Olysio

AVVERTIMENTO

Rischio di riattivazione del virus dell'epatite B in pazienti con l'HCV e HBV

Testare tutti i pazienti per l'evidenza di infezione da virus dell'epatite B attuale o precedente (HBV) prima di iniziare il trattamento con Olysio. La riattivazione di HBV è stata riportata in pazienti con coinfezione HCV/HBV che erano sottoposti o avevano completato il trattamento con antivirali ad azione diretta dell'HCV e non ricevevano terapia antivirale HBV. Alcuni casi hanno provocato l'insufficienza epatica epatica e la morte fulminanti. Monitorare i pazienti con coinfezione da HCV/HBV per bagliori di epatite o riattivazione di HBV durante il trattamento con HCV e il follow-up post-trattamento. Avviare un'adeguata gestione del paziente per l'infezione da HBV come indicato clinicamente [vedi avvisi e PRECAUZIONI ].

Descrizione per Olysio

Olysio (Simeprevir) è un inibitore della proteasi HCV NS3/4A.

Il nome chimico per Simeprevir è (2R3AR10Z11AS12AR14AR) -N (ciclopropilsulfonil) -2-[[2- (4-isopropil-13-tiazol-2-il) -7-metossi-8-metil-4quinolinil] oxy] -5-me THYL-414-DIOXO-233A45678911A12131414ATETRADECADRODRODRODROCICLOPENTA [C] ciclopropa [G] [16] Diazacyciclotetradecina-12a (1H) Carossamide. La sua formula molecolare è C ₃₈ H ₄₇ N ₅ O ₇ S ₂ e il suo peso molecolare è 749,94. Simeprevir ha la seguente formula strutturale:

La sostanza farmacologica di Simeprevir è una polvere da bianco a quasi bianco. Simeprevir è praticamente insolubile in acqua su una vasta gamma di pH. È praticamente insolubile nel glicole propilenico molto leggermente solubile in etanolo e leggermente solubile in acetone. È solubile in diclorometano e liberamente solubile in alcuni solventi organici (ad esempio tetraidrofurano e nn-dimetilformammide).

Olysio (Simeprevir) per somministrazione orale è disponibile come capsule di gelatina dura di 150 mg di resistenza. Ogni capsula contiene 154,4 mg di sale di sodio Simeprevir equivalente a 150 mg di Simeprevir. Le capsule di Olysio (Simeprevir) contengono i seguenti ingredienti inattivi: croscarmellosio di silice anidro colloidale Croscarmellosio lattosio monoidosio magnesio stearato e lauril solfato di sodio. La capsula bianca contiene gelatina e biossido di titanio (E171) ed è stampata con inchiostro contenente ossido di ferro nero (E172) e Shellac (E904).

Usi per Olysio

Olysio® è indicato per il trattamento degli adulti con infezione da virus dell'epatite C cronica (HCV) [vedi Dosaggio e amministrazione E Studi clinici ]:

• in combinazione con sofosbuvir in pazienti con genotipo 1 HCV senza cirrosi o con cirrosi compensata
• In combinazione con PEGINTERFERON ALFA (PEG-IFN-ALFA) e ribavirina (RBV) in pazienti con genotipo 1 o 4 dell'HCV senza cirrosi o con cirrosi compensata.

Limiti di utilizzo

• L'efficacia di Olysio in combinazione con PEG-IFN-ALFA e RBV è sostanzialmente ridotta nei pazienti infettati con genotipo 1A di HCV con un polimorfismo NS3 Q80K al basale rispetto ai pazienti infettati dal genotipo del virus dell'epatite C (HCV) Dosaggio e amministrazione E Microbiologia ].
• Olysio non è raccomandato nei pazienti che hanno precedentemente fallito la terapia con un regime di trattamento che includeva Olysio o altri inibitori della proteasi HCV [vedi Microbiologia ].

Dosaggio per Olysio

Test prima dell'inizio della terapia

Test per l'infezione da HBV

Test di tutti i pazienti per l'evidenza di infezione da HBV attuale o precedente misurando l'antigene superficiale dell'epatite B (HBSAG) e l'anticorpo core di epatite B (anti-HBC) prima di iniziare il trattamento con HCV con Olysio [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Test Q80K nei pazienti con genotipo 1A HCV

Olysio in combinazione con sofosbuvir

Nei pazienti con infezione dal genotipo 1A HCV con screening della cirrosi compensata per la presenza di virus con il polimorfismo NS3 Q80K può essere considerato prima dell'inizio del trattamento con Olysio con sofosbuvir [vedi Studi clinici ].

Olysio in combinazione con PEG-IFN-ALFA e RBV

Prima dell'inizio del trattamento con Olysio in combinazione con i pazienti con screening PEG-IFN-ALFA e RBV con infezione del genotipo 1A dell'HCV per la presenza di virus con il polimorfismo NS3 Q80K è fortemente raccomandato [See la terapia alternativa dovrebbe essere considerata per i pazienti infettati con genotipo HCV contenente il polimorfismo Q80k [vedi vedi Indicazioni e utilizzo E Microbiologia ].

Test di laboratorio epatico

Monitorare i test di chimica del fegato prima e durante la terapia di combinazione di Olysio [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Trattamento combinato di Olysio

Somministrare Olysio in combinazione con altri farmaci antivirali per il trattamento dell'infezione da HCV cronica. La monoterapia di Olysio non è raccomandata. Il dosaggio raccomandato di Olysio è una capsula da 150 mg presa per via orale una volta al giorno con il cibo [vedi Farmacologia clinica ]. The capsule should be swallowed as a whole. For specific dosing recommendations for the antivirale drugs used in combination with OLYSIO refer to their respective prescribing information.

Olysio può essere preso in combinazione con Sofosbuvir o in combinazione con PEG-IFN-ALFA e RBV.

Olysio in combinazione con sofosbuvir

La tabella 1 mostra il regime di trattamento raccomandato e la durata di Olysio in combinazione con sofosbuvir in pazienti con infezione cronica del genotipo 1 dell'HCV.

Tabella 1: regime di trattamento consigliato e durata per la terapia di combinazione di Olysio e Sofosbuvir in pazienti con infezione da genotipo 1 cronico dell'HCV

Olysio in combinazione con PEG-IFN-ALFA e RBV

La tabella 2 mostra il regime di trattamento raccomandato e la durata di Olysio in combinazione con PEG-IFN-ALFA e RBV in pazienti con co-infezione da HCV/HCV/HCV/HIV-1 con infezione da genotipo 1 o 4 dell'HCV. Fare riferimento alla Tabella 3 per le regole di arresto del trattamento per la terapia di combinazione di Olysio con PEG-IFN-ALFA e RBV.

Tabella 2: regime di trattamento raccomandato e durata per la terapia di combinazione OlySiO PEG-IFN-ALFA e RBV in pazienti con genotipo 1 o 4 cronico di HCV

Interruzione del dosaggio

Olysio in combinazione con sofosbuvir

Nessuna regola di arresto del trattamento si applica alla combinazione di Olysio con Sofosbuvir [vedi Studi clinici ].

Olysio in combinazione con PEG-IFN-ALFA e RBV

Durante il trattamento i livelli di RNA dell'HCV devono essere monitorati come indicati clinicamente utilizzando un test sensibile con un limite inferiore di quantificazione di almeno 25 UI/mL. Poiché i pazienti con una risposta virologica inadeguata sul trattamento (cioè l'RNA di HCV maggiore o uguale a 25 UI/mL) non è probabile che si raccomanda una risposta al trattamento di risposta virologica prolungata (SVR). La tabella 3 presenta le regole di arresto del trattamento per i pazienti che subiscono una risposta virologica sul trattamento inadeguata nelle settimane 4 12 e 24.

Tabella 3: Regole di arresto del trattamento nei pazienti che ricevono Olysio in combinazione con PEG-IFN-ALFA e RBV con una risposta virologica inadeguata sul trattamento

Dosaggio Adjustment Or Interruption

Per prevenire il fallimento del trattamento, evitare di ridurre il dosaggio di Olysio o interrompere il trattamento. Se il trattamento con Olysio viene interrotto a causa delle reazioni avverse o della risposta virologica su trattamento inadeguata, il trattamento di Olyio non deve essere reiritato [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Se reazioni avverse potenzialmente correlate al file antivirale I farmaci utilizzati in combinazione con Olysio si verificano riferimento alle istruzioni delineate nelle rispettive informazioni di prescrizione per raccomandazioni sull'adeguamento o l'interruzione del dosaggio.

Se uno qualsiasi degli altri farmaci antivirali utilizzati in combinazione con Olysio per il trattamento dell'infezione da HCV cronica viene sospeso permanentemente per qualsiasi motivo, anche Olysio dovrebbe essere interrotto.

Non raccomandato nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave

Olysio non è raccomandato per i pazienti con compromissione epatica moderata o grave (Child-Pugh B o C) [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI Reazioni avverse Utilizzare in popolazioni specifiche E Farmacologia clinica ].

Come fornito

Dosaggio Forms And Strengths

Olysio è disponibile come capsula di gelatina bianca contrassegnata con TMC435 150 con inchiostro nero. Ogni capsula contiene 150 mg di Simeprevir.

Archiviazione e maneggevolezza

Le capsule di Olysio da 150 mg sono bianche contrassegnate con TMC435 150 in inchiostro nero. Le capsule sono confezionate in una bottiglia contenente 28 capsule ( Ndc 59676-225-28).

Conservare le capsule di Olysio nella bottiglia originale per proteggere dalla luce a temperatura ambiente inferiore a 30 ° C (86 ° F).

Prodotto da: Janssen-Cilag Spa Latina Italia. Prodotto per: Janssen Therapeutics Division of Janssen Products LP Titusville NJ 08560. Revisionato: maggio 2017

Effetti collaterali for Olysio

Poiché Olysio viene somministrato in combinazione con altri farmaci antivirali si riferiscono alle informazioni di prescrizione dei farmaci antivirali utilizzati in combinazione con Olysio per una descrizione delle reazioni avverse associate al loro uso.

Le seguenti reazioni avverse gravi e altrimenti importanti sono descritte di seguito e in altre sezioni dell'etichettatura:

• Seria bradicardia sintomatica quando è stata somministrata con sofosbuvir e amiodarone [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI E Interazioni farmacologiche ]
• Deconvenzione epatica e fallimento epatico [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Fotosensibilità [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Rash [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avverse ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere confrontati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica clinica.

Olysio in combinazione con sofosbuvir

The safety profile of OLYSIO in combination with sofosbuvir in patients with HCV genotype 1 infection with compensated cirrhosis (Child-Pugh A) or without cirrhosis is based on pooled data from the Phase 2 COSMOS trial and the Phase 3 OPTIMIST-1 and OPTIMIST-2 trials which included 317 subjects who received OLYSIO with sofosbuvir (without RBV) for 12 or 24 weeks [see Studi clinici ].

La tabella 4 elenca eventi avversi (tutti i gradi) che si sono verificati con almeno il 10% di frequenza tra i soggetti che hanno ricevuto 12 o 24 settimane di trattamento con Olysio 150 mg una volta al giorno in combinazione con Sofosbuvir 400 mg una volta al giorno senza RBV. Il profilo di sicurezza complessivo è apparso simile tra i soggetti cirrotici e non cirrotici [vedi Dosaggio e amministrazione ].

La maggior parte degli eventi avversi riportati sono stati di gravità di grado 1 o 2. Gli eventi avversi di grado 3 o 4 sono stati riportati nel 4% e nel 13% dei soggetti che hanno ricevuto rispettivamente 12 o 24 settimane di Olysio con Sofosbuvir. Eventi avversi gravi sono stati riportati nel 2% e nel 3% dei soggetti che hanno ricevuto rispettivamente 12 o 24 settimane di Olysio con Sofosbuvir. L'uno percento e il 6% dei soggetti che hanno ricevuto 12 o 24 settimane di Olysio con Sofosbuvir hanno sospeso rispettivamente un trattamento a causa di eventi avversi.

Tabella 4: eventi avversi (tutti i gradi) che si sono verificati ≥ 10% di frequenza tra i soggetti che hanno ricevuto 12 o 24 settimane di Olysio in combinazione con Sofosbuvir ±

Eruzione cutanea e fotosensibilità

Negli studi su Olysio in combinazione con eruzione cutanea di sofosbuvir (comprese le reazioni di fotosensibilità) nel 12% dei soggetti trattati con Olysio che hanno ricevuto 12 settimane di trattamento rispetto al 16% dei soggetti trattati con Olysio che hanno ricevuto 24 settimane di trattamento.

La maggior parte degli eventi avventati nei soggetti trattati con Olysio erano di gravità lieve o moderata (grado 1 o 2). Tra 317 soggetti di cutari di grado 3 sono stati segnalati in un soggetto ( <1%) leading to treatment discontinuation; none of the subjects experienced Grade 4 rash.

La maggior parte delle reazioni di fotosensibilità erano di lieve gravità (grado 1); Le reazioni di fotosensibilità di grado 2 sono state riportate in 2 su 317 soggetti ( <1%). No Grade 3 or 4 photosensitivity reactions were reported E none of the subjects discontinued treatment due to photosensitivity reactions.

Anomalie di laboratorio

Tra i soggetti che hanno ricevuto Olysio in combinazione con Sofosbuvir, le anomalie di laboratorio di grado 3 e 4 più comuni c'erano aumenti di amilasi e lipasi

Tabella 5: anomalie di laboratorio (i peggiori gradi di tossicità da 1 a 4) in iperbilirubinemia e lipasi amilasi in soggetti che ricevono 12 o 24 settimane di Olysio in combinazione con sofosbuvir ±

Olysio in combinazione con PEG-IFN-ALFA e RBV

Il profilo di sicurezza di Olysio in combinazione con PEG-IFN-ALFA e RBV in pazienti con infezione da genotipo 1 HCV si basa su dati aggregati da tre studi di fase 3 (Quest-1 Quest-2 e Promise) [vedi Studi clinici ]. These trials included a total of 1178 subjects who received OLYSIO or placebo in combination with 24 or 48 weeks of Peg-IFN-alfa E RBV. Of the 1178 subjects 781 subjects were rEomized to receive OLYSIO 150 mg once daily for 12 weeks E 397 subjects were rEomized to receive placebo once daily for 12 weeks.

Nei dati di sicurezza della fase 3 aggregati la maggior parte delle reazioni avverse riportate durante il trattamento di 12 settimane con Olysio in combinazione con PEG-IFN-ALFA e RBV erano di gravità di grado 1 a 2. Le reazioni avverse di grado 3 o 4 sono state riportate nel 23% dei soggetti che hanno ricevuto Olysio in combinazione con PEG-IFN-ALFA e RBV contro il 25% dei soggetti che ricevono placebo in combinazione con PEG-IFN-ALFA e RBV. Reazioni avverse gravi sono state riportate nel 2% dei soggetti che hanno ricevuto Olysio in combinazione con PEG-IFN-ALFA e RBV e nel 3% dei soggetti che hanno ricevuto placebo in combinazione con PEG-IFN-ALFA e RBV. L'interruzione di Olysio o placebo a causa di reazioni avverse si è verificata nel 2% e nell'1% dei soggetti che hanno ricevuto Olysio con PEG-IFN-ALFA e RBV e soggetti che hanno ricevuto placebo con PEG-IFN-ALFA e RBV rispettivamente.

La tabella 6 elenca le reazioni avverse (tutti i gradi) che si sono verificati con almeno il 3% di frequenza più alta tra i soggetti con infezione del genotipo 1 dell'HCV che ricevevano Olysio 150 mg una volta al giorno in combinazione in combinazione con PEG-IFN-ALFA e RBV rispetto a soggetti che hanno ricevuto il placebo in combinazione con ORG-IFN-ALFA e RBV durante le prime 12 settimane di trattamento in cima a 3 anni. precedentemente recidiva dopo terapia PEG-IFN-ALFA e RBV.

Tabella 6: reazioni avverse (tutti i gradi) che si sono verificati ≥ 3% più alta tra i soggetti con infezione da genotipo 1 HCV che riceve la combinazione OLYSIO con PEG-IFN-ALFA e RBV rispetto ai soggetti che ricevono placebo in combinazione con PEG-IFN-ALFA e RBV durante le prime 12 settimane di trattamento in soggetti con infezione cronica di HCV* (piscina di piscina 3 †)

Eruzione cutanea e fotosensibilità

Negli studi clinici di Fase 3 di Olysio o placebo in combinazione con PEG-IFN-ALFA e RBV Rash (comprese le reazioni fotosensibility) sono stati osservati nel 28% dei soggetti trattati con Olysio rispetto al 20% dei soggetti trattati con placebo durante le 12 settimane di trattamento con Olysio o placebo in combinazione con PEG-IFN-ALFA e RBV. Il cinquantasei percento (56%) di eventi avventati nel gruppo Olysio si è verificato nelle prime 4 settimane con il 42% dei casi che si sono verificati nelle prime 2 settimane. La maggior parte degli eventi avventati nei soggetti trattati con Olysio erano di gravità lieve o moderata (grado 1 o 2). L'eruzione cutanea grave (grado 3) si è verificata nell'1% dei soggetti trattati con Olysio e in nessuno dei soggetti trattati con placebo. Non c'erano segnalazioni di eruzione cutanea potenzialmente letale (di grado 4). L'interruzione di Olysio o placebo a causa dell'eruzione cutanea si è verificata nell'1% dei soggetti trattati con Olysio rispetto a meno dell'1% dei soggetti trattati con placebo. Le frequenze delle reazioni di eruzione cutanea e della fotosensibilità erano più elevate nei soggetti con esposizioni più elevate di Simeprevir.

Tutti i soggetti iscritti agli studi di fase 3 sono stati diretti a utilizzare le misure di protezione solare. In queste prove sono state riportate reazioni avverse nella specifica categoria di fotosensibilità nel 5% dei soggetti trattati con Olysio rispetto all'1% dei soggetti trattati con placebo durante le 12 settimane di trattamento con Olysio o placebo in combinazione con PEG-IFN-ALFA e RBV. La maggior parte delle reazioni di fotosensibilità nei soggetti trattati con Olysio erano di gravità lieve o moderata (grado 1 o 2). Due soggetti trattati con Olysio hanno sperimentato reazioni di fotosensibilità che hanno portato al ricovero in ospedale. Non sono state riportate reazioni di fotosensibilità potenzialmente letali.

Dispnea

Durante le 12 settimane di trattamento con Olysio o placebo in combinazione con la dispnea PEG-IFN-ALFA e RBV è stato riportato nel 12% dei soggetti trattati con OlySio rispetto all'8% dei soggetti trattati con placebo (tutti i gradi; studi di fase 3 aggregati). Tutti gli eventi di dispnea riportati nei soggetti trattati con Olysio erano di gravità lieve o moderata (grado 1 o 2). Non ci sono stati eventi di dispnea di grado 3 o 4 segnalati e nessun soggetto ha interrotto il trattamento con Olysio a causa della dispnea. Il sessantuno per cento (61%) degli eventi di dispnea si è verificato nelle prime 4 settimane di trattamento con Olysio.

Anomalie di laboratorio

Tra i soggetti che hanno ricevuto Olysio o Placebo più PEG-IFN-ALFA e RBV non c'erano differenze tra i gruppi di trattamento per i seguenti parametri di laboratorio: piastrine di emoglobina neutrofili aspartate aminotransferasi alanina aminotransferasi amilasi o sero creatinina. Le anomalie di laboratorio che sono state osservate con una maggiore incidenza nei soggetti trattati con Olysio rispetto ai soggetti trattati con placebo sono elencate nella Tabella 7.

Tabella 7: anomalie di laboratorio (i peggiori gradi di tossicità da 1 a 4) osservati con una maggiore incidenza nei soggetti trattati con Olysio (fase 3*; prime 12 settimane di trattamento)

Le elevazioni nella bilirubina erano prevalentemente da lievi a moderate (grado 1 o 2) in gravità e includevano aumento della bilirubina sia diretta che indiretta. Gli elementi di bilirubina si sono verificati presto dopo il picco di iniziazione del trattamento dalla settimana 2 di studio e sono stati rapidamente reversibili alla cessazione di Olysio. Gli aumenti della bilirubina non erano generalmente associati ad aumenti nelle transaminasi epatiche. La frequenza della bilirubina elevata era più elevata nei soggetti con esposizioni più elevate di Simeprevir.

Reazioni avverse nella co-infezione da HCV/HIV-1

Olysio in combinazione con PEG-IFN-ALFA e RBV è stato studiato in 106 soggetti con co-infezione del genotipo 1/HIV-1 HCV (C212). Il profilo di sicurezza nei soggetti co-infetti da HCV/HIV era generalmente paragonabile ai soggetti mono-infetti da HCV.

Reazioni avverse nell'infezione del genotipo 4 dell'HCV

Olysio in combinazione con PEG-IFN-ALFA e RBV è stato studiato in 107 soggetti con infezione da genotipo 4 HCV (Restore). Il profilo di sicurezza di Olysio in soggetti con infezione da genotipo 4 HCV era paragonabile ai soggetti con infezione da genotipo 1 HCV.

Reazioni avverse nei soggetti dell'Asia orientale

Olysio in combinazione con PEG-IFN-ALFA e RBV è stato studiato in uno studio di fase 3 condotto in Cina e Corea del Sud in soggetti naïve al trattamento con infezione cronica di genotipo 1 (Tiger). Il profilo di sicurezza di Olysio nei soggetti dell'Asia orientale era simile a quello della popolazione di fase 3 aggregata da studi globali; Tuttavia, è stata osservata una maggiore incidenza dell'iperbilirubinemia di anomalia di laboratorio in pazienti che hanno ricevuto 150 mg di Olysio più PEG-IFN-ALFA e RBV rispetto ai pazienti che hanno ricevuto placebo più PEG-IFN-ALFA e RBV. L'altitudine della bilirubina totale (tutti i gradi) è stato osservato nel 66% (99/151) di soggetti trattati con 150 mg di Olysio più PEG-IFN-ALFA e RBV e nel 26% (40/152) di soggetti trattati con placebo più PEG-IFN-ALFA e RBV. Le elevazioni di bilirubina erano principalmente di grado 1 o di grado 2 di grado 3 di grado 3 in bilirubina sono state osservate nel 9% (13/151) di soggetti trattati con 150 mg Olysio più PEG-IFN-ALFA e RBV e nell'1% (2/152) di soggetti trattati con placebo più PEG-IFN-ALFA e RBV. Non c'erano elevazioni di grado 4 nella bilirubina. Le elevazioni della bilirubina non erano associate ad aumenti delle transaminasi epatiche e erano reversibili dopo la fine del trattamento [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche E Studi clinici ].

Esperienza post -marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state riportate durante l'uso post di approvazione di Olysio. Poiché le reazioni post -marketing sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale tra esposizione al farmaco e queste reazioni avverse.

Disturbi cardiaci: È stata segnalata una bradicardia sintomatica grave in pazienti con amiodarone che hanno iniziato il trattamento con un regime contenente Sofosbuvir [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI E Interazioni farmacologiche ].

Disturbi epatobiliari: decompensa epatica insufficienza epatica [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Interazioni farmacologiche for Olysio

Potenziale per Olysio di colpire altri farmaci

Simeprevir inibisce leggermente l'attività del CYP1A2 e l'attività intestinale del CYP3A4 ma non influisce sull'attività epatica del CYP3A4. La somministrazione di co -somministrazione di Olysio con farmaci che sono principalmente metabolizzati dal CYP3A4 può comportare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di tali farmaci (vedi Tabella 8).

SIMEPREVIR inibisce i trasportatori di OATP1B1/3 P-glicoproteina (P-GP) e BCRP e non inibisce Oct2 in vitro . La somministrazione di co-amministrazione di Olysio con farmaci che sono substrati per il trasporto OATP1B1/3 e P-GP e BCRP può comportare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di tali farmaci (vedere la Tabella 8).

Potenziale per altri farmaci per colpire Olysio

L'enzima primario coinvolto nella biotrasformazione di Simeprevir è CYP3A [vedi Farmacologia clinica ]. Clinically relevant effects of other drugs on Simeprevir pharmacokinetics via CYP3A may occur. Coadministration of OLYSIO with moderate or strong inhibitors of CYP3A may significantly increase the plasma exposure of Simeprevir. Coadministration with moderate or strong inducers of CYP3A may significantly reduce the plasma exposure of Simeprevir E lead to loss of efficacy (see Table 8). Therefore Coadministration of OLYSIO with substances that are moderate or strong inducers or inhibitors of CYP3A is not recommended [see AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI E Farmacologia clinica ].

Stabilito e altre interazioni farmacologiche potenzialmente significative

La tabella 8 mostra le interazioni farmacologiche stabilite e potenzialmente significative basate su quali alterazioni della dose o del regime di Olysio e/o farmaco co-somministrato possono essere raccomandati. I farmaci che non sono raccomandati per il co -somministrazione con Olysio sono anche inclusi nella Tabella 8. Per informazioni relative all'entità dell'interazione vedere le tabelle 9 e 10 [vedi Farmacologia clinica ].

Tabella 8: interazioni farmacologiche stabilite e altre potenzialmente significative: le alterazioni della dose o del regime possono essere raccomandate in base a studi di interazione farmacologica o interazione prevista

Farmaci senza interazioni clinicamente significative con Olysio

Oltre ai farmaci inclusi nella Tabella 8, l'interazione tra Olysio e i seguenti farmaci sono stati valutati negli studi clinici e non sono necessari adeguamenti di dose per entrambi i farmaci [vedi Farmacologia clinica ]: caffeine daclatasvir destrometorfano escitalopram ethinil estradiolo/norethindrone metadone midazolam (somministrazione endovenosa) omeprazolo raltegravir rilpivirina sofosbuvir tacrolimus tenofovir disoproxil fumarate e warfarin.

Non è prevista alcuna interazione clinicamente rilevante di farmaci per farmaci quando Olysio viene somministrato con antiacidi azitromicina di corticosteroidi bedaquilina (buditonide fluticasone metilprednisolone e negrefone) Dolutegravir e Dolutegravir antonalisti di anagrefini NR (NRTOSONE NRTHINE) abacavir didanosina emtricitabina lamivudina stavudina zidovudina) maraviroc metilfenidato e inibitori della pompa protonica.

Avvertimenti per Olysio

Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.

Precauzioni per Olysio

Rischio di riattivazione del virus dell'epatite B in pazienti con l'HCV e HBV

La riattivazione del virus dell'epatite B (HBV) è stata riportata nei pazienti con coinfezione HCV/HBV che erano sottoposti o avevano completato il trattamento con antivirali ad azione diretta dell'HCV e che non stavano ricevendo la terapia antivirale HBV. Alcuni casi hanno provocato l'insufficienza epatica epatica e la morte fulminanti. I casi sono stati riportati in pazienti che sono positivi all'HBSAG e anche in pazienti con evidenza sierologica di infezione da HBV risolta (cioè HBSAG negativo e anti-HBC positivo). La riattivazione dell'HBV è stata riportata anche in pazienti che hanno ricevuto alcuni agenti immunosoppressori o chemioterapici; Il rischio di riattivazione dell'HBV associata al trattamento con antivirali ad azione diretta dell'HCV può essere aumentato in questi pazienti.

La riattivazione dell'HBV è caratterizzata come un improvviso aumento della replicazione dell'HBV che si manifesta come un rapido aumento del livello sierico di DNA dell'HBV. Nei pazienti con infezione da HBV risolta può verificarsi riapparizione di HBSAG. La riattivazione della replicazione dell'HBV può essere accompagnata da epatite, ovvero aumenti dei livelli di aminotransferasi e nei casi gravi aumentano i livelli di bilirubina e possono verificarsi insufficienza epatica e morte.

Test di tutti i pazienti per l'evidenza di infezione da HBV attuale o precedente misurando HBSAG e Anti-HBC prima di iniziare il trattamento con HCV con OlySIO. Nei pazienti con evidenza sierologica del monitor di infezione da HBV per i segni clinici e di laboratorio di flare epatite o riattivazione dell'HBV durante il trattamento con HCV con Olysio e durante il follow-up post-trattamento. Avvia un'adeguata gestione del paziente per l'infezione da HBV come indicato clinicamente.

Bradicardia sintomatica grave quando è stato somministrato con sofosbuvir e amiodarone

Casi post -marketing di bradicardia sintomatica e casi che richiedono pacemaker È stato riportato un intervento quando l'amiodarone è stato somministrato con un regime contenente Sofosbuvir. Un arresto cardiaco fatale è stato riportato in un paziente che ha assunto amiodarone che è stato somministrato in contestazione un regime contenente Sofosbuvir (Ledipasvir/Sofosbuvir). La bradicardia si è generalmente verificata entro poche ore o giorni, ma i casi sono stati osservati fino a 2 settimane dopo l'inizio del trattamento con HCV. I pazienti che assumono anche beta -bloccanti o quelli con comorbidità cardiache sottostanti e/o malattia epatica avanzata possono essere ad aumentato rischio di bradicardia sintomatica con co -somministrazione di amiodarone. La bradicardia generalmente si è risolta dopo l'interruzione del trattamento con HCV. Il meccanismo per questo effetto è sconosciuto.

Non è raccomandata la somministrazione di co -amiodarone con Olysio in combinazione con Sofosbuvir. Per i pazienti che assumono amiodarone che non hanno altre opzioni di trattamento alternative e che saranno co-somministrati Olysio e Sofosbuvir:

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• Consiglio dei pazienti sul rischio di bradicardia sintomatica grave.
• Si raccomanda il monitoraggio cardiaco in un ambiente ospedaliero per le prime 48 ore di somministrazione di co-somministrazione, dopodiché ambulatoriale o autocontrollo della frequenza cardiaca dovrebbe verificarsi quotidianamente attraverso almeno le prime 2 settimane di trattamento.

I pazienti che stanno assumendo sofosbuvir in combinazione con Olysio che devono avviare la terapia con amiodarone a causa di nessun'altra opzione di trattamento alternativa dovrebbe essere sottoposto a monitoraggio cardiaco simile come indicato sopra.

A causa della lunga emila emite-vita di Amiodarone che interrompe l'amiodarone appena prima di iniziare il sofosbuvir in combinazione con Olysio, anche un simile monitoraggio cardiaco come indicato sopra.

I pazienti che sviluppano segni o sintomi della bradicardia dovrebbero cercare immediatamente una valutazione medica. I sintomi possono includere vicino svenimento o svenimento vertigini o vertigini malessere Malaise debolezza stanchezza eccessiva Ampianza del respiro dolori al torace Confusione o problemi di memoria [vedi Reazioni avverse E Interazioni farmacologiche ].

Deconvenzione epatica e insufficienza epatica

Deconensazione epatica e insufficienza epatica, inclusi casi fatali, sono stati segnalati post-marketing in pazienti trattati con Olysio in combinazione con PEG-IFN-ALFA e RBV o in combinazione con Sofosbuvir. La maggior parte dei casi è stata riportata in pazienti con cirrosi avanzata e/o scompensata che sono ad aumentato rischio di decomomomurimento epatico o insufficienza epatica. Poiché questi eventi sono stati riportati volontariamente durante le stime delle pratiche cliniche della frequenza non possono essere fatte; e non è stata stabilita una relazione causale tra il trattamento con Olysio e questi eventi [vedi Reazioni avverse ].

Olysio non è raccomandato per i pazienti con compromissione epatica moderata o grave (Child-Pugh B o C) [vedi Dosaggio e amministrazione E Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Negli studi clinici su Olysio modesti aumenti dei livelli di bilirubina sono stati osservati senza influire sulla funzione epatica [vedi Reazioni avverse ]. Postmarketing cases of hepatic decompensation with markedly elevated bilirubin levels have been reported. Monitor liver chemistry tests before E as clinically indicated during OLYSIO combination therapy. Patients who experience an increase in total bilirubin to greater than 2.5 times the upper limit of normal should be closely monitored:

• I pazienti devono essere istruiti a contattare il proprio operatore sanitario se hanno insorgenza della debolezza della fatica mancanza di nausea e vomito dell'appetito ittero o feci scolorite.
• Interrompere Olysio Se l'elevazione nella bilirubina è accompagnata da aumenti di transaminasi epatica o segni clinici e sintomi della decompensione epatica.

Rischio di gravi reazioni avverse associate al trattamento di combinazione

Poiché Olysio viene utilizzato in combinazione con altri farmaci antivirali per il trattamento dell'infezione da HCV cronica consultare le informazioni di prescrizione per questi farmaci prima di iniziare la terapia con Olysio. Avvertenze e precauzioni relative a questi farmaci si applicano anche al loro utilizzo nel trattamento di combinazione di Olysio.

Fotosensibilità

Fotosensibilità reactions have been observed with OLYSIO combination therapy. Serious photosensitivity reactions resulting in hospitalization have been observed with OLYSIO in combination with Peg-IFN-alfa E RBV [see Reazioni avverse ]. Fotosensibilità reactions occurred most frequently in the first 4 weeks of treatment but can occur at any time during treatment. Fotosensibilità may present as an exaggerated sunburn reaction usually affecting areas exposed to light (typically the face V area of the neck extensor surfaces of the forearms E dorsa of the hEs). Manifestations may include burning erythema exudation blistering E edema.

Utilizzare misure di protezione del sole e limitare l'esposizione al sole durante il trattamento con Olysio. Evita l'uso di dispositivi di abbronzatura durante il trattamento con Olysio. L'interruzione di Olysio deve essere considerata se si verifica una reazione di fotosensibilità e i pazienti devono essere monitorati fino a quando la reazione non si risolve. Se viene presa una decisione per continuare Olysio nella struttura di una consulenza di esperti di reazione fotosensibility.

Eruzione cutanea

Eruzione cutanea has been observed with OLYSIO combination therapy [see Reazioni avverse ]. Eruzione cutanea occurred most frequently in the first 4 weeks of treatment but can occur at any time during treatment. Severe rash E rash requiring discontinuation of OLYSIO have been reported in subjects receiving OLYSIO in combination with Peg-IFN-alfa E RBV. Most of the rash events in OLYSIO-treated patients were of mild or moderate severity [see Reazioni avverse ]. Patients with mild to moderate rashes should be followed for possible progression of rash including the development of mucosal signs (e.g. oral lesions conjunctivitis) or systemic symptoms. If the rash becomes severe OLYSIO should be discontinued. Patients should be monitored until the rash has resolved.

Allergia del sulfa

Olysio contiene una porzione di sulfonamide. In soggetti con una storia di sulfa allergia (n = 16) Non è stata osservata alcuna maggiore incidenza di eruzioni cutanee o fotosensibilità. Tuttavia, non ci sono dati sufficienti per escludere un'associazione tra allergia alfa e la frequenza o la gravità delle reazioni avverse osservate con l'uso di Olysio.

Rischio di reazioni avverse o ridotto effetto terapeutico a causa delle interazioni farmacologiche

La somministrazione di co -somministrazione di Olysio con sostanze che sono induttori o inibitori o inibitori del citocromo P450 3A (CYP3A) non è raccomandato in quanto ciò può portare a un'esposizione significativamente più bassa o maggiore di Simeprevir rispettiva Interazioni farmacologiche E Farmacologia clinica ].

Informazioni sulla consulenza del paziente

Consiglia ai pazienti di leggere l'etichettatura dei pazienti approvati dalla FDA ( Informazioni sul paziente ).

Rischio di riattivazione del virus dell'epatite B in pazienti con l'HCV e HBV

Informare i pazienti che la riattivazione dell'HBV può verificarsi nei pazienti incollati con HBV durante o dopo il trattamento dell'infezione da HCV. Consiglia ai pazienti di dire al proprio operatore sanitario se hanno una storia di infezione da HBV [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Bradicardia sintomatica se usato in combinazione con sofosbuvir e amiodarone

Consiglia ai pazienti di cercare immediatamente una valutazione medica per i sintomi della bradicardia come vertigini quasi finantane o svenute o di illuminazione malessere di malessere eccessiva brevezza della confusione del dolore al petto del respiro o problemi di memoria [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI Reazioni avverse E Interazioni farmacologiche ].

Gravidanza

Consiglia ai pazienti che assumono Olysio del potenziale rischio per il feto. Inoltre, quando Olysio viene preso con RBV consiglia ai pazienti di evitare la gravidanza durante il trattamento e entro 6 mesi dall'arresto del RBV e di avvisare immediatamente il proprio operatore sanitario in caso di gravidanza [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Deconensazione e fallimento epatico

Informare i pazienti di guardare i segnali di avvertimento precoce dell'infiammazione epatica come la mancanza di debolezza della fatica di nausea e vomito dell'appetito, nonché segni successivi come l'ittero e le feci scolorite e per contattare immediatamente il proprio fornitore di assistenza sanitaria se si verificano tali sintomi [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Fotosensibilità

Consiglio ai pazienti del rischio di reazioni di fotosensibilità correlate al trattamento di combinazione di Olysio e che queste reazioni possono essere gravi. Chiedere ai pazienti di utilizzare misure efficaci di protezione solare per limitare l'esposizione alla luce solare naturale e per evitare la luce solare artificiale (letti abbronzanti o fototerapia) durante il trattamento con Olysio.

Consiglia ai pazienti di contattare immediatamente il proprio operatore sanitario se sviluppano una reazione di fotosensibilità. Informare i pazienti di non fermare Olysio a causa delle reazioni fotosensibilita a meno che non sia istruito dal proprio operatore sanitario [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Eruzione cutanea

Consiglio ai pazienti del rischio di eruzione cutanea relativa al trattamento di combinazione di Olysio e che l'eruzione cutanea può diventare grave. Consiglia ai pazienti di contattare immediatamente il proprio operatore sanitario se sviluppano un'eruzione cutanea. Informare i pazienti di non fermare Olysio a causa dell'eruzione cutanea se non istruita dal proprio operatore sanitario [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Amministrazione

Consiglia ai pazienti di utilizzare Olysio solo in combinazione con altri farmaci antivirali per il trattamento dell'infezione da HCV cronica. Consigliare ai pazienti di interrompere Olysio se uno qualsiasi degli altri farmaci antivirali utilizzati in combinazione con Olysio viene sospeso permanentemente per qualsiasi motivo. Consiglia ai pazienti che la dose di Olysio non deve essere ridotta o interrotta in quanto può aumentare la possibilità di fallimento del trattamento [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Consiglia ai pazienti di prendere Olysio ogni giorno in tempo regolarmente programmato con il cibo. Informare i pazienti che è importante non perdere o saltare le dosi e prendere Olysio per la durata raccomandata dal fornitore di assistenza sanitaria. Informare i pazienti di non assumere più o meno della dose prescritta di Olysio in qualsiasi momento.

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Carcinogenesi e mutagenesi

Simeprevir non era genotossico in una serie di in vitro E in vivo tests including the Ames test the mammalian forward mutation assay in mouse lymphoma cells or the in vivo mammalian micronucleus test. Carcinogenicity studies with Simeprevir have not been conducted.

Se Olysio viene somministrato in un regime di combinazione contenente RBV, fare riferimento alle informazioni di prescrizione per RBV per informazioni sulla carcinogenesi e la mutagenesi.

Compromissione della fertilità

In uno studio sulla fertilità del ratto a dosi fino a 500 mg/kg/giorno di ratti maschi trattati con Simeprevir (ratti 2/24 a 50 mg/kg/giorno e 1/24 ratti a 500 mg/kg/giorno) dose clinica.

Se Olysio viene somministrato con PEG-IFN-ALFA e RBV, fare riferimento alle informazioni di prescrizione per PEG-IFN-ALFA e RBV per informazioni sulla compromissione della fertilità.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riepilogo del rischio

Se Olysio viene somministrato con RBV, il regime di combinazione è controindicato nelle donne in gravidanza e negli uomini le cui donne partner sono incinte. Fare riferimento alle informazioni di prescrizione per RBV e ad altri farmaci utilizzati in combinazione con Olysio per informazioni sull'uso in gravidanza.

Non sono disponibili dati umani adeguati per stabilire se Olysio comporta o meno un rischio per i risultati della gravidanza. Negli studi sulla riproduzione degli animali con la tossicità dello sviluppo embriofetale di Simeprevir (compresa la perdita fetale) è stata osservata nei topi a esposizioni di Simeprevir maggiori o uguali a 1,9 volte superiore all'esposizione nell'uomo in caso di dose clinica raccomandata mentre non si vedeva alcuna dose clinica. Dati ]. Given these findings pregnant women should be advised of potential risk to the fetus. The background risk of major birth defects E miscarriage for the indicated population is unknown. In the U.S. general population the estimated background risk of major birth defects E miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2-4% E 15-20% respectively.

Dati

Dati sugli animali

In embryofetal development studies in rats and mice pregnant animals were administered simeprevir at doses up to 500 mg/kg/day (rats) and at 150 500 and 1000 mg/kg/day (mice) on gestation days 6 to 17 (rats) and gestation days 6 to 15 (mice) resulting in late in utero fetal losses in mice at an exposure greater than or equal to 1.9 times higher than L'esposizione nell'uomo alla dose clinica raccomandata. Inoltre, nei topi è stato osservato una riduzione dei pesi fetali e un aumento delle variazioni scheletriche fetali a esposizioni maggiori o uguali a 1,2 volte superiore all'esposizione nell'uomo alla dose clinica raccomandata. Non sono stati osservati effetti avversi embriofetali di sviluppo nei topi (alla dose più bassa testata) o nei ratti (a una dose più alta testata) a esposizioni simili all'esposizione nell'uomo alla dose clinica raccomandata.

In uno studio di sviluppo pre-natale di ratto, gli animali materni sono stati esposti a Simeprevir dal giorno della gestazione 6 all'allattamento/giorno post-partum 20 a dosi fino a 1000 mg/kg/giorno. A dosi maternamente tossiche, la progenie di ratto in via di sviluppo ha mostrato un peso corporeo significativamente ridotto e effetti negativi sulla crescita fisica (ritardo e piccole dimensioni) e sullo sviluppo (riduzione dell'attività motoria) in seguito all'esposizione a Simeprevir nell'utero (tramite dosaggio materno) e durante l'allattamento (tramite latte materna) (attraverso i cuccioli materni) alle esposizioni materne simili all'esposizione agli umani a causa della dosa clinica. Il successivo comportamento di sopravvivenza e capacità riproduttiva della prole non sono stati influenzati.

Lattazione

Riepilogo del rischio

Non è noto se Olysio e i suoi metaboliti siano presenti nel latte materno umano influiscono sulla produzione di latte umano o abbiano effetti sul bambino allattato al seno. Quando somministrato ai ratti in allattamento, il SIMEPREVIR è stato rilevato nel plasma di cuccioli infermieristici probabilmente a causa della presenza di Simeprevir nel latte [vedi Dati ].

I benefici per lo sviluppo e la salute dell'allattamento dovrebbero essere considerati insieme alla necessità clinica della madre di Olysio e a potenziali effetti avversi sul bambino allattato al seno da Olysio o dalla condizione materna sottostante.

Se Olysio viene somministrato con RBV, le informazioni della madre infermieristica per RBV si applicano anche a questo regime di combinazione. Fare riferimento alle informazioni di prescrizione per RBV e per altri farmaci utilizzati in combinazione con Olysio per ulteriori informazioni sull'uso durante l'allattamento.

Dati

Dati sugli animali

Sebbene non misurasse direttamente Simeprevir era probabilmente presente nel latte di ratti in allattamento nello studio pre-e-natale di sviluppo perché le esposizioni sistemiche (AUC) di Simeprevir sono state osservate nei cuccioli infermieristici su l'allattamento/giorno post-partum 6 alle concentrazioni di circa il 10% delle esposizioni materne di SIMEPREVIR [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Femmine e maschi di potenziale riproduttivo

Se Olysio viene somministrato con RBV, seguire le raccomandazioni per i test di gravidanza e la contraccezione all'interno delle informazioni di prescrizione di RBV. Fare riferimento alla prescrizione di informazioni per altri farmaci utilizzati in combinazione con Olysio per ulteriori informazioni sull'uso in femmine e maschi di potenziale riproduttivo.

Infertilità

Non ci sono dati sull'effetto di Simeprevir sulla fertilità umana. Effetti limitati sulla fertilità maschile sono stati osservati negli studi sugli animali [vedi Tossicologia non clinica ]. If OLYSIO is administered with RBV the information for RBV with regard to infertility also applies to this combination regimen. In addition refer to prescribing information for other drugs used in combination with OLYSIO for information on effects on fertility.

Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia di Olysio nei pazienti pediatrici non sono state stabilite.

Uso geriatrico

Studi clinici su Olysio non includevano un numero sufficiente di pazienti di età superiore ai 65 anni per determinare se rispondono in modo diverso dai pazienti più giovani. Non è richiesto alcun adattamento a dosaggio di Olysio nei pazienti geriatrici [vedi Farmacologia clinica ].

Gara

I pazienti con antenati dell'Asia orientale presentano esposizioni al plasma più elevate di Simeprevir ma non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio in base alla razza [vedi Reazioni avverse Farmacologia clinica E Studi clinici ].

Compromissione renale

Non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio di Olysio in pazienti con lieve compromissione renale moderata o grave [vedi Farmacologia clinica ]. The safety E efficacy of OLYSIO have not been studied in HCV-infected patients with severe renal impairment (creatinine clearance below 30 mL/min) or end-stage renal disease including patients requiring dialysis. Simeprevir è altamente legato alle proteine; Pertanto è improbabile che la dialisi comporti una significativa rimozione di Simeprevir [vedi Farmacologia clinica ].

Fare riferimento alle informazioni di prescrizione per gli altri farmaci antivirali utilizzati in combinazione con Olysio per quanto riguarda l'uso in pazienti con compromissione renale.

Compromissione epatica

Non è richiesto alcun regolazione del dosaggio di Olysio nei pazienti con lieve compromissione epatica (Child-Pugh A) [vedi Farmacologia clinica ].

Olysio non è raccomandato per i pazienti con compromissione epatica moderata o grave (Child-Pugh B o C). Le esposizioni di Simeprevir sono aumentate nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave (Child-Pugh B o C). Negli studi clinici di Olysio in combinazione con esposizioni di Simeprevir PEG-IFN-ALFA e RBV sono state associate ad una maggiore frequenza di reazioni avverse tra cui un aumento dell'eruzione cutanea di bilirubina e la fotosensibilità. Ci sono stati segnalazioni post -marketing sull'insufficienza epatica e la morte epatica in pazienti con cirrosi avanzata o scompensa Dosaggio e amministrazione AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI Reazioni avverse E Farmacologia clinica ].

La sicurezza e l'efficacia di Olysio non sono state stabilite nei pazienti con trapianto di fegato. Vedere le informazioni sulla prescrizione di PEG-IFN-ALFA sulla sua controindicazione nei pazienti con decompensa epatica.

Informazioni per overdose per Olysio

L'esperienza umana del sovradosaggio con Olysio è limitata. Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio con Olysio. In caso di overdose, è necessario osservare lo stato clinico del paziente e le solite misure di supporto impiegate.

Simeprevir è altamente legato alle proteine; Pertanto è improbabile che la dialisi comporti una significativa rimozione di Simeprevir [vedi Farmacologia clinica ].

Controindicazioni per Olysio

Poiché Olysio è usato solo in combinazione con altri farmaci antivirali (inclusi PEG-IFN-ALFA e RBV) per il trattamento dell'infezione da HCV cronica, le controindicazioni ad altri farmaci si applicano anche al regime di combinazione. Fare riferimento alle rispettive informazioni di prescrizione per un elenco di controindicazioni.

Farmacologia clinica for Olysio

Meccanismo d'azione

Simeprevir è un agente antivirale ad azione diretta (DAA) contro il virus dell'epatite C [vedi Microbiologia ].

Farmacodinamica

Elettrofisiologia cardiaca

In uno studio completo QT/QTC in 60 soggetti sani SIMEPREVIR 150 mg (dose raccomandata) e 350 mg (NULL,3 volte la dose raccomandata) non ha influenzato l'intervallo QT/QTC.

Farmacocinetica

Le proprietà farmacocinetiche di Simeprevir sono state valutate in soggetti sani per adulti e in soggetti infetti da HCV per adulti. Il plasma CMAX e l'AUC sono aumentati più che dose-proporzionalmente dopo dosi multiple tra 75 mg e 200 mg una volta al giorno con accumulo che si verifica a seguito di un dosaggio ripetuto. Lo stato stazionario è stato raggiunto dopo 7 giorni di dosaggio una volta al giorno. L'esposizione al plasma (AUC) di Simeprevir nei soggetti infetti da HCV era di circa 2 a 3 volte più in alto rispetto a quella osservata nei soggetti non infetti da HCV. Il plasma CMAX e l'AUC di Simeprevir erano simili durante la co-somministrazione di Simeprevir con PEG-IFN-ALFA e RBV rispetto alla sola somministrazione di Simeprevir. Negli studi di Fase 3 con PEG-IFN-ALFA e RBV in soggetti infetti da HCV la concentrazione plasmatica pre-dose media a stato stazionario geometrico era di 1009 ng/mL (coefficiente geometrico di variazione [GCV] = 162%) e la media geometrica AUC24 a stato stazionario era 39140 ng/ml = GCV).

Assorbimento

La biodisponibilità assoluta media di Simeprevir a seguito di una singola dose orale di 150 mg di Olysio in condizioni di alimentazione è del 62%. Le concentrazioni plasmatiche massime (CMAX) sono generalmente raggiunte tra 4 e 6 ore dopo la dose.

In vitro Studi con cellule Caco-2 umane hanno indicato che Simeprevir è un substrato di P-GP.

Effetti del cibo sull'assorbimento orale

Rispetto all'assunzione senza amministrazione alimentare di Simeprevir con alimenti a soggetti sani ha aumentato l'AUC del 61% dopo una colazione ricca di calorico ricca di grassi (928 kcal) e del 69% dopo una colazione normale-calorica (533 kcal) e ha ritardato l'assorbimento di 1 ora e 1,5 ore rispettivamente.

Distribuzione

Simeprevir è ampiamente legato alle proteine ​​plasmatiche (superiori al 99,9%) principalmente all'albumina e, in misura minore, glicoproteina ALFA 1-acido. Il legame delle proteine ​​plasmatiche non è significativamente alterato nei pazienti con compromissione renale o epatica.

Negli animali il simpevir è ampiamente distribuito all'intestino e al fegato (fegato: rapporto di sangue di 29: 1 nei ratti). In vitro La modellazione e le simulazioni farmacocinetiche di dati e fisiologicamente basate indicano che l'assorbimento epatico nell'uomo è mediata da OATP1B1/3.

Metabolismo

Simeprevir è metabolizzato nel fegato. In vitro Esperimenti con microsomi epatici umani hanno indicato che Simeprevir subisce principalmente il metabolismo ossidativo da parte del sistema epatico del CYP3A. Il coinvolgimento di CYP2C8 e CYP2C19 non può essere escluso. La co-somministrazione di Olysio con inibitori moderati o forti del CYP3A può aumentare significativamente l'esposizione al plasma di Simeprevir e la co-somministrazione con induttori moderati o forti del CYP3A può ridurre significativamente l'esposizione al plasma di Simeprevir [vedi Interazioni farmacologiche ].

A seguito di una singola somministrazione orale di 200 mg (NULL,3 volte il dosaggio raccomandato) ¹⁴ C-SimePrevir a soggetti sani La maggior parte della radioattività nel plasma (media: 83%) era rappresentata da un farmaco invariato e una piccola parte della radioattività nel plasma era correlata ai metaboliti (nessuno essendo i principali metaboliti). I metaboliti identificati nelle feci sono stati formati attraverso l'ossidazione nella porzione macrociclica o nella porzione aromatica o entrambi e mediante o-demetilazione seguita da ossidazione.

Eliminazione

Eliminazione of Simeprevir occurs via biliary excretion. Renal clearance plays an insignificant role in its elimination. Following a single oral administration of 200 mg ¹⁴ C-SimePrevir a soggetti sani in media il 91% della radioattività totale è stato recuperato nelle feci. Meno dell'1% della dose somministrata è stato recuperato nelle urine. Simeprevir invariato nelle feci rappresentava in media il 31% della dose somministrata.

L'emivita di eliminazione terminale di Simeprevir era da 10 a 13 ore in soggetti non infetti da HCV e 41 ore in soggetti infetti da HCV che ricevevano 200 mg (NULL,3 volte il dosaggio raccomandato) di Simeprevir.

Popolazioni specifiche

Uso geriatrico

Vi sono dati limitati sull'uso di Olysio in pazienti di età pari o superiore a 65 anni. L'età (18-73 anni) non ha avuto alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di Simeprevir sulla base di un'analisi farmacocinetica della popolazione di soggetti infetti da HCV trattati con Olysio [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Compromissione renale

Rispetto ai soggetti non infetti da HCV con normale funzione renale (classificata usando la modifica della dieta nella malattia di EGFR di malattia renale [MDRD]; EGFR maggiore o uguale a 80 mL/min) l'AUC medio di SIMEPREVIR era più alto del 62% in soggetti HCV non infetti con HCV-non infetti con problemi renali gravi (EGFR al di sotto di 30 ml/ML).

In un'analisi farmacocinetica di popolazione di soggetti infetti da HCV lievi o moderati con comparimento renamente trattati con Olysio 150 mg una volta che la clearance della creatinina al giorno non è stata trovata per influenzare i parametri farmacocinetici di Simeprevir. Pertanto, non si prevede che la compromissione renale avrà un effetto clinicamente rilevante sull'esposizione a Simeprevir [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Poiché Simeprevir è molto legato alle proteine ​​plasmatiche, è improbabile che sia significativamente rimosso dalla dialisi.

Compromissione epatica

Rispetto ai soggetti non infetti da HCV con normale funzione epatica, l'AUC media stazionaria di Simeprevir era 2,4 volte più alta in soggetti non infetti da HCV con moderata compromissione epatica (classe Bhil-Pugh B) e 5,2 volte più alto in soggetti non infetti da HCV. Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Basato su un'analisi farmacocinetica della popolazione di soggetti infetti da HCV con lieve compromissione epatica (classe-Pugh di classe A) trattata con la fase di fibrosi epatica di Olysio non ha avuto un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di Simeprevir.

Sesso indice di massa corporea del peso corporeo

Il peso corporeo di genere o l'indice di massa corporea non hanno alcun effetto rilevante clinicamente significativo sulla farmacocinetica di Simeprevir sulla base di un'analisi farmacocinetica della popolazione di soggetti infetti da HCV trattati con Olysio.

Gara

Le stime farmacocinetiche di popolazione dell'esposizione di Simeprevir erano comparabili tra soggetti caucasici e neri/afroamericani infetti da HCV.

In uno studio di fase 3 condotto in Cina e Corea del Sud, l'esposizione al plasma medio di Simeprevir nei soggetti infetti da HCV dell'Asia orientale era di 2,1 volte più alta rispetto ai soggetti non infetti da HCV asiatico in una popolazione di fase 3 aggregata da studi globali [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Pazienti co-infettati con l'HIV-1

Le esposizioni di Simeprevir erano leggermente più basse nei soggetti con infezione da genotipo 1 HCV con co-infezione da HIV-1 rispetto ai soggetti con mono-infezione del genotipo 1 HCV. Questa differenza non è considerata clinicamente significativa.

Interazioni farmacologiche

[Vedi anche AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI E Interazioni farmacologiche ]

In vitro Gli studi hanno indicato che Simeprevir è un substrato e un lieve inibitore del CYP3A. Simeprevir non influisce su CYP2C9 CYP2C19 o CYP2D6 in vivo . Simeprevir non induce CYP1A2 o CYP3A4 in vitro . In vivo Simeprevir inibisce leggermente l'attività del CYP1A2 e l'attività del CYP3A4 intestinale mentre non influisce sull'attività epatica del CYP3A4. Simeprevir non è un inibitore clinicamente rilevante dell'attività enzimatica della catepsina.

In vitro SIMEPREVIR è un substrato per P-GP MRP2 BCRP OATP1B1/3 e OATP2B1; Simeprevir inibisce i trasportatori di assorbimento OATP1B1/3 e NTCP e i trasportatori di efflusso P-GP/MDR1 MRP2 BCRP e BSEP e non inibiscono OCT2. Gli effetti inibitori di Simeprevir sui trasportatori di bilirubina OATP1B1/3 e MRP2 probabilmente contribuiscono alle osservazioni cliniche della bilirubina elevata [vedi Reazioni avverse ].

Simeprevir viene trasportato nel fegato da OATP1B1/3 dove subisce il metabolismo dal CYP3A. Basato sui risultati di in vivo Studi La co-somministrazione di Olysio con inibitori moderati o forti del CYP3A può aumentare significativamente l'esposizione al plasma di Simeprevir e la co-somministrazione con induttori moderati o forti del CYP3A può ridurre significativamente l'esposizione plasmatica di Simeprevir che può portare a perdita di efficacia.

Studi di interazione farmacologici sono stati condotti su adulti sani con Simeprevir (alla dose raccomandata di 150 mg una volta al giorno se non diversamente indicato) e i farmaci potrebbero essere somministrati o farmaci comunemente usati come sonde per le interazioni farmacocinetiche. Gli effetti della co-somministrazione di altri farmaci sui valori CMAX AUC e Cmin di Simeprevir sono riassunti nella Tabella 9 (effetto di altri farmaci su Olysio). L'effetto della co-somministrazione di Olysio sui valori CMAX AUC e CMIN di altri farmaci è riassunto nella Tabella 10 (effetto di Olysio su altri farmaci). Per informazioni sulle raccomandazioni cliniche, consultare Interazioni farmacologiche .

Tabella 9: interazioni farmacologiche: parametri farmacocinetici per Simeprevir in presenza di farmaci somministrati

Tabella 10: interazioni farmacologiche: parametri farmacocinetici per i farmaci co-somministrati in presenza di Olysio

Microbiologia

Meccanismo d'azione

Simeprevir is an inhibitor of the HCV NS3/4A protease which is essential for viral replication. In a biochemical assay Simeprevir inhibited the proteolytic activity of recombinant genotype 1a E 1b HCV NS3/4A proteases with median Ki values of 0.5 nM E 1.4 nM respectively.

Antivirale Activity

I valori mediani Simeprevir EC50 ed EC90 contro un replicone di genotipo 1B HCV erano rispettivamente di 9,4 nm (NULL,05 ng/mL) e 19 nm (NULL,25 ng/mL). Le repliche chimeriche che trasportano sequenze NS3 derivate dal trattamento con inibitore della proteasi HCV-naïve genotipo 1a-o genotipo 1b infette 1b hanno mostrato una variazione di piega mediana (FC) in valori EC50 di 1,4 (intervallo interquartile 1b IQR: 0,8 a 11; n = 78) e 0,4 (IQR: 0,3 a 0.7; n = 59 rispetto al genotpo di riferimento 1b 1b rispettivamente.. Gli isolati del genotipo 1A (n = 33) e 1b (n = 2) con un polimorfismo Q80K basale hanno prodotto rispettivamente FC mediano nel valore di Simeprevir EC50 di 11 (IQR: da 7,4 a 13) e 8,4. Repliconi chimerici che trasportano sequenze NS3 derivate dal genotipo del trattamento naïf naïve alla proteasi della proteasi HCV- I pazienti infetti da infetti 4R hanno mostrato FC mediano in valori EC50 di 0,5 (IQR: 0,4 a 0,6; n = 38) 0,4 (IQR: IQR: 0,2 a 0,5; n = 24) e 1.6 (IQR: 0,7; N = 8) Replicon rispettivamente. Un'analisi aggregata di repliche chimeriche che trasportano le sequenze NS3 dai pazienti con inibitore-naïve alla proteasi HCV infettati con altri sottotipi di genotipo 4 HCV tra cui 4C (n = 1) 4e (n = 2) 4f (n = 3) 4H (n = 3) 4k (n = 1) 4o (n = 2) 4q (n = 2) o non identificato. Nel valore EC50 di 0,7 (IQR: da 0,5 a 1,1; n = 21) rispetto al replicone del genotipo 1B di riferimento. La presenza di siero umano al 50% ha ridotto l'attività del replicone di Simeprevir di 2,4 volte. Combinazione di SIMEPREVIR con inibitori dell'IFN RBV NS5A Nucleosidico Numerasi NS5B inibitori della polimerasi o inibitori della polimerasi NS5B non nucleosidici non erano antagonisti.

Resistenza nella coltura cellulare

La resistenza a Simeprevir è stata caratterizzata nelle cellule contenenti repliconi del genotipo 1A e 1B di HCV. Il novantasei per cento (96%) di repliche genotipo 1 selezionate da Simeprevir portava una o più sostituzioni di aminoacidi a posizioni di proteasi NS3 F43 Q80 R155 A156 e/o D168 con sostituzioni alla posizione NS3 D168 osservata più frequentemente (78%). Inoltre, la resistenza a Simeprevir è stata valutata nei test di repliconi del genotipo 1A e 1B di HCV utilizzando mutanti diretti al sito e repliche chimeriche che trasportano sequenze NS3 derivate da isolati clinici. Sostituzioni di aminoacidi nelle posizioni NS3 F43 Q80 S122 R155 A156 e D168 ridotta suscettibilità a Simeprevir. Le repliche con sostituzioni D168V o A e R155K hanno mostrato grandi riduzioni della suscettibilità a Simeprevir (FC in EC50 valore superiore a 50) mentre altre sostituzioni come Q80K o R S122R e D168E hanno mostrato una riduzione inferiore nella suscettibilità (FC nel valore EC50 tra 2 e 50). Altre sostituzioni come Q80G o L S122G N o T non hanno ridotto la suscettibilità a Simeprevir nel test Replicon (FC in EC50 valore inferiore a 2). Sostituzioni di aminoacidi nelle posizioni NS3 Q80 S122 R155 e/o D168 che erano associati a una riduzione inferiore della suscettibilità a Simeprevir quando si verificano da solo una ridotta suscettibilità a Simeprevir di più di 50 volte se presenti in combinazione.

Resistenza negli studi clinici

In un'analisi aggregata dei soggetti trattati con 150 mg di Olysio in combinazione con PEG-IFN-ALFA e RBV che non hanno raggiunto SVR nelle studi clinici di fase 2 e di fase 3 controllati (PILARAR ASPIRE QUEST 1 e Discic. soggetti. Le sostituzioni D168V e R155K da sole o in combinazione con altre sostituzioni in queste posizioni sono emerse più frequentemente (Tabella 11). La maggior parte di queste sostituzioni emergenti ha dimostrato di ridurre la suscettibilità a Simeprevir nei test dei repliconi della coltura cellulare.

Sono stati osservati modelli specifici per sottotipo di HCV di sostituzioni di aminoacidi emergenti del trattamento di Simeprevir. Il genotipo 1a HCV aveva prevalentemente emergente R155K da solo o in combinazione con sostituzioni di aminoacidi nelle posizioni NS3 Q80 S122 e/o D168 mentre il genotipo HCV 1B aveva spesso una sostituzione D168V emergente (Tabella 11). Nel genotipo 1A HCV con un polimorfismo di aminoacidi Q80K basale è stata osservata una sostituzione emergente di R155K più frequentemente al fallimento.

Tabella 11: Sostituzioni di aminoacidi emergenti negli studi controllati di fase 2 e fase 3: soggetti che non hanno raggiunto SVR con 150 mg di Olysio in combinazione con PEG-IFN-ALFA e RBV

La maggior parte dei soggetti infetti dal genotipo 1 dell'HCV trattati con Olysio in combinazione con Sofosbuvir (con o senza RBV) per 12 o 24 settimane che non hanno raggiunto SVR a causa di ragioni virologiche e con dati di sequenziamento disponibili in out 3 in Out 3. Le sostituzioni di aminoacidi NS3 emergenti erano simili a quelle osservate nei soggetti che non hanno raggiunto SVR dopo il trattamento con Olysio in combinazione con PEG-IFN-ALFA e RBV. Non sono state osservate sostituzioni di aminoacidi NS5B emergenti associate alla resistenza di sofosbuvir in soggetti che non hanno raggiunto SVR dopo il trattamento di Olysio in combinazione con Sofosbuvir (con o senza RBV) per 12 o 24 settimane.

Nella sperimentazione di ripristino in soggetti con infezione del genotipo 4 30 su 34 (88%) soggetti che non hanno raggiunto SVR avevano sostituzioni di aminoacidi emergenti nelle posizioni NS3 Q80 T122 R155 A156 e/o D168 (Sostituzioni principalmente (Sostituizioni di Amino emergenti simili a temazioni emergenti simili a temati di Amino emergenti simili a temazioni emergenti simili a temati di Amino emergenti simili a Amino emergenti simili a temati di AcAcid 1 soggetti infetti.

Persistenza di sostituzioni associate alla resistenza

La persistenza del virus resistente alla Simeprevir è stata valutata in seguito al fallimento del trattamento nell'analisi aggregata dei soggetti che ricevono 150 mg di Olysio in combinazione con PEG-IFN-ALFA e RBV negli studi controllati di fase 2 e fase 3. La percentuale di soggetti con livelli rilevabili di varianti associate alla resistenza al trattamento-emergenza è stata seguita dopo il trattamento per un tempo mediano di 28 settimane (intervallo da 0 a 70 settimane). Le varianti resistenti sono rimaste a livelli rilevabili in 32 su 66 soggetti (48%) con un singolo R155K emergente e in 16 su 48 soggetti (33%) con singolo d168 V emergente.

La mancanza di rilevazione di virus contenente una sostituzione associata alla resistenza non indica necessariamente che il virus resistente non è più presente a livelli clinicamente significativi. L'impatto clinico a lungo termine dell'emergenza o della persistenza di virus contenenti sostituzioni associate alla resistenza di Olysio non è noto.

Effetto dei polimorfismi HCV basali sulla risposta al trattamento

Sono state condotte analisi per esplorare l'associazione tra sostituzioni di aminoacidi NS3/4A che si oppongono naturalmente (polimorfismi) e esito del trattamento. Nell'analisi aggregata delle prove di Fase 3 Quest 1 e Quest 2 e nella sperimentazione promettente l'efficacia di Olysio in combinazione con PEG-IFN-ALFA e RBV è stata sostanzialmente ridotta in soggetti infettati dal virus del genotipo 1A dell'HCV con il polimorfismo NS3 Q80K Studi clinici ].

La prevalenza osservata delle varianti polimorfiche NS3 Q80K al basale nella popolazione complessiva delle prove di fase 2 e fase 3 (Pillar Aspire Promise Quest 1 e Quest 2) era del 14%; Mentre la prevalenza osservata del polimorfismo Q80K era del 30% nei soggetti infettati dal genotipo 1A HCV e dello 0,5% nei soggetti infetti dal genotipo 1B di HCV. La prevalenza osservata delle varianti polimorfiche Q80K al basale nella popolazione degli Stati Uniti di questi studi di fase 2 e fase 3 era complessivamente del 35% del 48% nei soggetti infetti dal genotipo 1A di HCV e 0% nei soggetti infettati dal genotipo di HCV 1B. Con l'eccezione delle varianti HCV di base del polimorfismo NS3 Q80K con polimorfismi nelle posizioni NS3 F43 Q80 S122 R155 A156 e/o D168 che erano associate a una ridotta attività di Simeprevir nei test di repliche (NULL,3%) in soggetti con HCV Genotype in questi fasi di fase 3 e fase di fase 3 e fase di fase 3 e fase di fase 3).

La variante polimorfica Q80K non è stata osservata nei soggetti infettati dal genotipo 4 di HCV.

Resistenza incrociata

Sulla base di modelli di resistenza osservati negli studi di repliconi della coltura cellulare e soggetti infetti da HCV sono previsti resistenza tra Olysio e altri inibitori della proteasi NS3/4A. Non è prevista alcuna resistenza incrociata tra agenti antivirali ad azione diretta con diversi meccanismi d'azione. Olysio è rimasto pienamente attivo contro le sostituzioni associate alla resistenza agli inibitori NS5A nucleoside NS5B e agli inibitori della polimerasi non nucleosidica.

Farmacogenomica

Una variante genetica vicino al gene che codifica l'interferone-lambda-3 (IL28B RS12979860 a C [citosina] a T [timina] sostituzione) è un forte predittore di risposta a PEG-IFN-ALFA e RBV (PR). Negli studi di fase 3 il genotipo IL28B era un fattore di stratificazione.

I tassi complessivi di SVR erano più bassi nei soggetti con genotipi CT e TT rispetto a quelli con il genotipo CC (Tabelle 12 e 13). Tra i soggetti naïve al trattamento e quelli che hanno sperimentato precedenti fallimenti terapeutici i soggetti di tutti i genotipi IL28B avevano i più alti tassi di SVR con regimi contenenti olysio (Tabella 12).

Tabella 12: Tassi SVR12 del genotipo IL28B RS12979860 in soggetti adulti con infezione da genotipo 1 HCV che riceve OlySio 150 mg una volta al giorno con PEG-IFN-ALFA e RBV rispetto ai soggetti che ricevono placebo con PEG-IFN-ALFA e RBV (ricerca 2 Promessa)

Tabella 13: Tassi SVR12 dal genotipo IL28B RS12979860 in pazienti adulti che ricevono OlySio 150 mg una volta al giorno in combinazione con PEG-IFN-ALFA e RBV (C212 e Restore)

Tossicologia animale e/o farmacologia

La tossicità cardiovascolare costituita da necrosi endocardica e miocardica acuta limitata all'area subendocardica ventricolare sinistra è stata osservata in 2 animali su 6 in uno studio di tossicità per cani orali di 2 settimane a un'esposizione circa 28 volte l'AUC media nell'uomo alla dose giornaliera raccomandata di 150 mg. Non sono stati osservati risultati cardiaci in uno studio di tossicità orale di 6 mesi e di 9 mesi a esposizioni rispettivamente di 11 e 4 volte l'AUC media nell'uomo alla dose giornaliera raccomandata di 150 mg.

Se Olysio viene somministrato con PEG-IFN-ALFA e RBV, fare riferimento alle informazioni di prescrizione per PEG-IFN-ALFA e RBV per informazioni sulla tossicologia degli animali.

Studi clinici

Panoramica degli studi clinici

L'efficacia di Olysio in combinazione con sofosbuvir in soggetti con infezione da genotipo 1 HCV è stata valutata in uno studio di fase 2 (cosmo) in precedenti soccorritori null e soggetti naïve al trattamento con cirrosi compensata (ottimista per bambini) o ottimista e ottimizza rispettivamente) che erano in terapia HCV-naïve o sperimentati dal trattamento (dopo il trattamento precedente con IFN [pegilato o non pegilato] con o senza RBV) (vedere la Tabella 14). I dati di efficacia di Optimist-2 che hanno valutato Olysio in combinazione con Sofosbuvir in soggetti con cirrosi compensata non sono mostrati perché i soggetti in questo studio hanno ricevuto una durata della terapia più breve rispetto alla raccomandata.

Tabella 14: prove condotte con Olysio in combinazione con Sofosbuvir

L'efficacia di Olysio in combinazione con PEG-IFN-ALFA e RBV in pazienti con infezione del genotipo 1 dell'HCV è stata valutata in tre studi di fase 3 in soggetti naïve al trattamento (Quest 1 Quest 2 e Tiger) uno studio di Fase 3 in materia di RBV (RBV precedente a PEG-IFN (PEG-IFN (RBV precedentemente RBV (RBV precedentemente RBV. Associatori) (Aspire) e una sperimentazione di fase 3 in soggetti con genotipo HCV 1 e co-infezione da HIV-1 che erano terapia HCV-naïve o fallita HCV precedente con PEG-IFN e RBV (C212) come riassunti nella Tabella 15.

L'efficacia di Olysio in combinazione con PEG-IFN-ALFA e RBV in pazienti con infezione da genotipo 4 dell'HCV è stata valutata in uno studio di fase 3 in soggetti naïve al trattamento o soggetti che hanno fallito la terapia precedente con PEG-IFN e RBV (Restore) (vedi Tabella 15).

Tabella 15: prove condotte con Olysio in combinazione con PEG-IFN-ALFA e RBV

I recidivi precedenti erano soggetti che non avevano rilevato l'RNA di HCV alla fine della terapia precedente a base IFN e l'RNA dell'HCV rilevato durante il follow-up; I precedenti soccorritori parziali erano soggetti con precedente trattamento maggiore o uguale a 2 log ₁₀ riduzione dell'RNA di HCV dal basale alla settimana 12 e RNA HCV rilevato alla fine della terapia precedente con PEG-IFN e RBV; e i soccorritori null erano soggetti con precedente trattamento inferiore a 2 registro ₁₀ Riduzione dell'RNA dell'HCV dal basale alla settimana 12 durante la terapia precedente con PEG-IFN e RBV. Questi studi includevano soggetti con cirrosi compensata (Child-Pugh A) o senza cirrosi HCV RNA di almeno 10000 UI/mL e istopatologia epatica coerente con l'infezione da HCV cronica. Nei soggetti che erano recidivi naïve al trattamento e precedenti la durata complessiva del trattamento con PEG-IFN-ALFA e RBV negli studi di fase 3 era guidata dalla risposta. In these subjects the planned total duration of HCV treatment was 24 weeks if the following on-treatment protocol-defined response-guided therapy (RGT) criteria were met: HCV RNA lower than 25 IU/mL (detected or not detected) at Week 4 AND HCV RNA not detected at Week 12. Plasma HCV RNA levels were measured using the Roche COBAS ^® Taqman ^® Test HCV (versione 2.0) per l'uso con l'alto sistema puro (25 limite di quantificazione UI/mL e 15 limite di rilevamento UI/mL). Le regole di arresto del trattamento per la terapia con HCV sono state utilizzate per garantire che i soggetti con una risposta virologica di trattamento inadeguata hanno interrotto il trattamento in modo tempestivo. Nello studio di fase 3 C212 in soggetti co-infetti da HCV/HIV-1 La durata totale del trattamento con PEG-IFN-ALFA e RBV in soggetti naïve al trattamento e precedenti di recupero con cirrosi compensata non è stata guidata dalla risposta; Questi soggetti hanno ricevuto una durata totale fissa del trattamento con HCV di 48 settimane. La durata totale del trattamento con PEG-IFN-ALFA e RBV in soggetti naïve al trattamento con co-infetto HCV/HIV-1 non cirrotici è stata guidata dalla risposta utilizzando gli stessi criteri.

Olysio in combinazione con sofosbuvir

Soggetti adulti con infezione da genotipo 1 HCV

L'efficacia di Olysio (150 mg una volta al giorno) in combinazione con sofosbuvir (400 mg una volta al giorno) nel genotipo HCV infetto 1 infetto-naïve o soggetti esperti dal trattamento con cirrosi compensata (Child-Pugh A) o senza cirrosi in uno studio di fase 2 (cosmo) e una prova di fase 3 (Optimy-1).

Lo studio Cosmos è stato uno studio randomizzato di fase 2 randomizzato in aperto per studiare l'efficacia e la sicurezza di 12 o 24 settimane di Olysio (150 mg una volta al giorno) in combinazione con sofosbuvir (400 mg una volta al giorno) senza o con un RBV con null-fbrosi con il null-fbrosi con il null di HCV. e malattia epatica compensata. I risultati di bracci di trattamento contenenti RBV oltre a Olysio e Sofosbuvir nella prova Cosmos non sono mostrati perché l'efficacia era simile con o senza RBV e quindi non è raccomandata l'aggiunta di RBV a Olysio e Sofosbuvir. In questa prova 28 soggetti hanno ricevuto 12 settimane di Olysio in combinazione con Sofosbuvir e 31 soggetti hanno ricevuto 24 settimane di Olysio in combinazione con Sofosbuvir. Questi 59 soggetti avevano un'età media di 57 anni (range da 27 a 68 anni; con 2% superiori a 65 anni); Il 53% era maschio; Il 76% era bianco e 24% nero o afroamericano; Il 46% aveva un BMI maggiore o uguale a 30 kg/m²; Il livello di RNA HCV di base mediana era di 6,75 registro ₁₀ Iu/ml; Il 19% 31% e il 22% avevano punteggi di fibrosi metavir F0-F1 F2 e F3 rispettivamente e il 29% aveva il punteggio di fibrosi metavir F4 (cirrosi); Il 75% aveva il genotipo 1A di HCV di cui il 41% trasportava Q80K al basale e il 25% aveva il genotipo HCV 1B; Il 14% aveva genotipo CC IL28B 64% genotipo CT IL28B e genotipo TT IL28B 22%; Il 75% erano precedenti soccorritori a PEG-IFN-ALFA e RBV e il 25% erano naïve al trattamento.

Optimist-1 è stato uno studio di fase 3 randomizzato in aperto in soggetti infetti dal genotipo 1 di HCV senza cirrosi che sono stati esperti di trattamento e esperienze di trattamento (compresi i religiosi precedenti non responder e soggetti intolleranti IFN). I soggetti sono stati randomizzati a bracci di trattamento di diverse durate. Centocinquantacinque soggetti hanno ricevuto 12 settimane di Olysio con Sofosbuvir. I 155 soggetti senza cirrosi che ricevevano 12 settimane di Olysio con sofosbuvir avevano un'età media di 56 anni (range da 19 a 70 anni; con il 7% superiore a 65 anni); Il 53% era maschio; Il 78% era bianco 20% nero o afroamericano e il 16% ispanico; Il 37% aveva un BMI ≥ 30 kg/m²; Il livello di RNA HCV di base mediana era 6,83 log ₁₀ Iu/ml; Il 75% aveva il genotipo 1A di HCV di cui il 40% aveva polimorfismo Q80K al basale e il 25% aveva il genotipo di HCV 1B; Il 28% aveva genotipo CC IL28B 55% genotipo CT IL28B e genotipo TT IL28B 17%; Il 74% è stato naïve al trattamento e il 26% è stato esperto di trattamento.

Negli studi Cosmos e Optimist-1 SVR12 è stato raggiunto in 170/176 (97%) soggetti senza cirrosi trattata con 12 settimane Olysio in combinazione con Sofosbuvir come mostrato nella Tabella 16. Nella sperimentazione Cosmos 10/10 (100%) soggetti con cirrosi compensata (Child-Pugh A) che hanno ricevuto 24 settimane di OLYSIO con Sofosbuvir SVR12.

Tabella 16: Risultati virologici negli adulti senza cirrosi che riceve 12 settimane di Olysio con sofosbuvir (dati aggregati dalle prove Optimist-1 e Cosmos)

Tra i soggetti senza cirrosi in Optimist-1 che hanno ricevuto 12 settimane di Olysio in combinazione con sofosbuvir sono stati osservati tassi SVR12 simili tra sottogruppi tra cui: soggetti di trattamento naïve e di trattamento con genyfism (97%[97%] e 38/40 [95%] rispettivamente. [96%] e 68/70 [97%] rispettivamente) genotipo 1B (38/39 [97%]) e soggetti con genotipi IL28B CC e non CC (43/43 [100%] e 107/112 [96%] rispettivamente).

Olysio in combinazione con PEG-IFN-ALFA e RBV

Soggetti adulti naïve al trattamento con infezione da genotipo 1 dell'HCV

L'efficacia di Olysio nei pazienti naïve al trattamento con infezione da genotipo 1 HCV è stata dimostrata in due studi randomizzati di fase 3 multicentrici di fase 3 multicentrici a 2 bracci (Quest 1 e Quest 2). I disegni di entrambe le prove erano simili. Tutti i soggetti hanno ricevuto 12 settimane di trattamento un tempo giornaliero con 150 mg di Olysio o placebo più PEG-IFN-ALFA-2A (Quest 1 e Quest 2) o PEG-IFN-ALFA-2B (Quest 2) e RBV seguiti da 12 o 36 settimane di terapia con PEG-IFN-ALFA e RBV in accordo con la protezione di RGT di RGT. I soggetti nei gruppi di controllo hanno ricevuto 48 settimane di PEG-IFN-ALFA-2A o -2B e RBV.

Nell'analisi aggregata per i dati demografici di Quest 1 e Quest 2 e le caratteristiche di base sono state bilanciate tra le due prove e tra i gruppi di trattamento di Olysio e placebo. Nell'analisi aggregata delle prove (Quest 1 e Quest 2) i 785 soggetti iscritti avevano un'età media di 47 anni (intervallo: 18-73 anni; con il 2% superiore a 65 anni); Il 56% era maschio; Il 91% era bianco 7% nero o afroamericano 1% asiatico e 17% ispanico; Il 23% aveva un indice di massa corporea (BMI) maggiore o uguale a 30 kg/m²; Il 78% aveva livelli di RNA HCV basali superiori a 800000 UI/mL; Il 74% aveva il punteggio della fibrosi metavir F0 F1 o F2 Punteggio F3 della fibrosi metavir 16% F3 e il punteggio di fibrosi metavir al 10% F4 (cirrosi); Il 48% aveva genotipo HCV 1A e genotipo HCV 51%; Il 29% aveva genotipo CC IL28B 56% genotipo CT IL28B e genotipo TT IL28B al 15%; Il 17% della popolazione complessiva e il 34% dei soggetti con virus genotipo 1A avevano il polimorfismo NS3 Q80K al basale. Nella ricerca 1 tutti i soggetti hanno ricevuto PEG-IFN-ALFA-2A; In Quest 2, il 69% dei soggetti ha ricevuto PEG-IFN-ALFA-2A e il 31% ha ricevuto PEG-IFN-ALFA-2B.

La tabella 17 mostra i tassi di risposta nei soggetti adulti naïve al trattamento con infezione da genotipo 1 HCV. Nel gruppo di trattamento di Olysio, i tassi SVR12 erano più bassi nei soggetti con virus genotipo 1A con il polimorfismo NS3 Q80K al basale rispetto ai soggetti infetti dal virus genotipo 1A senza il polimorfismo Q80K.

Tabella 17: Risultati virologici in soggetti adulti naïve al trattamento con infezione da genotipo 1 dell'HCV (dati di dati pool 1 e prove di ricerca 2)

Nell'analisi aggregata di Quest 1 e Quest 2 88% (459/521) dei soggetti trattati con Olysio erano ammissibili per una durata totale del trattamento di 24 settimane. In questi soggetti il ​​tasso SVR12 era dell'88% (405/459).

Il settantanove per cento (79%; 404/509) dei soggetti trattati con Olysio non aveva l'RNA di HCV non rilevato alla settimana 4 (RVR); In questi soggetti il ​​tasso SVR12 era del 90% (362/404).

I tassi di SVR12 erano più elevati per il gruppo di trattamento OlySio rispetto al gruppo di trattamento placebo per razza sesso in razza BMI HCV genotipo/sottotipo di carico di RNA HCV basale (meno o uguale a 800000 UI/mL superiore a 800000 UI/ML) Punteggio della fibrosi e genotipo IL28B. La tabella 18 mostra i tassi SVR per punteggio di fibrosi Metavir.

Tabella 18: Tassi SVR12 per punteggio di fibrosi Metavir in soggetti adulti naïve al trattamento con infezione da genotipo 1 HCV (dati di dati pool 1 e studi Quest 2)

I tassi di SVR12 erano più elevati per i soggetti che ricevevano Olysio con PEG-IFN-ALFA-2A o PEG-IFN-ALFA-2B e RBV (rispettivamente 88% e 78%) rispetto ai soggetti che ricevono placebo con PEG-IFN-ALFA-2A o PEG-IFN-ALFA-2B e RBV (62% e 42% rispettivamente).

Soggetti naïve al trattamento dell'Asia orientale con infezione da genotipo 1 HCV

Tiger era uno studio randomizzato in doppio cieco randomizzato in doppio cieco nel genotipo di HCV genotipo 1 soggetti adulti naïve al trattamento con infezione da Cina e Corea del Sud.

In questo studio 152 soggetti hanno ricevuto 12 settimane di trattamento una volta al giorno con 150 mg di Olysio più PEG-IFN-ALFA-2A e RBV seguiti da 12 o 36 settimane di terapia con PEG-IFN-ALFA-2A e RBV secondo i criteri RGT definiti dal protocollo; e 152 soggetti hanno ricevuto 12 settimane di placebo più PEG-IFN-ALFA-2A e RBV seguiti da una terapia di 36 settimane con PEG-IFN-ALFA-2A e RBV. Questi 304 soggetti avevano un'età media di 45 anni (intervallo: da 18 a 68 anni; con il 2% superiore a 65 anni); Il 49% era maschio; Tutti erano asiatici orientali (l'81% erano iscritti in Cina e il 19% in Corea del Sud); Il 3% aveva un indice di massa corporea (BMI) maggiore o uguale a 30 kg/m²; L'84% aveva livelli di RNA HCV basali superiori a 800000 UI/mL; L'82% aveva il punteggio di fibrosi metavir F0 F1 o F2 Punteggio della fibrosi metavir 12% F3 e il punteggio di fibrosi metavir del 6% F4 (cirrosi); L'1% aveva genotipo HCV 1A e genotipo HCV 99%; Meno dell'1% della popolazione complessiva aveva il polimorfismo Q80K al basale; Il 79% aveva genotipo CC IL28B 20% genotipo CT IL28B e genotipo TT IL28B 1%. I dati demografici e le caratteristiche di base sono stati bilanciati tra i gruppi di trattamento di Olysio 150 mg e placebo.

I tassi SVR12 erano al 91% (138/152) nel gruppo di trattamento di Olysio 150 mg e 76% (115/152) nel gruppo di trattamento placebo [vedi Reazioni avverse Utilizzare in popolazioni specifiche E Farmacologia clinica ].

Soggetti adulti con infezione da genotipo 1 HCV Who Failed Prior Peg-IFN-alfa And RBV Therapy

Lo studio promettente era uno studio multicentrico di fase 3 multicentrico a 2 bracci in doppio cieco randomizzato in soggetti con infezione da genotipo 1 HCV che ricadeva dopo una terapia precedente a base IFN. Tutti i soggetti hanno ricevuto 12 settimane di trattamento un tempo giornaliero con 150 mg di Olysio o placebo più PEG-IFN-ALFA-2A e RBV seguiti da 12 o 36 settimane di terapia con PEG-IFN-ALFA-2A e RBV in conformità con i criteri RGT definiti dal protocollo. I soggetti nel gruppo di controllo hanno ricevuto 48 settimane di PEG-IFN-ALFA-2A e RBV.

I dati demografici e le caratteristiche di base sono stati bilanciati tra i gruppi di trattamento Olysio e placebo. I 393 soggetti iscritti al processo promettente avevano un'età media di 52 anni (intervallo: da 20 a 71 anni; con il 3% superiore a 65 anni); Il 66% era maschio; Il 94% era bianco 3% nero o afroamericano 2% asiatico e 7% ispanico; Il 26% aveva un BMI maggiore o uguale a 30 kg/m²; L'84% aveva livelli di RNA HCV basali superiori a 800000 UI/mL; Il 69% aveva il punteggio della fibrosi metavir F0 F1 o F2 Punteggio F3 della fibrosi metavir F3 e il punteggio di fibrosi metavir del 15% F4 (cirrosi); Il 42% aveva genotipo HCV 1A e genotipo HCV 58%; Il 24% aveva genotipo CC IL28B 64% genotipo CT IL28B e genotipo TT IL28B 12%; Il 13% della popolazione complessiva e il 31% dei soggetti con virus genotipo 1A avevano il polimorfismo NS3 Q80K al basale. La precedente terapia HCV a base IFN era PEG-IFN-ALFA-2A/RBV (68%) o PEG-IFN-ALFA-2B/RBV (27%).

La tabella 19 mostra i tassi di risposta per i gruppi di trattamento di Olysio e placebo in soggetti adulti con infezione da genotipo 1 HCV che sono ricadute dopo una precedente terapia a base di interferone. Nel gruppo di trattamento di Olysio, i tassi SVR12 erano più bassi nei soggetti infetti dal virus genotipo 1A con il polimorfismo NS3 Q80K al basale rispetto ai soggetti infetti dal virus genotipo 1A senza il polimorfismo Q80K.

Tabella 19: Risultati virologici in soggetti adulti con infezione da genotipo 1 dell'HCV che è ricaduta dopo una terapia precedente a base IFN (Promise Trib)

In promessa, il 93% (241/260) dei soggetti trattati con Olysio era idoneo per una durata totale del trattamento di 24 settimane. In questi soggetti il ​​tasso SVR12 era dell'83% (200/241).

Il settantasette per cento (77%; 200/259) di soggetti trattati con Olysio non aveva l'RNA di HCV non rilevato alla settimana 4 (RVR); In questi soggetti il ​​tasso SVR12 era dell'87% (173/200).

I tassi di SVR12 erano più elevati per il gruppo di trattamento OlySio rispetto al gruppo di trattamento placebo per razza sesso in razza BMI HCV genotipo/sottotipo basale RNA HCV RNA (meno o uguale a 800000 UI/mL superiore a 800000 UI/ML) Priore della fibrosi della fibrosi HCV e genotipo IL28B. La tabella 20 mostra i tassi SVR per punteggio di fibrosi Metavir.

Tabella 20: Tassi di SVR12 per punteggio di fibrosi Metavir in soggetti adulti con infezione da genotipo 1 HCV che è ricaduta dopo una terapia precedente a base IFN (Promise Tental)

Lo studio di Aspire è stato uno studio di fase 2 randomizzato in doppio cieco controllato con placebo in soggetti con infezione da genotipo 1 HCV che non ha fallito la terapia precedente con PEG-IFN-ALFA e RBV (inclusi i precedenti recidivi di responder parziali o rispondenti nulli).

In questa prova 66 soggetti hanno ricevuto 12 settimane di 150 mg di Olysio in combinazione con PEG-IFN-ALFA-2A e RBV per 48 settimane e 66 soggetti hanno ricevuto placebo in combinazione con PEG-IFN-ALFA-2A e RBV per 48 settimane. Questi 132 soggetti avevano un'età media di 49 anni (intervallo: da 20 a 66 anni; con 1% superiore a 65 anni); Il 66% era maschio; Il 93% era bianco 3% nero o afroamericano e 2% asiatico; Il 27% aveva un BMI maggiore o uguale a 30 kg/m²; L'85% aveva livelli di RNA HCV basali superiori a 800000 UI/mL; Il 64% aveva il punteggio della fibrosi metavir F0 F1 o F2 Punteggio F3 della fibrosi metavir 18% F3 e il 18% del punteggio di fibrosi metavir F4 (cirrosi); Il 43% aveva genotipo HCV 1A e genotipo HCV 57%; Il 17% aveva un genotipo CC IL28B 67% genotipo CT IL28B e genotipo TT IL28B 16% (informazioni disponibili per 93 soggetti); Il 27% della popolazione complessiva e il 23% dei soggetti con virus genotipo 1A avevano il polimorfismo NS3 Q80K al basale. Il quaranta percento (40%) dei soggetti erano precedenti recidivi precedenti al 35% dei rispondenti parziali e del 25% di precedenti soccorritori a seguito di terapia precedente con PEG-IFN-ALFA e RBV. I dati demografici e le caratteristiche di base sono stati bilanciati tra i 150 mg di gruppi di trattamento Olysio e placebo da 12 settimane.

La tabella 21 mostra i tassi di risposta per le 12 settimane di 150 mg di gruppi di trattamento Olysio e placebo nei precedenti recidivi precedenti di soccorritori parziali e precedenti soccorritori.

Tabella 21: Risultati virologici in precedenti soccorritori parziali e nulli con infezione da genotipo 1 HCV che non ha fallito la terapia PEG-IFN-ALFA e RBV (sperimentazione Aspire)

SVR24 rates were higher in the OLYSIO-treated subjects compared to subjects receiving placebo in combination with Peg-IFN-alfa E RBV regardless of HCV geno/subtype METAVIR fibrosis score E IL28B genotype.

Soggetti con coinfezione HCV/HIV-1

C212 è stato uno studio di fase 3 a braccio a braccio singolo aperto in soggetti HIV-1 co-infettati con il genotipo 1 di HCV che erano terapia di HCV naïve o fallita con PEG-IFN-ALFA e RBV (inclusi precedenti reclami di responder o responder null). I soggetti naïve al trattamento non cirrotici o i recidivi precedenti hanno ricevuto 12 settimane di trattamento una volta al giorno con 150 mg di Olysio più PEG-IFN-ALFA-2A e RBV seguiti da 12 o 36 settimane di terapia con PEG-IFN-ALFA-2A e RBV in base al criterio RGT difinato da protocollo. Precedenti soggetti non rispondenti (risposta parziale e nulla) e tutti i soggetti cirrotici (punteggio di fibrosi Metavir F4) hanno ricevuto 36 settimane di PEG-IFN-ALFA-2A e RBV dopo le prime 12 settimane di Olysio in combinazione con PEG-IFN-ALFA-2A e RBV.

I 106 soggetti iscritti nel processo C212 avevano un'età media di 48 anni (intervallo: da 27 a 67 anni; con il 2% superiore a 65 anni); L'85% era maschio; L'82% era bianco 14% nero o afroamericano 1% asiatico e 6% ispanico; Il 12% aveva un BMI maggiore o uguale a 30 kg/m²; L'86% aveva livelli di RNA HCV basali superiori a 800000 UI/mL; Il 68% aveva il punteggio di fibrosi metavir F0 F1 o F2 Punteggio F3 della fibrosi metavir 19% F3 e il punteggio di fibrosi metavir del 13% F4; L'82% aveva il genotipo HCV 1A e il genotipo HCV 17% del 17%; Il 28% della popolazione complessiva e il 34% dei soggetti con genotipo 1A avevano polimorfismo Q80K al basale; Il 27% aveva genotipo CC IL28B 56% genotipo CT IL28B e genotipo TT IL28B 17%; Il 50% (n = 53) erano soggetti naïve al trattamento HCV 14% (n = 15) Relapser precedenti 9% (n = 10) precedenti responder parziali e 26% (n = 28) precedenti responder null. L'ottantotto per cento (n = 93) dei soggetti era in terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART) con inibitori della trascrittasi inversa nucleosidica e l'inibitore dell'integasi Raltegravir essendo l'HIV antiretrovirale più comunemente usato. Gli inibitori della proteasi dell'HIV e gli inibitori della trascrittasi inversi non nucleosidici (tranne la rilpivirina) sono stati vietati dall'uso in questo studio.

I livelli mediani dell'RNA dell'HIV-1 basale e la conta delle cellule CD4 nei soggetti non su HAART erano 4,18 log ₁₀ copie/ml (intervallo: 1.3-4.9 registro ₁₀ copie/ml) e 677 × 10 ⁶ celle/l (intervallo: 489-1076 × 10 ⁶ cellule/l) rispettivamente. La conta delle cellule CD4 di base mediana nei soggetti su HAART era 561 × 10 ⁶ celle/ml (intervallo: 275-1407 × 10 ⁶ cellule/ml).

La tabella 22 mostra i tassi di risposta nei reclamati precedenti di trattamento con soccorritori parziali e soccorritori nulli.

Tabella 22: Risultati virologici in soggetti adulti con infezione da genotipo 1 HCV e co-infezione da HIV-1 (studio C212)

L'ottantanove per cento (n = 54/61) dei soggetti naïve al trattamento trattato con Olysio e i recidivi precedenti senza cirrosi erano ammissibili per una durata totale del trattamento di 24 settimane. In questi soggetti il ​​tasso SVR12 era dell'87%.

Il settantuno percento (n = 37/52) 93% (n = 14/15) 80% (n = 8/10) e 36% (n = 10/28) di soggetti naïve trattati con Olysio precedenti precedenti rispondenti parziali e precedenti intervistati null avevano non rilevabili l'HCV RNA alla settimana 4 (RVR). In questi soggetti i tassi di SVR12 erano rispettivamente dell'89% 93% 75% e del 90%.

La tabella 23 mostra i tassi di SVR mediante punteggi di fibrosi metavir.

Tabella 23: Tassi SVR12 per punteggio di fibrosi Metavir in soggetti adulti con infezione da genotipo 1 HCV e co-infezione da HIV-1 (studio C212)

Due soggetti avevano insufficienza virologica dell'HIV definita come RNA HIV-1 confermato almeno 200 copie/ml dopo precedenti meno di 50 copie/mL; Questi fallimenti si sono verificati 36 e 48 settimane dopo il trattamento di Olysio.

Soggetti adulti con infezione da genotipo 4 HCV

Il ripristino è stato uno studio di fase 3 a braccio a braccio singolo aperto su soggetti con infezione da genotipo 4 HCV che erano terapia naïve al trattamento o non riuscite con PEG-IFN-ALFA e RBV (inclusi precedenti reclapers, soccorritori parziali o rispondenti nulli). Soggetti naïve al trattamento o recidivi precedenti hanno ricevuto un trattamento una volta al giorno con 150 mg di Olysio più PEG-IFN-ALFA-2A e RBV per 12 settimane seguite da 12 o 36 settimane di terapia con PEG-IFN-ALFA-2A e RBV in conformità con i criteri RGT definiti dal protocollo. Precedenti soggetti non rispondenti (risposta parziale e null) hanno ricevuto un trattamento una volta al giorno con 150 mg di Olysio più PEG-IFN-ALFA-2A e RBV per 12 settimane seguite da 36 settimane di PEG-IFN-ALFA-2A e RBV.

I 107 soggetti iscritti nella sperimentazione di Restore con HCV Genotipo 4 avevano un'età media di 49 anni (intervallo: da 27 a 69 anni; con 5% superiore a 65 anni); Il 79% era maschio; Il 72% era bianco 28% nero o afroamericano e 7% ispanico; Il 14% aveva un BMI maggiore o uguale a 30 kg/m²; Il 60% aveva livelli di RNA HCV basali superiori a 800000 UI/mL; Il 57% aveva il punteggio della fibrosi metavir F0 F1 o F2 Punteggio F3 della fibrosi metavir 14% F3 e il punteggio di fibrosi metavir del 29% F4; Il 42% aveva il genotipo 4A HCV e il 24% aveva il genotipo HCV 4D; L'8% aveva genotipo CC IL28B 58% genotipo CT IL28B e genotipo TT IL28B al 35%; Il 33% (n = 35) era soggetti HCV naïve al trattamento 21% (n = 22) Relapser precedenti al 9% (n = 10) precedenti responder parziali e 37% (n = 40) precedenti responder null.

La tabella 24 mostra i tassi di risposta nei recidivi precedenti di trattamento con soccorritori parziali e soccorritori nulli. La tabella 25 mostra i tassi di SVR mediante punteggi di fibrosi metavir.

Tabella 24: Risultati virologici in soggetti adulti con infezione da genotipo 4 HCV (sperimentazione di ripristino)

Tabella 25: Tassi SVR12 per punteggio di fibrosi Metavir in soggetti adulti con infezione da genotipo 4 HCV (studio di ripristino)

Informazioni sul paziente per Olysio

OLYSIO®
(oh li vedi oh)
(Simeprevir) Capsule

Leggi queste informazioni sul paziente prima di iniziare a prendere Olysio e ogni volta che ottieni una ricarica. Potrebbero esserci nuove informazioni. Queste informazioni non prendono il posto di parlare con il proprio operatore sanitario sulla tua condizione medica o il trattamento.

Importante: non dovresti prendere Olysio da solo. Olysio dovrebbe essere usato insieme ad altri medicinali antivirali per trattare l'infezione da virus dell'epatite C cronica. Quando prendi Olysio in combinazione con Peginterferon Alfa e Ribavirin, è necessario leggere anche quelle guide farmacologiche. Quando prendono Olysio in combinazione con Sofosbuvir, dovresti anche leggere il suo volantino di informazioni sul paziente.

Quali sono le informazioni più importanti che dovrei sapere su Olysio?

Olysio può causare gravi effetti collaterali tra cui:

Riattivazione del virus dell'epatite B: Prima di iniziare il trattamento con Olysio, il tuo operatore sanitario eseguirà esami del sangue per verificare l'infezione da virus dell'epatite B. Se hai mai avuto un'infezione da virus dell'epatite B, il virus dell'epatite B potrebbe diventare di nuovo attivo durante o dopo il trattamento del virus dell'epatite C con Olysio. Il virus dell'epatite B che diventa nuovamente attivo (chiamato riattivazione) può causare gravi problemi epatici tra cui insufficienza epatica e morte. Il tuo operatore sanitario ti monitorerà se sei a rischio di riattivazione del virus dell'epatite B durante il trattamento e dopo smettere di prendere Olysio. Il trattamento di combinazione di Olysio con Sofosbuvir (Sovaldi®) può comportare il rallentamento della frequenza cardiaca (impulso) insieme ad altri sintomi se assunto con amiodarone (Cordarone® Nexterone® Pacerone®) un medicinale usato per trattare alcuni problemi cardiaci.

• Se stai prendendo Olysio con sofosbuvir e amiodarone e ottieni uno dei seguenti sintomi o se hai una frequenza cardiaca lenta chiama subito il tuo operatore sanitario:
  • svenimento or near-svenimento
  • dolore al petto Shorness of Freat
  • Vertigini o vertigini
  • confusione o problemi di memoria
  • debolezza estrema stanchezza

Olysio può causare gravi problemi epatici in alcune persone. Questi gravi problemi epatici possono portare a insufficienza epatica o morte.

• Il tuo operatore sanitario può fare esami del sangue per controllare la funzione epatica durante il trattamento con Olysio.
• Il tuo operatore sanitario potrebbe dirti di smettere di prendere Olysio se sviluppi segni e sintomi di problemi epatici.
• Dì subito al tuo operatore sanitario se si sviluppa uno dei seguenti sintomi o se peggiorano durante il trattamento con Olysio:
  • stanchezza
  • nausea E vomiting
  • debolezza
  • Ingialcare la pelle o gli occhi
  • perdita di appetito
  • Cambiamenti di colore negli sgabelli

Il trattamento di combinazione di Olysio può causare eruzioni cutanee e reazioni cutanee alla luce solare. Queste eruzioni cutanee e le reazioni della pelle alla luce solare possono essere gravi e potrebbe essere necessario essere curati in ospedale. Le eruzioni cutanee e le reazioni cutanee alla luce solare sono più comuni durante le prime 4 settimane di trattamento, ma possono avvenire in qualsiasi momento durante il trattamento di combinazione con Olysio.

• Limitare l'esposizione alla luce solare durante il trattamento con Olysio.
• Usa la protezione solare e indossa occhiali da sole e indumenti protettivi durante il trattamento con Olysio.
• Evita l'uso di lampi di letti abbronzanti o altri tipi di terapia della luce durante il trattamento con Olysio.
• Chiama subito il tuo medico se si ottiene uno dei seguenti sintomi:
  • Bruciare il gonfiore del rossore o le vesciche sulla pelle
  • Occhi rossi o infiammati come Pink Eye (congiuntivite)
  • piaghe da bocca o ulcere

Per ulteriori informazioni sugli effetti collaterali, consultare la sezione Quali sono i possibili effetti collaterali di Olysio?

Cos'è Olysio?

• Olysio è un medicinale di prescrizione utilizzato con altri medicinali antivirali per trattare l'infezione cronica (che dura a lungo) virus dell'epatite C genotipo 1 o 4. Olysio non dovrebbe essere preso da solo.
• Olysio non è per le persone con determinati tipi di problemi epatici.

Non è noto se Olysio è sicuro ed efficace nei bambini di età inferiore ai 18 anni.

Cosa dovrei dire al mio operatore sanitario prima di prendere Olysio?

Prima di prendere Olysio racconta al tuo operatore sanitario su tutte le tue condizioni mediche, incluso se tu:

• hanno mai avuto un'infezione da virus dell'epatite B
• Avere problemi epatici diversi dall'infezione da virus dell'epatite C
• hanno mai preso alcuna medicina per curare l'infezione da virus dell'epatite C
• aveva un trapianto di fegato
• stanno ricevendo la fototerapia
• avere altre condizioni mediche
• sono incinta o prevedono di rimanere incinta. Non è noto se Olysio danneggerà il tuo bambino non ancora nato. Non prendere Olysio in combinazione con ribavirina se sei incinta o il tuo partner sessuale è incinta.
  • Le femmine che prendono Olysio in combinazione con ribavirina dovrebbero evitare di rimanere incinta durante il trattamento e per 6 mesi dopo aver interrotto la ribavirina. Chiama subito il tuo operatore sanitario se pensi di poter essere incinta o rimanere incinta durante il trattamento con Olysio in combinazione con ribavirina.
  • I maschi e le femmine che prendono Olysio con ribavirina dovrebbero leggere la guida ai farmaci ribavirina per importanti informazioni di contraccezione alla gravidanza e infertilità.
• sono allattamento al seno. Non è noto se Olysio passa nel latte materno. Parla con il tuo operatore sanitario del modo migliore per nutrire il tuo bambino durante il trattamento con Olysio.

Di 'al tuo operatore sanitario di tutte le medicine che prendi tra cui prescrizione e medicine da banco vitamine e integratori a base di erbe. Alcuni medicinali possono interagire con Olysio. Ciò può farti avere troppo o non abbastanza olysio o altri medicinali nel tuo corpo che possono influenzare il modo in cui Olysio o le altre medicine funzionano o possono causare effetti collaterali. Mantieni un elenco delle tue medicine e mostralo al tuo medico e al tuo farmacista.

• Puoi chiedere al tuo medico o al farmacista un elenco di medicinali che interagiscono con Olysio.
• Non iniziare a prendere una nuova medicina senza dirlo al tuo operatore sanitario. Il tuo operatore sanitario può dirti se è sicuro prendere Olysio con altri medicinali.

Come dovrei prendere Olysio?

• Prendi Olysio esattamente come il tuo operatore sanitario ti dice di prenderlo. Non cambiare la tua dose a meno che il tuo operatore sanitario non ti dica.
• Non smettere di prendere Olysio a meno che il tuo operatore sanitario non ti dica. Se pensi che ci sia un motivo per smettere di portare Olysio a parlare con il tuo operatore sanitario prima di farlo.
• Prendi 1 capsula Olysio ogni giorno con cibo.
• Inghiottire le capsule di Olyio.
• È importante non perdere o saltare le dosi di Olysio durante il trattamento.
• Non assumere due dosi di Olysio contemporaneamente per compensare una dose mancata.
• Se prendi troppo Olysio, chiama subito il tuo operatore sanitario o vai al pronto soccorso dell'ospedale più vicino.

Quali sono i possibili effetti collaterali di Olysio?

Olysio può causare gravi effetti collaterali tra cui:

• Riattivazione del virus dell'epatite B. Guarda quali sono le informazioni più importanti che dovrei sapere su Olysio?

Gli effetti collaterali più comuni di Olysio se usati in combinazione con Sofosbuvir includono:

• stanchezza
• mal di testa
• nausea

Gli effetti collaterali più comuni di Olysio se usati in combinazione con Peginterferon Alfa e Ribavirin includono:

• eruzione cutanea
• prurito
• nausea

Di 'al tuo operatore sanitario se hai qualche effetto collaterale che ti disturba o che non scompare.

Questi non sono tutti i possibili effetti collaterali di Olysio. Per ulteriori informazioni chiedi al proprio medico o farmacista.

Chiama il medico per consigli medici sugli effetti collaterali. È possibile segnalare gli effetti collaterali alla FDA al numero 1-800-FDA-1088.

Come dovrei conservare Olysio?

• Conservare Olysio a temperatura ambiente inferiore a 86 ° F (30 ° C).
• Conservare Olysio nella bottiglia originale per proteggerlo dalla luce.

Mantieni Olysio e tutti i medicinali fuori dalla portata dei bambini.

Informazioni generali sull'uso sicuro ed efficace di Olysio

Le medicine sono talvolta prescritte a fini diversi da quelli elencati in un volantino delle informazioni del paziente. Non utilizzare Olysio per una condizione per la quale non è stata prescritta. Non dare il tuo Olysio ad altre persone anche se hanno gli stessi sintomi che hai. Potrebbe danneggiare loro.

Se desideri ulteriori informazioni su Olysio Talk con il tuo farmacista o operatore sanitario. Puoi chiedere al tuo farmacista o al fornitore di assistenza sanitaria informazioni su Olysio scritta per gli operatori sanitari.

Per ulteriori informazioni su Olysio, visitare www.olysio.com o chiamare il numero 1-800-526-7736.

Quali sono gli ingredienti di Olysio?

Ingrediente attivo: Simeprevir

Ingredienti inattivi: Silice anidra colloidale Croscarmellosio lattosio sodico monoidrato magnesio stearato Lauril solfato di sodio. La capsula bianca contiene gelatina e biossido di titanio (E171) ed è stampata con inchiostro contenente ossido di ferro nero (E172) e Shellac (E904).