Azor

AVVERTIMENTO

Tossicità fetale

• Quando viene rilevata la gravidanza, interrompere l'azor il più presto possibile ( AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ).
• I farmaci che agiscono direttamente sul sistema renina-angiotensina possono causare lesioni e morte al feto in via di sviluppo ( AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ).

Descrizione per Azor

Azor fornito come compressa per la somministrazione orale è una combinazione del bloccante del canale di calcio (CCB) amlodipina besilato e del bloccante del recettore dell'angiotensina II (ARB) olmesartan medoxomil.

Il componente di amlodipina besilato di azor è chimicamente descritto come 3-etil-5metil (±) -2-[(2-aminoetossi) metil] -4- (2-clorofenil) -14-diidro-6-metil-35-pytil-pytil-pytil-pytil-pytil-pytilidicarbossilato monobenesolfonato. La sua formula empirica è C ₂₀ H ₂₅ Cln ₂ O ₅ • C. ₆ H ₆ O ₃ S.

Olmesartan Medoxomil Un profarmaco viene idrisi a Olmesartan durante l'assorbimento dal tratto gastrointestinale.

Il componente Olmesartan Medoxomil di Azor è descritto chimicamente come 23diidrossi-2-butenyl 4- (1-idrossi-1-metiletil) -2-propil-1- [ p -(O-1 H -tetrazolo-5ilfenil) benzil] imidazolo-5-carbossilato 23-carbonato ciclico. La sua formula empirica è C ₂₉ H ₃₀ N ₆ O ₆ .

La formula strutturale per amlodipina besilato è:

La formula strutturale per Olmesartan Medoxomil è:

Azor contiene amlodipina besilato da una polvere cristallina bianca a bianca da bianco a bianco e medoxomil olmesartan una polvere bianca bianca da bianco a quella giallastra o cristallina. I pesi molecolari dell'amlodipina besilato e Olmesartan Medoxomil sono rispettivamente 567,1 e 558,59. L'amlodipina besilato è leggermente solubile in acqua e con parsimonia solubile in etanolo. Olmesartan Medoxomil è praticamente insolubile in acqua e con parsimonia solubile in metanolo.

Ogni compressa di Azor contiene anche i seguenti ingredienti inattivi: microcristallina silicificata di cellulosa pregelatinizzata di amido croscarmellosio sodio e magnesio stearato. I rivestimenti a colori contengono alcol polivinilico macrogolo/polietilenglicole 3350 di ossido di ferro da talco di biossido di biossido giallo (compresse di ossido di ferro 10/40 mg 10/40 mg) e compresse di ossido di ferro (compresse da 10/20 mg e 10/40 mg) e compresse di ossido di ferro (compresse 10/20 mg).

Usi per Azor

Azor is indicated for the treatment of hypertension alone or with other antihypertensive agents to lower blood pressure. Lowering blood pressure reduces the risk of fatal and nonfatal cardiovascular events primarily strokes and myocardial infarctions. These benefits have been seen in controlled trials of antihypertensive drugs from a wide variety of pharmacologic classes including the class to which this drug principally belongs. There are no controlled trials demonstrating risk reduction with Azor.

Il controllo dell'ipertensione dovrebbe far parte della gestione completa del rischio cardiovascolare, compresa l'adeguata gestione del diabete dei lipidi per la terapia antitrombotica per la cessazione del fumo e l'assunzione limitata di sodio. Molti pazienti richiederanno più di un farmaco per raggiungere gli obiettivi della pressione sanguigna. Per consigli specifici sugli obiettivi e sulla gestione, consultare linee guida pubblicate come quelle del Comitato nazionale congiunto del Programma di educazione al sangue dell'ipertensione nazionale per la valutazione e il trattamento della pressione alta (JNC).

Numerosi farmaci antiipertensivi provenienti da una varietà di classi farmacologiche e con diversi meccanismi d'azione sono stati dimostrati in studi randomizzati controllati per ridurre la morbilità e la morbilità cardiovascolare e si può concludere che si tratta di riduzione della pressione sanguigna e non alcune altre proprietà farmacologiche dei farmaci che sono molto responsabili per questi benefici. Il beneficio di risultato cardiovascolare più grande e coerente è stata una riduzione del rischio di ictus, ma sono state osservate regolarmente riduzioni dell'infarto miocardico e della mortalità cardiovascolare.

L'elevata pressione sistolica o diastolica provoca un aumento del rischio cardiovascolare e l'aumento del rischio assoluto per MMHG è maggiore a pressioni ematiche più elevate in modo che anche una modesta riduzione dell'ipertensione grave possa fornire benefici sostanziali. La riduzione del rischio relativo dalla riduzione della pressione sanguigna è simile tra le popolazioni con un rischio assoluto variabile, quindi il beneficio assoluto è maggiore nei pazienti che sono a rischio più elevato indipendentemente dalla loro ipertensione (ad esempio i pazienti con diabete o iperlipidemia) e che tali pazienti trarranno beneficio da un trattamento più aggressivo a un obiettivo di pressione sanguigna inferiore.

Alcuni farmaci antiipertensivi hanno effetti di pressione arteriosa più piccoli (come monoterapia) nei pazienti neri e molti farmaci antiipertensivi hanno ulteriori indicazioni ed effetti approvati (ad esempio sull'insufficienza cardiaca dell'angina o sulla malattia renale diabetica). Queste considerazioni possono guidare la selezione della terapia.

Azor può anche essere usato come terapia iniziale nei pazienti che hanno probabilmente bisogno di più agenti antiipertensivi per raggiungere gli obiettivi della pressione sanguigna.

I pazienti con ipertensione moderata o grave sono a rischio relativamente elevato per eventi cardiovascolari (come attacchi cardiaci e insufficienza cardiaca) e problemi di visione, quindi un trattamento rapido è clinicamente rilevante. La decisione di utilizzare una combinazione come terapia iniziale dovrebbe essere individualizzata e dovrebbe essere modellata da considerazioni come la pressione sanguigna di base l'obiettivo target e la probabilità incrementale di raggiungere l'obiettivo con una combinazione rispetto alla monoterapia. Gli obiettivi individuali della pressione sanguigna possono variare in base al rischio del paziente.

Dati da uno studio fattoriale di group parallele controllato con placebo di 8 settimane [vedi Studi clinici ] Fornire stime della probabilità di raggiungere un obiettivo della pressione sanguigna con Azor rispetto all'amlodipina o alla monoterapia con medoxomil di amlodipina o olmesartan. Le figure seguenti forniscono stime della probabilità di raggiungere gli obiettivi mirati della pressione arteriosa sistolica o diastolica con azor 10/40 mg rispetto all'amlodipina o alla monoterapia di medoxomil olmesartan basato sulla pressione sistolica o diastolica basale. La curva di ciascun gruppo di trattamento è stata stimata mediante modellazione di regressione logistica da tutti i dati disponibili di quel gruppo di trattamento. La coda giusta di ciascuna curva è meno affidabile a causa del piccolo numero di soggetti con elevate pressioni sanguigne di base.

Figura 1: probabilità di raggiungere la pressione arteriosa sistolica (SBP) <140 mmHg at Week 8 With LOCF

Figura 2: probabilità di raggiungere la pressione arteriosa diastolica (DBP) <90 mmHg at Week 8 With LOCF

Figura 3: probabilità di raggiungere la pressione arteriosa sistolica (SBP) <130 mmHg at Week 8 With LOCF

Figura 4: probabilità di raggiungere la pressione del sangue diastolica (DBP) <80 mmHg at Week 8 With LOCF

Le cifre sopra forniscono un'approssimazione della probabilità di raggiungere un obiettivo di pressione sanguigna mirata (ad esempio SBP della settimana 8 <140 mmHg or <130 mmHg or a DBP <90 mmHg or <80 mmHg) for the high-dose treatment groups evaluated in the study. Azor 5/20 mg the lowest dose combination treatment group increases the probability of reaching blood pressure goal compared with the highest dose monotherapies amlodipine 10 mg E olmesartan medoxomil 40 mg.

Ad esempio un paziente con una pressione arteriosa di base di 160/100 mmHg ha circa il 48% di probabilità di raggiungere un obiettivo di <140 mmHg (systolic) E a 51% likelihood of achieving a goal of <90 mmHg (diastolic) on monotherapy with olmesartan medoxomil 40 mg E about a 46% likelihood of achieving a goal of <140 mmHg (systolic) E a 60% likelihood of achieving a goal of <90 mmHg (diastolic) on monotherapy with amlodipine 10 mg. The likelihood of achieving these same goals increases to 63% (systolic) E 71% (diastolic) on Azor 5/20 mg E to 68% (systolic) E 85% (diastolic) on Azor 10/40 mg.

Dosaggio per Azor

Considerazioni generali

Gli effetti collaterali del medoxomil olmesartan sono generalmente rari e apparentemente indipendenti dalla dose. Quelli di amlodipina sono generalmente dose-dipendenti (principalmente edema).

Gli effetti antiipertensivi massimi sono raggiunti entro 2 settimane dopo un cambiamento di dose.

Azor può essere preso con o senza cibo.

Azor può essere somministrato con altri agenti antiipertensivi.

Dosaggio may be increased after 2 weeks. The maximum recommended dose of Azor is 10/40 mg.

Terapia sostitutiva

Azor può essere sostituito con i suoi componenti singolarmente titolati.

Quando si sostituiscono i singoli componenti, la dose di uno o entrambi i componenti può essere aumentata se il controllo della pressione sanguigna non è stato soddisfacente.

Terapia aggiuntiva

Azor può essere usato per fornire un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa per i pazienti non adeguatamente controllati con amlodipina (o un altro bloccante del canale di calcio di diidropiridina) da solo o con medoxomil olmesartan (o un altro bloccante del recettore dell'angiotensina).

Terapia iniziale

La solita dose di partenza di Azor è di 5/20 mg una volta al giorno. Il dosaggio può essere aumentato dopo 1-2 settimane di terapia a una dose massima di una compressa da 10/40 mg una volta al giorno se necessario per controllare la pressione sanguigna [vedi Studi clinici ].

La terapia iniziale con Azor non è raccomandata in pazienti ≥75 anni o con compromissione epatica [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI E Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Come fornito

Dosaggio Forms And Strengths

Le compresse azor sono formulate per la somministrazione orale nelle seguenti combinazioni di resistenza:

Archiviazione e maneggevolezza

Le compresse azor contengono amlodipina besilato ad una dose equivalente a 5 o 10 mg di amlodipina e medoxomil olmesartan nei punti di forza descritti di seguito.

I tablet azor sono differenziati per colore/dimensione del tablet e sono debossi con un singolo codice tablet di prodotto da un lato. I tablet azor sono forniti per l'amministrazione orale nelle seguenti configurazioni di forza e pacchetto:

Conservare a 25 ° C (77 ° F); Escursioni consentite a 15 ° C-30 ° C (59 ° F-86 ° F) [vedi temperatura ambiente controllata da USP].

Prodotto da: Daiichi Sankyo Europe GmbH Germania. Revisionato: nov 2016

Effetti collaterali for Azor

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avverse ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere confrontati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e non possono riflettere i tassi osservati nella pratica.

Azor

I dati descritti di seguito riflettono l'esposizione ad Azor in oltre 1600 pazienti di cui oltre 1000 esposti per almeno 6 mesi e più di 700 esposti per 1 anno. Azor è stato studiato in un processo fattoriale controllato con placebo (vedi Studi clinici ). The population had a mean age of 54 years E included approximately 55% males. Seventy-one percent were Caucasian E 25% were Black. Patients received doses ranging from 5/20 mg to 10/40 mg orally once daily.

L'incidenza complessiva di reazioni avverse sulla terapia con azor era simile a quella osservata con dosi corrispondenti dei singoli componenti di Azor e al placebo. Le reazioni avverse riportate sono state generalmente lievi e raramente hanno portato alla sospensione del trattamento (NULL,6% per Azor e 6,8% per il placebo).

Edema

Edema is a known dose-dependent adverse effect of amlodipine but not of olmesartan medoxomil.

L'incidenza di edema composto da placebo durante il periodo di trattamento in doppio cieco randomizzato di 8 settimane è stata più alta con la monoterapia da 10 mg di amlodipina. L'incidenza è stata significativamente ridotta quando sono stati aggiunti 20 mg o 40 mg di medoxomil olmesartan alla dose di amlodipina da 10 mg.

Incidenza di edema composto da placebo durante il periodo di trattamento in doppio cieco

In tutti i gruppi di trattamento la frequenza dell'edema era generalmente più alta nelle donne rispetto agli uomini, come è stato osservato in studi precedenti sull'amlodipina.

Le reazioni avverse osservate a tassi più bassi durante il periodo in doppio cieco si sono verificati anche nei pazienti trattati con azor a circa o più incidenza di maggiore o maggiore rispetto ai pazienti in ricezione del placebo. Questi includevano la frequenza urinaria e la Nocturia di ipotensione di ipotensione di ipotensione di ipotensione.

Il profilo evento avverso ottenuto da 44 settimane di terapia di combinazione in aperto con amlodipina più olmesartan Medoxomil era simile a quello osservato durante il periodo controllato da placebo in doppio cieco di 8 settimane.

Terapia iniziale

L'analisi dei dati sopra descritti in particolare per la terapia iniziale è stato osservato che dosi più elevate di Azor hanno causato sintomi leggermente più ipotensione e ortostatici ma non alla dose iniziale raccomandata di Azor 5/20 mg. Non è stato osservato alcun aumento dell'incidenza di sincope o sincope vicina. Le incidenze di interruzione a causa di qualsiasi trattamento eventi avversi emergenti nel trattamento nella doppia fase cieca sono riassunte nella tabella seguente.

Interruzione per qualsiasi evento avverso emergente di trattamento ¹

Amlodipina

Amlodipina has been evaluated for safety in more than 11000 patients in U.S. E foreign clinical trials. Most adverse reactions reported during therapy with amlodipine were of mild or moderate severity. In controlled clinical trials directly comparing amlodipine (N=1730) in doses up to 10 mg to placebo (N=1250) discontinuation of amlodipine due to adverse reactions was required in only about 1.5% of amlodipinetreated patients E about 1% of placebo-treated patients. The most common side effects were headache E edema. The incidence (%) of dose-related side effects was as follows:

Per diverse esperienze avverse che sembrano essere legate alla dose e dose, c'è stata una maggiore incidenza nelle donne rispetto agli uomini associati al trattamento dell'amlodipina, come mostrato nella tabella seguente:

Olmesartan Medoxomil

Olmesartan Medoxomil è stato valutato per sicurezza in oltre 3825 pazienti/soggetti, tra cui oltre 3275 pazienti trattati per l'ipertensione negli studi controllati. Questa esperienza includeva circa 900 pazienti trattati per almeno 6 mesi e più di 525 trattati per almeno 1 anno. Il trattamento con medoxomil olmesartan è stato ben tollerato con un'incidenza di eventi avversi simili a quelli visti con il placebo. Gli eventi erano generalmente lievi transitori e senza relazione con la dose di Olmesartan Medoxomil.

La frequenza complessiva degli eventi avversi non è stata correlata alla dose. L'analisi dell'era di genere e dei gruppi di razza non ha dimostrato differenze tra i pazienti trattati con olmesartan medoxomil e placebo. Il tasso di prelievi dovuti a eventi avversi in tutti gli studi di pazienti ipertesi era del 2,4% (cioè 79/3278) dei pazienti trattati con olmesartan medoxomil e 2,7% (cioè 32/1179) di pazienti di controllo. Negli studi controllati con placebo l'unico evento avverso che si è verificato in oltre l'1% dei pazienti trattati con medoxomil olmesartan e con una maggiore incidenza nel trattamento trattato con olmesartan medossomile rispetto al placebo era vertigini (3% vs 1%).

Esperienza post-marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione dei singoli componenti di Azor. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione ai farmaci.

Amlodipina

Il seguente evento post-marketing è stato riportato raramente in cui una relazione causale è incerta: la ginecomastia. Nell'esperienza post-marketing di ittero e elevazioni enzimatiche epatiche (per lo più coerenti con la colestasi o l'epatite) in alcuni casi abbastanza gravi da richiedere in ospedale sono stati segnalati in associazione con l'uso di amlodipina.

Olmesartan Medoxomil

Le seguenti reazioni avverse sono state riportate nell'esperienza post-marketing:

Corpo nel suo insieme : astenia angiedema reazioni anafilattiche edema periferico

Gastrointestinale : enteopatia da vomito diarrea simile a una diarrea [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]

Disturbi metabolici e nutrizionali : iperkalemia

Muscoloscheletrico : rabdomiolisi

Sistema urogenitale : insufficienza renale acuta

Pelle e appendici : Alopecia prurito orticaria

I dati di uno studio controllato e uno studio epidemiologico hanno suggerito che l'olmesartan ad alte dosi può aumentare il rischio cardiovascolare (CV) nei pazienti diabetici, ma i dati complessivi non sono conclusivi. Lo studio di roadmap in doppio cieco controllato con placebo randomizzato (studio di prevenzione di microalbuminuria di microalbuminuria di microalbuminuria randomizzato N = 4447) ha esaminato l'uso di olmesartan 40 mg giornaliero contro il placebo in pazienti con diabete di tipo 2 mellito-noreoalbuminuria e almeno un fattore di rischio aggiuntivo per la malattia di cv. Lo studio ha incontrato il suo endpoint primario ritardato di microalbuminuria, ma Olmesartan non ha avuto alcun effetto benefico sul declino del tasso di filtrazione glomerulare (GFR). C'è stata una scoperta dell'aumento della mortalità CV (giudicata improvvisa morte cardiaca improvvisa infarto miocardico di rivascolarizzazione fatale di rivascolarizzazione) nel gruppo olmesartano rispetto al gruppo placebo (15 olmesartan vs. 3 Placebo HR 4,9 95% di confidenza [CI] 1,4 17) ma il rischio di infarto non fatale era inferiore con Olmesarta (HR 0,64 95% 1.18).

Lo studio epidemiologico includeva pazienti di età pari o superiore a 65 anni con esposizione complessiva di> 300000 anni. Nel sottogruppo di pazienti diabetici che hanno ricevuto olmesartan ad alte dosi (40 mg/d) per> 6 mesi sembrava esserci un aumentato rischio di morte (HR 2,0 IC 95% 1,1 3,8) rispetto a pazienti simili che assumono altri bloccanti dei recettori dell'angiotensina. Al contrario, l'uso di olmesartan ad alte dosi nei pazienti non diabetici sembrava essere associato a un riduzione del rischio di morte (HR 0,46 IC 95% 0,24 0,86) rispetto a pazienti simili che assumono altri bloccanti del recettore dell'angiotensina. Non sono state osservate differenze tra i gruppi che ricevono dosi più basse di olmesartan rispetto ad altri bloccanti dell'angiotensina o quelli che ricevono terapia per <6 months.

Nel complesso, questi dati aumentano la preoccupazione di un possibile aumento del rischio CV associato all'uso di olmesartan ad alte dosi nei pazienti diabetici. Vi sono tuttavia preoccupazioni per la credibilità della scoperta di un aumento del rischio CV, in particolare l'osservazione nel grande studio epidemiologico per un beneficio di sopravvivenza nei non diabetici di una grandezza simile alla scoperta avversa nei diabetici.

Interazioni farmacologiche for Azor

Interazioni farmacologiche With Azor

La farmacocinetica dell'amlodipina e dell'Olmesartan Medoxomil non viene modificata quando i farmaci vengono co-somministrati.

Non sono stati condotti studi di interazione farmacologica con Azor e altri farmaci, sebbene siano stati condotti studi con i singoli componenti dell'amlodipina e Olmesartan Medoxomil di Azor come descritto di seguito e non sono state osservate interazioni farmacologiche significative.

Interazioni farmacologiche With Amlodipina

In vitro I dati indicano che l'amlodipina non ha alcun effetto sul legame della proteina plasmatica umana della warfarin e dell'indometacina di fenitoina digossina.

Effetto di altri agenti sull'amlodipina

Cimetidina : La co-somministrazione di amlodipina con cimetidina non ha alterato la farmacocinetica dell'amlodipina.

Succo di pompelmo : La co-somministrazione di 240 ml di succo di pompelmo con una singola dose orale di amlodipina 10 mg in 20 volontari sani non ha avuto alcun effetto significativo sulla farmacocinetica dell'amlodipina.

Maalox ^® (antiacido) : Maalox ^® Con una singola dose di amlodipina non ha avuto alcun effetto significativo sulla farmacocinetica dell'amlodipina.

Sildenafil : Una singola dose di 100 mg di sildenafil nei soggetti con ipertensione essenziale non ha avuto alcun effetto sui parametri farmacocinetici dell'amlodipina. Quando l'amlodipina e il sildenafil venivano usati in combinazione, ogni agente esercitava indipendentemente il proprio effetto di abbassamento della pressione sanguigna.

Effetto dell'amlodipina su altri agenti

Atorvastatina : La co-somministrazione di dosi multiple da 10 mg di amlodipina con 80 mg di atorvastatina non ha comportato cambiamenti significativi nei parametri farmacocinetici a stato stazionario dell'atorvastatina.

Digossina : La co-somministrazione di amlodipina con digossina non ha cambiato i livelli sierici di digossina o la clearance renale della digossina nei volontari normali.

Etanolo (alcol) : Le dosi di amlodipina a 10 mg a singolo e multiplo non hanno avuto alcun effetto significativo sulla farmacocinetica dell'etanolo.

Warfarin : La co-somministrazione di amlodipina con warfarin non ha cambiato il tempo di risposta alla protrombina di Warfarin.

Simvastatin : La co-somministrazione di dosi multiple di 10 mg di amlodipina con simvastatina da 80 mg ha comportato un aumento del 77% dell'esposizione alla simvastatina rispetto alla sola simvastatina. Limitare la dose di simvastatina nei pazienti con amlodipina a 20 mg al giorno.

Negli studi clinici l'amlodipina è stata somministrata in modo sicuro con beta-bloccanti tiazidici di beta-bloccanti di inibitori degli enzimi convertiti all'angiotensina a lunga durata di nitroglicerina digossina warfarin warfarin non-steroidali di farmaci antinflammatori e farmaci ipoglicemici orali.

Interazioni farmacologiche With Olmesartan Medoxomil

Agenti antinfiammatori non steroidei inclusi inibitori selettivi di cicloossigenasi-2 (inibitori della COX-2)

Nei pazienti che sono anziani impoveriti di volume (compresi quelli in terapia diuretica) o con compromesso la co-somministrazione della funzionalità renale di FANS tra cui inibitori selettivi di COX-2 con antagonisti del recettore dell'angiotensina II, incluso il medoxomil olmesartan, può provocare un deterioramento della funzione renale, incluso il possibile insufficienza renale acuta. Questi effetti sono generalmente reversibili. Monitorare periodicamente la funzione renale nei pazienti che ricevono terapia Olmesartan Medoxomil e FANS.

L'effetto antiipertensivo degli antagonisti del recettore dell'angiotensina II tra cui Olmesartan Medoxomil può essere attenuato da FANS tra cui inibitori selettivi della COX-2.

Non sono state riportate interazioni farmacologiche significative negli studi in cui Olmesartan Medoxomil è stato co-somministrato con digossina o warfarin in volontari sani.

La biodisponibilità del medoxomil olmesartan non è stata significativamente modificata dalla somministrazione di co -antiacidi [AL (OH) ₃ /Mg (oh) ₂ ].

Olmesartan Medoxomil non è metabolizzato dal sistema del citocromo P450 e non ha effetti sugli enzimi P450; Pertanto, non sono previste interazioni con i farmaci che inibiscono inducono o sono metabolizzati da tali enzimi.

Doppio blocco del sistema renina-angiotensina (RAS)

Il doppio blocco della RAS con bloccanti del recettore dell'angiotensina ACE inibitori o aliskiren è associato ad un aumento dei rischi di iperkaliemia ipotensione e cambiamenti nella funzione renale (compresa l'insufficienza renale acuta) rispetto alla monoterapia. La maggior parte dei pazienti che ricevono la combinazione di due inibitori della RAS non ottengono ulteriori benefici rispetto alla monoterapia. In generale evitare l'uso combinato di inibitori RAS. Monitorare attentamente la funzione renale della pressione arteriosa e gli elettroliti nei pazienti su Azor e altri agenti che colpiscono la RAS.

Non somministrazione co-somministrazione aliskiren con azor in pazienti con diabete [vedi Controindicazioni ]. Avoid use of aliskiren with Azor in patients with renal impairment (GFR <60 ml/min).

Usa con Colesevem Hydrocloruro

La somministrazione concomitante dell'agente di sequestro di acido biliare Colesevelam cloridrato riduce l'esposizione sistemica e la concentrazione plasmatica di picco di olmesartan. La somministrazione di olmesartan almeno 4 ore prima dell'idrocloruro di Colesevem ha ridotto l'effetto di interazione farmacologica. Prendi in considerazione la somministrazione di Olmesartan almeno 4 ore prima della dose di cloridrato di Colesevelam [vedi Farmacologia clinica ].

Litio

Sono stati riportati aumenti delle concentrazioni sieriche di litio e tossicità al litio durante la somministrazione concomitante di litio con antagonisti del recettore dell'angiotensina II, incluso Azor. Monitorare i livelli sierici di litio durante l'uso concomitante.

Avvertimenti per Azor

Incluso come parte del 'PRECAUZIONI' Sezione

Precauzioni per Azor

Tossicità fetale

Categoria di gravidanza d

L'uso di farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza riduce la funzione renale fetale e aumenta la morbilità e la morte fetale e neonatale. La risultante oligoidramnios può essere associata all'ipoplasia polmonare fetale e alle deformazioni scheletriche. I potenziali effetti avversi neonatali includono ipoplasia del cranio anuria ipotensione insufficienza renale e morte. Quando la gravidanza viene rilevata, interrompere l'azor il più presto possibile [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Ipotensione in pazienti con impoverita di volume o sale

Olmesartan Medoxomil

L'ipotensione sintomatica può essere anticipata dopo l'inizio del trattamento con olmesartan medoxomil. I pazienti con un sistema di renina-angiotensina attivato come pazienti con impovestimento del volume e/o del sale (ad esempio quelli che vengono trattati con alte dosi di diuretici) possono essere particolarmente vulnerabili. Iniziare il trattamento con Azor sotto stretta supervisione medica. Se si verifica ipotensione, posiziona il paziente in posizione supina e, se necessario, dare un'infusione endovenosa di soluzione salina normale. Una risposta ipotensiva transitoria non è una controindicazione per un ulteriore trattamento che di solito può essere continuata senza difficoltà una volta che la pressione sanguigna si è stabilizzata.

Vasodilatazione

Amlodipina

Poiché la vasodilatazione attribuibile all'amlodipina in Azor è graduale in base all'ipotensione acuta di insorgenza è stata raramente segnalata dopo la somministrazione orale. Tuttavia, esercita attenzione come con qualsiasi altro vasodilatatore periferico durante la somministrazione di azera in particolare nei pazienti con stenosi aortica grave.

Pazienti con grave malattia coronarica ostruttiva

I pazienti in particolare quelli con grave malattia coronarica ostruttiva possono sviluppare una maggiore durata della frequenza o gravità dell'angina o dell'infarto miocardico acuto sull'avvio della terapia del bloccante del canale di calcio o al momento dell'aumento del dosaggio. Il meccanismo di questo effetto non è stato chiarito.

Pazienti con insufficienza cardiaca congestizia

Amlodipina

Amlodipina (5–10 mg per day) has been studied in a placebo-controlled trial of 1153 patients with NYHA Class III or IV heart failure on stable doses of ACE inhibitor digoxin E diuretics. Follow-up was at least 6 months with a mean of about 14 months. There was no overall adverse effect on survival or cardiac morbidity (as defined by life-threatening arrhythmia acute myocardial infarction or hospitalization for worsened heart failure). Amlodipina has been compared to placebo in four 8–12 week studies of patients with NYHA class II/III heart failure involving a total of 697 patients. In these studies there was no evidence of worsening of heart failure based on measures of exercise tolerance NYHA classification symptoms or LVEF.

Pazienti con funzionalità renale alterata

Azor

Non ci sono studi sull'azzurro nei pazienti con compromissione renale.

Olmesartan Medoxomil

I cambiamenti nella funzione renale possono essere anticipati negli individui sensibili trattati con medoxomil olmesartan a seguito dell'inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone. Nei pazienti la cui funzione renale può dipendere dall'attività del sistema di renina-angiotensina-aldosterone (ad esempio pazienti con insufficienza cardiaca congestizia grave) con angiotensina che converte gli inibitori degli enzimi e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina sono stati associati a oliguria o azotemia progressiva e (rara) con insufficienza rennica e/o morte. Effetti simili possono verificarsi nei pazienti trattati con Azor a causa del componente Olmesartan Medoxomil [vedi Interazioni farmacologiche E Farmacologia clinica ].

Negli studi sugli inibitori degli ACE in pazienti con stenosi dell'arteria renale unilaterale o bilaterale sono stati riportati nell'azoto sierico di creatinina o urea nel sangue (BUN). Non vi è stato alcun uso a lungo termine del medoxomil olmesartan nei pazienti con stenosi dell'arteria renale unilaterale o bilaterale, ma ci si aspetterebbero effetti simili con medoxomil o Olmesartan.

Pazienti con compromissione epatica

Amlodipina

Poiché l'amlodipina è ampiamente metabolizzata dal fegato e dall'emivita di eliminazione del plasma (t _½ ) è 56 ore in pazienti con cautela con funzionalità epatica gravemente compromessa quando si somministra azor a pazienti con grave compromissione epatica.

I pazienti con compromissione epatica hanno ridotto la clearance dell'amlodipina. Si raccomanda l'amlodipina o l'aggiunta di amlodipina a 2,5 mg in pazienti con compromissione epaticamente. La dose più bassa di Azor è di 5/20 mg; Pertanto la terapia iniziale con azor non è raccomandata nei pazienti con problemi di epaticamente [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Enteopatia simile a un canale di canna

Una grave diarrea cronica con sostanziale perdita di peso è stata riportata nei pazienti che hanno assunto mesi o anni dopo l'inizio del farmaco. Le biopsie intestinali dei pazienti hanno spesso dimostrato atrofia villosa. Se un paziente sviluppa questi sintomi durante il trattamento con olmesartan esclude altre eziologie. Prendi in considerazione l'interruzione di Azor nei casi in cui non viene identificata altre eziologia.

Squilibri di elettroliti

Azor contains olmesartan a drug that inhibits the renin-angiotensin system (RAS). Drugs that inhibit the RAS can cause iperkalemia. Monitor serum electrolytes periodically.

Test di laboratorio

Azor

Vi è stata una maggiore riduzione dell'emoglobina ed ematocrito nel prodotto di combinazione rispetto a entrambi i componenti. Altri cambiamenti di laboratorio possono di solito essere attribuiti a entrambe le componenti di monoterapia.

Amlodipina

Nell'esperienza post-marketing sono stati segnalati elevazioni di enzimi epatici (6.2).

Olmesartan Medoxomil

Nell'esperienza post-marketing sono stati riportati un aumento dei livelli di creatinina nel sangue.

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Amlodipina. Rats E mice treated with amlodipine maleate in the diet for up to two years at concentrations calculated to provide daily dosage levels of amlodipine 0.5 1.25 E 2,5 mg/kg/day showed no evidence of a carcinogenic effect of the drug. For the mouse the highest dose was on a mg/m ² base simile alla dose umana massima raccomandata (MRHD) dell'amlodipina 10 mg/die. Per il ratto la dose più alta era su un mg/m ² base circa due volte e mezzo il MRHD. (Calcoli basati su un paziente da 60 kg.)

Gli studi di mutagenicità condotti con amlodipina malate non hanno rivelato effetti relativi al farmaco a livello di gene o cromosoma.

Non vi è stato alcun effetto sulla fertilità dei ratti trattati per via orale con amlodipina maleato (maschi per 64 giorni e femmine per 14 giorni prima dell'accoppiamento) a dosi di amlodipina fino a 10 mg/kg/giorno (circa 10 volte il MRHD di 10 mg/giorno su un mg/m ² base).

Olmesartan Medoxomil

Olmesartan non era cancerogeno quando somministrato dalla somministrazione dietetica ai ratti per un massimo di 2 anni. La dose più alta testata (2000 mg/kg/giorno) era su un mg/m ² Base circa 480 volte la dose umana consigliata massima (MRHD) di 40 mg/giorno. Due studi di cancerogenicità condotti su topi uno studio Gavage di 6 mesi nel topo knockout P53 e uno studio di somministrazione dietetica di 6 mesi nel topo transgenico HRAS2 a dosi fino a 1000 mg/kg/giorno (circa 120 volte l'MRHD) non hanno rivelato alcuna evidenza di un effetto carcinogeno di Olmesartan. Sia Olmesartan Medoxomil che Olmesartan hanno testato negativo nel in vitro Saggio di trasformazione delle cellule dell'embrione del criceto siriano e non ha mostrato alcuna evidenza di tossicità genetica nel test AMES (mutagenicità batterica). Tuttavia, entrambi hanno dimostrato di indurre aberrazioni cromosomiche nelle cellule in coltura in vitro (Polmone di criceto cinese) e è risultato positivo alle mutazioni della timidina chinasi nel in vitro Tosaggio del linfoma del topo. Olmesartan Medoxomil testato negativo in vivo Per le mutazioni nell'intestino e nei reni della mutamouse e per la clastogenicità nel midollo osseo di topo (test di micronucleo) a dosi orali fino a 2000 mg/kg (olmesartan non testato).

La fertilità dei ratti non è stata influenzata dalla somministrazione di olmesartan a livelli di dose fino a 1000 mg/kg/die (240 volte l'MRHD) in uno studio in cui il dosaggio è stato iniziato 2 (femmine) o 9 (maschi) settimane prima dell'accoppiamento.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Categoria di gravidanza d

L'uso di farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza riduce la funzione renale fetale e aumenta la morbilità e la morte fetale e neonatale. La risultante oligoidramnios può essere associata all'ipoplasia polmonare fetale e alle deformazioni scheletriche. I potenziali effetti avversi neonatali includono ipoplasia del cranio anuria ipotensione insufficienza renale e morte. Quando la gravidanza viene rilevata, interrompere l'azor il più presto possibile. Questi risultati avversi sono generalmente associati all'uso di questi farmaci nel secondo e terzo trimestre di gravidanza. La maggior parte degli studi epidemiologici che esaminano le anomalie fetali dopo l'esposizione all'uso antiipertensivo nel primo trimestre non hanno distinto i farmaci che colpiscono il sistema renina-angiotensina da altri agenti antiipertensivi. Una gestione adeguata dell'ipertensione materna durante la gravidanza è importante per ottimizzare i risultati sia per la madre che per il feto.

Nel caso insolito che non vi è alcuna alternativa appropriata alla terapia con farmaci che colpiscono il sistema renina-angiotensina per un particolare paziente, acconsentono alla madre del potenziale rischio per il feto. Eseguire esami ecografici seriali per valutare l'ambiente intraamniotico. Se si osserva che Oligohydramnios non interrompe azor a meno che non sia considerato salvavita per la madre. I test fetali possono essere appropriati in base alla settimana della gravidanza. I pazienti e i medici dovrebbero essere consapevoli che gli oligoidramnios potrebbero non apparire fino a quando il feto ha subito lesioni irreversibili. Osservare da vicino i bambini con storie di in utero Esposizione ad Azor per ipotensione oliguria e iperkalemia [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Olmesartan

Non sono stati osservati effetti teratogeni quando Olmesartan Medoxomil è stato somministrato a ratti in gravidanza a dosi orali fino a 1000 mg/kg/giorno (240 volte la dose umana consigliata massima (MRHD) su un mg/m ² base) o conigli incinti a dosi orali fino a 1 mg/kg/giorno (metà del MRHD su un mg/m ² base; Non è stato possibile valutare dosi più elevate per gli effetti sullo sviluppo fetale in quanto letali per le fa). Nei ratti sono stati osservati una riduzione significativa del peso alla nascita del cucciolo e l'aumento di peso a dosi ≥1,6 mg/kg/giorno e ritardi nelle pietre miliari dello sviluppo (la separazione ritardata dell'eruzione auricolare dell'orecchio di incisivi inferiori è stata osservata la discesa dei capelli addominali ≥ mg/kg/giorno. La dose di effetto NO osservata per la tossicità dello sviluppo nei ratti è di 0,3 mg/kg/giorno di circa un decimo MRHD di 40 mg/die.

Amlodipina

Nessuna evidenza di teratogenicità o altra tossicità embrione/fetale è stata trovata quando i ratti in gravidanza e i conigli sono stati trattati per via orale con amlodipina maleato a dosi fino a 10 mg di amlodipina/kg/giorno (rispettivamente circa 10 e 20 volte la massima dose umana di 10 mg di amlodipina su un mg/m ² base) durante i rispettivi periodi di organogenesi importante. (Calcoli basati su un peso del paziente di 60 kg). Tuttavia, la dimensione della lettiera è stata significativamente ridotta (di circa il 50%) e il numero di decessi intrauterini è stato significativamente aumentato (circa 5 volte) nei ratti che hanno ricevuto l'amlodipina maleato a una dose equivalente a 10 mg di amlodipina/kg/giorno per 14 giorni prima dell'accoppiamento e durante l'accoppiamento e la gestazione. È stato dimostrato che l'amlodipina maleato prolunga sia il periodo gestazionale che la durata del lavoro nei ratti a questa dose. Non ci sono studi adeguati e ben controllati nelle donne in gravidanza. L'amlodipina dovrebbe essere utilizzata durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto.

Madri infermieristiche

Non è noto se i componenti di Amlodipina o Olmesartan Medoxomil di Azor siano escreti nel latte umano ma l'olmesartan sia secreto a bassa concentrazione nel latte dei ratti in allattamento. A causa del potenziale di effetti avversi sul bambino infermieristico, dovrebbe essere presa una decisione se interrompere l'assistenza infermieristica o interrompere il farmaco tenendo conto dell'importanza del farmaco per la madre.

Uso pediatrico

Neonati con una storia di esposizione utera ad Azor

Se l'oliguria o l'ipotensione si verificano attenzione diretta verso il supporto della pressione sanguigna e della perfusione renale. Le trasfusioni di scambio o la dialisi possono essere richieste come mezzo per invertire ipotensione e/o sostituire la funzione renale disordinata.

La sicurezza e l'efficacia di Azor nei pazienti pediatrici non sono state stabilite.

Amlodipina

Non è noto l'effetto dell'amlodipina sulla pressione arteriosa in pazienti di età inferiore ai 6 anni.

Olmesartan medoxomil

Non sono state stabilite sicurezza ed efficacia del medoxomil olmesartan nei pazienti pediatrici.

Uso geriatrico

Del numero totale di soggetti nello studio clinico in doppio cieco del 20% azor (384/1940) avevano 65 anni o più e il 3% (62/1940) avevano 75 anni o più. Non sono state osservate differenze complessive nella sicurezza o nell'efficacia tra soggetti di età pari o inferiore a 65 anni.

I pazienti anziani hanno ridotto la clearance dell'amlodipina. Si raccomanda l'amlodipina o l'aggiunta di amlodipina a 2,5 mg in pazienti ≥75 anni. La dose più bassa di Azor è di 5/20 mg; Pertanto la terapia iniziale con Azor non è raccomandata in pazienti ≥75 anni.

Amlodipina

L'esperienza clinica riportata non ha identificato differenze nelle risposte tra i pazienti anziani e più giovani. In generale, la selezione della dose per un paziente anziano dovrebbe essere cauta di solito a partire dalla fascia bassa dell'intervallo di dosaggio che riflette la maggiore frequenza della ridotta funzione renale e cardiaca epatica e di malattia concomitante o altra terapia farmacologica. I pazienti anziani hanno ridotto la clearance dell'amlodipina con un conseguente aumento di AUC di circa il 40% al 60% e può essere richiesta una dose iniziale inferiore.

Olmesartan Medoxomil

Del numero totale di pazienti ipertensivi che ricevevano medoxomil olmesartan negli studi clinici oltre il 20% avevano 65 anni e oltre, mentre più del 5% aveva 75 anni di età. Non sono state osservate differenze complessive nell'efficacia o nella sicurezza tra pazienti anziani e pazienti più giovani. Altra esperienza clinica segnalata non ha identificato le differenze nelle risposte tra i pazienti anziani e più giovani, ma non è possibile escludere una maggiore sensibilità di alcuni individui più anziani.

Compromissione epatica

Non ci sono studi sull'azormatura nei pazienti con insufficienza epatica, ma sia l'amlodipina che il medoxomil olmesartan mostrano un moderato aumento dell'esposizione nei pazienti con compromissione epatica. Usare cautela durante la somministrazione di azera a pazienti con grave compromissione epatica.

I pazienti con compromissione epatica hanno ridotto la clearance dell'amlodipina. Si raccomanda l'amlodipina o l'aggiunta di amlodipina a 2,5 mg in pazienti con compromissione epatica. La dose più bassa di Azor è di 5/20 mg; Pertanto la terapia iniziale con Azor non è raccomandata nei pazienti con problemi di epaticamente.

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Compromissione renale

Non ci sono studi sull'azzurro nei pazienti con compromissione renale.

Amlodipina

La farmacocinetica dell'amlodipina non è significativamente influenzata dalla compromissione renale. I pazienti con insufficienza renale possono quindi ricevere la normale dose iniziale.

Olmesartan Medoxomil

I pazienti con insufficienza renale hanno elevate concentrazioni sieriche di olmesartan rispetto ai pazienti con normale funzione renale. Dopo aver ripetuto il dosaggio dell'AUC è stato approssimativamente triplicato in pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina <20 mL/min). No initial dosage adjustment is recommended for patients with moderate to marked renal impairment (creatinine clearance <40 mL/min).

Pazienti neri

Del numero totale di soggetti nello studio clinico in doppio cieco del 25% azor (481/1940) erano pazienti neri. Azor è stato efficace nel trattamento dei pazienti neri (di solito una popolazione a bassa renina) e l'entità della riduzione della pressione arteriosa nei pazienti neri si è avvicinata a quella osservata per i pazienti non neri.

Informazioni per overdose per Azor

Non ci sono informazioni sul sovradosaggio con Azor nell'uomo.

Amlodipina

Le singole dosi orali di amlodipina malate equivalenti a 40 mg di amlodipina/kg e 100 mg di amlodipina/kg nei topi e ratti hanno causato rispettivamente decessi. Dosi di amlodipina singola orale di amlodipina equivalenti a 4 o più mg di amlodipina/kg o superiore nei cani (11 o più volte la dose umana massima raccomandata su un mg/m ² base) ha causato una marcata vasodilatazione periferica e ipotensione.

Ci si può aspettare che il sovradosaggio causino vasodilatazione periferica eccessiva con marcata ipotensione e possibilmente una tachicardia riflessa. Nell'esperienza umana con il sovradosaggio intenzionale di amlodipina è limitato.

Se si dovrebbe verificare un sovradosaggio massiccio attivo cardiaco e monitoraggio respiratorio. Le frequenti misurazioni della pressione sanguigna sono essenziali. Se si verifichi ipotensione, si verifica un supporto cardiovascolare, incluso l'elevazione delle estremità e la somministrazione giudiziosa dei fluidi dovrebbe essere iniziata. Se l'ipotensione rimane insensibile a queste misure conservative La somministrazione di vasopressori (come la fenilefrina) dovrebbe essere considerata con attenzione al volume circolante e alla produzione di urina. Il gluconato di calcio endovenoso può aiutare a invertire gli effetti del blocco dell'ingresso di calcio. Poiché l'amlodipina è altamente legata all'emodialisi non è probabile che sia di beneficio.

Olmesartan medoxomil. Limited data are available related to overdosage in humans. The most likely manifestations of overdosage would be hypotension E tachycardia; bradycardia could be encountered if parasympathetic (vagal) stimulation occurs. If symptomatic hypotension should occur supportive treatment should be initiated. The dialyzability of olmesartan is unknown.

Controindicazioni per Azor

Non somministrazione co-somministrazione aliskiren con azor in pazienti con diabete [vedi Interazioni farmacologiche ].

Farmacologia clinica for Azor

Meccanismo d'azione

Azor

Azor is a combination of two antihypertensive drugs: a dihydropyridine calcium antagonist (calcium ion antagonist or slow-channel blocker) amlodipine besylate E an angiotensin II receptor blocker olmesartan medoxomil. The amlodipine component of Azor inhibits the transmembrane influx of calcium ions into vascular smooth muscle E cardiac muscle E the olmesartan medoxomil component of Azor blocks the vasoconstrictor effects of angiotensin II.

Amlodipina

I dati sperimentali suggeriscono che l'amlodipina si lega sia ai siti di legame di diidropiridina che non idropiridina. I processi contrattili del muscolo cardiaco e della muscola liscia vascolare dipendono dal movimento degli ioni di calcio extracellulare in queste cellule attraverso canali ionici specifici. L'amlodipina inibisce selettivamente l'afflusso di ioni di calcio attraverso le membrane cellulari con un effetto maggiore sulle cellule muscolari lisce vascolari rispetto alle cellule muscolari cardiache. Possono essere rilevati effetti inotropici negativi in vitro Ma tali effetti non sono stati osservati negli animali intatti a dosi terapeutiche. La concentrazione sierica di calcio non è influenzata dall'amlodipina. All'interno della gamma di pH fisiologica L'amlodipina è un composto ionizzato (PKA = 8,6) e la sua interazione cinetica con il recettore del canale di calcio è caratterizzata da una velocità di associazione graduale e dissociazione con il sito di legame del recettore con conseguente insorgenza graduale di effetto.

Amlodipina is a peripheral arterial vasodilator that acts directly on vascular smooth muscle to cause a reduction in peripheral vascular resistance E reduction in blood pressure.

Olmesartan Medoxomil

L'angiotensina II è formata dall'angiotensina I in una reazione catalizzata dall'enzima di conversione dell'angiotensina (Ace chininasi II). L'angiotensina II è il principale agente di pressione del sistema renina-angiotensina con effetti che includono la stimolazione della vasocostrizione della sintesi e il rilascio della stimolazione cardiaca di aldosterone e il riassorbimento renale del sodio. Olmesartan blocca gli effetti vasocostrittori dell'angiotensina II bloccando selettivamente il legame dell'angiotensina II al recettore AT1 nella muscolatura liscia vascolare. La sua azione è quindi indipendente dai percorsi per la sintesi dell'angiotensina II.

Un recettore AT2 si trova anche in molti tessuti, ma questo recettore non è noto per essere associato all'omeostasi cardiovascolare. Olmesartan ha più di una maggiore affinità di 12500 volte per il recettore AT1 che per il recettore AT2.

Il blocco del sistema di renina-angiotensina con ACE inibitori che inibiscono la biosintesi dell'angiotensina II dall'angiotensina I è un meccanismo di molti farmaci usati per trattare l'ipertensione. Gli ACE -inibitori inibiscono anche la degradazione della reazione di bradichinina A catalizzata anche da ACE. Poiché Olmesartan non inibisce l'ace (chininasi II), non influisce sulla risposta alla bradicinina. Non è ancora noto se questa differenza ha rilevanza clinica.

Il blocco del recettore dell'angiotensina II inibisce il feedback regolare negativo dell'angiotensina II sulla secrezione di renina, ma il conseguente aumento dell'attività della renina plasmatica e i livelli circolanti dell'angiotensina II non superano l'effetto dell'olmesartano sulla pressione sanguigna.

Farmacodinamica

Amlodipina

Dopo la somministrazione di dosi terapeutiche ai pazienti con amlodipina ipertensione produce vasodilatazione con conseguente riduzione delle pressioni del sangue supino e in piedi. Queste diminuzioni della pressione sanguigna non sono accompagnate da una variazione significativa della frequenza cardiaca o dei livelli plasmatici di catecolamina con dosaggio cronico.

Con la somministrazione cronica una volta quotidiana di somministrazione orale, l'efficacia antiipertensiva viene mantenuta per almeno 24 ore. Le concentrazioni plasmatiche sono correlate all'effetto nei pazienti giovani e anziani. L'entità della riduzione della pressione sanguigna con amlodipina è anche correlata all'altezza dell'elevazione del pretrattamento; Pertanto gli individui con ipertensione moderata (pressione diastolica 105-114 mmHg) avevano una risposta maggiore del 50% rispetto ai pazienti con lieve ipertensione (pressione diastolica 90-104 mmHg). I soggetti normotesi non hanno subito cambiamenti clinicamente significativi nelle pressioni del sangue (1/-2 mmHg).

Nei pazienti ipertesi con funzionalità renale normale dosi terapeutiche di amlodipina hanno comportato una diminuzione della resistenza vascolare renale e un aumento della velocità di filtrazione glomerulare e del flusso plasmatico renale efficace senza cambiamenti nella frazione di filtrazione o nella proteinuria.

Come con altri bloccanti del canale di calcio le misurazioni emodinamiche della funzione cardiaca a riposo e durante l'esercizio (o la stimolazione) in pazienti con normale funzione ventricolare trattata con amlodipina hanno generalmente dimostrato un piccolo aumento dell'indice cardiaco senza influenza significativa su DP/DT o sulla pressione diastolica o sul volume di fine ventricolare sinistro. Negli studi emodinamici L'amlodipina non è stata associata a un effetto inotropico negativo se somministrato nell'intervallo di dose terapeutica ad animali intatti e uomo anche se co-somministrato con beta-bloccanti all'uomo. Risultati simili sono stati tuttavia osservati in normali o pazienti ben compensati con insufficienza cardiaca con agenti che possiedono significativi effetti inotropici negativi.

Amlodipina does not change sinoatrial nodal function or atrioventricular conduction in intact animals or man. In clinical studies in which amlodipine was administered in combination with beta-blockers to patients with either hypertension or angina no adverse effects on electrocardiographic parameters were observed.

Olmesartan Medoxomil

Le dosi di olmesartan medoxomil da 2,5 mg a 40 mg inibiscono gli effetti del pressale dell'infusione di angiotensina I. La durata dell'effetto inibitorio era correlata alla dose con dosi di medoxomil olmesartan> 40 mg che dà l'inibizione> 90% a 24 ore.

Le concentrazioni plasmatiche di angiotensina I e angiotensina II e attività di renina plasmatica (PRA) aumentano dopo la somministrazione singola e ripetuta di medoxomil olmesartan a soggetti sani e pazienti ipertesi. La somministrazione ripetuta fino a 80 mg di Medoxomil Olmesartan ha avuto una minima influenza sui livelli di aldosterone e nessun effetto sul potassio sierico.

Farmacocinetica

La farmacocinetica dell'amlodipina e del medoxomil olmesartan da Azor sono equivalenti alla farmacocinetica dell'amlodipina e dell'Olmesartan medoxomil quando somministrato separatamente. La biodisponibilità di entrambi i componenti è ben al di sotto del 100%, ma nessuno dei due componenti è influenzato dal cibo. Le emivite efficaci di amlodipina (45 ± 11 ore) e olmesartan (7 ± 1 ore) provocano un accumulo di 2 a 3 volte per amlodipina e accumulo trascurabile per olmesartan con un dosaggio una volta al giorno.

Amlodipina

Dopo la somministrazione orale di dosi terapeutiche di assorbimento di amlodipina produce concentrazioni plasmatiche di picco tra 6 e 12 ore. La biodisponibilità assoluta è stimata tra il 64% e il 90%.

Olmesartan Medoxomil

Olmesartan medoxomil is rapidly E completely bioactivated by ester hydrolysis to olmesartan during absorption from the gastrointestinal tract. The absolute bioavailability of olmesartan medoxomil is approximately 26%. After oral administration the peak plasma concentration (Cmax) of olmesartan is reached after 1 to 2 hours. Food does not affect the bioavailability of olmesartan medoxomil.

Distribuzione

Amlodipina

Ex vita Gli studi hanno dimostrato che circa il 93% del farmaco circolante è legato alle proteine ​​plasmatiche in pazienti ipertesi. I livelli plasmatici di amlodipina allo stato stazionario vengono raggiunti dopo 7-8 giorni di dosaggio giornaliero consecutivo.

Olmesartan medoxomil

Il volume di distribuzione di olmesartan è di circa 17 L. olmesartan è altamente legato alle proteine ​​plasmatiche (99%) e non penetra nei globuli rossi. Il legame proteico è costante alle concentrazioni plasmatiche di olmesartano ben al di sopra della gamma ottenuta con dosi raccomandate.

Nei ratti olmesartan attraversò male la barriera emato-encefalica, se non del tutto. Olmesartan attraversò la barriera placentare nei ratti e fu distribuito al feto. Olmesartan è stato distribuito al latte a bassi livelli nei ratti.

Metabolismo ed escrezione

Amlodipina

Amlodipina is extensively (about 90%) converted to inactive metabolites via hepatic metabolism. Elimination from the plasma is biphasic with a terminal elimination half-life of about 30 to 50 hours. Ten percent of the parent compound E 60% of the metabolites are excreted in the urine.

Olmesartan medoxomil

In seguito alla rapida e completa conversione del medoxomil olmesartan in olmesartan durante l'assorbimento, non c'è praticamente alcun ulteriore metabolismo di Olmesartan. Il gioco del plasma totale di olmesartan è di 1,3 l/h con una clearance renale di 0,6 L/h. Circa il 35% al ​​50% della dose assorbita viene recuperato nelle urine mentre il resto viene eliminato nelle feci attraverso la bile.

Olmesartan appears to be eliminated in a biphasic manner with a terminal elimination half-life of approximately 13 hours. Olmesartan shows linear pharmacokinetics following single oral doses of up to 320 mg E multiple oral doses of up to 80 mg. Steady-state levels of olmesartan are achieved within 3 to 5 days E no accumulation in plasma occurs with once-daily dosing.

Geriatrico

Le proprietà farmacocinetiche di Azor negli anziani sono simili a quelle dei singoli componenti.

Amlodipina

I pazienti anziani hanno ridotto la clearance dell'amlodipina con un conseguente aumento dell'AUC di circa il 40% al 60% e potrebbe essere richiesta una dose iniziale inferiore.

Olmesartan medoxomil

La farmacocinetica di Olmesartan Medoxomil è stata studiata negli anziani (≥65 anni). Le concentrazioni plasmatiche massime complessiva di olmesartan erano simili nei giovani adulti e negli anziani. È stato osservato un modesto accumulo di olmesartan negli anziani con dosaggio ripetuto; AUCSS τ era più alto del 33% nei pazienti anziani corrispondenti a una riduzione approssimativa del 30% di Cl _R .

Pediatrico

Amlodipina

Sessantadue pazienti ipertesi di età compresa tra 6 e 17 anni hanno ricevuto dosi di amlodipina tra 1,25 mg e 20 mg. La clearance e il volume della distribuzione corretti dal peso erano simili ai valori negli adulti.

Olmesartan medoxomil

La farmacocinetica di Olmesartan Medoxomil non è stata studiata nei pazienti <18 years of age.

Genere

L'analisi farmacocinetica della popolazione ha indicato che le pazienti femminili avevano circa il 15% di autorizzazioni più piccole di olmesartan rispetto ai pazienti di sesso maschile. Il genere non ha avuto alcun effetto sulla clearance dell'amlodipina.

Olmesartan medoxomil

Sono state osservate differenze minori nella farmacocinetica dell'Olmesartan Medoxomil nelle donne rispetto agli uomini. AUC e CMAX erano più alti dal 10% al 15% nelle donne rispetto agli uomini.

Insufficienza renale

Amlodipina

La farmacocinetica dell'amlodipina non è significativamente influenzata dalla compromissione renale. I pazienti con insufficienza renale possono quindi ricevere la normale dose iniziale.

Olmesartan medoxomil

Nei pazienti con concentrazioni sieriche di insufficienza renale di olmesartan sono state elevate rispetto ai soggetti con normale funzione renale. Dopo aver ripetuto il dosaggio, l'AUC è stato approssimativamente triplicato in pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina <20 mL/min). The pharmacokinetics of olmesartan medoxomil in patients undergoing hemodialysis has not been studied. No initial dosage adjustment is recommended for patients with moderate to marked renal impairment (creatinine clearance <40 mL/min).

Insufficienza epatica

Amlodipina

I pazienti con insufficienza epatica hanno ridotto la clearance dell'amlodipina con un conseguente aumento di AUC di circa il 40% al 60%.

Olmesartan medoxomil

Gli aumenti di AUC0-∞ e CMAX sono stati osservati in pazienti con moderata compromissione epatica rispetto a quelli nei controlli abbinati con un aumento dell'AUC di circa il 60%.

Insufficienza cardiaca

Amlodipina

I pazienti con insufficienza cardiaca hanno ridotto la clearance dell'amlodipina con un conseguente aumento dell'AUC di circa il 40% al 60%.

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Interazione farmacologica

Agente di sequestro di acido biliare Colesevelam.

La somministrazione concomitante di 40 mg di Olmesartan Medoxomil e 3750 mg di cloridrato colesevelam in soggetti sani ha comportato una riduzione del 28% di CMAX e una riduzione del 39% dell'AUC di Olmesartan. Effetti minori sono stati osservati rispettivamente effetti del 4% e del 15% in CMAX e AUC quando Olmesartan Medoxomil è stato somministrato 4 ore prima dell'idrocloruro di Colesevelam [vedi Interazioni farmacologiche ].

Studi clinici

Azor

È stato condotto uno studio fattoriale fattoriale parallelo di gruppo parallelo randomizzato in doppio cieco multicentrico di 8 settimane in pazienti con ipertensione da lieve a grave per determinare se il trattamento con azor fosse associato a una riduzione clinicamente significativa della pressione arteriosa rispetto alle rispettive monoterapie. The study randomized 1940 patients equally to one of the following 12 treatment arms: placebo monotherapy treatment with amlodipine 5 mg or 10 mg monotherapy treatment with olmesartan medoxomil 10 mg 20 mg or 40 mg or combination therapy with amlodipine/ olmesartan medoxomil at doses of 5/10 mg 5/20 mg 5/40 mg 10/10 mg 10/20 mg and 10/40 mg. I pazienti hanno interrotto il loro precedente trattamento antiipertensivo. La pressione arteriosa di base media della popolazione dello studio era di 164/102 mmHg. Della coorte totale 970 pazienti sono stati trattati con la combinazione come terapia iniziale.

Il trattamento con Azor ha comportato una maggiore riduzione statisticamente significativa della pressione arteriosa diastolica e sistolica rispetto ai rispettivi componenti di monoterapia.

La tabella seguente presenta i risultati per la riduzione media della pressione arteriosa sistolica e diastolica seduta dopo 8 settimane di trattamento con Azor. Le riduzioni adeguate al placebo dal basale nella pressione sanguigna erano progressivamente maggiori con gli aumenti della dose sia delle componenti di Amlodipina che Olmesartan Medoxomil di Azor.

Riduzione della pressione arteriosa sistolica/diastolica seduta (MMHG): terapia di combinazione vs. componenti di monoterapia (periodo di trattamento in doppio cieco)

L'effetto antiipertensivo di Azor era simile nei pazienti con e senza precedente uso di farmaci antiipertensivi in ​​pazienti con e senza diabete in pazienti di età ≥65 anni e <65 years of age E in women E men. Limited data exist in patients ≥75 years of age.

Azor was effective in treating black patients (usually a low-renin population) E the magnitude of blood pressure reduction in black patients approached that observed for non-Black patients. This effect in black patients has been seen with ACE inhibitors angiotensin receptor blockers E beta-blockers.

L'effetto di abbassamento della pressione sanguigna è stato mantenuto durante il periodo di 24 ore con Azor una volta al giorno con rapporti depressione a picco per la risposta sistolica e diastolica tra il 71% e l'82%.

Dopo aver completato lo studio controllato con placebo in doppio cieco di 8 settimane, i pazienti, i pazienti sono entrati in un'estensione di 44 settimane e hanno ricevuto una terapia di combinazione con amlodipina 5 mg più Olmesartan Medoxomil 40 mg. Durante i pazienti con estensione in aperto la pressione sanguigna non era adeguatamente controllata (cioè non ha raggiunto un obiettivo di pressione sanguigna di <140/90 mmHg or <130/80 mmHg for those patients with diabetes) on amlodipine/olmesartan medoxomil 5/40 mg were titrated to amlodipine /olmesartan medoxomil 10/40 mg. Patients whose blood pressure was still not adequately controlled were offered additional hydrochlorothiazide 12,5 mg E subsequently 25 mg as required to achieve adequate blood pressure goal.

Non ci sono studi su Azor che dimostrano riduzioni del rischio cardiovascolare nei pazienti con ipertensione, ma almeno un farmaco farmacologicamente simile ha dimostrato tali benefici.

Amlodipina

L'efficacia antiipertensiva dell'amlodipina è stata dimostrata in un totale di 15 studi randomizzati controllati dal placebo in doppio cieco che coinvolgono 800 pazienti su amlodipina e 538 su placebo. Una volta che la somministrazione quotidiana ha prodotto riduzioni statisticamente significative corrette nel placebo nelle pressioni del sangue supino e in piedi a 24 ore dopo la dose con una media di circa 12/6 mmHg nella posizione eretta e 13/7 mmHg nella posizione supina in pazienti con ipertensione da lieve a moderata. È stato osservato il mantenimento dell'effetto della pressione sanguigna nell'intervallo di dosaggio di 24 ore con poca differenza nel picco e nell'effetto della depressione.

Olmesartan Medoxomil

Gli effetti antiipertensivi del medoxomil olmesartan sono stati dimostrati in sette studi controllati con placebo a dosi che vanno da 2,5 mg a 80 mg per 6-12 settimane ciascuno mostrando riduzioni statisticamente significative del picco e della pressione arteriosa. Sono stati studiati 2693 pazienti (2145 Olmesartan Medoxomil; 548 placebo) con ipertensione essenziale. L'effetto di abbassamento della pressione sanguigna è stato mantenuto per tutto il periodo di 24 ore con medoxomil olmesartan una volta al giorno con rapporti depressione a picco per la risposta sistolica e diastolica tra il 60% e l'80%.

Informazioni sul paziente per Azor

Gravidanza

Le donne di età fertile dovrebbero essere informate sulle conseguenze dell'esposizione ad Azor durante la gravidanza. Discutere le opzioni terapeutiche con le donne che prevedono di rimanere incinta. Ai pazienti dovrebbe essere chiesto di segnalare le gravidanze ai loro medici il più presto possibile.