivo della didanosina (dideossiadenosina 5 '-trifosfato). Insufficienza epatica fatale e pancreatite della neuropatia periferica e iperlattatemia sintomatica/acidosi lattica sono stati riportati in pazienti che hanno ricevuto didanosina in combinazione con ribavirina [vedi Interazioni farmacologiche ].

Farmacologia clinica for Rebetol

Meccanismo d'azione

Ribavirina è un agente anti-HCV [vedi Microbiologia ].

Farmacocinetica

Le proprietà farmacocinetiche a dose multipla negli adulti sono riassunte nella Tabella 11. La ribavirina è stata assorbita rapidamente e ampiamente dopo la somministrazione orale. Tuttavia, a causa del metabolismo del primo passaggio, la biodisponibilità assoluta è stata in media del 64% (44%). C'era una relazione lineare tra dose e AUCTF (AUC dal tempo zero all'ultima concentrazione misurabile) a seguito di dosi singole da 200 a 1200 mg di ribavirina. La relazione tra dose e cmax era curvilinea che tendeva all'asintoto sopra singole dosi da 400 a 600 mg.

Dopo un dosaggio orale multiplo basato sull'AUC12HR, nel plasma è stato osservato un accumulo di 6 volte di ribavirina. A seguito di un dosaggio orale con 600 mg due volte al giorno dello stato stazionario è stato raggiunto da circa 4 settimane con concentrazioni plasmatiche medie allo stato stazionario di 2200 ng/mL (37%). Dopo l'interruzione del dosaggio, l'emivita media è stata di 298 (30%) ore, il che probabilmente riflette l'eliminazione lenta dai compartimenti non plasmatici.

Effetto dell'antiacido sull'assorbimento della ribavirina

La somministrazione di co -somministrazione di capsule di rebetol con un antiacido contenente alluminio di magnesio e il simeticone ha comportato una riduzione del 14% dell'AUCTF medio di ribavirina. La rilevanza clinica dei risultati di questo studio monodose non è nota.

Tabella 11: parametri farmacocinetici medi (% CV) per il Rebetol quando somministrati individualmente agli adulti

Distribuzione dei tessuti

Il trasporto di ribavirina in compartimenti non plasmatici è stato ampiamente studiato nei globuli rossi ed è stato identificato per essere principalmente tramite un E _s -Insporter di nucleoside di tipo equilibrativo di tipo. Questo tipo di trasportatore è presente praticamente su tutti i tipi di celle e può spiegare l'ampio volume di distribuzione. La ribavirina non si lega alle proteine ​​plasmatiche.

Metabolismo ed escrezione

La ribavirina ha due percorsi di metabolismo: (i) una via di fosforilazione reversibile nelle cellule nucleate; e (ii) un percorso degradativo che coinvolge cerabosilazione e idrolisi dell'ammide per produrre un metabolita dell'acido carbossilico triazolo. La ribavirina e i suoi metaboliti di acido carbossilico triazolo e triazolo sono escreti renali. Dopo somministrazione orale di 600 mg di ¹⁴ C-ribavirina Circa il 61% e il 12% della radioattività sono stati eliminati rispettivamente nelle urine e nelle feci in 336 ore. Ribavirina invariata rappresentava il 17% della dose somministrata.

Popolazioni speciali

Disfunzione renale

La farmacocinetica della ribavirina è stata valutata dopo la somministrazione di una singola dose orale (400 mg) di ribavirina a soggetti non infetti da HCV con vari gradi di disfunzione renale. Il valore medio AUCTF era triplice maggiore nei soggetti con valori di clearance della creatinina tra 10 e 30 ml/min rispetto ai soggetti di controllo (clearance della creatinina superiore a 90 ml/min). Nei soggetti con valori di clearance della creatinina tra 30 e 60 mL/min, l'AUCTF era duplice maggiore rispetto ai soggetti di controllo. L'aumento dell'AUCTF sembra essere dovuto alla riduzione della clearance renale e non renale in questi soggetti. Gli studi di efficacia di fase 3 includevano soggetti con valori di clearance della creatinina superiori a 50 ml/min. La farmacocinetica a dose multipla della ribavirina non può essere prevista accuratamente nei pazienti con disfunzione renale. La ribavirina non viene effettivamente rimossa dall'emodialisi. I pazienti con clearance della creatinina inferiori a 50 ml/min non devono essere trattati con Rebetol [vedi Controindicazioni ].

Disfunzione epatica

L'effetto della disfunzione epatica è stato valutato dopo una singola dose orale di ribavirina (600 mg). I valori medi di AUCTF non erano significativamente diversi nei soggetti con disfunzione epatica lieve o grave (classificazione dei bambini a B o C) rispetto ai soggetti di controllo. Tuttavia, i valori medi di CMAX sono aumentati con la gravità della disfunzione epatica ed erano duplici più grandi nei soggetti con grave disfunzione epatica rispetto ai soggetti di controllo.

Pazienti anziani

Non sono state eseguite valutazioni farmacocinetiche nei soggetti anziani.

Genere

Non ci sono state differenze farmacocinetiche clinicamente significative rilevate in uno studio monodosaggio di 18 soggetti maschi e 18 femmine.

Pazienti pediatrici

Le proprietà farmacocinetiche a dosi multiple per le capsule di Rebetol e l'introne A in soggetti pediatrici con epatite cronica C tra 5 e 16 anni sono riassunte nella Tabella 12. La farmacocinetica di Rebetol e Intron A (dose-normalizzata) sono simili negli adulti e negli adulti pediatrici.

Le caratteristiche farmacocinetiche complete della soluzione orale di Rebetol non sono state determinate in soggetti pediatrici. I valori CIN di ribavirina erano simili in seguito alla somministrazione della soluzione orale di Rebetol o delle capsule di Rebetol durante 48 settimane di terapia in soggetti pediatrici (3-16 anni di età).

Tabella 12: parametri farmacocinetici medi (% CV) a dosi multipla per le capsule di Intron A e Rebetol quando somministrate a soggetti pediatrici con epatite cronica C

È stata condotta una sperimentazione clinica su soggetti pediatrici con epatite cronica C tra 3 e 17 anni in cui sono stati valutati la farmacocinetica per pegintron e rebetol (capsule e soluzione orale). In soggetti pediatrici che ricevono il dosaggio adeguato alla superficie corporea di pegintron a 60 mcg/m ² /Week La stima del rapporto trasformato del registro dell'esposizione durante l'intervallo di dosaggio è stato previsto per il 58% [IC 90%: 141% 177%] superiore a quanto osservato negli adulti che ricevono 1,5 mcg/kg/settimana. La farmacocinetica di Rebetol (normalizzata dose) in questo studio era simile a quella riportata in uno studio precedente di Rebetol in combinazione con l'introne A in soggetti pediatrici e negli adulti.

Effetto del cibo sull'assorbimento della ribavirina

Sia l'AUCTF che il CMAX sono aumentati del 70% quando le capsule di Rebetol sono state somministrate con un pasto ricco di grassi (841 kcal 53,8 g di grasso 31,6 g di proteina e 57,4 g di carboidrati) in uno studio farmacocinetico a dosaggio [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Microbiologia

Meccanismo d'azione

Il meccanismo con cui ribavirina contribuisce alla sua efficacia antivirale in clinica non è completamente compreso. La ribavirina ha attività antivirale diretta nella coltura cellulare contro molti virus dell'RNA. La ribavirina aumenta la frequenza di mutazione nei genomi di diversi virus dell'RNA e la ribavirina trifosfato inibisce la polimerasi dell'HCV in una reazione biochimica.

Attività antivirale nella coltura cellulare

L'attività antivirale della ribavirina nel replicone dell'HCV non è ben compresa e non è stata definita a causa della tossicità cellulare della ribavirina. L'attività antivirale diretta è stata osservata nella coltura cellulare di altri virus dell'RNA. L'attività anti-HCV dell'interferone è stata dimostrata nella coltura cellulare usando l'RNA HCV autoreplicante (cellule replicon HCV) o l'infezione da HCV.

Resistenza

I genotipi di HCV mostrano un'ampia variabilità nella loro risposta alla terapia ricombinante di interferone umano/ribavirina. I cambiamenti genetici associati alla risposta variabile non sono stati identificati.

Resistenza incrociata

Non esiste una resistenza incrociata tra interferoni e ribavirina pegilati/non pegilati.

Tossicologia animale e farmacologia

Studi a lungo termine nel topo e nel ratto [18-24 mesi; dosi da 20 a 75 e da 10 a 40 mg/kg/giorno rispettivamente (dosi equivalenti umane stimate da 1,67 a 6,25 e da 1,43 a 5,71 mg/kg/giorno rispettivamente in base alla regolazione della superficie corporea per un adulto di 60 kg; circa 0,1 a 0,4 volte la massima dose umana di ribavirina] Hanno dimostrato una relazione tra bronzo e un aumento degli adulti; Lesioni (emorragie microscopiche) nei topi. Nei ratti la degenerazione della retina si è verificata nei controlli, ma l'incidenza è stata aumentata nei ratti trattati con ribavirinrinti.

Studi clinici

Studio clinico 1 ha valutato la monoterapia di pegintron. Vedi l'etichettatura di Pegintron per informazioni su questa prova.

Rebetol/Pegintron Combination Therapy

Soggetti adulti

Studio 2

Uno studio randomizzato ha confrontato il trattamento con due regimi PEGINTRON/REMETOL [PEGINTRON 1,5 mcg/kg sottocutaneamente una volta settimanali/Rebetol 800 mg per via orale ogni giorno (a dosi divise); PEGINTRON 1,5 mcg/kg per via sottocutanea una volta settimanalmente per 4 settimane, quindi 0,5 mcg/kg sottocutaneamente una volta a settimana per 44 settimane/Rebetol 1000 o 1200 mg oralmente ogni giorno (in dosi divise) con l'introne A [3 miu inquietano e heeu e heeut e henichat con dosi crisonali e cristiani. I soggetti naïve di C. interferone sono stati trattati per 48 settimane e seguiti per 24 settimane dopo il trattamento. I soggetti ammissibili avevano compensato la malattia epatica rilevabile HCV-RNA elevata istopatologia alt e epatica coerente con l'epatite cronica.

La risposta al trattamento è stata definita come HCV-RNA non rilevabile a 24 settimane dopo il trattamento (vedere la Tabella 13). Il tasso di risposta alla dose di PEGINTRON 1,5 mcg/kg e ribavirina 800 mg era superiore al tasso di risposta all'introne A/Rebetol (vedere la Tabella 13). Il tasso di risposta a Pegintron 1,5 → 0,5 mcg/kg/rebetol era essenzialmente lo stesso della risposta all'introne A/Rebetol (dati non mostrati).

Tabella 13: Tassi di risposta al trattamento combinato - Studio 2

I soggetti con genotipo virale 1 indipendentemente dal carico virale avevano un tasso di risposta inferiore a PEGINTRON (NULL,5 mcg/kg)/Rebetol (800 mg) rispetto ai soggetti con altri genotipi virali. I soggetti con fattori prognostici scadenti (genotipo 1 e carico virale elevato) avevano un tasso di risposta del 30% (78/256) rispetto a un tasso di risposta del 29% (71/247) con terapia di combinazione introne A/Rebetol.

I soggetti con peso corporeo più basso tendevano ad avere tassi di reazione avversa più elevati [vedi Reazioni avverse ] e tassi di risposta più elevati rispetto ai soggetti con pesi corporei più elevati. Le differenze nei tassi di risposta tra i bracci di trattamento non variavano sostanzialmente con il peso corporeo.

I tassi di risposta al trattamento con terapia di combinazione PEGINTRON/REMETOL erano del 49% negli uomini e del 56% nelle donne. I tassi di risposta erano più bassi nei soggetti afroamericani e ispanici e più alti negli asiatici rispetto ai caucasici. Sebbene gli afroamericani avessero una percentuale più elevata di scarsi fattori prognostici rispetto ai caucasici, il numero di non caucasici studiati (l'11% del totale) non era sufficiente per consentire conclusioni significative sulle differenze nei tassi di risposta dopo l'adattamento per i fattori prognostici in questo studio.

Le biopsie epatiche sono state ottenute prima e dopo il trattamento nel 68% dei soggetti. Rispetto al basale, è stato osservato circa i due terzi dei soggetti in tutti i gruppi di trattamento hanno una modesta riduzione dell'infiammazione.

Studio 3

In una grande prova della comunità degli Stati Uniti 4913 soggetti con epatite cronica C sono stati randomizzati a ricevere PEGINTRON 1,5 mcg/kg per via sottocutanea una volta a settimana in combinazione con una dose di rebetolo di 800 a 1400 mg (dosaggio basato su peso [WBD]) o 800 mg (piatto) oralmente quotidianamente (in doses diviso) per 24 o 48 settimane in base al genotipi. La risposta al trattamento è stata definita come HCV-RNA non rilevabile (basato su un test con un limite inferiore di rilevazione di 125 UI/mL) a 24 settimane dopo il trattamento.

Il trattamento con PEGINTRON 1,5 mcg/kg e Rebetol da 800 a 1400 mg ha comportato una risposta virologica sostenuta più elevata rispetto a PEGINTRON in combinazione con una dose piatta di 800 mg giornaliera di Rebetol. I soggetti che pesano superiori a 105 kg hanno ottenuto il massimo beneficio con WBD, sebbene sia stato osservato anche un modesto vantaggio in soggetti che pesano superiori a 85 a 105 kg (vedere la Tabella 14). È stato osservato il beneficio del WBD nei soggetti che pesano superiori a 85 kg con i genotipi HCV 1-3. Erano disponibili dati insufficienti per raggiungere conclusioni riguardanti altri genotipi. L'uso di WBD ha comportato una maggiore incidenza di anemia [vedi Reazioni avverse ].

Tabella 14: Tasso SVR per trattamento e peso basale -Studio 3

Studio 4

Un grande studio randomizzato ha confrontato la sicurezza e l'efficacia del trattamento per 48 settimane con due regimi Pegintron/Rebetol [PEGINTRON 1,5 mcg/kg e 1 mcg/kg per via sottocutanea una volta a settimana in combinazione con il rabeto 1000 a 1400 mg al giorno (in due dosi di divisione) e PEGASYS 180 MCG TOPCUTUINGUMINI quotidianamente (in due dosi divise) in 3070 adulti naïve al trattamento con genotipo di epatite c cronica 1. In questo studio mancanza di risposta virologica precoce (HCV-RNA non rilevabile o maggiore o uguale a 2 log ₁₀ La riduzione dal basale) dalla settimana del trattamento 12 era il criterio per l'interruzione del trattamento. SVR è stato definito come HCV-RNA non rilevabile (saggio di Roche Cobas Taqman un limite inferiore di quantificazione di 27 UI/mL) a 24 settimane dopo il trattamento (vedere la Tabella 15).

Tabella 15: Tasso SVR per trattamento - Studio 4

I tassi complessivi di SVR erano simili tra i tre gruppi di trattamento. Indipendentemente dal gruppo di trattamento, i tassi SVR erano più bassi nei soggetti con scarsi fattori prognostici. I soggetti con scarsi fattori prognostici randomizzati a pegintron (NULL,5 mcg/kg)/rebetol o pegasys/copegus tuttavia hanno ottenuto tassi di SVR più elevati rispetto a soggetti simili randomizzati a pegintron 1 mcg/kg/rebetolo. For the PegIntron 1.5 mcg/kg and REBETOL dose SVR rates for subjects with and without the following prognostic factors were as follows: cirrhosis (10% vs. 42%) normal ALT levels (32% vs. 42%) baseline viral load greater than 600000 IU/mL (35% vs. 61%) 40 years of age and older (38% vs. 50%) and African American race (23% vs. 44%). Nei soggetti con HCV-RNA non rilevabili alla settimana 12 che hanno ricevuto PEGINTRON (NULL,5 mcg/kg)/Rebetol, il tasso di SVR era dell'81% (328/407).

Studio 5 -Rebetol/PEGINTRON Terapia di combinazione nei precedenti guasti al trattamento

In una sperimentazione non comparativa 2293 soggetti con fibrosi da moderata a grave che ha fallito il trattamento precedente con interferone alfa/ribavirina combinata sono stati ritrattati con PEGINTRON 1,5 mcg/kg per via sottocutanea una volta alla settimana in combinazione con ribavirina regolata a peso. I soggetti ammissibili includevano precedenti non responder (soggetti che erano HCV-RNA positivi alla fine di almeno 12 settimane di trattamento) e recidivi precedenti (soggetti che erano HCVRNA negativi alla fine di almeno 12 settimane di trattamento e successivamente ricaduta dopo il follow-up post-trattamento). I soggetti negativi alla settimana 12 sono stati trattati per 48 settimane e seguiti per 24 settimane dopo il trattamento. La risposta al trattamento è stata definita come HCV-RNA non rilevabile a 24 settimane dopo il trattamento (misurato utilizzando un limite di test basato sulla ricerca di rilevamento 125 UI/mL). Il tasso di risposta complessivo è stato del 22% (497/2293) (IC 99%: 19,5 23,9). I soggetti con le seguenti caratteristiche avevano meno probabilità di beneficiare del ri-trattamento: precedente trattamento di interferone PEGILATO non risposto precedente che colpisce significativa fibrosi o cirrosi e infezione del genotipo 1.

I tassi di risposta virologica sostenuti dal ri-trattamento dalle caratteristiche di base sono riassunti nella Tabella 16.

Tabella 16: Tassi SVR per caratteristiche di base dei precedenti guasti al trattamento -Studio 5

Il raggiungimento di un HCV-RNA non rilevabile alla settimana 12 è stato un forte predittore di SVR. In questo studio 1470 (64%) i soggetti non hanno raggiunto un HCV-RNA non rilevabile alla Settimana del trattamento 12 e sono stati offerti iscrizioni agli studi di trattamento a lungo termine a causa di una risposta di trattamento inadeguata. Degli 823 (36%) soggetti che erano non rilevabili HCV-RNA alla settimana 12 quelli infetti dal genotipo 1 avevano un SVR del 48%(245/507) con una gamma di risposte dei punteggi di fibrosi (F4-F2) del 39-55%. I soggetti infetti da genotipo 2/3 che non erano rilevabili HCV-RNA alla settimana 12 avevano un SVR complessivo del 70% (196/281) con una gamma di risposte dei punteggi di fibrosi (F4-F2) del 60-83%. Per tutti i genotipi punteggi di fibrosi più elevati sono stati associati a una riduzione della probabilità di raggiungere SVR.

Soggetti pediatrici

I soggetti pediatrici precedentemente non trattati da 3 a 17 anni con epatite cronica compensata e HCV-RNA rilevabili sono stati trattati con Rebetol 15 mg/kg al giorno e Pegintron 60 McG/m ² Una volta settimanalmente per 24 o 48 settimane in base al genotipo HCV e alla carico virale di base. Tutti i soggetti dovevano essere seguiti per 24 settimane dopo il trattamento. Un totale di 107 soggetti hanno ricevuto un trattamento di cui il 52% era femminile 89% era caucasico e il 67% era infetto dal genotipo HCV 1. I soggetti infetti da genotipi 1 4 o genotipo 3 con HCV-RNA maggiore o uguale a 600000 UI/ml ricevette 24 settimane di terapia ricevette 24 settimane di IU terapia. I risultati della sperimentazione sono riassunti nella Tabella 17.

Tabella 17: tassi di risposta virologica prolungati per genotipo e Duratazione del trattamento assegnata - Studio pediatrico

Rebetol/Introne a Combination Therapy

Soggetti adulti

Soggetti precedentemente non trattati

Adulti with compensated chronic hepatitis C E detectable HCV-RNA (assessed by a central laboratory using a research-based RT-PCR assay) who were previously unTrattato con alpha interferon therapy were enrolled into two multicenter double-blind trials (US E international) E rEomized to receive Rebetol capsules 1200 mg/giorno (1000 mg/die for subjects weighing less than or equal to 75 kg) E Introne a 3 MIU tre volte alla settimana o introne a E placebo for 24 or 48 weeks followed by 24 weeks of off-therapy follow-up. The international trial did not contain a 24-week Introne a E placebo treatment arm. The US trial enrolled 912 subjects who at baseline were 67% male 89% Caucasian with a mean Knodell HAI score (I+II+III) of 7.5 E 72% genotype 1. The international trial conducted in Europe Israel Canada E Australia enrolled 799 subjects (65% male 95% Caucasian mean Knodell score 6.8 E 58% genotype 1).

I risultati della sperimentazione sono riassunti nella Tabella 18.

Tabella 18: Risposte virologiche e istologiche: soggetti precedentemente non trattati*

Di soggetti che non avevano raggiunto l'HCV-RNA al di sotto del limite di rilevazione del test basato sulla ricerca entro la settimana 24 di Rebetol/Intron un trattamento inferiore al 5% ha risposto a ulteriori 24 settimane di trattamento di combinazione.

Tra i soggetti con genotipo 1 di HCV trattati con rebetol/Intron una terapia che ha raggiunto l'HCV-RNA al di sotto del limite di rilevazione del test basato sulla ricerca di 24 settimane quelli randomizzati a 48 settimane di trattamento hanno avuto risposte virologiche più elevate rispetto a quelle del gruppo di trattamento di 24 settimane. Non è stato osservato un aumento dei tassi di risposta per i soggetti con HCV non genotipo 1 randomizzati a Rebetol/Intron una terapia per 48 settimane rispetto a 24 settimane.

Soggetti di ricaduta

I soggetti con epatite cronica cronica compensata e l'HCV-RNA rilevabile (valutato da un laboratorio centrale utilizzando un test RT-PCR basato sulla ricerca) che si erano ricadute in seguito a uno o due corsi di terapia di interferone (definiti come livelli sierici anormali) ≤75 kg) e Intron A 3 miu tre volte alla settimana o introne A e placebo per 24 settimane seguite da 24 settimane di follow-up off-terapia. Il processo statunitense ha arruolato 153 soggetti che al basale erano al 67% maschio 92% caucasico con un punteggio medio di Knodell Hai (I II III) del 6,8 e del 58% genotipo 1. Il processo internazionale condotto in Europa Israel Canada e Australia ha arruolato 192 soggetti (64% maschio 95% Caucasico Caucasico MED KNODELL SCOPO DI KNODELL 6.6 e 56% genotipi 1). I risultati della sperimentazione sono riassunti nella Tabella 19.

Tabella 19: risposte virologiche e istologiche: soggetti di ricaduta*

Le risposte virologiche e istologiche erano simili tra i soggetti maschili e femminili in entrambi gli studi precedentemente non trattati e di ricaduta.

Quando preoccuparsi di un ematoma

Soggetti pediatrici

I soggetti pediatrici di età compresa tra 3 e 16 anni con epatite cronica compensata e HCV-RNA rilevabile (valutato da un laboratorio centrale utilizzando un test RT-PCR basato sulla ricerca) sono stati trattati con Rebetol 15 mg/kg al giorno e Intron A 3 MiU/M ² tre volte alla settimana for 48 weeks followed by 24 weeks of off-therapy follow-up. A total of 118 subjects received treatment of which 57% were male 80% Caucasian E 78% genotype 1. Subjects less than 5 years of age received Rebetol oral solution E those 5 years of age or older received either Rebetol oral solution or capsules.

I risultati della prova sono riassunti nella Tabella 20.

Ttable 20: Risposta virologica: soggetti pediatrici precedentemente non trattati*

I soggetti con genotipo virale 1 indipendentemente dal carico virale avevano un tasso di risposta inferiore alla terapia di combinazione di A/Rebetol rispetto ai soggetti con genotipo non-1 36% vs. 81%. I soggetti con fattori prognostici scadenti (genotipo 1 e carico virale elevato) avevano un tasso di risposta del 26% (13/50).

Informazioni sul paziente per Rebetol

Rebetol ^®
(Reb-EH-TOL)
(ribavirina) Capsule e soluzione orale

Quali sono le informazioni più importanti che dovrei sapere su Rebetol?

Nelle femmine: non rimanere incinta durante il trattamento o entro 9 mesi dopo aver fermato il trattamento con Rebetol.

Nei maschi: il tuo partner sessuale non dovrebbe rimanere incinta durante il trattamento o entro 6 mesi dopo aver fermato il trattamento con Rebetol. Tu e il tuo partner sessuale femminile dovete usare un controllo delle nascite efficace durante il trattamento e per 6 mesi dopo smettere di cure con Rebetol.

Di 'subito al tuo operatore sanitario se:

1. Rebetol may cause birth defects miscarriage or death of your unborn baby. Do not take Rebetol if you or your sexual partner is pregnant or plan to become pregnant.
   • Le femmine devono sottoporsi a un test di gravidanza prima di iniziare Rebetol durante il trattamento con Rebetol e per 9 mesi dopo aver interrotto il trattamento con Rebetol.
   • È necessario utilizzare un controllo delle nascite efficace durante il trattamento e per 9 mesi dopo aver interrotto il trattamento con Rebetol.
   • Rimani incinta durante il trattamento o entro 9 mesi dopo aver smesso di prendere Rebetol.
   • La tua partner sessuale femminile rimane incinta durante il trattamento o entro 6 mesi dopo aver fermato il trattamento con Rebetol.
2. Rebetol may cause a significant drop in your red blood cell count E cause anemia in some cases. Anemia has been associated with worsening of heart problems E in rarecases can cause a attacco di cuore E death. Di 'al tuo operatore sanitario se hai mai avuto problemi cardiaci. Rebetol potrebbe non essere giusto per te. Ottieni subito assistenza medica se provi dolore al torace.
3. Non prendere il Rebetol da solo per trattare l'infezione da epatite C cronica. Rebetol should be used in combination with Interferone Alfa-2B o Peginterferon Alfa-2b Per curare l'infezione da epatite C cronica.

Cos'è il Rebetol?

Rebetol is a medicine used with Interferone Alfa-2B o Peginterferon Alfa-2b to treat chronic (lasting a long time) hepatitis C infection in people 3 years E older with liver disease.

Non è noto se l'uso di Rebetol da più di 1 anno è sicuro e funzionerà.

Non è noto se l'uso di Rebetol nei bambini di età inferiore ai 3 anni è sicuro e funzionerà.

Chi non dovrebbe prendere Rebetol?

Guarda quali sono le informazioni più importanti che dovrei sapere su Rebetol?

Non prendere Rebetol se hai:

• Ha mai avuto gravi reazioni allergiche agli ingredienti in Rebetol. Vedi la fine di questa guida ai farmaci per un elenco completo di ingredienti.
• Alcuni tipi di epatite (epatite autoimmune).
• Alcuni disturbi del sangue (emoglobinopatie).
• Malattia renale grave.
• preso o attualmente prendi didanosina.

Parla con il tuo medico prima di prendere Rebetol se hai una di queste condizioni.

Cosa dovrei dire al mio operatore sanitario prima di prendere Rebetol?

Prima di prendere Rebetol dillo al tuo operatore sanitario se hai o non hai mai avuto:

• trattamento per l'epatite C che non ha funzionato per te
• problemi di respirazione. Rebetol può causare o peggiorare i problemi di respirazione che hai già.
• Problemi di visione. Rebetol può causare problemi agli occhi o peggiorare i problemi degli occhi che hai già. Dovresti avere un esame oculistico prima di iniziare il trattamento con Rebetol.
• Alcuni disturbi del sangue come l'anemia (bassa conta dei globuli rossi)
• problemi cardiaci della pressione arteriosa o ha avuto un attacco di cuore . Il tuo operatore sanitario dovrebbe controllare il sangue e il cuore prima di iniziare il trattamento con Rebetol.
• problemi alla tiroide
• Problemi epatici diversi dall'infezione da epatite C
• Virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o problemi di immunità
• Problemi di salute mentale tra cui depressione e pensieri di ferire te stesso o gli altri
• Problemi renali
• un trapianto di organi
• diabete. Rebetol può peggiorare il diabete o più difficile da trattare.
• Qualsiasi altra condizione medica
• sono allattamento al seno. Non è noto se Rebetol passa nel latte materno. Tu e il tuo operatore sanitario dovreste decidere se prendi Rebetol o l'allattamento al seno.

Di 'al tuo operatore sanitario di tutte le medicine che prendi tra cui vitamine medicinali da prescrizione e integratori a base di erbe. Rebetol può influire sul modo in cui funzionano gli altri medicinali.

In particolare, dì al tuo operatore sanitario se prendi didanosina o una medicina che contiene azatioprina.

Conosci le medicine che prendi. Tienilo un elenco per mostrare il tuo medico o il tuo farmacista quando ottieni un nuovo medicinale.

Come dovrei prendere Rebetol?

• Prendi il Rebeto esattamente come ti dice il tuo operatore sanitario. Il tuo operatore sanitario ti dirà quanto Rebetol prendere e quando prenderlo.
• Prendi il Rebetol con il cibo.
• Prendi le capsule di Rebetol intere. Non aprire la pausa o schiacciare le capsule di rebeto prima di deglutire. Se non puoi ingoiare le capsule di rebetol, raccontano il tuo operatore sanitario.
• Se perdi una dose di Rebetol, prendi la dose persa il più presto possibile nello stesso giorno. Non raddoppiare la dose successiva. Se hai domande su cosa chiamare il tuo medico.
• Se prendi troppo Rebetol chiama il tuo medico o vai immediatamente al pronto soccorso dell'ospedale più vicino.

Quali sono i possibili effetti collaterali di Rebetol?

Rebetol may cause serious side effects including:

Guarda quali sono le informazioni più importanti che dovrei sapere su Rebetol?

• Gonfiore e irritazione del tuo pancreas (pancreatite). I sintomi possono includere: vomito di nausea o diarrea.
• Seri problemi di respirazione. La respirazione di difficoltà può essere un segno di una grave infezione polmonare (polmonite) che può portare alla morte.
• Gravi problemi agli occhi Ciò può portare alla perdita di visione o alla cecità.
• Problemi dentali. Spazzola bene i denti 2 volte al giorno. Ottieni esami dentali regolari. Se vomiti in qualsiasi momento durante il trattamento con Rebetol, sciacquare bene la bocca.
• Gravi disturbi del sangue. Potresti avere un aumentato rischio di sviluppare gravi disturbi del sangue quando il Rebetol viene utilizzato in combinazione con interferoni alfa pegilati e azatioprina. Il tuo operatore sanitario dovrebbe eseguire esami del sangue durante il trattamento con Rebetol in combinazione con l'interferone alfa pegilato e l'azatioprina per verificarti questi problemi.
• Problemi di crescita nei bambini. La perdita di peso e la crescita rallentata sono comuni nei bambini durante il trattamento di combinazione con Rebetol e Peginterferon ALFA-2B o Interferone Alfa-2B. La maggior parte dei bambini passerà attraverso uno scatto di crescita e aumenta di peso dopo le fermate del trattamento. Alcuni bambini potrebbero non raggiungere l'altezza che avrebbero dovuto avere prima del trattamento. Parla con il tuo operatore sanitario se sei preoccupato per la crescita di tuo figlio durante il trattamento con Rebetol e Peginterferon Alfa-2B o con Rebetol e Interferon Alfa-2b.
• Grave depressione.
• Pensieri di ferire te stesso o gli altri e i tentativi di suicidio. Adulti E children who take Rebetol especially teenagers are more likely to have suicidal thoughts or attempt to hurt themselves during treatment with Rebetol. Call your healthcare provider right away or go to the nearest hospital emergency room if you have new or worse depression or thoughts about hurting yourself or others or dying.

Gli effetti collaterali più comuni di Rebetol negli adulti includono:

• Sintomi simili all'influenza -Impostati di mal di testa stanchi o deboli che scuotono i brividi insieme a nausea e febbre) e dolori muscolari
• Cambiamenti dell'umore feeling irritable

Gli effetti collaterali più comuni di Rebetol nei bambini includono:

• febbre
• mal di testa
• Una diminuzione delle cellule del sangue che combattono l'infezione (neutropenia)
• stanchezza
• diminuzione dell'appetito
• vomito

Questi non sono tutti i possibili effetti collaterali di Rebetol. Per ulteriori informazioni chiedi al proprio medico o farmacista.

Chiama il medico per consigli medici sugli effetti collaterali. È possibile segnalare gli effetti collaterali alla FDA al numero 1-800FDA-1088.

Come dovrei archiviare Rebetol?

• Negozio Rebetol Capsule a temperatura ambiente compresa tra 68 ° F e 77 ° F (da 20 ° C a 25 ° C).
• Negozio Rebetol Soluzione orale a temperatura ambiente compresa tra 68 ° F e 77 ° F (da 20 ° C a 25 ° C) o in frigorifero tra 36 ° F e 46 ° F (da 2 ° C a 8 ° C).
• Rebetol Soluzione orale Viene fornito con un tappo di bottiglia resistente ai bambini.

Mantieni il rebeto e tutte le medicine fuori dalla portata dei bambini.

Informazioni generali sull'uso sicuro ed efficace di Rebetol.

Non è noto se il trattamento con Rebetol curerà le infezioni del virus dell'epatite C o previene l'insufficienza epatica della cirrosi o il carcinoma epatico che può essere causato da infezioni da virus dell'epatite C. Non è noto se l'assunzione di Rebetol ti impedirà di infettare un'altra persona con il virus dell'epatite C.

Le medicine sono talvolta prescritte a fini diversi da quelli elencati in una guida ai farmaci. Non utilizzare Rebetol per una condizione per la quale non è stato prescritto. Non dare Rebetol ad altre persone anche se hanno gli stessi sintomi che hai. Potrebbe danneggiare loro.

Puoi chiedere al tuo farmacista o operatore sanitario informazioni su Rebetol che è scritto per gli operatori sanitari.

Quali sono gli ingredienti di Rebetol?

Ingredienti attivi: ribavirin

Ingredienti inattivi:

Rebetol Capsule:

cellulosio microcristallino lattosio monoidrato croscarmellosio sodio e magnesio stearato. Il guscio della capsula è costituita da biossido di silicio di gelatina di lauril solfato e biossido di titanio. La capsula è stampata con inchiostro farmaceutico blu commestibile che è realizzato in alcol etilico anidro anidro anidro isopropilico di alcol n-butil propilenglicole glicole ammonio idrossido e Fd

Rebetol Soluzione orale:

glicerina saccarosio glicerina propilenico glicole sodio citrato citrato citrico sodio benzoato naturale e sapore artificiale per gomma da bolle

Questa guida ai farmaci è stata approvata dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti.