Cytoxan

Descrizione per citoxan

Il citoxan (ciclofosfamide) è un farmaco antineoplastico sintetico chimicamente correlato alle senape di azoto. Il nome chimico per la ciclofosfamide è 2- [bis (2-cloroetil) amino] tetraidro-2H-132-ossazafosforina 2-ossido monoidrato e ha la seguente formula strutturale:

La ciclofosfamide ha una formula molecolare di C ₇ H ₁₅ Cl ₂ N ₂ O ₂ P • H. ₂ O e un peso molecolare di 279,1. La ciclofosfamide è solubile in salina d'acqua o etanolo.

La ciclofosfamide per l'iniezione USP è una torta bianca sterile disponibile come fiale di resistenza da 500 mg 1 g e 2 g.

• 500 mg di fiala contiene 534,5 mg di ciclofosfamide monoidrato equivalente a 500 mg di ciclofosfamide e mannitolo 375 mg
• 1 g di fialo contiene 1069,0 mg di ciclofosfamide monoidrato equivalente a 1 g di ciclofosfamide e mannitolo 750 mg
• 2 g Fial contiene 2138,0 mg di ciclofosfamide monoidrato equivalente a 2 g di ciclofosfamide e mannitolo 1500 mg

Le compresse di ciclofosfamide USP sono per uso orale e contengono 25 mg o 50 mg di ciclofosfamide (anidro). Gli ingredienti inattivi nelle compresse di ciclofosfamide sono: Acacia FD

Usi per citoxan

Malattie maligne

La ciclofosfamide per iniezione è indicata per il trattamento di pazienti adulti e pediatrici con:

• maligno lymphomas (Stages III E IV of the Ann Arbor staging system) Hodgkin’s disease lymphocytic lymphoma (nodular or diffuse) mixed-cell type lymphoma histiocytic lymphoma Burkitt’s lymphoma
• mieloma multiplo
• Leucemie: leucemia linfocitica cronica leucemia granulocitica cronica (di solito è inefficace nella crisi blastica acuta) leucemia acuta acuta e monocitica leuceblastica acuta leucemia (ciclofosfamide somministrata durante la remissione è efficace nel prolungare la sua durata)
• Mycosis fungoides (malattia avanzata)
• Neuroblastoma (malattia diffusa)
• adenocarcinoma dell'ovaio
• retinoblastoma
• carcinoma del seno

La ciclofosfamide sebbene sola efficace nelle neoplasie sensibili è usata più frequentemente contemporaneamente o sequenzialmente con altri farmaci antineoplastici.

Sindrome nefrotica a cambiamento minimo nei pazienti pediatrici

La ciclofosfamide per iniezione è indicata per il trattamento della sindrome nefrotica a cambiamento minimo comprovato dalla biopsia nei pazienti pediatrici che non sono riusciti a rispondere adeguatamente o non sono in grado di tollerare la terapia adrenocorticosteroidi.

Limiti di utilizzo

Non è stata stabilita la sicurezza e l'efficacia della ciclofosfamide per l'iniezione per il trattamento della sindrome nefrotica negli adulti o altre malattie renali.

Dosaggio per citoxan

Importanti istruzioni di amministrazione

Durante o immediatamente dopo la somministrazione di ciclofosfamide per iniezione di quantità adeguate di liquido devono essere ingerite o infuse per forzare la diuresi al fine di ridurre il rischio di tossicità del tratto urinario. Pertanto la ciclofosfamide per l'iniezione deve essere somministrata al mattino.

Dosaggio consigliato per malattie maligne

Adulti e pazienti pediatrici

Uso endovenoso

Se usato come unica terapia farmacologica oncolitica, il dosaggio raccomandato per il corso iniziale di ciclofosfamide per l'iniezione per pazienti senza carenza ematologica è di 40 mg per kg a 50 mg per kg somministrato per via endovenosa in dosi divise per un periodo da 2 a 5 giorni. Altri regimi endovenosi includono 10 mg per kg a 15 mg per kg dati ogni 7-10 giorni o 3 mg per kg a 5 mg per kg due volte a settimana.

Uso orale

Il dosaggio raccomandato per la ciclofosfamide orale è di 1 mg per kg al giorno a 5 mg per kg al giorno sia per il dosaggio iniziale che per la manutenzione.

Regolare il dosaggio di ciclofosfamide per l'iniezione in base al regime specifico somministrato risposta alla mielosoppressione del trattamento o ad altre reazioni avverse e fattori di rischio del paziente [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Dosaggio raccomandato per la sindrome nefrotica a cambiamento minimo nei pazienti pediatrici

Il dosaggio raccomandato è di 2 mg per kg per via orale una volta al giorno per 8-12 settimane (dose cumulativa massima 168 mg per kg). Il trattamento oltre i 90 giorni aumenta la probabilità di sterilità nei maschi [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Gestione e amministrazione della preparazione

La ciclofosfamide per l'iniezione è un farmaco pericoloso. Seguire le procedure di gestione e smaltimento speciali applicabili ¹ . Attenzione dovrebbe essere esercitata durante la gestione e la preparazione della ciclofosfamide per l'iniezione. Per ridurre al minimo il rischio di esposizione cutanea indossano sempre i guanti durante la gestione di fiale contenenti ciclofosfamide per l'iniezione.

Ciclofosfamide per iniezione

Amministrazione endovenosa

I prodotti farmaceutici parenterali devono essere ispezionati visivamente per il particolato e lo scolorimento prima della somministrazione ogni volta che la soluzione e il permesso del contenitore. Non utilizzare fiale di ciclofosfamide se ci sono segni di scioglimento. La ciclofosfamide fusa è un liquido viscoso chiaro o giallastro di solito presente come fase collegata o in goccioline nelle fiale interessate.

La ciclofosfamide non contiene alcun conservante antimicrobico e quindi si deve prestare attenzione per garantire la sterilità delle soluzioni preparate. Usa la tecnica asettica.

Per iniezione endovenosa diretta

Ricostituire la ciclofosfamide con iniezione di cloruro di sodio allo 0,9% USP solo usando i volumi elencati di seguito nella Tabella 1. Agitare vigorosamente la fiala per dissolvere completamente il farmaco. Non utilizzare acqua sterile per l'iniezione USP perché si traduce in una soluzione ipotonica e non deve essere iniettato direttamente. Scartare una soluzione inutilizzata.

Tabella 1: ricostituzione per iniezione endovenosa diretta

Per infusione endovenosa

Ricostituzione della ciclofosfamide

Ricostituire la ciclofosfamide usando l'iniezione di cloruro di sodio allo 0,9% USP o acqua sterile per l'iniezione USP con il volume di diluente elencato di seguito nella Tabella 2. Aggiungere il diluente alla fiala e scuotere vigorosamente la fiala per dissolvere completamente il farmaco. Scartare una soluzione inutilizzata.

Tabella 2: ricostituzione in preparazione all'infusione endovenosa

Diluizione della ciclofosfamide ricostituita

Diluire ulteriormente la soluzione di ciclofosfamide ricostituita a una concentrazione minima di 2 mg per ml con uno dei seguenti diluenti:

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Iniezione di cloruro di sodio 0,45% USP
5% di iniezione di destrosio USP
5% di destrosio e iniezione di cloruro di sodio 0,9% USP

Per ridurre la probabilità di reazioni avverse che sembrano essere dipendenti dalla frequenza di somministrazione (ad es. Significa del mal di testa del mal di testa, la bruciore della congestione del cuoio capelluto nasale) deve essere iniettata o infusa molto lentamente. La durata dell'infusione dovrebbe anche essere appropriata per il volume e il tipo di fluido portante da infondere.

Archiviazione della soluzione di ciclofosfamide ricostituita e diluita

Se non utilizzato immediatamente per le soluzioni di ciclofosfamide di integrità microbiologica devono essere conservate come descritto nella Tabella 3:

Tabella 3: stoccaggio di soluzioni di ciclofosfamide

Soluzione ricostituita per somministrazione orale

Le preparazioni liquide di ciclofosfamide per somministrazione orale possono essere preparate dissolvendo la ciclofosfamide per l'iniezione in elisir aromatico Formulario nazionale (NF).

Conservare i preparativi sotto refrigerazione in contenitori di vetro e utilizzare entro 14 giorni. Vedere le informazioni di prescrizione per la ciclofosfamide per uso orale per ulteriori informazioni sul dosaggio.

Come fornito

Dosaggio Forms And Forzas

Ciclofosfamide per iniezione (polvere liofilizzata) è una torta bianca sterile disponibile in fiale monodose

• 500 mg
• 1 g
• 2 g

Magazzinaggio And HEling

Ciclofosfamide Per l'iniezione USP (polvere liofilizzata) è una torta bianca sterile contenente ciclofosfamide e mannitolo ed è fornita in fiale monodose.

Ciclofosfamide for Injection USP

Conservare fiale a 77 ° F) o inferiore a 25 ° C. Durante il trasporto o lo stoccaggio delle influenze della temperatura delle fiale di ciclofosfamide possono portare alla fusione della ciclofosfamide degli ingredienti attivi [vedi Dosaggio raccomandato per la sindrome nefrotica a cambiamento minimo nei pazienti pediatrici ].

Ciclofosfamide is a hazardous product. Follow special hEling E disposal procedures. ¹

Riferimenti

1. Droghe pericolose OSHA. OSHA . https://www.osha.gov/sltc/hazzardousdrugs/index.html.

Prodotto da Baxter Healthcare Corporation Deerfield IL 60015 USA. Revisionato: settembre 2024.

Effetti collaterali for Cytoxan

Le seguenti reazioni avverse sono discusse in modo più dettagliato in altre sezioni dell'etichettatura.

• Ipersensibilità [vedi Controindicazioni ]
• Mielosoppressione immunosoppressione insufficienza del midollo osseo e infezioni [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Tratto urinario e tossicità renale [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Cardiotossicità [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Tossicità polmonare [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Tumori secondari [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Malattia epatica veno-occlusiva [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Infertilità [vedi Avvertimenti e precauzioni E Utilizzare in popolazioni specifiche ]
• Guarigione della ferita compromessa [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Iponatriemia [vedi Avvertimenti e precauzioni ]

Clinical Trials And Postmarketing Experience

Le seguenti reazioni avverse associate all'uso della ciclofosfamide sono state identificate negli studi clinici o nei rapporti post -marketing. Poiché alcune di queste reazioni sono state riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione ai farmaci.

Le reazioni avverse più comuni erano Neutropenia febbrile neutropenia febbre alopecia nausea vomito e diarrea.

Cardiaco: Arresto cardiaco Fibrillazione ventricolare tachicardia cardiogenica shock Emorragia miocardica di effusione pericardica (Progressi di tamponamento cardiaco) Infarto miocardico di infarto cardiaco (compresi gli esiti fatali) Cardiomiopatia pericardite pericardite cardite cardite atriale fibrillazione QT ESCLITAZIONE.

Famiglia e genetica congenita: Malformazione fetale della morte intra-uterina Tossicità fetale della crescita fetale (inclusa la gastroenterite da mielosoppressione).

Orecchio e labirinto: Audio di udito di sordità. Acufene.

Endocrino: Intossicazione da acqua.

Occhio: Lacrimazione della congiuntivite di compromissione visiva.

Gastrointestinale: Emorragia gastrointestinale pancreatite acuta colite enterite cecite stomatite Costipazione della ghiandola parotide Infiammazione nausea Vomito diarrea.

Disturbi generali e condizioni del sito amministrativo: Insufficienza multorgangano Generale deterioramento fisico Iniezione simile all'influenza/infusione Reazioni del sito (trombosi necrosi flebite Infiammazione dolore eritema gonfiore) Pyrexia Edema dolore toracico dolore mucoso Infiammazione Astenia Astenia Paintosa fa affavarsi faticoso malessere neutropenia febbrile.

Ematologico: Insufficienza del midollo osseo mielosoppressione disseminata coagulazione intravascolare e sindrome uremica emolitica (con microangiopatia trombotica).

Epatico: Malattia epatica veno-occludente epatite colestatica epatite citolitica epatite colestasi; L'epatotossicità con insufficienza epatica encefalopatia ascite ascite epatomegalia Bilirubina ha aumentato la funzione epatica aumentata di enzimi epatici anormali.

Immune: Immunosoppressione shock anafilattico e reazione di ipersensibilità.

Infezioni: Le seguenti manifestazioni sono state associate alla mielosoppressione e immunosoppressione causata dalla ciclofosfamide: aumento del rischio e della gravità delle pneumoni (compresi gli esiti fatali) Altre infezioni batteriche protozoiche virali e parassitarie fungelle; Riattivazione delle infezioni latenti (inclusa l'epatite virale tubercolosi ) Pneumocystis Jiroveci Herpes Zoster Strongyloides Sepsi e shock settico.

Indagini: Il lattato nel sangue deidrogenasi ha aumentato la proteina C-reattiva è aumentato.

Metabolismo e nutrizione: Iponatriemia Retenzione fluida La glicemia aumentata la glicemia è diminuita.

Tessuto muscoloscheletrico e connettivo: rabdomiolisi scleroderma spasmi muscolari Myalgia artralgia.

Neoplasie: Leucemia acuta sindrome mielodisplastica Linfoma Sarcomas a cellule renali Carcinoma Renale Renal Pelvis Cancro Bladder Cancro ureterico Carroide turoide.

Sistema nervoso: L'encefalopatia è stata riportata e manifestata la neurotossicità delle vertigini della convulsione come sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile Mielopatia periferica periferica Polyuropatia nevralgia disestesia ipoestesia parestesia Disgeusia ipogeusia parosmia.

Gravidanza: manodopera prematura.

Psichiatrico : Stato confusionale.

Renale e urinario: insufficienza renale Disturbo tubulare renale NEFRAPATICA RENA NEFRAPATICA TOXICHE EMORRAGICA CISTERATISE BLASSA NECTICOSI DI NECSTICI DI CISTITÀ ULCERATIVA EMATURIA Diabete nefrogenico Diabete insipidus Cellule epiteliali della vescica urinaria.

Sistema riproduttivo: Infertilità insufficienza ovarica Disturbo ovarico AMENORRREA Oligomenorrrea Atrofia testicolare azoospermia oligospermia.

Respiratorio: Malattia veno-occlusiva polmonare acuta Sindrome da distress respiratorio Malattia polmonare interstiziale come manifestato da insufficienza respiratoria (compresi gli esiti fatali) bronchiolite obliterativa che organizza la polmonite alveolite da polmonite allergica emorragia polmonare; disagio respiratorio Ipertensione polmonare edema polmonare Edema pleurico Pleurico Broncospasmo Dyspnea ipossia tosse la congestione nasale Disagio nasale Dolore orofaringeo Rhinorrea.

Pelle e tessuto sottocutaneo: Necrolisi epidermica tossica Sindrome stevens-Johnson Eritema multiforme Multi-Palmar-plantale Eritrodisestesia Sindrome da radiazione Richiamo dermatite dermate di eruzione cutanea tossica Urticaria dermatite blister blister prurito eritema eritema eritema eritema per disturbo per un omicino aloposi alopecia.

Sindrome da lisi del tumore: Come altri farmaci citotossici, la ciclofosfamide può indurre la sindrome tumorale-lissi e iperuricemia in pazienti con tumori in rapida crescita.

Vascolare: embolia polmonare trombosi venosa vasculite periferica ischemia ipertensione ipotensione lavaggio a caldo.

Interazioni farmacologiche for Cytoxan

Effetto di altri farmaci sull'esposizione a ciclofosfamide

Inibitori della proteasi

L'uso concomitante di inibitori della proteasi può aumentare la concentrazione di metaboliti citotossici e può migliorare le tossicità della ciclofosfamide, inclusa una maggiore incidenza di infezioni neutropenia e mucosite. Monitorare per una maggiore tossicità nei pazienti che ricevono inibitori della proteasi.

Farmaci che potenziano tossicità da ciclofosfamide

Radioterapia o farmaci con tossicità simili alla ciclofosfamide per l'iniezione possono potenziare le tossicità per la ciclofosfamide. Monitorare per le tossicità aumentate nei pazienti che ricevono radioterapia o farmaci noti per causare:

• Mielosoppressione e/o immunosoppressione [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Nefrotossicità compresa la cistite emorragica [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Cardiotossicità [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Tossicità polmonare [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Tumori secondari [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Epatotossicità tra cui necrosi epatica e VOD [vedi Avvertimenti e precauzioni ]

Effetto della ciclofosfamide su altri farmaci

Metronidazolo

L'encefalopatia acuta è stata riportata in un paziente in ricezione di ciclofosfamide e metronidazolo. Monitorare le tossicità neurologiche nei pazienti che ricevono metronidazolo.

Tamoxifene

Uso concomitante di tamoxifene e una ciclofosfamide contenente chemioterapia Il regime può aumentare il rischio di complicanze tromboemboliche. Monitorare i segni e i sintomi degli eventi tromboembolici in pazienti che hanno ricevuto tamoxifene.

Cumarini

Sono stati riportati effetti di warfarin aumentati e ridotti in pazienti che hanno ricevuto warfarin e ciclofosfamide. Monitorare strettamente l'attività anticoagulante nei pazienti che ricevono warfarin o altri cumarine.

Ciclosporina

La somministrazione concomitante di ciclofosfamide può ridurre le concentrazioni sieriche di ciclosporina. Questa interazione può comportare una maggiore incidenza di malattia da trapianto contro l'ospite. Monitorare i segni e i sintomi della malattia da trapianto contro l'ospite nei pazienti che ricevono ciclosporina.

Depolarizzazione dei rilassanti muscolari

Se un paziente è stato trattato con ciclofosfamide entro 10 giorni dall'anestesia generale avvisa l'anestesista.

Ciclofosfamide causes a marked E persistent inhibition of cholinesterase activity. Prolonged apnea may occur with concurrent depolarizing muscle relaxants (e.g. succinylcholine).

Avvertimenti per Cytoxan

Incluso come parte del 'PRECAUZIONI' Sezione

Precauzioni per Cytoxan

Mielosoppressione immunosoppressione insufficienza del midollo osseo e infezioni

Ciclofosfamide can cause myelosuppression (leukopenia Neutropenia thrombocytopenia E anemia) bone marrow failure E severe immunosuppression which may lead to serious E sometimes fatal infections including sepsis E septic shock. Latent infections can be reactivated [see Reazioni avverse ].

La profilassi antimicrobica può essere indicata in alcuni casi di neutropenia a discrezione del medico di gestione. In caso di febbre neutropenica antibiotico La terapia è indicata. Possono anche essere indicati antimicotici e/o antivirali.

Il monitoraggio della conta del sangue completa è essenziale durante il trattamento con ciclofosfamide in modo che la dose possa essere regolata se necessario. La ciclofosfamide non deve essere somministrata a pazienti con neutrofili ≤1500/mM ³ E platelets <50000/mm ³ . Il trattamento con ciclofosfamide non può essere indicato o deve essere interrotto o la dose ridotta nei pazienti che hanno o che sviluppano un'infezione grave. G-CSF può essere somministrato per ridurre i rischi di complicanze della neutropenia associate all'uso della ciclofosfamide. La profilassi primaria e secondaria con G-CSF dovrebbe essere considerata in tutti i pazienti considerati ad aumentare il rischio di complicanze della neutropenia. I nadir della riduzione della conta dei leucociti e della conta dei trombociti sono generalmente raggiunti nelle settimane 1 e 2 di trattamento. Si prevede che i conteggi dei globuli periferici si normalizzano dopo circa 20 giorni.

È stato riportato un fallimento del midollo osseo. Si può prevedere una grave mielosoppressione in particolare nei pazienti pretrattati con e/o ricevono chemioterapia concomitante e/o radioterapia.

Tratto urinario e tossicità renale

La cistite emorragica Pyelite ureterite e ematuria sono state riportate con ciclofosfamide. Il trattamento di supporto medico e/o chirurgico può essere necessario per trattare casi protratti di cistite emorragica grave. Interrompere la terapia con ciclofosfamide in caso di cistite emorragica grave.

Urotossicità (contrattura della fibrosi della necrosi della vescica e carcinoma secondario) può richiedere l'interruzione del trattamento con ciclofosfamide o cistectomia. L'urotossicità può essere fatale. L'irotossicità può verificarsi con un uso a breve o lungo termine della ciclofosfamide.

Prima di iniziare il trattamento escludere o correggere eventuali ostacoli del tratto urinario [vedi Controindicazioni ]. Urinary sediment should be checked regularly for the presence of erythrocytes E other signs of urotoxicity E/or nephrotoxicity. Ciclofosfamide should be used with caution if at all in patients with active urinary tract infections. Aggressive hydration with forced diuresis E frequent bladder emptying can reduce the frequency E severity of bladder toxicity. Mesna has been used to prevent severe bladder toxicity.

Cardiotossicità

Miocardite miocardite versamento pericardico incluso tamponamento cardiaco e insufficienza cardiaca congestizia che possono essere fatali sono stati riportati con terapia con ciclofosfamide.

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Le aritmie sopraventricolari (compresa la fibrillazione atriale e il flutter) e le aritmie ventricolari (incluso un grave prolungamento QT associato alla tacharitmia ventricolare) sono state riportate dopo il trattamento con regimi che includevano ciclofosfamide.

Il rischio di cardiotossicità può essere aumentato con alte dosi di ciclofosfamide nei pazienti con età avanzata e nei pazienti con precedente trattamento da radiazioni nella regione cardiaca e/o un trattamento precedente o concomitante con altri agenti cardiotossici.

È necessaria particolare attenzione nei pazienti con fattori di rischio per la cardiotossicità e nei pazienti con malattia cardiaca preesistente.

Monitorare i pazienti con fattori di rischio per la cardiotossicità e con una malattia cardiaca preesistente.

Tossicità polmonare

Polumonite La fibrosi polmonare è stata riportata la malattia veno-occlusiva e altre forme di tossicità polmonare che portano a insufficienza respiratoria durante e dopo il trattamento con ciclofosfamide. La polmonite a esordio tardivo (più di 6 mesi dopo l'inizio della ciclofosfamide) sembra essere associata ad un aumento della mortalità. La polmonite può svilupparsi anni dopo il trattamento con ciclofosfamide.

Monitorare i pazienti per segni e sintomi di tossicità polmonare.

Tumori secondari

Ciclofosfamide is genotoxic [see Tossicologia non clinica ]. Secondary malignancies (urinary tract cancer myelodysplasia acute leukemias lymphomas thyroid cancer E sarcomas) have been reported in patients treated with cyclophosphamide-containing regimens. The risk of bladder cancer may be reduced by prevention of hemorrhagic cystitis.

Malattia epatica veno-occlusiva

La malattia epatica veno-occlusiva (VOD), incluso il risultato fatale, è stato riportato in pazienti che ricevono regimi contenenti ciclofosfamide. Un regime citoriduttivo in preparazione al trapianto di midollo osseo che consiste nella ciclofosfamide in combinazione con il busulfan di irradiazione a corpo intero o altri agenti è stato identificato come un importante fattore di rischio. È stato inoltre riportato che il VOD si sviluppa gradualmente in pazienti che ricevono dosi immunosoppressive a basso dosaggio a lungo termine di ciclofosfamide. Altri fattori di rischio che predispongono allo sviluppo di VOD includono i disturbi preesistenti della funzione epatica precedente di radioterapia dell'addome e uno stato di bassa prestazione.

Tossicità dell'embrione-fetale

Sulla base del suo meccanismo d'azione e delle segnalazioni pubblicate di effetti in pazienti in gravidanza o ciclofosfamide degli animali per iniezione può causare danni fetali quando somministrato a una donna incinta [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche Farmacologia clinica E Tossicologia non clinica ]. Exposure to cyclophosphamide during pregnancy may cause birth defects miscarriage fetal growth retardation E fetotoxic effects in the newborn. Ciclofosfamide is teratogenic E embryo-fetal toxic in mice rats rabbits E monkeys.

Consiglia alle donne in gravidanza e alle femmine del potenziale riproduttivo del potenziale rischio per un feto [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ]. Consigliare le femmine del potenziale riproduttivo di utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento con ciclofosfamide per l'iniezione e per un massimo di 1 anno dopo il completamento della terapia. Advise male patients with female partners of reproductive potential to use effective contraception during treatment with Ciclofosfamide for Injection E for 4 months after completion of therapy [see Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Infertilità

La funzione riproduttiva maschile e femminile e la fertilità possono essere compromesse nei pazienti che vengono trattati con ciclofosfamide per iniezione. La ciclofosfamide interferisce con oogenesi e spermatogenesi. Può causare sterilità in entrambi i sessi. Lo sviluppo della sterilità sembra dipendere dalla dose della durata della terapia con ciclofosfamide e dallo stato della funzione gonadica al momento del trattamento. La sterilità indotta da ciclofosfamide può essere irreversibile in alcuni pazienti. Consigliare i pazienti sui potenziali rischi per l'infertilità [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Compromissione della guarigione della ferita

Ciclofosfamide may interfere with normal wound healing.

Iponatriemia

Iponatriemia associated with increased total body water acute water intoxication E a syndrome resembling SIADH (syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone) which may be fatal has been reported.

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Ciclofosfamide administered by different routes including intravenous subcutaneous or intraperitoneal injection or in drinking water caused tumors in both mice E rats. In addition to leukemia E lymphoma benign E maligno tumors were found at various tissue sites including urinary bladder mammary glE lung liver E injection site [see Avvertimenti e precauzioni ].

Ciclofosfamide was mutagenic E clastogenic in multiple in vitro E in vivo Studi di tossicologia genetica.

Ciclofosfamide is genotoxic in male E female germ cells. Animal data indicate that exposure of oocytes to cyclophosphamide during follicular development may result in a decreased rate of implantations E viable pregnancies E in an increased risk of malformations. Male mice E rats treated with cyclophosphamide show alterations in male reproductive organs (e.g. decreased weights atrophy changes in spermatogenesis) E decreases in reproductive potential (e.g. decreased implantations E increased post-implantation loss) E increases in fetal malformations when mated with untreated females [see Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riepilogo del rischio

Sulla base del suo meccanismo d'azione e delle segnalazioni pubblicate di effetti in pazienti in gravidanza o ciclofosfamide degli animali per iniezione può causare danni fetali quando somministrato a una donna incinta [vedi Farmacologia clinica E Tossicologia non clinica ]. Exposure to cyclophosphamide during pregnancy may cause fetal malformations miscarriage fetal growth retardation E toxic effects in the newborn [see Dati]. Ciclofosfamide is teratogenic E embryo-fetal toxic in mice rats rabbits E monkeys [see Dati ]. Advise pregnant women E females of reproductive potential of the potential risk to the fetus.

Il rischio di background stimato di principali difetti alla nascita e aborto spontaneo per la popolazione indicata non è noto. Nella popolazione generale degli Stati Uniti il ​​rischio di background stimato di gravi difetti alla nascita è del 2% -4% e l'aborto è il 15% -20% delle gravidanze clinicamente riconosciute.

Dati

Dati umani

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Le malformazioni degli arti e degli occhi del palato scheletro, nonché aborto spontaneo, dopo l'esposizione alla ciclofosfamide nel primo trimestre. Ritirimento della crescita fetale e effetti tossici che si manifestano nel neonato, tra cui l'anemia di leucopenia, è stata segnalata l'ipoplasia del midollo osseo grave e la gastroenterite dopo l'esposizione alla ciclofosfamide.

Dati sugli animali

La somministrazione di ciclofosfamide ai topi in gravidanza ratti conigli e scimmie durante il periodo di organogenesi a dosi a o inferiore alla dose in pazienti in base all'area della superficie corporea ha provocato varie malformazioni che includevano difetti dei tubi neurali e difetti degli arti e delle cifre e altre anomalie scheletriche che fece la labbro di disturbo e il palato e la ridotta ostificazione scheletrica.

Lattazione

Riepilogo del rischio

Ciclofosfamide is present in breast milk. Neutropenia thrombocytopenia low emoglobina E diarrea have been reported in infants breast fed by women treated with cyclophosphamide. Because of the potential for serious adverse reactions in a breastfed child advise lactating women not to breastfeed during treatment with Ciclofosfamide for Injection E for 1 week after the last dose.

Femmine e maschi di potenziale riproduttivo

Ciclofosfamide for Injection can cause fetal harm when administered to a pregnant woman [see Gravidanza ].

Gravidanza Testing

Verificare lo stato di gravidanza delle femmine di potenziale riproduttivo prima dell'inizio della ciclofosfamide per l'iniezione.

Contraccezione

Femmine

Consigliare le femmine del potenziale riproduttivo di utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento con ciclofosfamide per l'iniezione e per un massimo di 1 anno dopo il completamento della terapia.

Maschi

Sulla base dei risultati degli studi sulla tossicità genetica e della riproduzione degli animali consigliano ai pazienti di sesso maschile con partner femminili di potenziale riproduttivo di utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento con ciclofosfamide per iniezione e per 4 mesi dopo il completamento della terapia [vedi Tossicologia non clinica ].

Infertilità

Femmine

Amenorrea transitoria o permanente associata a una riduzione estrogeno E increased gonadotropin secretion develops in a proportion of women treated with cyclophosphamide. Affected patients generally resume regular menses within a few months after cessation of therapy. The risk of premature menopausa Con la ciclofosfamide aumenta con l'età. L'oligomenorrea è stata anche riportata in associazione con il trattamento con ciclofosfamide.

I dati sugli animali suggeriscono un aumentato rischio di gravidanza fallita e le malformazioni possono persistere dopo l'interruzione della ciclofosfamide fintanto che esistono ovociti/follici che sono stati esposti alla ciclofosfamide durante una delle loro fasi di maturazione. La durata esatta dello sviluppo follicolare nell'uomo non è nota ma può essere più lunga di 12 mesi [vedi Tossicologia non clinica ].

Maschi

Gli uomini trattati con ciclofosfamide possono sviluppare oligospermia o azoospermia che sono normalmente associate ad un aumento della gonadotropina ma normale testosterone secrezione.

Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia della ciclofosfamide sono state stabilite nei pazienti pediatrici e le informazioni su questo uso sono discusse durante l'etichettatura.

Le femmine pre-pubescenti che ricevono ciclofosfamide generalmente sviluppano caratteristiche sessuali secondarie normalmente e hanno mestruazioni regolari. È stata riportata la fibrosi ovarica con perdita apparentemente completa di cellule germinali dopo una prolungata somministrazione di ciclofosfamide nella tarda pre-pubescenza. Le femmine che hanno ricevuto ciclofosfamide che hanno mantenuto la funzione ovarica dopo aver completato il trattamento sono ad aumentato rischio di sviluppare la menopausa prematura.

I maschi pre-pubescenti che ricevono ciclofosfamide sviluppano normalmente caratteristiche sessuali secondarie ma possono avere oligospermia o azoospermia e aumento della secrezione di gonadotropina. Può verificarsi un certo grado di atrofia testicolare. L'azoospermia indotta da ciclofosfamide è reversibile in alcuni pazienti sebbene la reversibilità non possa verificarsi per diversi anni dopo la cessazione della terapia.

Uso geriatrico

Non ci sono dati sufficienti da studi clinici sulla ciclofosfamide disponibili per i pazienti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se rispondono in modo diverso rispetto ai pazienti più giovani. In generale, la selezione della dose per un paziente anziano dovrebbe essere cauta di solito a partire dalla fascia bassa dell'intervallo di dosaggio che riflette la maggiore frequenza della ridotta funzionamento renale e cardiaco epatico e di malattia concomitante o altra terapia farmacologica.

Compromissione renale

Nei pazienti con grave compromissione renale, una riduzione renale una riduzione renale può comportare un aumento dei livelli plasmatici di ciclofosfamide e dei suoi metaboliti che possono aumentare la tossicità [vedi Farmacologia clinica ]. Monitor patients with severe renal impairment (creatinine clearance (CLcr) =10 mL/min to 24 mL/min for signs E symptoms of toxicity.

Ciclofosfamide E its metabolites are dialyzable although there are probably quantitative differences depending upon the dialysis system. In patients requiring dialysis consider using a consistent interval between cyclophosphamide administration E dialysis.

Compromissione epatica

I pazienti con compromissione epatica grave hanno ridotto la conversione della ciclofosfamide al metabolita attivo 4-idrossile che riduce potenzialmente l'efficacia [vedi Farmacologia clinica ]. Monitorare i pazienti con grave compromissione epatica (bilirubina totale> 3 x ULN e qualsiasi aspartato aminotransferasi (AST)) per una ridotta efficacia della ciclofosfamide.

Informazioni per overdose per citoxan

Non è noto alcun antidoto specifico per la ciclofosfamide.

Il sovradosaggio deve essere gestito con misure di supporto, tra cui un trattamento adeguato per qualsiasi mielosoppressione di infezione simultanea o tossicità cardiaca.

Le gravi conseguenze del sovradosaggio comprendono manifestazioni di tossicità dose-dipendenti come la cardiotossicità dell'urotossicità della mielosoppressione (incluso l'insufficienza cardiaca) Malattia epatica veno-occlusiva e stomatite [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

I pazienti che hanno ricevuto un sovradosaggio devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di tossicità e tossicità ematologica in particolare.

Ciclofosfamide E its metabolites are dialyzable. Therefore rapid hemodialysis is indicated when treating any suicidal or accidental overdose or intoxication [see Farmacologia clinica ].

La profilassi della cistite con mesna può essere utile per prevenire o limitare gli effetti urotossici con il sovradosaggio della ciclofosfamide.

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Controindicazioni per Cytoxan

Ipersensibilità

Ciclofosfamide for Injection is contraindicated in patients who have a history of severe hypersensitivity reactions to cyclophosphamide any of its metabolites or to other components of the product. Anaphylactic reactions including death have been reported with cyclophosphamide. Cross-sensitivity with other alkylating agents can occur.

Ostruzione del deflusso urinario

Ciclofosfamide Injection is contraindicated in patients with urinary outflow obstruction [see Avvertimenti e precauzioni ].

Farmacologia clinica for Cytoxan

Meccanismo d'azione

Il meccanismo d'azione non è stato pienamente caratterizzato. Tuttavia, può essere coinvolto il reticolazione del DNA delle cellule tumorali.

I metaboliti alchilanti attivi della ciclofosfamide interferiscono con la crescita di cellule maligne suscettibili in rapido proliferazione.

Farmacodinamica

Ciclofosfamide exposure-response relationships E the time course of pharmacodynamic response have not been fully characterized.

Farmacocinetica

Ciclofosfamide is a prodrug. Ciclofosfamide pharmacokinetics are linear over the approved recommended dose range.

Distribuzione

Il volume di distribuzione della ciclofosfamide è da 30 a 50 L. La ciclofosfamide è circa il 20% di proteina legata senza cambiamenti dose -dipendenti. Alcuni metaboliti sono superiori al 60% di proteine.

Eliminazione

L'emivita di eliminazione (T½) della ciclofosfamide varia da 3 a 12 ore e la distanza (CL) varia da 4 a 5,6 L/h.

Quando la ciclofosfamide è stata somministrata a 4 g/m ² (Circa 2 volte il dosaggio raccomandato approvato) su un dati di concentrazione di concentrazione di infusione di 90 minuti dimostrano un'eliminazione saturabile in parallelo con l'eliminazione renale del primo ordine.

Metabolismo

Ciclofosfamide is metabolized by cytochrome P450s including CYP2A6 2B6 3A 2C9 E 2C19. Ciclofosfamide is activated to form 4-hydroxycyclophosphamide which is in equilibrium with its ring-open tautomer aldophosphamide. 4-hydroxycyclophosphamide E aldophosphamide can undergo oxidation by aldehyde dehydrogenases to form the inactive metabolites 4-ketocyclophosphamide E carboxyphosphamide respectively. Aldophosphamide can undergo β-elimination to form active metabolites phosphoramide mustard E acrolein. This spontaneous conversion can be catalyzed by albumin E other proteins. At high doses the fraction of parent compound cleared by 4-hydroxylation is reduced resulting in non-linear elimination of cyclophosphamide.

Ciclofosfamide appears to induce its own metabolism. This auto-induction results in an increase in CL increased formation of active 4-hydroxycyclophosphamide E shortened t½ following multiple doses administered at 12-to 24-hour interval.

Escrezione

Ciclofosfamide E its metabolites are eliminated by hepatic E renal pathways. Ciclofosfamide is primarily excreted as metabolites. Ten to 20% is excreted unchanged in the urine. A small percentage of cyclophosphamide may be eliminated unchanged in Anche .

Popolazioni specifiche

Compromissione renale

Dopo una ciclofosfamide di infusione endovenosa di un'ora, AUC è aumentata del 38% in pazienti con CLCR da 25 a 50 ml/min del 77% in pazienti con CLCR da 10 a 24 ml/min e del 23% nel gruppo di emodialisi (CLCR di <10 mL/min) compared to the control group (CLcr≥ 80 mL/min).

Ciclofosfamide is dialyzable. Dialysis clearance averaged 104 mL/min which is similar to the metabolic clearance of 95 mL/min for cyclophosphamide. A mean of 37% of the administered dose of cyclophosphamide was removed during a 4-hour hemodialysis period. The t½ was 3.3 hours in patients during hemodialysis a 49% reduction compared to t½ of 6.5 hours in uremic patients.

Compromissione epatica

Ciclofosfamide CL is decreased by 40% (45 ± 8.6 L/kg) E t½ is prolonged by 64% (12.5 ± 1 hours) in patients with hepatic impairment with a mean bilirubin 3.5 mg/dL E mean AST 90 IU/L compared to patients with normal hepatic function (mean bilirubin 0.5 mg/dL mean AST 10 IU/L).

Informazioni sul paziente per citoxan

Consiglia il paziente di quanto segue:

Immunosoppressione e infezioni da mielosoppressione

• Informare i pazienti della possibilità dell'immunosoppressione e delle infezioni della mielosoppressione (a volte fatale). Spiega la necessità di conteggi di routine delle cellule del sangue. Istruire i pazienti a monitorare la loro temperatura frequentemente e immediatamente segnalare qualsiasi occorrenza di febbre [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Tratto urinario e tossicità renale

• Consiglia al paziente di segnalare i sintomi urinari (i pazienti dovrebbero segnalare se la loro urina ha trasformato un colore rosa o rosso) e la necessità di aumentare l'assunzione di liquidi e svuotare frequenti [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Cardiotossicità

• Informare i pazienti della possibilità di cardiotossicità (che può essere fatale).
• Consiglia ai pazienti di contattare immediatamente un professionista dell'assistenza sanitaria per uno dei seguenti: nuova insorgenza o peggioramento della mancanza di respiro che tosse il gonfiore delle caviglie/gambe palpitazioni aumenta di peso di oltre 5 chili in 24 ore di vertigini o perdita di coscienza [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Tossicità polmonare

• Avvertire i pazienti della possibilità di sviluppare polmonite non infettiva. Consiglia ai pazienti di segnalare tempestivamente eventuali sintomi respiratori nuovi o peggiori [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Tumori secondari

• Informare i pazienti che esiste un aumentato rischio di neoplasie secondarie con ciclofosfamide per iniezione [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Tossicità dell'embrione-fetale

• Informare le donne pazienti del rischio per un feto e una potenziale perdita della gravidanza. Consiglia alle femmine di informare il loro operatore sanitario di una gravidanza nota o sospetta [vedi Avvertimenti e precauzioni E Utilizzare in popolazioni specifiche ]
• Consiglia a pazienti di sesso femminile di potenziale riproduttivo di utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento e fino a 1 anno dopo il completamento della terapia [vedi Avvertimenti e precauzioni E Utilizzare in popolazioni specifiche ].
• Consiglia ai pazienti di sesso maschile con partner femminili di potenziale riproduttivo di utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento e per 4 mesi dopo il completamento della terapia. [Vedere Avvertimenti e precauzioni E Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Lattazione

Consiglia alle donne che allattano di non allattare durante il trattamento e per 1 settimana dopo l'ultima dose di ciclofosfamide per iniezione [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Infertilità

Consigliano maschi e femmine del potenziale riproduttivo che la ciclofosfamide per l'iniezione può compromettere la fertilità [vedi Avvertimenti e precauzioni E Utilizzare in popolazioni specifiche ]

Reazioni avverse comuni

Spiegare ai pazienti che gli effetti collaterali come la stomatite da vomito di nausea hanno compromesso la guarigione della ferita AMENORRREA prematura in menopausa e la perdita di capelli possono essere associati alla somministrazione di ciclofosfamide. Altri effetti indesiderati (incluso ad esempio vertigini sfocate alla visione visiva) potrebbero influire sulla capacità di guidare o usare macchine [vedi Reazioni avverse ].

Istruzioni di idratazione e importanti somministrazioni

Consigliare ai pazienti che durante o immediatamente dopo la somministrazione sono necessarie quantità adeguate di liquido per ridurre il rischio di tossicità del tratto urinario [vedi Dosaggio e amministrazione ].