Propofol

Descrizione per propofol

L'emulsione iniettabile di propofol è un'emulsione sterile non pirogenica contenente 10 mg/mL di propofol adatto per la somministrazione endovenosa. Il propofol è chimicamente descritto come 26-diisopropilfenolo e ha un peso molecolare di 178,27. Le formule strutturali e molecolari sono:

Il propofol è leggermente solubile in acqua e quindi è formulato in un'emulsione bianca in acqua. Il PKA è 11. Il coefficiente di partizione di ottanolo/acqua per propofol è 6761: 1 ad un pH da 6 a 8,5. Oltre al proponente attivo Propofol, la formulazione contiene anche olio di soia (100 mg/mL) glicerolo (NULL,5 mg/mL) lecitina di uova (12 mg/mL) alcol benzilico (NULL,5 mg/ml) e benzoato di sodio (NULL,7 mg/ml) aggiunti. Il pH viene regolato con idrossido di sodio. L'emulsione iniettabile propofol è isotonica e ha un pH da 6,0 a 8,5.

Usi per propofol

L'emulsione iniettabile propofol è un farmaco anestetico generale e sedazione per via endovenosa indicata per:

• Induzione dell'anestesia generale per pazienti superiori o uguali a 3 anni di età
• Mantenimento dell'anestesia generale per pazienti superiori o uguali a 2 mesi di età
• Iniziazione e mantenimento della sedazione di cure di anestesia monitorata (MAC) nei pazienti adulti
• Sedazione per pazienti adulti in combinazione con anestesia regionale
• Sedazione di unità di terapia intensiva (ICU) di pazienti adulti ventilati meccanicamente intubati

Limiti di utilizzo

L'emulsione iniettabile propofol non è raccomandata per l'induzione di anestesia al di sotto dei 3 anni o per il mantenimento dell'anestesia al di sotto dei 2 mesi perché la sua sicurezza ed efficacia non è stata stabilita in quelle popolazioni [vedi Uso pediatrico ].

Efficacia della sicurezza e linee guida per il dosaggio per l'emulsione iniettabile propofol non sono state stabilite per la sedazione MAC nella popolazione pediatrica; Pertanto non è raccomandato per questo uso [vedi Uso pediatrico ].

L'emulsione iniettabile propofol non è indicata per l'uso nella sedazione pediatrica della terapia intensiva poiché la sicurezza di questo regime non è stata stabilita [vedi Uso pediatrico ].

Dosaggio per propofol

Informazioni di dosaggio e amministrazione importanti

I prodotti farmaceutici parenterali devono essere ispezionati visivamente per il particolato e lo scolorimento prima della somministrazione ogni volta che la soluzione e il permesso del contenitore.

Agitare bene prima dell'uso. Non utilizzare se ci sono prove di crema o aggregazione eccessivi se sono visibili goccioline di grandi dimensioni o se esistono altre forme di separazione di fase che indicano che la stabilità del prodotto è stata compromessa. La crema leggera che dovrebbe scomparire dopo aver agitato può essere visibile in una posizione prolungata. Non usare se vi è evidenza di separazione delle fasi dell'emulsione.

L'emulsione iniettabile di propofol con EDTA inibisce la crescita microbica fino a 12 ore, come dimostrato dai dati di test per i microrganismi USP rappresentativi. Il prodotto è confezionato sotto azoto.

Per l'anestesia generale o l'emulsione iniettabile di sedazione di cure di anestesia monitorata (MAC) deve essere somministrata solo da persone addestrate nella somministrazione di anestesia generale e non coinvolte nella condotta della procedura chirurgica/diagnostica. I pazienti sedati devono essere monitorati continuamente e le attrezzature per il mantenimento di una via aerea brevetti che forniscono ventilazione artificiale somministrando ossigeno supplementare e istituzione di rianimazione cardiovascolare deve essere immediatamente disponibile. I pazienti devono essere costantemente monitorati per i primi segni di ostruzione delle vie aeree dell'apnea ipotensione e/o desaturazione dell'ossigeno. Questi effetti cardiorespiratori hanno maggiori probabilità di verificarsi a seguito di una rapida somministrazione di bolo, specialmente nei pazienti debilitati anziani o ASA-PS III o IV.

Per la sedazione di pazienti adulti ventilati meccanicamente intubati nell'unità di terapia intensiva emulsione iniettabile deve essere somministrata solo da persone qualificate nella gestione di pazienti in condizioni critiche e addestrate in rianimazione cardiovascolare e gestione delle vie aeree.

Linee guida per la tecnica asettica per l'anestesia generale/Mac

L'emulsione iniettabile propofol deve essere preparata per l'uso appena prima dell'inizio di ogni singola procedura anestetica/sedativa. Il tappo di gomma della fiala deve essere disinfettato usando alcool isopropilico al 70%. L'emulsione iniettabile propofol deve essere disegnata in una siringa sterile immediatamente dopo l'apertura di una fiala. Quando si ritira l'emulsione iniettabile propofol da fiale, è necessario utilizzare un picco di sfiato sterile. La siringa deve essere etichettata con informazioni appropriate tra cui la data e l'ora della fiala è stata aperta. L'amministrazione dovrebbe iniziare prontamente ed essere completata entro 12 ore dall'apertura della fiala.

L'emulsione iniettabile di propofol deve essere preparata solo per uso singolo paziente. Eventuali serbatoi di prodotti farmacologici iniettabili iniettabili iniettabili iniettabili iniettabili tubi di somministrazione dedicati e/o soluzioni contenenti emulsione iniettabile propofol devono essere scartati alla fine della procedura anestetica o a 12 ore a seconda di quale si verifica prima. La linea per via endovenosa deve essere scaricata ogni 12 ore e alla fine della procedura anestetica per rimuovere l'emulsione iniettabile del propofol residuo [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Linee guida per la tecnica asettica per la sedazione in terapia intensiva

L'emulsione iniettabile di propofol deve essere preparata solo per uso singolo paziente. È necessario seguire rigide tecniche asettiche. Il tappo di gomma della fiala deve essere disinfettato usando alcool isopropilico al 70%. Un picco di sfiato sterile e un tubo sterile devono essere utilizzati per la somministrazione di emulsione iniettabile propofol. Come con altre emulsioni lipidiche, il numero di manipolazioni di linea endovenosa dovrebbe essere ridotto al minimo. L'amministrazione dovrebbe iniziare prontamente e deve essere completata entro 12 ore dopo che la fiala è stata aumentata. Il tubo e qualsiasi prodotto farmaceutico iniettabile iniettabile iniettabile in fase di propofol non deve essere scartato dopo 12 ore.

Se l'emulsione iniettabile propofol viene trasferita in una siringa prima della somministrazione, dovrebbe essere disegnata in una siringa sterile immediatamente dopo l'apertura di una fiala. Quando si ritira emulsione iniettabile propofol da una fiala, è necessario utilizzare un picco di sfiato sterile. La siringa deve essere etichettata con informazioni appropriate tra cui la data e l'ora della fiala è stata aperta. L'amministrazione dovrebbe iniziare prontamente ed essere completata entro 12 ore dall'apertura della fiala. L'emulsione iniettabile propofol deve essere scartata e le linee di somministrazione cambiano dopo 12 ore [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Somministrazione con lidocaina

Se deve essere somministrata la lidocaina per ridurre al minimo il dolore all'iniezione di emulsione iniettabile propofol, si raccomanda che sia somministrata prima della somministrazione di emulsione iniettabile di propofol o che venga aggiunta all'emulsione iniettabile propofol [vedere immediatamente emulsione iniettabile [vedi emulsione iniettabile immediatamente prima della somministrazione e in quantità non superiori a 20 mg di lidocaina/200 mg di emulsione iniettabile [vedere Avvertimenti e precauzioni ].

Compatibilità e stabilità

L'emulsione iniettabile propofol non deve essere miscelata con altri agenti terapeutici prima della somministrazione.

Diluizione prima della somministrazione

L'emulsione iniettabile propofol è fornita come formulazione pronta all'uso. Tuttavia, dovrebbe essere necessaria diluizione, dovrebbe essere diluito solo con USP di iniezione di destrosio al 5% e non dovrebbe essere diluito a una concentrazione inferiore a 2 mg/mL perché è un'emulsione. In forma diluita è stato dimostrato di essere più stabile quando è in contatto con il vetro che con la plastica (potenza al 95% dopo 2 ore di infusione di corsa in plastica).

Somministrazione con altri fluidi

Non è stata stabilita la compatibilità dell'emulsione iniettabile di propofol con il co -somministrazione di sangue/siero/plasma [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Quando somministrato usando un'emulsione iniettabile set di infusione di tipo Y è stato dimostrato compatibile con i seguenti fluidi endovenosi:

• 5% di iniezione di destrosio USP
• Iniezione di suonerie in lattata USP
• Suonerie allattato e iniezione di destrosio al 5%
• 5% di destrosio e iniezione di cloruro di sodio 0,45% USP
• 5% di destrosio e iniezione di cloruro di sodio 0,2% USP.

Somministrazione con pompe

Quando si somministrano la somministrazione di emulsione iniettabile di propofol mediante siringa di infusione o pompe volumetriche per fornire velocità di infusione controllate. Quando si infondono l'emulsione iniettabile di propofol ai pazienti sottoposti a risonanza magnetica, è possibile utilizzare dispositivi di controllo misurati se le pompe meccaniche sono poco pratiche.

Amministrazione con filtri

L'esperienza clinica con l'uso di filtri in linea e l'emulsione iniettabile propofol durante l'anestesia o la sedazione in terapia intensiva/mac è limitata. L'emulsione iniettabile propofol deve essere somministrata solo attraverso un filtro con una dimensione dei pori di 5 micron o più a meno che non sia stato dimostrato che il filtro non limita il flusso di emulsione iniettabile propofol e/o causano la rottura dell'emulsione. I filtri devono essere utilizzati con cautela e ove clinicamente appropriato. È necessario un monitoraggio continuo a causa del potenziale di flusso limitato e/o rottura dell'emulsione.

Induzione dell'anestesia generale per pazienti superiori o uguali a 3 anni di età

Pazienti adulti

La maggior parte dei pazienti adulti di età inferiore ai 65 anni e classificata come ASA-PS I o II richiede 2 mg/kg a 2,5 mg/kg di emulsione iniettabile propofol. Per l'induzione sia somministrata per infusione o iniezione endovenosa, la dose di emulsione iniettabile propofol al paziente deve essere titolata rispetto alla risposta del paziente e fino a quando non vi sono segni clinici coerenti con l'inizio dell'anestesia. Come con altri agenti sedativi-ipnotici, la quantità di premedicazione endovenosa di oppioidi e/o benzodiazepina può influire sulla dose di emulsione iniettabile propofol richiesta per l'induzione dell'anestesia generale.

Anziani debilitati o pazienti con ASA-PS III o IV

A causa della ridotta clearance e delle concentrazioni ematiche più elevate, la maggior parte dei pazienti debilitati anziani o ASA-PS III o IV richiedono circa 1 mg/kg a 1,5 mg/kg di emulsione iniettabile di propofol per l'induzione dell'anestesia. Per l'induzione sia somministrata per infusione o iniezione endovenosa, la somministrazione di dose di emulsione iniettabile propofol al paziente deve essere titolata contro la risposta del paziente e fino a quando non vi sono segni clinici coerenti con l'inizio dell'anestesia. Un bolo rapido può aumentare la probabilità di indesiderabile depressione cardiorespiratoria [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Pazienti pediatrici

La maggior parte dei pazienti di età compresa tra 3 anni per 16 anni e classificata ASA-PS I o II richiede 2,5 mg/kg a 3,5 mg/kg di emulsione iniettabile propofol per l'induzione. All'interno di questo intervallo di dosaggio, i pazienti pediatrici più giovani possono richiedere dosi di induzione più elevate rispetto ai pazienti pediatrici più anziani. Come con altri agenti sedativi-ipnotici, la quantità di premedicazione endovenosa di oppioidi e/o benzodiazepina può influire sulla dose di emulsione iniettabile propofol richiesta per l'induzione dell'anestesia generale. Un dosaggio inferiore è raccomandato per i pazienti pediatrici classificati come ASA-PS III o IV. I boli dell'emulsione iniettabile propofol possono essere somministrati tramite piccole vene se pretrattati con lidocaina o tramite vene antecubitali o più grandi [vedi Riepilogo delle linee guida per il dosaggio ].

Pazienti neurochirurgici

La maggior parte dei pazienti neurochirurgici adulti richiede da 1 mg/kg a 2 mg/kg di emulsione iniettabile propofol. Si raccomanda l'induzione più lenta per consentire alla titolazione di ottenere una risposta clinica adeguata [vedi Avvertimenti e precauzioni ]. Whether administered by infusion or an intravenous injection the dose of propofol injectable emulsion to the patient should be titrated against the response of the patient E until there are clinical signs consistent with the onset of anesthesia.

Anestesia cardiaca

La maggior parte dei pazienti cardiaci adulti richiede 0,5 mg/kg a 1,5 mg/kg di emulsione iniettabile propofol. Si raccomanda un'induzione più lenta per consentire la titolazione alla risposta clinica e per prevenire l'instabilità emodinamica. Sia somministrata per infusione o iniezione endovenosa La dose di emulsione iniettabile propofol al paziente dovrebbe essere titolata contro la risposta del paziente fino a quando i segni clinici non mostrano l'insorgenza dell'anestesia. Altri agenti utilizzati oltre all'emulsione iniettabile propofol per l'induzione e il mantenimento dell'anestesia possono richiedere che le dosi di emulsione iniettabili propoli siano titolate per garantire un livello di sedazione adeguato.

L'emulsione iniettabile di propofol è stata ben studiata nei pazienti con malattia coronarica e nei pazienti con cardiopatia valvolare o congenita emodinamicamente significativa. Non sono generalmente richiesti problemi di sicurezza significativi o modifiche all'induzione dell'anestesia per questi gruppi di pazienti. Il dosaggio dovrebbe essere titolato in base alla profondità dell'anestesia.

Come con gli altri agenti anestetici e sedativi-ipnotici che emulsione iniettabile in pazienti sani provoca una diminuzione della pressione sanguigna che è secondaria alle diminuzioni del precarico (volume di riempimento ventricolare alla fine della diastole) e al post-carico (resistenza arteriosa all'inizio della sistole). L'entità di questi cambiamenti è proporzionale alle concentrazioni del sito del sangue ed effetto raggiunte. Queste concentrazioni dipendono dalla dose e dalla velocità delle velocità di infusione di induzione e mantenimento.

Inoltre, si osservano frequenze cardiache più basse durante il mantenimento con emulsione iniettabile propofol probabilmente a causa della riduzione dell'attività simpatica e/o del ripristino dei riflessi del barorecettore. Pertanto, gli agenti anticolinergici devono essere somministrati quando si prevedono aumenti di tono vagale.

Come con gli altri agenti anestetici, il propofol iniettabile emulsione riduce il consumo di ossigeno miocardico.

Sono necessari ulteriori studi per confermare e delineare l'entità di questi effetti sul miocardio e sul sistema vascolare coronarico.

La premedicazione della morfina (NULL,15 mg/kg) con ossido di azoto 67% nell'ossigeno ha dimostrato di ridurre i tassi di infusione di emulsione iniettabile di propofol necessari e le concentrazioni terapeutiche del sangue rispetto alla premedicazione non narcotica (Lorazepam). Il tasso di somministrazione di emulsione iniettabile propofol deve essere determinato in base alla premedicazione del paziente e adeguato in base alle risposte cliniche.

Mantenimento dell'anestesia generale per pazienti superiori o uguali a 2 mesi di età

L'emulsione iniettabile di propofol è stata utilizzata con una varietà di agenti comunemente usati in anestesia come atropina scapolamina glicopirrolato diazepam depolarizzante e non depolarizzanti per rilassanti muscolari e analgesici oppioidi, nonché con agenti anestetici inalazionali e regionali.

Negli anziani pazienti debilitati o ASA-PS III o IV non dovrebbero essere usate le dosi di bolo rapide non dovrebbero essere utilizzate in quanto ciò aumenterà la probabilità di depressione cardiorespiratoria indesiderabile.

Pazienti adulti

Nell'anestesia degli adulti può essere mantenuto somministrando l'emulsione iniettabile propofol mediante infusione o iniezione di bolo endovenoso intermittente. La risposta clinica del paziente determinerà la velocità di infusione o la quantità e la frequenza delle iniezioni incrementali.

Infusione continua

Emulsione iniettabile Propofol 100 mcg/kg/min a 200 mcg/kg/min sommato in un'infusione a tasso variabile con ossido di azoto e ossigeno da 60% al 70% fornisce anestesia per i pazienti sottoposti a chirurgia generale. Il mantenimento per infusione di emulsione iniettabile Propofol dovrebbe seguire immediatamente la dose di induzione al fine di fornire anestesia soddisfacente o continua durante la fase di induzione. Durante questo periodo iniziale successivo alla dose di induzione sono generalmente richiesti tassi di infusione più elevati (150 mcg/kg/min a 200 mcg/kg/min) per i primi 10 minuti a 15 minuti. I tassi di infusione dovrebbero successivamente diminuire dal 30% al 50% durante la prima mezz'ora di manutenzione. Generalmente tassi da 50 mcg/kg/min a 100 mcg/kg/min negli adulti devono essere raggiunti durante la manutenzione al fine di ottimizzare i tempi di recupero.

Altri farmaci che causano la depressione del SNC (anestetici e oppioidi per inalazione di ipnotici/sedativi) possono aumentare la depressione del SNC indotta dal propofol.

Bolo intermittente

Gli incrementi dell'emulsione iniettabile di propofol da 25 mg (NULL,5 mL) a 50 mg (5 mL) possono essere somministrati in pazienti adulti sottoposti a chirurgia generale. I boli incrementali devono essere somministrati quando i cambiamenti nei segni vitali indicano una risposta alla stimolazione chirurgica o all'anestesia della luce.

Anestesia cardiaca

La dose di mantenimento di propofol nei pazienti cardiaci adulti deve essere somministrata da 25 a 100 mcg/kg/min e deve essere regolata in base al livello di sedazione del paziente e alla risposta clinica.

Pazienti pediatrici

Nei bambini maggiore o uguale a 2 mesi di anestesia di età può essere mantenuto somministrando l'emulsione iniettabile propofol mediante infusione o iniezione di bolo endovenoso intermittente. Un bolo iniziale tra 1-4 mg/kg seguito dalla successiva somministrazione di aliquote più piccole basate sulla risposta dei pazienti (NULL,5 - 2 mg/kg). La risposta clinica del paziente determinerà la velocità di infusione o la quantità e la frequenza delle iniezioni incrementali.

Infusione continua

L'emulsione iniettabile propofol somministrata come infusione a tasso variabile fornisce anestesia soddisfacente per la maggior parte dei bambini di 2 mesi o più asa-PS I o II più anziani sottoposti a anestesia generale.

In generale, per il mantenimento della popolazione pediatrica mediante l'infusione di emulsione iniettabile di propofol ad un ritmo di 200 mcg/kg/min a 300 mcg/kg/min dovrebbe seguire immediatamente la dose di induzione. In seguito alla prima mezz'ora di tassi di infusione di manutenzione di 125 mcg/kg/min a 150 mcg/kg/min sono in genere necessari. L'emulsione iniettabile propofol dovrebbe essere titolata per raggiungere l'effetto clinico desiderato. I pazienti pediatrici più giovani possono richiedere tassi di infusione di mantenimento più elevati rispetto ai pazienti pediatrici più anziani [vedi Studi clinici ].

Bolo intermittente

Un bolo iniziale di 1-4 mg/kg deve essere somministrato con dosi aggiuntive da 0,5 a 2 mg/kg secondo necessità. I boli incrementali devono essere somministrati quando i cambiamenti nei segni vitali indicano una risposta alla stimolazione chirurgica o all'anestesia della luce.

Iniziazione e mantenimento della sedazione di cure di anestesia monitorata (MAC) nei pazienti adulti

Quando viene somministrata emulsione iniettabile propofol per i tassi di somministrazione di sedazione MAC dovrebbero essere individualizzati e titolati alla risposta clinica. Nella maggior parte dei pazienti i tassi di somministrazione di emulsione iniettabile propofol saranno compresi tra 25 mcg/kg/min a 75 mcg/kg/min.

Durante l'inizio dell'infusione lenta di sedazione MAC o tecniche di iniezione lenta sono preferibili rispetto alla rapida somministrazione di bolo. Durante il mantenimento della sedazione MAC è preferibile l'infusione a velocità variabile rispetto alla somministrazione di dose di bolo intermittente. Negli anziani debilitati o ASA-PS III o IV pazienti rapidi (singoli o ripetuti) la somministrazione di dose di bolo non deve essere utilizzata per la sedazione MAC [vedi Avvertimenti e precauzioni ]. A rapid bolus injection may result in undesirable cardiorespiratory depression.

Iniziazione della sedazione MAC nei pazienti adulti

Per l'inizio della sedazione MAC, è possibile utilizzare un'infusione o un metodo di iniezione lenta, monitorando attentamente la funzione cardiorespiratoria. Con il metodo di infusione, la sedazione può essere iniziata infondendo l'emulsione iniettabile di propofol a 100 mcg/kg/min a 150 mcg/kg/min (6 mg/kg/ora a 9 mg/kg/ora) per un periodo da 3 minuti a 5 minuti e titolando all'effetto clinico desiderato monitorando strettamente la funzione respiratoria. Con il lento metodo di iniezione per i pazienti con iniziazione richiederà circa 0,5 mg/kg somministrati per 3 minuti a 5 minuti e titolato alle risposte cliniche. Quando l'emulsione iniettabile propofol viene somministrata lentamente da 3 minuti a 5 minuti, la maggior parte dei pazienti verrà adeguatamente sedata e si può ottenere l'effetto di picco del farmaco minimizzando gli effetti cardiorespiratorici indesiderati che si verificano a livelli plasmatici elevati.

Negli anziani debilitati o ASA-PS III o IV pazienti rapidi (singoli o ripetuti) la somministrazione di dose di bolo non deve essere utilizzata per la sedazione MAC [vedi Avvertimenti e precauzioni ]. The rate of administration should be over 3 minutes to 5 minutes E the dosage of propofol injectable emulsion should be reduced to approximately 80% of the usual adult dosage in these patients according to their condition responses E changes in vital signs.

Mantenimento della sedazione MAC nei pazienti adulti

Per il mantenimento della sedazione è preferibile un metodo di infusione a velocità variabile rispetto a un metodo di dose di bolo intermittente. Con il metodo di infusione a velocità variabile, i pazienti richiederanno generalmente tassi di mantenimento da 25 mcg/kg/min a 75 mcg/kg/min (NULL,5 mg/kg/ora a 4,5 mg/kg/ora) nei primi 10 minuti a 15 minuti di manutenzione della sedazione. I tassi di infusione dovrebbero successivamente diminuire nel tempo a 25 mcg/kg/min a 50 mcg/kg/min e adeguati alle risposte cliniche. Nella titolazione dell'effetto clinico consente circa 2 minuti per l'inizio dell'effetto di picco.

I tassi di infusione dovrebbero essere sempre titolati verso il basso in assenza di segni clinici di sedazione della luce fino a quando non vengono ottenute lievi risposte alla stimolazione al fine di evitare la somministrazione sedativa dell'emulsione iniettabile propoli a tassi più elevati di quanto clinicamente necessari.

Se il metodo dose di bolo intermittente viene utilizzato, possono essere somministrati e titolati gli incrementi di emulsione iniettabile propofol 10 mg (1 ml) o 20 mg (2 mg). Con il metodo di manutenzione di sedazione di bolo intermittente vi è un aumento del potenziale per gli aumenti transitori della depressione respiratoria della profondità di sedazione e il prolungamento del recupero.

Negli anziani debilitati o ASA-PS III o IV pazienti rapidi (singoli o ripetuti) la somministrazione di dose di bolo non deve essere utilizzata per la sedazione MAC [vedi Avvertimenti e precauzioni ]. The rate of administration E the dosage of propofol injectable emulsion should be reduced to approximately 80% of the usual adult dosage in these patients according to their condition responses E changes in vital signs.

L'emulsione iniettabile propofol può essere somministrata come unico agente per il mantenimento della sedazione MAC durante le procedure chirurgiche/diagnostiche. Quando la sedazione di emulsione iniettabile di propofol viene integrata con farmaci oppioidi e/o benzodiazepina, questi agenti aumentano gli effetti sedativi e respiratori dell'emulsione iniettabile Propofol e possono anche provocare un profilo di recupero più lento [vedi Interazioni farmacologiche ].

Risposte cliniche e titolazioni della dose

I cambiamenti nei segni vitali che indicano una risposta allo stress alla stimolazione chirurgica o all'emergenza dall'anestesia possono essere controllati dalla somministrazione di 25 mg (NULL,5 mL) a 50 mg (5 mL) di boli incrementali e/o aumentando il tasso di infusione di emulsione iniettabile propofol.

Per le procedure chirurgiche minori (ad es. Superficie corporea) l'ossido di azoto (da 60% al 70%) può essere combinato con un propofol a tasso variabile infusione di emulsione iniettabile per fornire anestesia soddisfacente. Con procedure chirurgiche più stimolanti (ad es. Intraaddominale) o se l'integrazione con ossido di azoto non viene fornita (i) tassi di somministrazione dell'emulsione iniettabile e/o degli oppioidi propofol dovrebbe essere aumentata al fine di fornire un'anestesia adeguata.

I tassi di infusione dovrebbero essere sempre titolati verso il basso in assenza di segni clinici di anestesia della luce al fine di evitare la somministrazione di emulsione iniettabile propofol a tassi superiori a quelli clinicamente necessari. Generalmente tassi da 50 mcg/kg/min a 100 mcg/kg/min negli adulti devono essere raggiunti durante la manutenzione al fine di ottimizzare i tempi di recupero.

Altri farmaci che causano la depressione del SNC (anestetici e oppioidi per inalazione di ipnotici/sedativi) possono aumentare la depressione del SNC indotta dal propofol. La premedicazione della morfina (NULL,15 mg/kg) con ossido di azoto 67% nell'ossigeno ha dimostrato di ridurre il tasso di infusione di mantenimento di iniezione di propofol necessario e le concentrazioni terapeutiche del sangue rispetto alla premedicazione non narcotica (Lorazepam).

Le concentrazioni ematiche di propofol allo stato stazionario sono generalmente proporzionali ai tassi di infusione, specialmente nei singoli pazienti. È probabile che si verifichino effetti indesiderati come la depressione cardiorespiratoria a concentrazioni ematiche più elevate che risultano da un dosaggio del bolo o aumenti rapidi della velocità di infusione. Un intervallo adeguato (da 3 minuti a 5 minuti) deve essere consentito tra gli aggiustamenti della dose per consentire e valutare gli effetti clinici.

Sedazione di unità di terapia intensiva (ICU) di pazienti adulti ventilati meccanicamente intubati

Nell'unità di terapia intensiva (ICU) emulsione iniettabile propofol può essere somministrata a pazienti adulti ventilati meccanicamente intubati per fornire sedazione continua e controllo delle risposte allo stress solo da parte di persone qualificate nella gestione medica dei pazienti in condizioni critiche e addestrate nella rianimazione cardiovascolare e nella gestione delle vie aeree.

L'emulsione iniettabile propofol deve essere individualizzata in base alla condizione del paziente e al profilo lipidico del sangue di risposta e ai segni vitali [vedi Avvertimenti e precauzioni ]. For intubated mechanically ventilated adult patients Intensive Care Unit (ICU) sedation should be initiated slowly with a continuous infusion in order to titrate to desired clinical effect E minimize hypotension. When indicated initiation of sedation should begin at 5 mcg/kg/min (0.3 mg/kg/hour). The infusion rate should be increased by increments of 5 mcg/kg/min to 10 mcg/kg/min (0.3 mg/kg/hour to 0.6 mg/kg/hour) until the desired level of sedation is achieved. A minimum period of 5 minutes between adjustments should be allowed for onset of peak drug effect.

La maggior parte dei pazienti con terapia intensiva adulta che si riprendono dagli effetti dell'anestesia generale o della sedazione profonda richiederà tassi di manutenzione da 5 mcg/kg/min a 50 mcg/kg/min (NULL,3 mg/kg/ora a 3 mg/kg/ora) titolato al livello desiderato di risposta clinica. Con i pazienti in terapia intensiva medica o i pazienti che si sono ripresi dagli effetti dell'anestesia generale o dalla sedazione profonda, può essere richiesto il tasso di somministrazione di 50 mcg/kg/min o superiore per ottenere un'adeguata sedazione. Questi tassi di somministrazione più elevati possono aumentare la probabilità che i pazienti sviluppino ipotensione. L'amministrazione non deve superare i 4 mg/kg/ora, a meno che i benefici non superi i rischi [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Dosaggio E rate of administration should be individualized E titrated to the desired effect according to clinically relevant factors including the patient’s underlying medical problems preinduction E concomitant medications age ASA-PS classification E level of debilitation of the patient. The elderly debilitated E ASA-PS III or IV patients may have exaggerated hemodynamic E respiratory responses to rapid bolus doses [see Avvertimenti e precauzioni ].

Dosaggios of propofol injectable emulsion should be reduced in patients who have received large dosages of opioids. The propofol injectable emulsion dosage requirement may also be reduced by adequate management of pain with analgesic agents. As with other sedative medications there is interpatient variability in dosage requirements E these requirements may change with time [see Sedazione di unità di terapia intensiva (ICU) di pazienti adulti ventilati meccanicamente intubati ].

La valutazione del livello di sedazione e valutazione della funzione del sistema nervoso centrale deve essere effettuata quotidianamente durante la manutenzione per determinare la dose minima di emulsione iniettabile propofol richiesta per la sedazione [vedi Studi clinici ]. Bolus administration of 10 mg or 20 mg should only be used to rapidly increase depth of sedation in patients where hypotension is not likely to occur. Patients with compromised myocardial function intravascular volume depletion or abnormally low vascular tone (e.g. sepsis) may be more susceptible to hypotension [see Avvertimenti e precauzioni ].

La brusca interruzione dell'emulsione iniettabile propofol prima dello svezzamento o della valutazione giornaliera dei livelli di sedazione dovrebbe essere evitata [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Riepilogo delle linee guida per il dosaggio

Dosaggios E rates of administration in the following table should be individualized E titrated to clinical response. Safety E dosing requirements for induction of anesthesia in pediatric patients have only been established for children 3 years of age or older. Safety E dosing requirements for the maintenance of anesthesia have only been established for children 2 months of age E older.

Tabella 1. Riepilogo delle linee guida per il dosaggio per diverse indicazioni

Come fornito

Dosaggio Forms And Strengths

Emulsione iniettabile propofol USP è disponibile in fiale di uso single-paziente come segue:

• 200 mg di propofol per 20 ml di emulsione olio-in acqua (10 mg per ml) in una fiala da 20 ml
• 500 mg di propofol per 50 ml di emulsione olio-in acqua (10 mg per ml) in una fiala da 50 ml
• 1000 mg di propofol per 100 ml di emulsione olio-in acqua (10 mg per ml) in una fiala da 100 ml

Archiviazione e maneggevolezza

Emulsione iniettabile propofol USP è fornito come segue:

Il propofol subisce una degradazione ossidativa in presenza di ossigeno ed è quindi confezionato sotto azoto per eliminare questo percorso di degradazione.

Conservare tra 4 ° C e 25 ° C (da 40 ° F a 77 ° F). Non congelare. Agitare bene prima dell'uso. Non utilizzare se ci sono prove di crema o aggregazione eccessivi se sono visibili goccioline di grandi dimensioni o se esistono altre forme di separazione di fase che indicano che la stabilità del prodotto è stata compromessa. La crema leggera che dovrebbe scomparire dopo aver agitato può essere visibile in una posizione prolungata.

Prodotto da Corden Pharma S.P.A. Italia. Revisionato: settembre 2023.

Effetti collaterali for Propofol

Le seguenti reazioni avverse gravi o altrimenti importanti sono discusse altrove nell'etichettatura:

• Reazione di ipersensibilità [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Ipotensione e/o bradicardia [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Sindrome da infusione propofol [vedi Avvertimenti e precauzioni ]

Nella descrizione seguente i tassi degli eventi più comuni rappresentano i risultati dello studio clinico statunitense/canadese. Eventi meno frequenti derivano anche da pubblicazioni e esperienza di marketing in oltre 8 milioni di pazienti; Non ci sono dati insufficienti per supportare una stima accurata dei loro tassi di incidenza. Questi studi sono stati condotti utilizzando una varietà di premedicanti variabili di procedure chirurgiche/diagnostiche e vari altri agenti anestetici/sedativi. La maggior parte degli eventi avversi sono stati lievi e transitori.

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avverse ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere paragonati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.

Anestesia e sedazione Mac negli adulti

Le seguenti stime degli eventi avversi per l'emulsione iniettabile Propofol includono dati provenienti da studi clinici in anestesia generale/sedazione MAC (n = 2889 pazienti adulti). Gli eventi avversi elencati di seguito come probabilmente causalmente correlati sono quegli eventi in cui il tasso di incidenza effettivo nei pazienti trattati con emulsione iniettabile propofol era maggiore del tasso di incidenza del comparatore in questi studi. Pertanto, i tassi di incidenza per l'anestesia e la sedazione MAC negli adulti generalmente rappresentano stime della percentuale di pazienti con studio clinico che sembravano avere una probabile relazione causale.

Il profilo di esperienza avversa dei rapporti di 150 pazienti negli studi clinici di sedazione MAC è simile al profilo stabilito con emulsione iniettabile propofol durante l'anestesia (vedere la Tabella 2 di seguito). Durante gli studi clinici di sedazione MAC significativi eventi respiratori includevano l'ostruzione delle vie aeree superiori dell'ipoventilazione dell'apnea e dispnea.

Anestesia nei pazienti pediatrici

Generalmente il profilo di esperienza avversa dai rapporti di 506 pazienti pediatrici iniettabili iniettabili da 6 giorni a 16 anni negli studi clinici di anestesia statunitense/canadese è simile al profilo stabilito con emulsione iniettabile propofol durante l'anestesia negli adulti. Sebbene non sia riportato come evento avverso negli studi clinici, l'apnea è frequentemente osservata nei pazienti pediatrici.

Sedazione in terapia intensiva negli adulti

Le seguenti stime degli eventi avversi includono dati provenienti da studi clinici in sedazione in terapia intensiva (n = 159 pazienti adulti). Probabilmente i tassi di incidenza correlati per la sedazione in terapia intensiva sono stati determinati dalla revisione del modulo singolo del caso clinico. La probabile causalità si basava su un'apparente relazione di risposta alla dose e/o risposte positive alla richallenge. In molti casi la presenza di malattia concomitante e terapia concomitante ha reso sconosciuta la relazione causale. Pertanto, i tassi di incidenza per la sedazione della terapia intensiva rappresentano generalmente stime della percentuale di pazienti con studio clinico che sembravano avere una probabile relazione causale.

Tabella 2. Trattamento eventi avversi emergenti osservati dagli studi clinici

Esperienza post -marketing

Durante il periodo post-marketing ci sono stati rari segnalazioni di vesciche di gonfiore del dolore locale e/o necrosi tissuta Avvertimenti e precauzioni ].

Sequele venose, cioè flebite o trombosi, sono state riportate raramente ( <1%).

Interazioni farmacologiche for Propofol

Oppioidi e sedativi

I requisiti di dose di induzione dell'emulsione iniettabile di propofol possono essere ridotti nei pazienti con premedicazione intramuscolare o endovenosa, in particolare con oppioidi (ad esempio meperidina morfina e fentanil ecc.) E combinazioni di oppioidi e sedativi (ad esempio benzodiazepine clorali idrate ecc.). Questi agenti possono aumentare gli effetti anestetici o sedativi dell'emulsione iniettabile di propofol e possono anche comportare una riduzione più pronunciata delle pressioni diastoliche e arteriose sistoliche e della gittata cardiaca.

In pazienti pediatrici, la somministrazione di fentanil in concomitanza con l'emulsione iniettabile propofol può comportare una grave bradicardia.

Agenti analgesici

Durante il mantenimento dell'anestesia o della sedazione, il tasso di somministrazione di emulsione iniettabile propofol deve essere regolato in base al livello desiderato di anestesia o sedazione e può essere ridotto in presenza di agenti analgesici supplementari (ad esempio ossido di azoto o oppioidi).

La somministrazione simultanea di potenti agenti inalazionali (ad es. Isoflurano sevoflurano desflurano enflurano e alotano) durante il mantenimento con emulsione iniettabile propofol viene regolarmente utilizzata. Questi agenti inalazionali possono anche aumentare gli effetti anestetici o sedativi e cardiorespiratori dell'emulsione iniettabile di propofol.

Valproato

L'uso concomitante di valproato e propofol può portare ad un aumento dei livelli ematici di propofol. Ridurre la dose di propofol durante il co-somministrazione con valproato. Monitorare attentamente i pazienti per i segni di aumento della sedazione o della depressione cardiorespiratoria.

Comuni agenti bloccanti neuromuscolari

L'emulsione iniettabile di propofol non provoca un cambiamento clinicamente significativo nell'intensità di insorgenza o sulla durata dell'azione degli agenti di blocco neuromuscolare comunemente usati (ad esempio succinilcolina e rilassanti muscolari non depolarizzanti).

Farmaci comuni usati come premedicazione o farmaci usati durante l'anestesia o la sedazione

Non sono state osservate interazioni avverse significative con premedicazioni o farmaci comunemente usati durante l'anestesia o la sedazione (incluso una gamma di agenti inalazionali per gli agenti per inalazioni muscolari e agenti anestetici locali) negli adulti.

Abuso e dipendenza da droghe

Abuso

Ci sono segnalazioni dell'abuso di propofol per scopi ricreativi e altri impropri che hanno provocato vittime e altre lesioni. Sono stati anche segnalati casi di auto -amministrazione dell'emulsione iniettabile di propofol da parte degli operatori sanitari che hanno provocato vittime e altre lesioni. Gli inventari dell'emulsione iniettabile di propofol devono essere conservati e gestiti per prevenire il rischio di diversione, compresa la restrizione delle procedure di accesso e contabilità, a seconda dei casi.

Avvertimenti per propofol

Incluso come parte del 'PRECAUZIONI' Sezione

Precauzioni per propofol

Reazioni anafilattiche e anafilattoidi

L'uso dell'emulsione iniettabile di propofol è stato associato a reazioni anafilattiche e anafilattoidi sia fatali che pericolose per la vita.

Le caratteristiche cliniche dell'anafilassi, incluso l'eritema broncospasmo di angioedema e l'ipotensione, si verificano raramente dopo la somministrazione di emulsione iniettabile di propofol.

Rischi di contaminazione microbica

La rigorosa tecnica asettica deve essere sempre mantenuta durante la manipolazione. L'emulsione iniettabile propofol è un prodotto parenterale a singolo accesso (Fial per infusione per singolo paziente) che contiene edetato disodio allo 0,005% (EDTA) per inibire il tasso di crescita dei microrganismi per un massimo di 12 ore in caso di contaminazione estrinseca accidentale. Tuttavia, l'emulsione iniettabile di propofol può ancora supportare la crescita dei microrganismi in quanto non è un prodotto antimicrobialmente preservato in base agli standard USP. Non utilizzare se si sospetta la contaminazione. Scartare il prodotto farmaceutico inutilizzato come indicato nei limiti di tempo richiesti. Sono stati segnalati in cui il mancato utilizzo della tecnica asettica durante la gestione dell'emulsione iniettabile propofol era associata alla contaminazione microbica del prodotto e a infezione da febbre/sepsi altre malattie e/o morte potenzialmente letali.

Le fiale di emulsione iniettabili a propofol non sono mai accessibili più di una volta o utilizzate su più di una persona.

Ci sono stati segnalazioni in letteratura e altre fonti pubbliche della trasmissione di agenti patogeni nato a sangue (come l'epatite B e l'HIV) da pratiche di iniezione non sicure e dell'uso di fiale di propofol destinate a un singolo uso su più persone.

Rischi di neurotossicità pediatrica

Studi sugli animali pubblicati dimostrano che la somministrazione di farmaci anestetici e di sedazione che bloccano i recettori NMDA e/o potenziano l'attività GABA aumenta l'apoptosi neuronale nel cervello in via di sviluppo e provocano deficit cognitivi a lungo termine se usati per più di 3 ore. Il significato clinico di questi risultati non è chiaro. Tuttavia, in base ai dati disponibili, si ritiene che la finestra della vulnerabilità a questi cambiamenti sia correlata alle esposizioni nel terzo trimestre di gestazione durante i primi mesi di vita, ma può estendersi a circa tre anni nell'uomo [vedi Farmacologia animale ].

Alcuni studi pubblicati sui bambini suggeriscono che possono verificarsi deficit simili dopo esposizioni ripetute o prolungate agli agenti anestetici all'inizio della vita e possono provocare effetti cognitivi o comportamentali avversi. Questi studi hanno limiti sostanziali e non è chiaro se gli effetti osservati sono dovuti alla somministrazione di farmaci anestetici/sedazioni o altri fattori come l'intervento chirurgico o la malattia sottostante.

I farmaci anestetici e di sedazione sono una parte necessaria della cura dei bambini che necessitano di un intervento chirurgico altre procedure o test che non possono essere ritardati e non sono stati dimostrati farmaci specifici più sicuri di qualsiasi altro. Le decisioni relative ai tempi di eventuali procedure elettive che richiedono l'anestesia dovrebbero prendere in considerazione i benefici della procedura pesati rispetto ai potenziali rischi.

Rischi di bradicardia asystole e arresto cardiaco

L'emulsione iniettabile propofol non ha attività vagolitica. Rapporti di bradicardia asysole e raramente arresto cardiaco sono stati associati all'emulsione iniettabile propofol. I pazienti pediatrici sono sensibili a questo effetto, in particolare quando il fentanil viene somministrato in concomitanza.

La somministrazione endovenosa di agenti anticolinergici (ad esempio atropina o glicopirrolato) dovrebbe essere considerata modificare potenziali aumenti del tono vagale a causa di agenti concomitanti (ad es. Succinilcolina) o stimoli chirurgici.

Rischio di convulsioni

Quando l'emulsione iniettabile propofol viene somministrata a un paziente epilettico, si è rischiato di convulsioni durante la fase di recupero.

Anestesia neurochirurgica

Quando l'emulsione iniettabile propofol viene utilizzata in pazienti con aumento della pressione intracranica o una circolazione cerebrale compromessa, dovrebbero essere evitate una riduzione significativa della pressione arteriosa media a causa delle conseguenti diminuzioni della pressione di perfusione cerebrale. Per evitare un'ipotensione significativa e diminuzioni della pressione di perfusione cerebrale, è necessario utilizzare un'infusione o un bolo lento anziché i boli rapidi più frequenti e/o più grandi di emulsione iniettabile propofol. L'induzione più lenta titolata alle risposte cliniche comporterà generalmente una riduzione dei requisiti di dosaggio di induzione (da 1 mg/kg a 2 mg/kg). Quando l'aumento dell'ICP è sospetta di iperventilazione e l'ipocarbia dovrebbe accompagnare la somministrazione di emulsione iniettabile propofol [vedi Errore! Riferimento ipertestuale non valido. ].

Anestesia cardiaca

I tassi di somministrazione più lenti dovrebbero essere utilizzati in pazienti premedicati pazienti geriatrici pazienti con rapidi turni di liquido e pazienti che sono emodinamicamente instabili. I deficit fluidi devono essere corretti prima della somministrazione di emulsione iniettabile propofol. In quei pazienti in cui la terapia fluida aggiuntiva può essere controindicata altre misure, ad es. L'elevazione delle estremità inferiori o l'uso di agenti di pressione possono essere utili per compensare l'ipotensione che è associata all'induzione dell'anestesia con emulsione iniettabile propofol.

Utilizzo per la sedazione dell'unità di terapia intensiva di pazienti adulti ventilati intubati meccanici

La somministrazione di emulsione iniettabile Propofol dovrebbe essere iniziata come infusione continua e le variazioni del tasso di somministrazione effettuate lentamente (> 5 min) al fine di ridurre al minimo ipotensione ed evitare il sovradosaggio acuto [vedi OVERDOSE E Dosaggio e amministrazione ].

I pazienti devono essere monitorati per i primi segni di ipotensione significativa e/o depressione cardiovascolare che possono essere profonde. Questi effetti rispondono alla sospensione della somministrazione di fluidi endovenosi iniettabili iniettabile e della terapia vasopressore. Negli anziani pazienti debilitati o ASA-PS III o IV rapidi (singoli o ripetuti) la somministrazione di bolo non deve essere utilizzata durante la sedazione al fine di ridurre al minimo la depressione cardiorespiratoria indesiderabile.

Come con altri farmaci sedativi, esiste un'ampia variabilità interpaziente nei requisiti di dosaggio di emulsione iniettabili a propofol e questi requisiti possono cambiare con il tempo.

La mancata riduzione del tasso di infusione nei pazienti che ricevono emulsione iniettabile propofol per periodi prolungati può comportare concentrazioni ematiche eccessivamente elevate del farmaco. Pertanto, la titolazione alla risposta clinica e alla valutazione giornaliera dei livelli di sedazione sono importanti durante l'uso dell'infusione di emulsione iniettabile propofol per sedazione in terapia intensiva, specialmente quando viene utilizzata per lunghe durate.

Gli oppioidi e gli agenti paralitici devono essere sospesi e la funzione respiratoria ottimizzata prima dello svezzamento dei pazienti dalla ventilazione meccanica. Le infusioni di emulsione iniettabile di propofol devono essere regolate per mantenere un livello di sedazione luminoso prima dello svezzamento dei pazienti dal supporto ventilatorio meccanico. Durante tutto il processo di svezzamento questo livello di sedazione può essere mantenuto in assenza di depressione respiratoria.

L'improvvisa interruzione dell'emulsione iniettabile di propofol prima dello svezzamento o della valutazione giornaliera dei livelli di sedazione dovrebbe essere evitata. Ciò può comportare un rapido risveglio con l'agitazione d'ansia associata e la resistenza alla ventilazione meccanica. Si raccomanda pertanto che la somministrazione di emulsione iniettabile propofol sia proseguita per mantenere un livello di sedazione di luce durante il processo di svezzamento fino a 10-15 minuti prima dell'estubazione in cui l'infusione può essere interrotta.

Rischi di sindrome da infusione di propofol in pazienti con tedazione in terapia intensiva

L'uso di infusioni di emulsione iniettabile di propofol per sedazione di terapia intensiva sia adulta che pediatrica è stato associato a una costellazione di squilibri metabolici e fallimenti del sistema di organi indicati come sindrome da infusione di propofol che hanno provocato la morte. La sindrome è caratterizzata da grave acidosi metabolica iperkaliemia lipemia rhabdomiolisi epatomegalia Cambiamenti di insufficienza renale ECG (elevazione del segmento ST COVED -Simile ai cambiamenti ECG della sindrome di Brugada) e/o insufficienza cardiaca.

I seguenti sembrano essere i principali fattori di rischio per lo sviluppo di questi eventi: riduzione della consegna di ossigeno ai tessuti; gravi lesioni neurologiche e/o sepsi; Alti dosaggi di uno o più dei seguenti agenti farmacologici: vasocostrittori steroidi inotropi e/o infusioni ad alte dosi prolungate di propofol (> 5 mg/kg/ora per> 48 ore). La sindrome è stata anche segnalata a seguito di infusioni a breve termine a breve termine durante l'anestesia chirurgica. Nell'ambito della necessità prolungata di sedazione che aumenta i requisiti di dose di propofol per mantenere un livello costante di sedazione o insorgenza dell'acidosi metabolica durante la somministrazione di una considerazione sull'infusione di propofol per l'uso di mezzi di sedazione alternativi.

I prescrittori dovrebbero essere attenti a questi eventi in pazienti con fattori di rischio di cui sopra e interrompere immediatamente il propofol quando si sviluppano i segni di cui sopra.

Rischio di elevazioni nei trigliceridi sierici

L'uso di emulsione iniettabile di propofol richiede cautela quando somministrato a pazienti con disturbi del metabolismo lipidico come iperlipoproteinemia primaria iperlipemia e pancreatite.

Poiché l'emulsione iniettabile di propofol è formulata in un aumento di emulsione olio-in acqua nei trigliceridi sierici possono verificarsi quando l'emulsione iniettabile di propofol viene somministrata per lunghi periodi di tempo. I pazienti a rischio di iperlipidemia devono essere monitorati per aumenti dei trigliceridi sierici o della torbidità sierica. La somministrazione di emulsione iniettabile di propofol deve essere regolata se il grasso viene eliminato in modo inadeguato dal corpo. Una riduzione della quantità di somministrato contemporaneamente Lipidi è indicato per compensare la quantità di lipidi infusa come parte della formulazione di emulsione iniettabile Propofol; 1 ml di emulsione iniettabile propofol contiene circa 0,1 g di grasso (NULL,1 kcal).

Rischi di perdite di zinco

EDTA è un forte chelatore di tracce metalli, incluso lo zinco. Sebbene con l'emulsione iniettabile propofol non ci siano segnalazioni di ridotti livelli di zinco o di carenza di zinco correlata a eventi avversi emulsione iniettabile propofol non dovrebbe essere infuso per più di 5 giorni senza fornire una vacanza alla droga per sostituire in sicurezza le perdite di zinco delle urine stimate o misurate.

Negli studi clinici significa che la perdita di zinco urinario era di circa 2,5 mg/giorno a 3 mg/die nei pazienti adulti e 1,5 mg/giorno a 2 mg/die in pazienti pediatrici.

Nei pazienti che sono predisposti alla carenza di zinco come quelli con diarrea di ustioni e/o sepsi maggiore, la necessità di zinco supplementare deve essere considerata durante la terapia prolungata con emulsione iniettabile propofol.

Uso nei pazienti debilitati anziani o ASA-PS III o IV

Una dose di induzione inferiore e un tasso di somministrazione di somministrazione più lento devono essere utilizzati nei pazienti con anziani debilitati o ASA-PS III o IV [vedi Dosaggio e amministrazione ]. Patients should be continuously monitored for early signs of hypotension E/or bradycardia. Apnea requiring ventilatory support often occurs during induction E may persist for more than 60 seconds.

Rischio di dolore locale transitorio

Dovrebbe essere prestata attenzione per ridurre al minimo il dolore alla somministrazione di emulsione iniettabile propofol. Il dolore locale transitorio può essere ridotto al minimo se vengono utilizzate le vene più grandi dell'avambraccio o della fossa antecubitale. Il dolore durante l'iniezione endovenosa può anche essere ridotto da una precedente iniezione di lidocaina per via endovenosa (1 ml di soluzione all'1%). Il dolore all'iniezione si è verificato frequentemente nei pazienti pediatrici (45%) quando è stata utilizzata una piccola vena della mano senza pretrattamento della lidocaina. Con il pretrattamento della lidocaina o quando le vene antecubitali venivano utilizzate era minimo (incidenza inferiore al 10%) e ben tollerata.

In letteratura sono stati segnalati che l'aggiunta di lidocaina all'emulsione iniettabile propofol in quantità superiori a 20 mg di lidocaina/200 mg di emulsione iniettabile propofol provoca l'instabilità dell'emulsione che è associata ad aumenti delle dimensioni delle globuli nel tempo e (negli studi di ratto) una riduzione della potenza anestetica. Pertanto si raccomanda di somministrazione di lidocaina prima della somministrazione di emulsione iniettabile propofol o che venga aggiunta all'emulsione iniettabile propofol immediatamente prima della somministrazione e in quantità non superiori a 20 mg di lidocaina/200 mg di emulsione iniettabile propofol.

Rischi di reazioni locali

È stata segnalata la flebite o la trombosi venosa. In due studi clinici che utilizzano cateteri endovenosi dedicati non sono stati osservati casi di sequele venose fino a 14 giorni dopo l'induzione.

Iniezione intra-arteriosa accidentale è stata riportata nei pazienti e oltre al dolore non c'erano sequele importanti.

Rischi di aggregazione se somministrati attraverso lo stesso catetere endovenoso con sangue o plasma

L'emulsione iniettabile di propofol non deve essere somministrata in co -catetere per lo stesso catetere endovenoso con sangue o plasma perché la compatibilità non è stata stabilita. In vitro I test hanno dimostrato che si sono verificati aggregati della componente globulare del veicolo di emulsione con sangue/plasma/siero da esseri umani e animali. Il significato clinico di questi risultati non è noto.

Rischio di incoscienza postoperatoria

Molto raramente l'uso dell'emulsione iniettabile propofol può essere associato allo sviluppo di un periodo di incoscienza postoperatoria che può essere accompagnata da un aumento del tono muscolare. Questo può o meno essere preceduto da un breve periodo di veglia. Il recupero è spontaneo.

Rischi della mioclonia perioperatoria

La mioclonia perioperatoria raramente comprese convulsioni e opisthotonos si è verificata in associazione con la somministrazione di emulsione iniettabile propofol.

Rischi di edema polmonare

Ci sono stati rari segnalazioni di edema polmonare nella relazione temporale con la somministrazione di emulsione iniettabile di propofol sebbene una relazione causale sia sconosciuta.

Rischi di pancreatite postoperatoria inspiegabile

Raramente casi di pancreatite postoperatoria inspiegabile (che richiedono l'ammissione in ospedale) sono stati segnalati dopo l'anestesia in cui l'emulsione iniettabile propofol era uno degli agenti di induzione utilizzati. A causa di una varietà di fattori confondenti in questi casi, tra cui farmaci concomitanti, non è chiara una relazione causale all'emulsione iniettabile propofol.

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Carcinogenesi

Studi a lungo termine sugli animali non sono stati condotti per valutare il potenziale cancerogeno del propofol.

Mutagenesi

Propofol non era mutagenico nel in vitro Test di mutazione inversa batterica (test AMES) usando Salmonella typhimurium ceppi TA98 TA100 TA1535 TA1537 e TA1538. Il propofol non era mutageno né nel test di mutazione genica/conversione del gene usando saccharomyces cerevisiae o in vitro Studi citogenetici nei criceti cinesi. Nel in vivo Il test del micronucleo del topo con criceti cinesi la somministrazione di propofol non ha prodotto aberrazioni cromosomiche.

Compromissione della fertilità

I ratti Wistar femminili sono stati somministrati 0 10 o 15 mg/kg/giorno Propofol per via endovenosa da 2 settimane prima della gravidanza alla Giorno 7 di gestazione non ha mostrato una fertilità compromessa (NULL,65 e 1 volte la dose di induzione umana di 2,5 mg/kg in base alla superficie del corpo). La fertilità maschile nei ratti non è stata influenzata in un dominante Studio letale a dosi endovenose fino a 15 mg/kg/giorno per 5 giorni.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riepilogo del rischio

I dati provenienti da studi di coorte di studi controllati randomizzati e serie di casi nel corso di diversi decenni con l'uso di propofol nelle donne in gravidanza non hanno identificato un rischio associato al farmaco di gravi difetti alla nascita abortito o esiti avversi materni o fetali. La maggior parte delle esposizioni riportate a propofol descrivono l'esposizione a propofol al momento del parto cesareo. Ci sono segnalazioni di depressione neonatale nei neonati esposti a propofol durante il parto (vedi Errore! Riferimento ipertestuale non valido. ). Negli studi sulla riproduzione degli animali hanno ridotto la sopravvivenza del cucciolo in concomitanza con una maggiore mortalità materna con la somministrazione endovenosa di propofol a ratti in gravidanza prima dell'accoppiamento e durante la gestazione precoce o durante la gestazione tardiva e l'allattamento precoce a esposizioni inferiori alla dose di induzione umana di 2,5 mg/kg. Nei ratti in gravidanza hanno somministrato 15 mg/kg/giorno di propofol endovenoso (equivalente alla dose di induzione umana) da due settimane prima dell'accoppiamento all'inizio della prole della gestazione (Giorno di gestazione 7) che erano autorizzati a accoppiarsi avevano aumentato le perdite di impiantamento. L'attività farmacologica (anestesia) del farmaco sulla madre è probabilmente responsabile degli effetti negativi osservati nella prole.

Studi pubblicati su primati in gravidanza dimostrano che la somministrazione di farmaci anestetici e di sedazione che bloccano i recettori NMDA e/o potenziano l'attività GABA durante il periodo di picco di sviluppo cerebrale aumenta l'apoptosi neuronale nel cervello in via di sviluppo della prole quando usati per più di 3 ore. Non ci sono dati sulle esposizioni della gravidanza nei primati corrispondenti ai periodi prima del terzo trimestre nell'uomo [vedi Errore! Riferimento ipertestuale non valido . Avvertimenti e precauzioni E Uso pediatrico ]. The clinical significance of these nonclinical findings is not known E the benefits of appropriate anesthesia in pregnant women who require procedures should be balanced with the potential risks suggested by the nonclinical data.

Il rischio di background stimato di principali difetti alla nascita e aborto spontaneo per la popolazione indicata non è noto. Tutte le gravidanze hanno un rischio di fondo di perdita di difetti alla nascita o altri risultati avversi. Nella popolazione generale degli Stati Uniti il ​​rischio di background stimato di gravi difetti alla nascita e aborto spontaneo nelle gravidanze clinicamente riconosciute è rispettivamente del 2-4% e del 15-20%.

Considerazioni cliniche

Reazioni avverse fetali/neonatali

L'emulsione iniettabile di propofol attraversa la placenta e può essere associata alla depressione neonatale. Monitorare i neonati per ipotonia e sedazione a seguito dell'esposizione materna al propofol.

Dati

Dati sugli animali

I ratti in gravidanza sono stati somministrati propofol per via endovenosa a 0 5 10 e 15 mg/kg/giorno (NULL,3 0,65 e 1 volte la dose di induzione umana di 2,5 mg/kg in base alla superficie corporea) durante l'organogenesi (giorni gestazionali 6-15). Propofol non ha causato effetti avversi al feto a esposizioni fino a 1 volte la dose di induzione umana nonostante l'evidenza di tossicità materna (riduzione dell'aumento di peso in tutti i gruppi).

I conigli in gravidanza sono stati somministrati propofol per via endovenosa a 0 5 10 e 15 mg/kg/giorno (NULL,65 1,3 2 volte la dose di induzione umana di 2,5 mg/kg in base al confronto della superficie corporea) durante l'organogenesi (Giorni di gestazione 6–18). Il trattamento del propofol ha ridotto il numero totale di corpora lutea in tutti i gruppi di trattamento, ma non ha causato malformazioni fetali a qualsiasi dose nonostante la tossicità materna (una morte materna dalla depressione respiratoria legata all'anestesia nel gruppo ad alte dose).

I ratti in gravidanza sono stati somministrati propofol per via endovenosa a 0 10 e 15 mg/kg/giorno (NULL,65 e 1 volte la dose di induzione umana di 2,5 mg/kg in base alla superficie corporea) dalla gestazione tardiva attraverso l'allattamento (Giorno della gestazione 16 al giorno dell'allattamento 22). La ridotta sopravvivenza del cucciolo è stata osservata a tutte le dosi in presenza di tossicità materna (depressione respiratoria indotta dall'anestesia indotta). Questo studio non ha valutato la funzione neurocomportamentale, inclusi l'apprendimento e la memoria nei cuccioli.

I ratti in gravidanza sono stati somministrati propofol per via endovenosa a 0 10 o 15 mg/kg/giorno (NULL,3 e 1 volte la dose di induzione umana di 2,5 mg/kg in base alla superficie corporea) da 2 settimane prima dell'accoppiamento al giorno gestazionale. Il cucciolo (F1) è stata ridotta il giorno 15 e 22 di lattazione a dosie materne a materiale di 10 e 15 kg/kg. Quando la prole di F1 è stata autorizzata ad accoppiarsi le perdite di postimpianto sono state aumentate nel gruppo di trattamento di 15 mg/kg/giorno.

In uno studio pubblicato sulla somministrazione di primati di una dose anestetica di ketamina per 24 ore nel giorno della gestazione 122 ha aumentato l'apoptosi neuronale nel cervello in via di sviluppo del feto. In altri studi pubblicati la somministrazione di isoflurano o propofol per 5 ore il giorno della gestazione 120 ha portato ad un aumento dell'apoptosi neuronale e degli oligodendrociti nel cervello in via di sviluppo della prole. Per quanto riguarda lo sviluppo del cervello, questo periodo di tempo corrisponde al terzo trimestre di gestazione nell'uomo. Il significato clinico di questi risultati non è chiaro; Tuttavia, gli studi sugli animali giovanili suggeriscono che la neuroapoptosi è correlata ai deficit cognitivi a lungo termine [vedi Avvertimenti e precauzioni Uso pediatrico E Farmacologia animale ].

Lattazione

Riepilogo del rischio

Sulla base dei dati di studi pubblicati, Propofol è presente nel latte umano. Concentrazioni variabili sono state riportate nel latte umano con somministrazione di propofol alle madri infermieristiche nel primo periodo post-partum. I dati disponibili non hanno mostrato reazioni avverse nei neonati allattati al seno. Non ci sono dati sugli effetti del propofol sulla produzione di latte. I benefici per lo sviluppo e la salute dell'allattamento al seno dovrebbero essere considerati insieme alla necessità clinica della madre di emulsione iniettabile propofol e di eventuali potenziali effetti avversi sull'emulsione iniettabile della forma del bambino allattata al seno o dalla condizione materna sottostante.

Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia dell'emulsione iniettabile di propofol sono state stabilite per l'induzione dell'anestesia nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 3 anni e per il mantenimento dell'anestesia di età pari o superiore a 2 mesi.

Nei pazienti pediatrici la somministrazione di fentanil in concomitanza con l'emulsione iniettabile propofol può provocare una bradicardia grave [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

L'emulsione iniettabile propofol non è indicata per l'uso nei pazienti pediatrici per sedazione in terapia intensiva o per la sedazione MAC per procedure chirurgiche non chirurgiche o diagnostiche in quanto sicurezza ed efficacia non sono state stabilite.

Ci sono state segnalazioni aneddotiche di gravi eventi avversi e morte nei pazienti pediatrici con infezioni del tratto respiratorio superiore che ricevono emulsione iniettabile propofol per sedazione in terapia intensiva.

In uno studio clinico multicentrico sulla sedazione in terapia intensiva in pazienti pediatrici in condizioni critiche che escluse i pazienti con infezioni del tratto respiratorio superiore l'incidenza della mortalità osservata nei pazienti che hanno ricevuto emulsione iniettabile propofol (n = 222) era del 9% mentre per i pazienti che hanno ricevuto agenti sedativi standard (n = 105) era del 4%. Mentre la causalità non è stata stabilita in questo studio emulsione iniettabile propofol non è indicata per la sedazione in terapia intensiva nei pazienti pediatrici fino a quando non sono stati condotti ulteriori studi per documentare la sua sicurezza in quella popolazione [vedi Errore! Riferimento ipertestuale non valido. E Errore! Riferimento ipertestuale non valido. ]. However propofol infusions are routinely used to provide safe sedation to critically ill pediatric patients in ICUs.

Nei pazienti pediatrici bruscamente l'interruzione dell'emulsione iniettabile di propofol a seguito di infusione prolungata può provocare il lavaggio delle mani e dei piedi che agita la tremolezza e l'iperriritabilità. Sono state anche osservate incidenze aumentate di bradicardia (5%) (4%) e nervosismo (9%).

Studi per animali giovanili pubblicati dimostrano che la somministrazione di farmaci anestetici e di sedazione come l'emulsione iniettabile propofol che bloccano i recettori NMDA o potenziano l'attività di GABA durante il periodo della rapida crescita cerebrale o della sinaptogenesi e nella diffusa diffusa neuronale e oligondrocitica perdita di cellule in via di sviluppo nella morfologia sinaptica e nella neurogenesi diffusa. Sulla base di confronti tra le specie, si ritiene che la finestra della vulnerabilità a questi cambiamenti sia correlata alle esposizioni nel terzo trimestre di gestazione durante i primi mesi di vita, ma può estendersi a circa 3 anni nell'uomo.

Effetti collaterali di Celexa 40 mg

Nell'esposizione dei primati a 3 ore di chetamina che ha prodotto un piano chirurgico di anestesia leggera non ha aumentato la perdita di cellule neuronali, tuttavia i regimi di trattamento di 5 ore o più di isoflurano hanno aumentato la perdita di cellule neuronali. I dati provenienti da roditori trattati con isoflurano e primati trattati con ketamina suggeriscono che le perdite di cellule neuronali e di oligodendrociti sono associate a deficit cognitivi prolungati nell'apprendimento e nella memoria. Il significato clinico di questi risultati non clinici non è noto e gli operatori sanitari dovrebbero bilanciare i benefici dell'anestesia adeguata nelle donne in gravidanza neonati e bambini piccoli che richiedono procedure con i potenziali rischi suggeriti dai dati non clinici [vedi Avvertimenti e precauzioni Gravidanza E Farmacologia animale ].

Uso geriatrico

L'effetto dell'età sui requisiti di dose di induzione per il propofol è stato valutato in uno studio OpenLabel che ha coinvolto 211 pazienti non premedicati con circa 30 pazienti in ogni decennio di età compresa tra 16 e 80. La dose media per indurre l'anestesia nei pazienti fino a 54 anni era di 1,99 mg/kg e in pazienti superiori a 54 anni era di 1,66 mg/kg. I successivi studi clinici hanno dimostrato requisiti di dosaggio più bassi per i soggetti di età superiore ai 60 anni.

Una dose di induzione inferiore e un tasso di manutenzione più lento di somministrazione di emulsione iniettabile propofol devono essere utilizzati nei pazienti anziani. In questo gruppo di pazienti la somministrazione di bolo rapida (singola o ripetuta) non deve essere utilizzata per ridurre al minimo la depressione cardiorespiratoria indesiderabile. Tutto il dosaggio deve essere titolato in base alle condizioni e alla risposta del paziente [vedi Dosaggio e amministrazione E Errore! Riferimento ipertestuale non valido. ].

Compromissione epatica

La somministrazione a lungo termine dell'emulsione iniettabile propofol ai pazienti con insufficienza epatica non è stata valutata.

La farmacocinetica del propofol non sembra essere diversa nelle persone con cirrosi epatica cronica rispetto agli adulti con normale funzione epatica. Gli effetti dell'insufficienza epatica acuta sulla farmacocinetica del propofol non sono stati studiati.

Compromissione renale

Gli studi fino ad oggi nei pazienti con funzione renale normale o compromessa non hanno mostrato alcuna alterazione della funzione renale con emulsione iniettabile propofol contenente edetato disodio allo 0,005%. Nei pazienti a rischio di analisi delle urine renali e sedimenti di urina devono essere verificati prima dell'inizio della sedazione e quindi monitorare i giorni alternativi durante la sedazione.

L'emulsione iniettabile propofol contiene edetato disodium 0,005%. A dosi elevate (da 2 a 3 grammi al giorno) EDTA è stata segnalata in rare occasioni per essere tossici per i tubuli renali.

La somministrazione a lungo termine di emulsione iniettabile Propofol ai pazienti con insufficienza renale non è stata valutata.

La farmacocinetica del propofol non sembra essere diversa nelle persone con compromissione renale cronica rispetto agli adulti con normale funzione renale. Gli effetti di insufficienza renale acuta Sul farmacocinetico di propofol non è stato studiato.

Informazioni per overdose per propofol

Sintomi

È probabile che il sovradosaggio provochi depressione cardiorespiratoria.

Trattamento

Se si verifica un overdosage, la somministrazione di emulsione iniettabile propofol deve essere sospesa immediatamente. La depressione respiratoria dovrebbe essere trattata mediante ventilazione artificiale con ossigeno.

La depressione cardiovascolare può richiedere il riposizionamento del paziente aumentando le gambe del paziente aumentando la portata dei fluidi endovenosi e somministrando agenti in pressione e/o agenti anticolinergici.

Controindicazioni per propofol

L'emulsione iniettabile di propofol è controindicata nei pazienti con un'ipersensibilità nota a propofol o qualsiasi delle componenti di emulsione iniettabile propofol.

L'emulsione iniettabile di propofol è controindicata nei pazienti con una storia di anafilassi per i prodotti di uova di soia o prodotti di soia.

Farmacologia clinica for Propofol

L'emulsione iniettabile propofol è un farmaco anestetico generale e di sedazione per via endovenosa per l'uso nell'induzione e nel mantenimento dell'anestesia o della sedazione. L'iniezione endovenosa di una dose terapeutica di propofol induce l'anestesia con l'eccitazione minima di solito entro 40 secondi dall'inizio dell'iniezione (il tempo per una circolazione del cervello arm-braccio). Come con altri agenti anestetici per via endovenosa in rapida azione, l'intervallo dell'equilibrazione emato-encefalica è di circa 1-3 minuti che rappresenta il tasso di induzione dell'anestesia.

Meccanismo d'azione

Il meccanismo d'azione come tutti gli anestetici generali è poco compreso. Tuttavia, si ritiene che Propofol produca i suoi effetti sedativi/anestetici mediante la modulazione positiva della funzione inibitoria del neurotrasmettitore GABA attraverso i recettori GABA con ligando.

Farmacodinamica

Le proprietà farmacodinamiche del propofol dipendono dalle concentrazioni di propofol nel sangue terapeutico. Le concentrazioni ematiche di propofol allo stato stazionario sono generalmente proporzionali ai tassi di infusione. È probabile che si verifichino effetti collaterali indesiderati come la depressione cardiorespiratoria a concentrazioni ematiche più elevate che derivano da un dosaggio del bolo o aumenti rapidi dei tassi di infusione. Un intervallo adeguato (da 3 a 5 minuti) deve essere consentito tra gli aggiustamenti della dose per valutare gli effetti clinici.

Gli effetti emodinamici dell'emulsione iniettabile di propofol durante l'induzione dell'anestesia variano. Se viene mantenuta la ventilazione spontanea, il principale effetto cardiovascolare è l'ipotensione arteriosa (a volte maggiore di una riduzione del 30%) con una variazione scarsa o nulla nella frequenza cardiaca e nessuna riduzione apprezzabile della gittata cardiaca. Se la ventilazione è assistita o controllata (ventilazione a pressione positiva) c'è un aumento dell'incidenza e il grado di depressione della gittata cardiaca. L'aggiunta di un oppioide utilizzato come premedicante riduce ulteriormente la gittata cardiaca e l'unità respiratoria.

Se l'anestesia è continuata dall'infusione di emulsione iniettabile propofol, la stimolazione dell'intubazione e endotrachea e la chirurgia può restituire la pressione arteriosa verso la normale. Tuttavia, la gittata cardiaca può rimanere depressa. Studi clinici comparativi hanno dimostrato che gli effetti emodinamici dell'emulsione iniettabile di propofol durante l'induzione dell'anestesia sono generalmente più pronunciati rispetto ad altri agenti di induzione per via endovenosa.

L'induzione dell'anestesia con emulsione iniettabile propofol è spesso associata all'apnea sia negli adulti che nei pazienti pediatrici. Nei pazienti adulti che hanno ricevuto l'emulsione iniettabile propofol (2 mg/kg a 2,5 mg/kg) è durata meno di 30 secondi nel 7% dei pazienti da 30 secondi a 60 secondi nel 24% dei pazienti e più di 60 secondi nel 12% dei pazienti. Nei pazienti pediatrici dalla nascita fino a 16 anni valutabili per l'apnea che hanno ricevuto dosi di bolo di emulsione iniettabile di propofol (1 mg/kg a 3,6 mg/kg) è durata meno di 30 secondi nel 12% dei pazienti da 30 a 60 secondi nel 10% dei pazienti e più di 60 secondi in 5% dei pazienti.

Durante il mantenimento della emulsione iniettabile dell'anestesia generale propofol provoca una diminuzione della ventilazione minuta spontanea solitamente associata ad un aumento della tensione di anidride carbonica che può essere marcata a seconda del tasso di somministrazione A e dell'uso concomitante di altri farmaci (ad esempio sedativi di oppioidi ecc.).

Durante la sedazione di anestesia monitorata (MAC) si deve prestare attenzione agli effetti cardiorespiratorici dell'emulsione iniettabile di propofol. La desaturazione dell'ossiemoglobina di ipotensione può verificarsi un'ostruzione delle vie aeree, soprattutto a seguito di un rapido bolo di emulsione iniettabile di propofol. Durante l'inizio dell'infusione lenta di sedazione MAC o tecniche di iniezione lenta sono preferibili rispetto alla rapida somministrazione di bolo. Durante il mantenimento della sedazione MAC è preferibile un'infusione a velocità variabile rispetto alla somministrazione di bolo intermittente al fine di ridurre al minimo gli effetti cardiorespiratorie indesiderabili. Negli anziani debilitati o ASA-PS III o IV pazienti rapidi (singoli o ripetuti) la somministrazione di dose di bolo non deve essere utilizzata per la sedazione MAC [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Studi clinici e preclinici suggeriscono che l'emulsione iniettabile propofol è raramente associata all'elevazione dei livelli di istamina plasmatica.

I risultati preliminari nei pazienti con normale pressione intraoculare indicano che l'emulsione iniettabile propofol produce una diminuzione della pressione intraoculare che può essere associata a una concomitante riduzione della resistenza vascolare sistemica.

Studi clinici indicano che l'emulsione iniettabile propofol se utilizzata in combinazione con ipocarbia aumenta la resistenza cerebrovascolare e diminuisce il consumo di ossigeno metabolico cerebrale cerebrale e la pressione intracranica. L'emulsione iniettabile propofol non influisce sulla reattività cerebrovascolare ai cambiamenti nella tensione dell'anidride carbonica arteriosa [vedi Studi clinici ].

Studi clinici indicano che l'emulsione iniettabile propofol non sopprime la risposta surrenale all'ACTH.

Studi su animali e esperienza limitata nei pazienti sensibili non hanno indicato alcuna propensione all'emulsione iniettabile propofol per indurre ipertermia maligna.

Depositi di emosiderina sono stati osservati nei fegati di cani che ricevono emulsione iniettabile propofol contenente lo 0,005% di disodio edetato per un periodo di quattro settimane; Il significato clinico di questo è sconosciuto.

Farmacocinetica

La farmacocinetica del propofol è ben descritta da un modello lineare a tre compartimenti con compartimenti che rappresentano il plasma che equilibrano rapidamente i tessuti ed equilibrano lentamente i tessuti.

A seguito di una dose di bolo endovenosa c'è una rapida equilibrazione tra il plasma e il cervello che tiene conto della rapida insorgenza dell'anestesia. I livelli plasmatici inizialmente diminuiscono rapidamente a causa della distribuzione e della clearance metabolica. La distribuzione rappresenta circa la metà di questo declino a seguito di un bolo di propofol. Tuttavia, la distribuzione non è costante nel tempo ma diminuisce quando i tessuti corporei si equilibrano con il plasma e diventano saturi. La velocità con cui si verifica l'equilibrazione è una funzione della velocità e della durata dell'infusione. Quando si verifica l'equilibrazione non c'è più un trasferimento netto di propofol tra tessuti e plasma.

L'interruzione delle dosi raccomandate di emulsione iniettabile di propofol dopo il mantenimento dell'anestesia per circa un'ora o per la sedazione in terapia intensiva per un giorno provoca una rapida riduzione delle concentrazioni di propofol nel sangue e rapido risveglio. Infusioni più lunghe (10 giorni di sedazione in terapia intensiva) provocano l'accumulo di significative riserve di tessuti di propofol in modo tale che la riduzione del propofol circolante sia rallentata e aumenta il tempo di risveglio.

Con la titolazione giornaliera del dosaggio di emulsione iniettabile propofol per ottenere solo la concentrazione terapeutica minima effettiva può verificarsi un rapido risveglio entro 10-15 minuti anche dopo la somministrazione a lungo termine. Se tuttavia i livelli di infusione più alti dei necessari sono stati mantenuti per lungo tempo la ridistribuzione del propofol dal grasso e dai muscoli al plasma può essere significativo e lento recupero.

La figura seguente illustra la caduta dei livelli di propofol plasmatico a seguito di infusioni di varie durate per fornire sedazione in terapia intensiva.

Il grande contributo della distribuzione (circa il 50%) alla caduta dei livelli plasmatici di propofol a seguito di brevi infusioni significa che dopo infusioni molto lunghe una riduzione del tasso di infusione è appropriata fino alla metà del tasso di infusione iniziale al fine di mantenere un livello plasmatico costante. Pertanto, la mancata riduzione del tasso di infusione nei pazienti che ricevono emulsione iniettabile propofol per periodi prolungati può causare concentrazioni ematiche eccessivamente elevate del farmaco. Pertanto, la titolazione alla risposta clinica e alla valutazione giornaliera dei livelli di sedazione sono importanti durante l'uso dell'infusione di emulsione iniettabile propofol per la sedazione in terapia intensiva.

Adulti

Il gioco del propofol varia da 23 ml/kg/min a 50 ml/kg/min (NULL,6 L/min a 3,4 L/min in 70 kg di adulti). È principalmente eliminato dalla coniugazione epatica a metaboliti inattivi che sono escreti dal rene. Un coniugato di glucuronide rappresenta circa il 50% della dose somministrata. Propofol ha un volume di distribuzione stazionario (infusione a 10 giorni) che si avvicina a 60 L/kg in adulti sani. Non è stata osservata una differenza nella farmacocinetica dovuta al genere. L'emivita terminale di Propofol dopo un'infusione di 10 giorni è da 1 giorno a 3 giorni.

Geriatria

Con l'aumentare dell'età del paziente la dose di propofol necessaria per ottenere un end point anestetico definito (dose-requisito) diminuisce. Questo non sembra essere un cambiamento legato all'età nella farmacodinamica o nella sensibilità cerebrale misurata dalla soppressione dell'esplosione EEG. Con l'aumentare dei cambiamenti farmacocinetici dell'età del paziente sono tali da una soppressione. Con l'aumentare dei cambiamenti farmacocinetici dell'età del paziente sono tali che per una data dose di bolo endovenosa si verificano concentrazioni plasmatiche di picco più elevate che possono spiegare il riduzione del fabbisogno di dose. Queste concentrazioni plasmatiche di picco più elevate negli anziani possono predisporre i pazienti a effetti cardiorespiratorici, tra cui ostruzione delle vie aeree di ipotensione e/o desaturazione arteriosa dell'ossigeno. I livelli plasmatici più elevati riflettono una riduzione del volume di distribuzione e clearance intercompartimentale. Sono quindi raccomandate dosi più basse per l'inizio e il mantenimento della sedazione e dell'anestesia nei pazienti anziani [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Pediatria

La farmacocinetica del propofol è stata studiata in bambini di età compresa tra 3 e 12 anni che hanno ricevuto emulsione iniettabile propofol per periodi di circa 1-2 ore. La distribuzione e la clearance osservate di Propofol in questi bambini erano simili agli adulti.

Insufficienza degli organi

La farmacocinetica del propofol non sembra essere diversa nelle persone con cirrosi epatica cronica o compromissione renale cronica rispetto agli adulti con normale funzione epatica e renale. Gli effetti dell'insufficienza epatica o renale acuta sulla farmacocinetica del propofol non sono stati studiati [vedi Popolazioni specifiche ].

Tossicologia animale e/o farmacologia

L'iniezione intra-arteriosa negli animali non ha indotto effetti di tessuto locale. L'iniezione intenzionale nei tessuti sottocutanei o perivascolari degli animali ha causato una reazione minima dei tessuti. Studi pubblicati sugli animali dimostrano che l'uso di agenti anestetici durante il periodo della rapida crescita cerebrale o sinaptogenesi provoca una diffusa perdita di cellule neuronali e di oligodendrociti nel cervello in via di sviluppo e alterazioni nella morfologia sinaptica e nella neurogenesi. Sulla base di confronti tra le specie, si ritiene che la finestra della vulnerabilità a questi cambiamenti sia correlata alle esposizioni nel terzo trimestre durante i primi mesi di vita, ma può estendersi a circa 3 anni nell'uomo.

Nell'esposizione dei primati a 3 ore di un regime anestetico che ha prodotto un piano chirurgico di anestesia leggero non ha aumentato la perdita di cellule neuronali, tuttavia i regimi di trattamento di 5 ore o più aumentano la perdita di cellule neuronali. I dati nei roditori e nei primati suggeriscono che le perdite di cellule neuronali e di oligodendrociti sono associate a deficit cognitivi sottili ma prolungati nell'apprendimento e nella memoria. Il significato clinico di questi risultati non clinici non è noto e gli operatori sanitari dovrebbero bilanciare i benefici dell'anestesia appropriata nei neonati e nei bambini piccoli che richiedono procedure contro i potenziali rischi suggeriti dai dati non clinici [vedi Avvertimenti e precauzioni Gravidanza E Uso pediatrico ].

Studi clinici

Anestesia pediatrica

L'emulsione iniettabile propofol è stata studiata in studi clinici che includevano pazienti chirurgici cardiaci. La maggior parte dei pazienti aveva 3 anni o più. La maggior parte dei pazienti erano pazienti sani ASA-PS I o II. La gamma di dosi in questi studi è descritta nelle tabelle 3 e 4.

Tabella 3. Induzione pediatrica dell'anestesia

Tabella 4. Mantenimento pediatrico dell'anestesia

Neuroanestesia

L'emulsione iniettabile di propofol è stata studiata in pazienti sottoposti a craniotomia per tumori sopratentoriali in due studi clinici. La dimensione media della lesione (anteriore/posteriore × laterale) era di 31 mm × 32 mm in una prova e 55 mm × 42 mm rispettivamente nell'altra prova. Anesthesia was induced with a median propofol injectable emulsion dose of 1.4 mg/kg (range: 0.9 mg/kg to 6.9 mg/kg) and maintained with a median maintenance propofol injectable emulsion dose of 146 mcg/kg/min (range: 68 mcg/kg/min to 425 mcg/kg/min). La durata mediana dell'infusione di manutenzione emulsione iniettabile propofol è stata di 285 minuti (intervallo: da 48 minuti a 622 minuti).

L'emulsione iniettabile propofol è stata somministrata dall'infusione in uno studio clinico controllato per valutarne l'effetto sulla pressione del liquido cerebrospinale (CSFP). La pressione arteriosa media è stata mantenuta relativamente costante per 25 minuti con una variazione dal basale del -4% ± 17% (media ± DS). La variazione del CSFP è stata del -46% ± 14%. Poiché il CSFP è una misura indiretta dell'emulsione iniettabile di pressione intracranica (ICP) se somministrata dall'infusione o dal bolo lento in combinazione con ipocarbia è in grado di diminuire ICP indipendentemente dalle variazioni della pressione arteriosa.

Anestesia cardiaca

L'emulsione iniettabile di propofol è stata valutata in studi clinici che coinvolgono pazienti sottoposti a bypass dell'arteria coronarica (CABG).

Nei pazienti post-Cabg (innesto di bypass dell'arteria coronarica) il tasso di mantenimento della somministrazione di propofol era generalmente basso (mediana 11 mcg/kg/min) a causa della somministrazione intraoperatoria di alte dosi di oppioidi. I pazienti che ricevevano emulsione iniettabile propofol hanno richiesto il 35% in meno di nitroprusside rispetto ai pazienti con midazolam. Durante l'inizio della sedazione nei pazienti post-CABG è stata osservata una riduzione del 15% al ​​20% della pressione sanguigna nei primi 60 minuti. Non è stato possibile determinare gli effetti cardiovascolari in pazienti con funzione ventricolare gravemente compromessa.

Sedazione di unità di terapia intensiva (ICU) nei pazienti adulti

L'emulsione iniettabile propofol è stata confrontata con benzodiazepine e oppioidi negli studi clinici che coinvolgono pazienti in terapia intensiva. Di questi 302 emulsion iniettabili propofol e comprendono il database di sicurezza complessivo per la sedazione in terapia intensiva.

In tutti gli studi clinici il tasso di mantenimento medio dell'infusione per tutti i pazienti con emulsione iniettabile Propofol era di 27 ± 21 mcg/kg/min. Le velocità di infusione di manutenzione necessarie per mantenere un'adeguata sedazione variavano da 2,8 mcg/kg/min a 130 mcg/kg/min. Il tasso di infusione era inferiore nei pazienti di età superiore ai 55 anni (circa 20 mcg/kg/min) rispetto ai pazienti di età inferiore ai 55 anni (circa 38 mcg/kg/min). Sebbene vi siano segnalazioni di requisiti analgesici ridotti, la maggior parte dei pazienti ha ricevuto oppioidi per l'analgesia durante il mantenimento della sedazione della terapia intensiva. In questi studi la morfina o il fentanil è stato usato secondo necessità per l'analgesia. Alcuni pazienti hanno anche ricevuto benzodiazepine e/o agenti di blocco neuromuscolare. Durante il mantenimento a lungo termine della sedazione alcuni pazienti in terapia intensiva sono stati risvegliati una o due volte ogni 24 ore per la valutazione della funzione neurologica o respiratoria.

Negli studi sulla terapia intensiva medica e post -chirurgica che confrontano l'emulsione iniettabile propofol con l'infusione di benzodiazepina o il bolo non vi sono state differenze apparenti nel mantenimento di un'adeguata pressione arteriosa media di sedazione o risultati di laboratorio. Come i comparatori propofol emulsione iniettabile ha ridotto il cortisolo nel sangue durante la sedazione mantenendo la reattività alle sfide con l'ormone adrenocorticotropico (ACTH). I casi clinici della letteratura pubblicata riflettono generalmente che l'emulsione iniettabile di propofol è stata utilizzata in modo sicuro in pazienti con una storia di porfiria o ipertermia maligna.

Nei pazienti con trauma cranico emodinamicamente stabili che vanno da 19 a 43 anni un'adeguata sedazione è stata mantenuta con emulsione iniettabile di propofol o morfina. Non ci sono state differenze apparenti nell'adeguatezza della pressione della perfusione cerebrale della pressione intracranica di sedazione o del recupero neurologico tra i gruppi di trattamento. Nella letteratura segnalati di pazienti gravemente feriti dalla testa nell'infusione di emulsione iniettabile iniettabile e iperventilazione neurochirurgica sia con la pressione intracranica controllata dai diuretici mantenendo la pressione di perfusione cerebrale. In alcuni pazienti le dosi di bolo hanno provocato una riduzione della pressione arteriosa e una pressione di perfusione cerebrale compromessa.

L'emulsione iniettabile di propofol è risultata efficace nello stato epilettico che era refrattario alle terapie anticonvulsivanti standard. Per questi pazienti, nonché per l'insufficienza ARDS/respiratoria e i dosaggi di mantenimento della sedazione dei pazienti con tetano erano generalmente più alti di quelli per altre popolazioni di pazienti in condizioni critiche.

Sedazione di unità di terapia intensiva (ICU) nei pazienti pediatrici

Un singolo studio clinico controllato randomizzato che ha valutato la sicurezza e l'efficacia dell'emulsione iniettabile Propofol rispetto agli agenti sedativi standard (SSA) è stato condotto su 327 pazienti in terapia intensiva pediatrica. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere un'emulsione iniettabile propofol 2% (113 pazienti) emulsione iniettabile propofol 1% (109 pazienti) o una SSA (ad esempio idrato cloral di lorazepam morfina ketamina o fenobarbitale). La terapia di emulsione iniettabile propofol è stata avviata a un tasso di infusione di 5,5 mg/kg/ora e titolata secondo necessità per mantenere la sedazione a un livello standardizzato. I risultati dello studio hanno mostrato un aumento del numero di decessi nei pazienti trattati con emulsione iniettabile propofol rispetto agli SSA. Dei 25 pazienti che sono deceduti durante lo studio o entro il periodo di follow-up di 28 giorni: 12 (11% erano) nel gruppo di trattamento emulsione iniettabile iniettabile PROFOL 2% (8% erano) nel gruppo di trattamento emulsione iniettabile iniettabile all'1% e il 4% era (4%) nel gruppo di trattamento SSA. Le differenze nel tasso di mortalità tra i gruppi non erano statisticamente significative. La revisione delle morti non è stata rivelata una correlazione con lo stato della malattia sottostante o una correlazione con il farmaco o un modello definitivo alle cause della morte.

Informazioni sul paziente per propofol

Riserve mentale compromessa

Consiglia ai pazienti che le prestazioni delle attività che richiedono vigilanza mentale come l'esecuzione di un veicolo a motore o un macchinario pericoloso o la firma di documenti legali possono essere compromesse per qualche tempo dopo l'anestesia generale o la sedazione.

Effetto dei farmaci anestetici e di sedazione sullo sviluppo del cervello precoce

Gli studi condotti su giovani animali e bambini suggeriscono un uso ripetuto o prolungato di farmaci anestetici o di sedazione generale nei bambini di età inferiore ai 3 anni possono avere effetti negativi sul loro cervello in via di sviluppo. Discutere con genitori e caregiver i rischi di benefici, i tempi e la durata della chirurgia o delle procedure che richiedono farmaci anestetici e di sedazione.

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