Fexinidazole

Descrizione per fexinidazolo

Le compresse di fexinidazolo contengono fexinidazolo un farmaco antimicrobico nitroimidazolo per uso orale.

Il nome chimico di fexinidazolo è 1-metil-2-{[4- (metilthio) fenossi] metil} -5-nitro1h-imidazolo.

La sua formula molecolare è C ₁₂ H ₁₃ N ₃ O ₃ S e il peso molecolare è di 279,3 g/mol. La formula strutturale è:

Fexinidazole è una polvere gialla. È praticamente insolubile in acqua con parsimonia con parsimonia in acetone e acetonitrile molto leggermente solubile in etanolo e leggermente solubile in metanolo.

Le compresse di fexinidazolo da 600 mg contengono ingredienti attivi fexinidazolo e i seguenti ingredienti inattivi: croscarmellosio lattosio di sodio monoidrato magnesio stearato di microcristallino povidone e lauril solfato di sodio.

Usi per fexinidazole

Le compresse di fexinidazolo sono indicate per il trattamento sia della tripanosomiasi africana umana (HAT) di primo stadio che del secondo stadio (meningoencefalitico) a causa del tripanosoma brucei gambiese in pazienti di età pari o superiore a 6 anni e pesare almeno 20 kg.

Limiti di utilizzo

A causa della ridotta efficacia osservata in pazienti con HAT del secondo stadio grave (conta dei globuli bianchi del liquido cerebrospinale (CSF-WBC)> 100 cellule/μL) a causa di T. brucei Gambiense Malattia Fexinidazolo compresse solo se non ci sono altre opzioni di trattamento disponibili [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Dosaggio per fexinidazolo

Importanti istruzioni di amministrazione

• I pazienti devono essere seguiti da vicino dal loro operatore sanitario durante il trattamento con compresse di fexinidazolo.
• Le compresse di fexinidazolo devono essere somministrate con cibo [vedi Dosaggio e amministrazione ].
• Evita il consumo di bevande alcoliche durante il trattamento con compresse di fexinidazolo e per almeno 48 ore dopo il completamento della terapia [vedi Avvertimenti e precauzioni ].
• Se si verifica un primo evento di vomito dopo aver ricevuto le compresse di fexinidazolo non ri-dose. Amministrare la dose successiva il giorno seguente utilizzando il programma di trattamento raccomandato [vedi Reazioni avverse ].
• Se si manca una dose programmata (non presa il giorno assegnato) il dosaggio normale dovrebbe riprendere il giorno seguente fino a quando non è stato completato l'intero corso (10 giorni) di trattamento. Le conseguenze cliniche di dosi multiple mancate di compresse di fexinidazolo non sono note.

Dosaggio consigliato

Somministrare le compresse di fexinidazolo per via orale una volta al giorno per un totale di 10 giorni (dose di carico più dose di manutenzione) con cibo ogni giorno all'incirca allo stesso tempo della giornata. Non rompere o schiacciare le compresse di fexinidazolo.

Il dosaggio raccomandato di compresse di fexinidazolo per pazienti di età pari o superiore a 6 anni è in base al peso corporeo come descritto nella Tabella 1 di seguito.

Tabella 1: dosaggio raccomandato di compresse di fexinidazolo in pazienti di età pari o superiore a 6 anni e pesa almeno 20 kg

Come fornito

Forme di dosaggio e punti di forza

Compresse: 600 mg di fexinidazolo per compressa come tavolette di biconvex rotonde giallo pallido debossato con 4512 su un lato.

Archiviazione e maneggevolezza

Le compresse Fexinidazole da 600 mg sono compresse di biconvex rotonde giallo pallido debossa con 4512 su un lato.

Fexinidazole 600 mg Le compresse sono fornite come:

Ndc 0024-4512-24 BLISTER RESISTANTE RESISTANTE DI 24 compresse (pacchetto dose di 10 giorni) per adulti e pazienti pediatrici che pesano 35 kg o più.

Ndc 0024-4512-14 BLISTER RESISTANTE RESISTANTE DI 14 compresse (pacchetto dose di 10 giorni) per pazienti pediatrici di età superiore ai 6 anni di peso da 20 kg a meno di 35 kg.

Conservare sotto 30 ° C (86 ° F). Conservare nel pacchetto originale per proteggere dalla luce e dall'umidità.

Prodotto per: Iniziativa per malattie trascurate 15 Chemin Camille-Vidart 1202 Ginevra Svizzera. Distribuito da: Sanofi-Aventis U.S. LLC Bridgewater NJ 08807 A Sanofi Company © 2021 Sanofi-Aventis U.S. LLC. Revisionato: luglio 2021

Effetti collaterali for Fexinidazole

Le seguenti reazioni avverse gravi e altrimenti importanti sono discusse in maggior dettaglio in altre sezioni di etichettatura:

Immagini degli effetti collaterali della curcuma

• Ridotta efficacia nella grave tripanosomiasi africana umana causata dal tripanosoma brucei gambiese [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Prolungamento dell'intervallo di QT [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Reazioni avverse neuropsichiatriche [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Neutropenia [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Potenziale per l'epatotossicità [vedi Avvertimenti e precauzioni ]

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avverse ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere paragonati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.

Le compresse di fexinidazolo sono state valutate per il trattamento di HAT a causa di T. brucei gambiese in tre studi clinici di cui uno era comparativo e due non erano comparativi. La sperimentazione 1 ha confrontato la sicurezza delle compresse di fexinidazolo con la terapia di combinazione Nifurtimox-eflornitina (NECT) nel cappello meningoencefalitico del secondo stadio (n = 394). Trial 2 INRROLLED PAZIE con HAT emolinfatico e precoce in stadio 1 (n = 230) e Trial 3 ha valutato la sicurezza del fexinidazolo nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 6 anni con qualsiasi cappello da stadio (n = 125).

I tre studi sono stati condotti principalmente nella Repubblica Democratica del Congo (DRC) e un totale di 749 pazienti hanno ricevuto almeno una dose di farmaci per lo studio. I pazienti variavano da 6 a 73 anni e 11 anni avevano più di 65 anni. Le prove 1 e 3 hanno arruolato più maschi delle femmine (61% e 54% erano rispettivamente maschi) mentre la distribuzione di genere era ugualmente bilanciata nello studio 2. L'IMC medio variava da 16,1 a 19,3 kg/m² tra prove che era coerente con lo stato nutrizionale della popolazione dello studio. I pazienti con AST/ALT> 2 volte il limite superiore della bilirubina normale o totale> 1,5 Il limite superiore del normale è stato escluso dagli studi.

La sperimentazione 1 includeva 264 pazienti nel braccio di trattamento fexinidazolo e 130 pazienti nel braccio di trattamento NECT. I pazienti sono stati seguiti per un massimo di 24 mesi dal completamento del trattamento.

Reazioni avverse comuni

Le reazioni avverse più comuni che si verificano in> 10% dei pazienti con HAT (di età pari o superiore a età superiore) che ricevono compresse di fexinidazolo nella sperimentazione 1 sono state il mal di testa che vomitano l'insonnia nausea astenia tremore ridotto di appetito le vertigini ipocalcemia dispepsia dispepsia sul dolore superiore del dolore addominale e iperkalemia.

Le reazioni avverse selezionate che si verificano in ≥2% dei pazienti HAT di età pari o superiore a 15 anni e più vecchi che ricevono compresse di fexinidazolo nella sperimentazione 1 sono fornite nella Tabella 2.

Tabella 2: reazioni avverse selezionate che si verificano in ≥2% dei pazienti HAT di età pari o superiore a età superiore alla ricezione di compresse di fexinidazolo nello studio 1

Altre reazioni avverse con compresse di fexinidazolo che si verificano nella prova 1

Le seguenti reazioni avverse sono state riportate in meno del 2% dei pazienti di età pari o superiore a 15 anni con cappello trattato con compresse di fexinidazolo nella sperimentazione 1:

Disturbi psichiatrici: allucinazioni Disturbo psicotico Depressione Personalità cambia ideazione suicidaria

Indagini di laboratorio: elevazioni di transaminasi epatiche [vedi Avvertimenti e precauzioni ] e overdosage (10)]

Il profilo di sicurezza delle compresse di fexinidazolo nelle prove 2 e 3, incluso in soggetti pediatrici di età compresa tra 6 e 15 anni, era simile a quello della prova 1 [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Reazioni avverse specifiche

Vomito

Negli studi clinici l'incidenza del vomito entro 30 minuti dalla somministrazione di compresse di fexinidazolo era più elevata nei pazienti pediatrici (20%) rispetto ai pazienti adulti (NULL,1%). Vi è stata una tendenza all'aumento dell'incidenza del vomito durante la fase di carico. Generalmente il vomito non ha portato alla sospensione del trattamento.

Interazioni farmacologiche for Fexinidazole

Interazioni farmacodinamiche

Medici e integratori a base di erbe

Esiste un potenziale per interazioni farmacodinamiche e/o tossicità tra fexinidazolo e medicine a base di erbe e integratori. Evita l'uso concomitante di medicinali e integratori a base di erbe durante il trattamento con compresse di fexinidazolo.

Farmaci che possono prolungare l'intervallo QT e/o indurre bradicardia

La somministrazione di co -somministrazione di compresse di fexinidazolo con farmaci noti per bloccare i canali di potassio (ad es. Neurolettici antiarritmici fluorochinoloni imidazolo e triazolo Antifungini pentamidina) prolungano l'intervallo Qt (antimalarici antideimizochini e astemiole e astemiole e astemizose di tricicicle e astemiole e assemizochina (antimalarici antidemicini e astemizochini e assemizochina (antimalarici antideimizicini e astemizochini e astemiZole e astemiZole) farmaci antibatterici) e/o indurre la bradicardia (come i β-bloccanti) dovrebbero essere evitati [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Interazioni farmacocinetiche farmacologiche

Tabella 3: Effetto del fexinidazolo su altri farmaci

Tabella 4: Effetto di altri farmaci sul fexinidazolo

Avvertimenti per Fexinidazole

Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.

Precauzioni per fexinidazolo

Diminuzione dell'efficacia della tripanosomiasi africana grave umana causata dal tripanosoma brucei gambiese

È stata osservata una ridotta efficacia in pazienti trattati con compresse di fexinidazolo rispetto alla terapia combinata di Nifurtimox-eflornitina (NECT) in uno studio comparativo di etichetta aperta randomizzata nel sottogruppo di pazienti con grave malattia del secondo stadio come definito dal liquido cerebrospinale fluido conta dei globuli bianchi (CSF-WBC)> 100 cellule/μL al basale [vedi Studi clinici ]. The 18-month success rate in this subgroup of patients with severe second stage disease was 86.9% with Compresse di fexinidazolo compared to 98.7% with Nect with a difference of -11.8% 95% confidence interval (CI) (-18.3% -2.1%). All-cause mortality was higher in patients with severe disease treated with Compresse di fexinidazolo than in patients treated with Nect through 24 months (7/160 [4.4%] vs 0/78 [0%] treatment difference 4.4% 95% CI [-0.9% 8.9%]).

I pazienti con HAT del secondo stadio grave (CSF-WBC> 100 cellule/μL) a causa della malattia di T. brucei gambiense devono essere trattati con compresse di fexinidazolo solo se non ci sono altre opzioni di trattamento disponibili.

Prolungamento dell'intervallo di QT

Compresse di fexinidazolo have been shown to prolong the QT interval in a concentration-dependent manner [see Farmacologia clinica ]. Treatment with Compresse di fexinidazolo caused an average increase of 19 msec in the QTcF interval. In clinical trials in HAT patients three ( <1%) patients in the fexinidazole group had a QTcF value of> 500 ms rispetto a nessuno nel gruppo Nifurtimoxeflornitine Combination Therapy (NECT).

Evita l'uso di compresse di fexinidazolo nei pazienti che hanno:

• Intervallo QTCF maggiore di 470 msec
• Una storia di torsade de punta congenita long qt sindrome aritmie cardiache non compensate insufficienza cardiaca o storia familiare di morte improvvisa
• Iponokalemia non corretta

Evita la somministrazione concomitante di compresse di fexinidazolo con altri farmaci che sono noti per prolungare l'intervallo QT quelli che bloccano i canali cardiaci di potassio e/o quelli che inducono bradicardia [vedi Interazioni farmacologiche ].

Evita la somministrazione concomitante di compresse di fexinidazolo con farmaci che sono induttori del CYP450 epatico poiché questi farmaci possono aumentare significativamente le concentrazioni plasmatiche dei metaboliti attivi di Fexinidazolo: fexinidazolo sulfossido (M1) e fexinidazolo solfone (M2). Le concentrazioni plasmatiche di M2 sono state associate ad un aumento dei rischi di prolungamento del QT [vedere le interazioni farmacologiche].

Se i pazienti devono o devono essere trattati con farmaci noti per prolungare l'intervallo di QTCF o per indurre la bradicardia o non iniziano la terapia con compresse di fexinidazolo fino a quando tali farmaci non vengono eliminati dal corpo (consentire un periodo di washout per un periodo di emivita Compresse).

Reazioni avverse neuropsichiatriche

I pazienti adulti trattati con compresse di fexinidazolo hanno riportato una percentuale più elevata di sistema nervoso centrale (SNC) e reazioni avverse psichiatriche rispetto a quelle trattate con terapia di combinazione di eflornitina Nifurtimox (NECT) in uno studio clinico [vedi Reazioni avverse ]. Increased incidence in insomnia headache E tremore was noted in the patients treated with Compresse di fexinidazolo compared to Nect. In the same trial adverse reactions representing mood changes E psychiatric disorders (such as agitation anxiety abnormal behavior depression incubi allucinazione E personality change) were more common in the patients treated with Compresse di fexinidazolo compared to the Nect arm. Suicidal ideation has also been observed with Compresse di fexinidazolo [see Reazioni avverse ]. Healthcare providers should inform patients E their caregivers of the risk for neuropsychiatric adverse reactions during treatment with Compresse di fexinidazolo. In patients with current or a history of psychiatric disorders or should such adverse reactions occur healthcare providers should consider alternative therapy or increased monitoring of the patient including hospitalization.

Neutropenia

Neutropenia ( conta assoluta dei neutrofili Meno di 1000 cellule/mm³) è stato riportato in pazienti che hanno ricevuto compresse di fexinidazolo [vedi Reazioni avverse ]. In Prova 1 the adverse reaction occurred in patients with a baseline conta assoluta dei neutrofili of less than 5000 cells/mm³. Avoid concomitant use of drugs which may cause neutropenia E monitor leukocyte count periodically. Carefully monitor patients with neutropenia for fever or other symptoms or signs of infection E treat promptly if such symptoms or signs occur.

Potenziale per l'epatotossicità

Altitudine nelle transaminasi epatiche si sono verificate in meno del due percento dei pazienti che hanno ricevuto compresse di fexinidazolo per il trattamento del cappello [vedi Reazioni avverse E Sovradosaggio ]. Evaluate liver-related laboratory tests at the start [see Controindicazioni ] e durante il trattamento con compresse di fexinidazolo. Monitorare i pazienti che sviluppano test di laboratorio anormali legati al fegato durante il trattamento con compresse di fexinidazolo.

Rischio di reazione simile a disulfiram a causa dell'uso concomitante con l'alcol

Nitroimidazole-class drugs may cause a disulfiram-like reaction characterized by flushing rash weakness abdominal cramps nausea vomiting and headache in patients who concurrently consume alcohol. Advise patients to avoid consumption of alcohol during treatment with Fexinidazole Tablets and for at least 48 hours after completing therapy [see Dosaggio e amministrazione ].

Rischio di reazioni psicotiche dovute all'uso concomitante con disulfiram

Sono state riportate reazioni psicotiche in pazienti che stavano assumendo contemporaneamente farmaci disulfiram e nitroimidazolo. Evita l'uso di compresse di fexinidazolo nei pazienti che hanno assunto Disulfiram nelle ultime due settimane.

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Cancerogenicità

Nessuno studio di cancerogenicità è stato condotto con fexinidazolo.

Cancerogenicità has been observed in mice E rats treated chronically with nitroimidazole-class drugs which are structurally similar to fexinidazole. It is unclear if the findings of tumors in lifetime rodent studies indicate a risk to patients taking a 10-day treatment of Compresse di fexinidazolo for HAT.

Mutagenesi

Fexinidazolo e il metabolita M2 erano mutageni nel test Ames. Il fexinidazolo era negativo nel test del micronucleo in vitro nei linfociti del sangue periferico umano in coltura il dosaggio di sintesi del DNA non programmato (UDS) e il test del micronucleo del topo in vivo.

Compromissione della fertilità

Nello studio sulla fertilità e nello sviluppo embrionale precoce, i ratti maschi sono stati trattati per 28 giorni prima dell'inizio della convivenza con femmine trattate e durante il periodo di convivenza fino al sacrificio. I ratti femminili sono stati trattati per 14 giorni prima dell'inizio della convivenza con maschi trattati per tutto il periodo di convivenza fino a quando non si è verificata la copulazione e fino a Gd 7. Fexinidazole non ha mostrato alcun effetto sui parametri della fertilità e nessuna prova di compromissione delle prestazioni riproduttive fino alla dose di 600 mg/kg/giorno (stimata per circa 1,03 volte le espiazioni cliniche in base alla AUC in base all'AUC).

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riepilogo del rischio

Ci sono rischi per la madre e il feto associati al cappello non trattato a causa di T. Brucei Gambiense Durante la gravidanza (vedi Considerazioni cliniche ). Available data from clinical trials with fexinidazole use in pregnant women are insufficient to evaluate for a drug-associated risk of major Difetto alla nascitas or miscarriage.

Non ci sono stati effetti sullo sviluppo prenatale negli studi di embrioni in cui i ratti in gravidanza sono stati somministrati fexinidazolo orale durante l'organogenesi a una dose simile alla dose clinica in base ai confronti AUC. Gli effetti del fexinidazolo sullo sviluppo dell'embrione-fetale sono stati osservati nel ratto e nel coniglio a dosi dannose solo alle dighe. L'esposizione del fexinidazolo e dei suoi metaboliti a quelle dosi tossiche materne nei ratti e nei conigli erano rispettivamente 2 volte e meno di 0,02 volte l'esposizione clinica. Nello studio prenatale e post -natale lo studio della somministrazione di fexinidazolo orale ai ratti in gravidanza durante l'organogenesi e attraverso lattazione ha portato a pesi corporei più bassi nella prole di prima generazione da dighe trattate a circa 1,03 volte l'esposizione clinica basata su confronti AUC.

Il rischio di background stimato di principali difetti alla nascita e aborto spontaneo per la popolazione indicata non è noto. Tutte le gravidanze hanno un rischio di fondo Difetto alla nascita perdita o altri risultati avversi. Nella popolazione generale degli Stati Uniti il ​​rischio di background stimato di gravi difetti alla nascita e aborto spontaneo nelle gravidanze clinicamente riconosciute è rispettivamente dal 2% al 4% e dal 15% al ​​20%.

Considerazioni cliniche

Rischio materno e/o embrione/o fetale associato alla malattia

Ci sono effetti negativi sugli esiti materni e fetali associati al cappello non trattato a causa di

T. Brucei Gambiense in gravidanza. La progressione della malattia può verificarsi durante la gravidanza. Le donne in gravidanza dovrebbero essere trattate per il cappello a causa di T. Brucei Gambiense durante la gravidanza per prevenire la trasmissione verticale. Per i tempi di trattamento durante la gravidanza, considerare i benefici delle compresse di fexinidazolo alla madre e i potenziali rischi per il feto.

Dati

Dati sugli animali

Negli studi di tossicità embrionale-fete, i ratti in gravidanza sono stati esposti dal Giorno della Gestazione (GD) da 6 a Gd 17. Non vi è stato alcun effetto sullo sviluppo prenatale nel ratto fino alla dose giornaliera di 200 mg/kg simile alla dose clinica in base ai confronti AUC.

La tossicità materna è stata evidenziata dall'aumento di peso corporeo significativamente ridotto osservato a 800 mg/kg. L'ossificazione ritardata (metacarpali di sternebra e vertebre caudali) e i pesi fetali e placentali ridotti sono stati osservati in presenza di tossicità materna.

Nello studio di sviluppo dell'embrione di coniglio con conigli, i conigli sono stati esposti da Gd 6 a Gd 20. Fexinidazolo ha provocato aborti in presenza di tossicità materna (ridotto consumo di cibo e aumento di peso corporeo) a dosi di 20 mg/kg/giorno e superiori a meno di 0,02 volte le esposizioni cliniche basate su farmacokinetici.

Nello studio di sviluppo prenatale e postnatale, i ratti delle donne sono stati esposti da GD 6 al giorno di lattazione 21. I pesi del corpo più bassi sono stati riportati nei cuccioli di F1 da dighe trattate (circa 1,03 volte l'esposizione clinica basata sui confronti AUC) durante l'allattamento. La maturità sessuale ha mostrato un ritardo minimo sia per i maschi che per le femmine. Lo sviluppo post -detesto per il comportamento e le prestazioni riproduttive non ha indicato alcun effetto avverso tardivo sulla progenie. UN

Lattazione

Riepilogo del rischio

Non ci sono dati sulla presenza di fexinidazolo nel latte umano o sull'effetto sulla produzione di latte. Non ci sono segnalazioni di effetti avversi al bambino allattato al seno associato all'esposizione al fexinidazolo attraverso il latte materno in base a un numero limitato di casi riportati. Fexinidazole è presente nel latte di ratto (vedi Dati ). When a drug is present in animal milk it is likely that the drug will be present in human milk.

I benefici per lo sviluppo e la salute dell'allattamento dovrebbero essere considerati insieme alla necessità clinica della madre di compresse di fexinidazolo e a potenziali effetti avversi sul bambino allattato al seno da fexinidazolo o dalla condizione materna sottostante.

Dati

Nei ratti in allattamento somministrato una singola dose orale di 800 mg/kg 14C-fexinidazole fexinidazolo e/o metaboliti correlati sono stati rilevati nel latte.

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Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia delle compresse di fexinidazolo per il trattamento sia del cappello di primo stadio (emolinfatico) e secondo stadio (meningoencefalitico) dovuto a Trypanosoma Brucei Gambiese sono stati istituiti in pazienti pediatrici di età pari o superiore a 6 anni e pesavano almeno 20 kg. L'uso di compresse di fexinidazolo per questa indicazione è supportato da prove da una sperimentazione adeguata e ben controllata sugli adulti con ulteriore efficacia di dati farmacocinetici e di sicurezza nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 6 anni [vedi Reazioni avverse Farmacologia clinica UN Studi clinici ].

I pazienti pediatrici possono essere più sensibili al vomito. Il profilo di sicurezza per le compresse di fexinidazolo nei pazienti pediatrici era generalmente simile a quello dei pazienti adulti ad eccezione di vomito più frequente entro 2 ore dalla somministrazione di compresse di fexinidazolo. Il vomito non ha comportato l'interruzione del trattamento permanente [vedi Reazioni avverse ].

La sicurezza e l'efficacia delle compresse di fexinidazolo non sono state stabilite in pazienti pediatrici di età inferiore ai 6 anni e/o meno di 20 kg di peso corporeo.

Uso geriatrico

Dei 619 soggetti nei tre studi clinici trattati con compresse di fexinidazolo per HAT c'erano 11 soggetti di età pari o superiore a 65 anni e senza soggetti di età superiore ai 75 anni. C'era un numero insufficiente di soggetti anziani per rilevare differenze di sicurezza e/o efficacia tra pazienti adulti anziani e giovani.

Compromissione renale

Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio per i pazienti con compromissione renale da lieve a moderata con tassi di filtrazione glomerulare stimati (EGFR) da 30 ml/min/1,73 m² a meno o uguale a 89 ml/min/1,73 m² [vedi Farmacologia clinica ]. The pharmacokinetics of fexinidazole in patients with severe renal impairment (eGFR less than 30 mL/min/1.73 m²) is unknown. Avoid the use of Compresse di fexinidazolo in patients with severe renal impairment.

Compromissione epatica

La farmacocinetica del fexinidazolo nei pazienti con compromissione epatica non è noto. Poiché il fexinidazolo è ampiamente metabolizzato dalle compresse di fexinidazolo epatico sono controindicati nei pazienti con compromissione epatica [vedi Controindicazioni E Avvertimenti e precauzioni ].

Informazioni per overdose per fexinidazolo

Studi clinici controllati randomizzati sono stati condotti in normali volontari maschi adulti che sono stati somministrati dosi orali singole o multiple di fexinidazolo fino a 3600 mg al giorno per 14 giorni (non una dose approvata). I soggetti hanno sperimentato reazioni avverse dell'aumento del vomito delle transaminasi e dell'attacco di panico [vedi Reazioni avverse ].

I sintomi segnalati di sovradosaggio in un paziente con cappello pediatrico a seguito di ingestione di un regime di dosaggio più alto rispetto a quello raccomandato nella prova 3 includevano il vomito nei primi 5 giorni di trattamento e l'aumento del potassio e la riduzione dei livelli di calcio dal giorno 11 alla settimana 9.

Non esiste un antidoto specifico per le compresse di fexinidazolo. Il trattamento dovrebbe essere di supporto con un monitoraggio adeguato.

Controindicazioni per fexinidazolo

Compresse di fexinidazolo are contraindicated in:

• Pazienti con ipersensibilità nota alle compresse di fexinidazolo e/o eventuali farmaci nitroimidazoleclass (ad esempio metronidazolo tinidazolo).
• Pazienti con compromissione epatica [vedi Avvertimenti e precauzioni Reazioni avverse E Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Farmacologia clinica for Fexinidazole

Meccanismo d'azione

Fexinidazole è un farmaco antiprotozoico [vedi Microbiologia ].

Farmacodinamica

Elettrofisiologia cardiaca

Il prolungamento di QTCF dipendente dalla concentrazione è stato osservato con la somministrazione di compresse di fexinidazolo. Sulla base della relazione di esposizione-risposta, si prevede che l'aumento medio (intervallo di confidenza superiore del 90%) di QTCF sia di 19,0 msec (NULL,3 msec) al regime di dosaggio raccomandato. L'aumento osservato di QTCF sembra essere associato al metabolita M2 (solfone) di fexinidazolo [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Farmacocinetica

La farmacocinetica (PK) di fexinidazolo e i suoi due metaboliti M1 (solfossido) e M2 (solfone) farmacologicamente attivi a seguito della somministrazione del regime di dosaggio adulto raccomandato di compresse di fexinidazolo in 12 soggetti maschi di adulti sani in condizioni di alimentazione sono presentate nella Tabella 5.

Tabella 5: Farmacocinetica di Fexinidazole e dei suoi metaboliti M1 e M2 attivi dopo la somministrazione di compresse di fexinidazolo 1800 mg una volta al giorno per 4 giorni, quindi 1200 mg una volta al giorno per 6 giorni a soggetti per adulti sani in condizioni di alimentazione (n = 12)

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Popolazioni specifiche

Pazienti anziani

Non sono stati condotti studi farmacocinetici specifici in pazienti di età superiore ai 65 anni. In un'analisi PK della popolazione di pazienti con cappello per un intervallo di età dai 6 ai 71 anni non era una covariata significativa che colpisce il PK di Fexinidazolo e i metaboliti M1 e M2 e non sono state osservate differenze nel PK di una di queste tre cime.

Pazienti pediatrici

Le gamme di valori di AUC plasmatica di fexinidazolo M1 e M2 in pazienti con HAT pediatrici e adulti con pesi corporei maggiori o uguali a 20 kg si sovrappongono in seguito alla somministrazione di compresse di fexinidazolo ai regimi di dosaggio pediatrico e degli adulti raccomandati che indicano regimi sistemici simili attraverso pesi corporei di 20 kg e maggiori.

Compromissione epatica

Non sono stati condotti studi PK specifici in pazienti con compromissione epatica. Inoltre, erano disponibili dati insufficienti per valutare l'effetto della compromissione epatica su Fexinidazole PK dagli studi clinici [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Compromissione renale

Un'analisi PK della popolazione basata sulla funzione renale al basale è stata effettuata con dati di 317 pazienti con HAT iscritti a studi clinici che includevano 212 pazienti con funzione renale normale (EGFR maggiore o uguale a 90 ml/min/1,73 m²) 89 pazienti con lieve imprigionamento renale (EGFR a meno di 90 a 90 ml/min/min/min/min/min/min/min/min/minuto con renale moderata (egFR a meno di egFR. ml/min/1,73 m²). Le stime di AUC0-24 previste per il fexinidazolo e i suoi metaboliti M1 e M2 erano simili nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata rispetto a quei pazienti senza compromissione renale. Non è stato studiato il PK di fexinidazolo in pazienti con grave compromissione renale [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Razza/etnia

Dati insufficienti erano disponibili dagli studi clinici per valutare l'effetto della razza o dell'etnia su Fexinidazole PK.

Studi sull'interazione farmacologica

Studi in vitro

Enzimi di citocromo P450 (CYP450)

Fexinidazole has the potential to inhibit CYP1A2 CYP2B6 CYP2C19 CYP2D6 E CYP3A4/5; M1 has the potential to inhibit CYP2C19; M2 does not inhibit any CYPs.

Fexinidazole M1 or M2 do not induce CYP3A4; fexinidazole E M1 have the potential to induce CYP1A2 E CYP2B6 [see Interazioni farmacologiche ].

Sistemi di trasportatore

Fexinidazole inhibits OATP1B1 OATP1B3 OCT2 OAT1 OAT3 MATE1 E MATE2-K transporters. M1 inhibits OAT3 MATE1 E MATE2-K. M2 inhibits OCT2 OAT1 OAT3 MATE1 E MATE2-K. Coadministration with Compresse di fexinidazolo may increase the plasma concentrations of drugs that are substrates of these aforementioned transporters [see Interazioni farmacologiche ]. Fexinidazole M1 or M2 do not inhibit P-gp or BCRP.

Studi clinici

Uno studio di interazione clinica farmaco-farmaco ha valutato l'effetto del fexinidazolo in seguito alla somministrazione di 1800 mg di compresse di fexinidazolo per quattro giorni seguiti da 1200 mg il giorno 5 con somministrazione a dose singola di 100 mg di caffeina (soggetto sonda di cyp1a2) e 20 mg di omeprazolo (substrato di sonda di CYP2C19) in giornata in materia di sano. La caffeina AUC media era 2 volte più alta senza alcun aumento significativo di CMAX rispetto a quando la caffeina veniva somministrata da sola. Il cmax medio e l'AUC dell'omeprazolo erano circa 2 volte più in alto rispetto a quando l'omeprazolo veniva somministrato da solo [vedi Interazioni farmacologiche ].

Approcci informati sul modello

I risultati di un'analisi basata su modello meccanicistica statica prevedevano che il fexinidazolo può aumentare significativamente l'esposizione sistemica di PK (AUC) dei substrati sensibili del CYP3A4 e può ridurre l'esposizione sistemica di PK dei substrati CYP2B6 [vedi Interazioni farmacologiche ].

Questa analisi basata sul modello non ha previsto alcuna interazione farmacologica significativa di fexinidazolo con farmaci che sono substrati di CYP2C8 CYP2C9 o CYP2D6.

Microbiologia

Meccanismo d'azione

Studi con Trypanosoma Brucei E other protozoans suggest that like for other nitrocontaining drugs the nitroreductase (NTR) enzyme plays an important role in the bioactivation of fexinidazole resulting in generation of reactive amines E damage to DN / a E proteins. The activity of fexinidazole E its metabolites (M1 E M2) is trypanocidal E appears to be concentration E time dependent. However the precise mechanism by which fexinidazole E the two metabolites exhibit activity against T. Brucei non è noto.

Attività antimicrobica

Fexinidazole E its two metabolites M1 E M2 are active against the trypanosomes of Trypanosoma Brucei Gambiese .

Resistenza

Studi in vitro suggest a potential for development of resistance in T. Brucei against fexinidazole.

Il meccanismo di resistenza sembra essere simile ad altri farmaci contenenti nitro come Nifurtimox e include la down-regolazione del NTR di tipo 1. Tuttavia, la rilevanza clinica di questi risultati non è nota.

Resistenza incrociata

Studi non clinici suggeriscono resistenza incrociata tra fexinidazolo e altri farmaci contenenti nitro come Nifurtimox. Ciò sembra essere dovuto alla regolamentazione del tipo I NTR. Sebbene la rilevanza clinica di questi risultati non sia nota, il potenziale per lo sviluppo della resistenza al fexinidazolo nei pazienti precedentemente trattati con terapia di combinazione Nifurtimox-eflornitina (NECT) non può essere scontata.

Studi clinici

Prova 1

L'efficacia e la sicurezza delle compresse di fexinidazolo sono state valutate in uno studio comparativo di etichette open randomizzata (prova 1 NCT01685827) condotta in pazienti adulti con cappello a seconda fase a tardo stadio a causa di T. Brucei Gambiense . I pazienti presentavano prove di parassiti nella linfa nel sangue e/o nel liquido cerebrospinale (CSF) all'arruolamento del processo. Se il test per i parassiti nel CSF era negativo, per confermare il cappello del secondo stadio era necessario un CSF WBC> 20 cellule/μL. I pazienti (n = 394) sono stati randomizzati in un rapporto 2: 1 a un regime di trattamento di 10 giorni di compresse di fexinidazolo (n = 264) o terapia di combinazione Nifurtimox-eflornitina (NECT) (N = 130). L'età media era di 35 anni (range da 15 a 71) e il 61% era maschio. Il gruppo Tablet Fexinidazole ha ricevuto 1800 mg di compresse di fexinidazolo per via orale una volta al giorno nei giorni da 1 a 4 seguiti da 1200 mg oralmente una volta al giorno nei giorni da 5 a 10 con tutti i dosaggi nello stato della Fed. Il braccio di controllo NECT ha ricevuto compresse Nifurtimox di 15 mg/kg/giorno in tre dosi divise per 10 giorni e soluzione iniettabile in eflornitine 400 mg/kg/giorno in due dosi divise per 7 giorni. I pazienti sono stati ricoverati in ospedale durante il trattamento e sono stati autorizzati a lasciare l'ospedale dal 13 ° giorno in poi se il loro stato clinico era soddisfacente. I pazienti sono stati seguiti a 3 6 12 18 e 24 mesi dopo la fine della visita al trattamento. I sintomi di HAT segnalati al basale in> 50% dei pazienti includevano la perdita di peso del prurito del mal di testa e l'astenia. La conta mediana CSF WBC era di 157 cellule/μL.

Il risultato a 18 mesi è stato considerato un successo se i pazienti sono stati classificati come una cura o una probabile cura come definito di seguito:

• Cure: il paziente è vivo senza evidenza di tripanosomi in qualsiasi fluido corporeo e CSF WBC ≤20 cellule/μL.
• Probabile cura per i pazienti che hanno rifiutato una puntura lombare (o che avevano un campione di CSF emorragico) a 18 mesi: nessun parassiti nel sangue o nella linfa e una condizione clinica soddisfacente senza segni clinici o sintomi (o stato clinico è improbabile <50 cells/μL at 6 E/or 12 months E not increasing at 12 months as long as there was no indication of a relapse up to 24 months E no definitive failure (presence of trypanosomes) had been observed before in any body fluid.

I tassi di successo a 18 mesi sono mostrati nella Tabella 6 per la popolazione di intenzione di trattamento (MITT) modificata che consisteva in tutti i pazienti randomizzati che hanno ricevuto almeno una dose di trattamento dello studio ma hanno escluso 5 pazienti randomizzati a causa di disordini geopolitici. Il tasso di successo nel braccio di trattamento del fexinidazolo era inferiore rispetto al braccio NECT. Inoltre, si sono verificati più decessi nel braccio di trattamento Fexinidazolo a 24 mesi (n = 9 3,4%) rispetto al braccio di trattamento NECT (n = 2 1,6%). Questa ridotta efficacia e un aumento della mortalità è stata osservata nel sottogruppo di pazienti che avevano CSF-WBC> 100 cellule/μL al basale [vedi Avvertimenti e precauzioni ]. The results at 24 months were consistent with the results at 18 months with 24-month success rates of 89.7% (235/262) in the fexinidazole treatment arm E 97.6% (124/127) in the Nect arm.

Tabella 6: tassi di successo a 18 mesi (popolazione MITT) nella prova 1

Prova 2 e prova 3

Ulteriori prove di supporto per l'efficacia nel cappello in fase iniziale a causa di T. brucei gambiese e in pazienti pediatrici sono stati ottenuti da due studi a braccio singolo: uno studio a braccio singolo negli adulti (prova 2 NCT02169557) e uno studio a braccio singolo in pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 15 anni e pesa almeno 20 kg (prova 3 NCT02184689). Nella sperimentazione 2 L'età media dei pazienti era di 34 anni e l'82% dei pazienti presentava prove di HAT di primo stadio (evidenza di tripanosomi nel sangue o linfa non tripanosomi nelle cellule CSF e CSF WBC ≤5 /μL). Nella sperimentazione 3 L'età media dei pazienti era di 11 anni e il 55% dei pazienti aveva prove di cappello di primo stadio. Compresse di fexinidazolo 1200 mg sono stati somministrati in condizioni di alimentazione una volta al giorno i giorni da 1 a 4 seguiti da 600 mg nei giorni da 5 a 10 per i pazienti che pesano <35 kg E all other patients received the adult dosing regimen. Treatment success proportions in all patients with first-or late-stage HAT were 98.7% (227/230 95% CI [96.2% 99.7%]) at 12 months in Trial 2 E 97.6% (122/125 95% CI [93.1% 99.5%]) at 12 months in Trial 3. The results at 18 months were consistent with the results at 12 months.

Informazioni sul paziente per fexinidazolo

Amministrazione con cibo

Consiglia al paziente che le compresse di fexinidazolo devono essere prese con cibo ogni giorno all'incirca nello stesso periodo della giornata (ad esempio durante o immediatamente dopo il pasto principale della giornata) per assicurarsi che sia adeguatamente assorbito [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Consumo di alcol

Consiglia ai pazienti di non consumare bevande alcoliche durante il trattamento con compresse di fexinidazolo e per almeno 48 ore dopo aver completato la terapia delle compresse di fexinidazolo [vedi Dosaggio e amministrazione E Avvertimenti e precauzioni ].

Vomito

Consiglia al paziente di non somministrare una dose aggiuntiva se si verifica il vomito dopo la somministrazione di compresse di fexinidazolo, ma continua con la successiva dose programmata il giorno seguente. Se si verifica un secondo evento di vomito dopo la somministrazione di qualsiasi altra dose di compresse di fexinidazolo consiglia il paziente sull'importanza di contattare immediatamente il fornitore di assistenza sanitaria [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Dosi mancate

Consiglia ai pazienti che se viene persa una dose programmata (non presa il giorno assegnato) il dosaggio normale dovrebbe riprendere il giorno seguente fino al completamento dell'intero corso (10 giorni) del trattamento. Consulenza al paziente sull'importanza di contattare immediatamente il professionista sanitario se si manca una seconda dose programmata [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Reazioni avverse neuropsichiatriche

Consigli i pazienti e i loro caregiver del rischio di reazioni avverse neuropsichiatriche come l'insonnia mal di testa umore cambia i disturbi psichiatrici (come l'ansia di agitazione comportamento anormale della depressione della depressione allucinazione e il cambiamento della personalità) e l'ideazione suicida [vedi Avvertimenti e precauzioni E Reazioni avverse ]. If such adverse reactions occur advise the patients E their caregivers to contact their healthcare provider immediately.

Vertigini

Consiglia al paziente che non dovrebbero guidare o usare macchine se si sentono stanchi o vertiginosi. Le vertigini affaticamento dell'astenia e della sonnolenza sono state segnalate dopo il trattamento con compresse di fexinidazolo [vedi Reazioni avverse ].

Interazioni farmacologiche

Consiglia ai pazienti di rivelare al proprio operatore sanitario tutti gli altri farmaci, compresi i medicinali a base di erbe che il paziente sta attualmente assumendo mentre viene trattato con compresse di fexinidazolo [vedi Interazioni farmacologiche ].