Terrestre

Descrizione per zemaira

La zemaira è una preparazione liofilizzata bianca sterile dell'inibitore purificato alfa1-proteinasi (umano) (A1-PI) anche noto come antitripsina alfa1 da ricostituire e somministrato dalla via endovenosa. L'attività specifica di Zemaira è ≥ 0,7 mg di A1-PI funzionale per milligrammo di proteina totale. La purezza (totale A1-PI/proteina totale) è ≥ 90% A1-PI. Ogni fiala contiene circa 1000 mg di A1-PI funzionalmente attivo. La quantità misurata per fiala di A1-PI funzionalmente attiva determinata dalla sua capacità di neutralizzare l'elastasi neutrofila umana (NE) è stampata sull'etichetta della fiala e sul cartone. Dopo la ricostituzione con 20 ml di acqua sterile per iniezione USP, la soluzione Zemaira contiene 73 a 89 mm di sodio da 33 a 42 mM di cloruro da 15 a 20 mm fosfato e mannitolo da 121 a 168 mm. L'acido cloridrico e/o l'idrossido di sodio possono essere stati aggiunti per regolare il pH. Zemaira non contiene conservanti.

Tutto il plasma utilizzato nella produzione di Zemaira è ottenuto dai donatori statunitensi e viene testato utilizzando saggi sierologici per HBSAG e anticorpi a HIV-½ e HCV. Il plasma viene testato con test di acido nucleico (NAT) per HBV HCV HIV-1 e HAV e risulta essere non reattivo (negativo). Il plasma è anche testato da NAT per B19V. Solo il plasma che ha superato lo screening del virus viene utilizzato per la produzione. Il limite per B19V nel pool di frazionalità è ≤ 10 ⁴ Unità internazionali di B19V per ml.

La zemaira è prodotta da grandi pozze di plasma umano mediante frazionamento di etanolo freddo secondo un processo di COHN modificato seguito da ulteriori fasi di purificazione. Il processo di produzione comprende due fasi di clearance del virus: trattamento termico a 60 ° C per 10 ore in una soluzione acquosa con stabilizzatori; e nanofiltrazione. Questi passaggi di clearance del virus sono stati validati in una serie di in vitro Esperimenti per la loro capacità di inattivare/ rimuovere virus avvolti e non avvolti. La tabella 5 mostra la capacità di clearance del virus del processo di produzione di Zemaira espressa come registro medio ₁₀ fattore di riduzione.

Tabella 5: inattivazione/rimozione del virus cumulativo (Log10) in Zemaira

Usi per zemaira

Zemaira è un alfa ₁ -Proteinasi inibitore (a ₁ -Pi) indicato per l'aumento cronico e la terapia di mantenimento negli adulti con a ₁ -PI carenza e evidenza clinica di enfisema.

Zemaira aumenta i livelli sierici antigenici e funzionali (capacità di elastasi anti -neutrofila [anec]) e livelli di fluido epiteliale polmonare (ELF) di A - Pi.

Non sono disponibili dati clinici che dimostrano gli effetti a lungo termine della terapia di aumento cronica degli individui con zemaira.

L'effetto della terapia di aumento con zemaira o qualsiasi a ₁ -Pi prodotto sulle esacerbazioni polmonari e sulla progressione dell'enfisema in a ₁ -PI carenza non è stata dimostrata in studi clinici controllati randomizzati.

Zemaira non è indicato come terapia per i pazienti con malattia polmonare in cui a grave a ₁ -PI carenza non è stata stabilita.

Dosaggio per zemaira

Per uso endovenoso solo dopo la ricostituzione.

La dose raccomandata di Zemaira è di 60 mg/kg di peso corporeo somministrato una volta alla settimana. Studi a distanza dose mediante endpoint di efficacia non sono stati condotti con zemaira o nessun ₁ -Pi prodotto.

Preparazione e ricostituzione

• Controllare la data di scadenza sull'etichetta della fiala e sul cartone. Non utilizzare Zemaira dopo la data di scadenza.
• Ricostituire prima dell'uso secondo le istruzioni fornite di seguito.
• Ricostituire Zemaira usando la tecnica asettica per mantenere la sterilità del prodotto.
• Il tempo di ricostituzione totale per una fiala da 1G deve essere ottenuto entro 5 minuti.
• Il tempo di ricostituzione totale per una fiala da 4G o 5G deve essere ottenuto entro 10 minuti.
• Ispezionare la soluzione ricostituita prima dell'amministrazione. La soluzione dovrebbe essere chiara incolore a leggermente giallo e libera da particelle visibili.
• La zemaira ricostituita può essere immagazzinata a temperatura ambiente. Non congelare la soluzione ricostituita.

Seguire i passaggi forniti di seguito per la preparazione e la ricostituzione di Zemaira:

Nota: assicurarsi che tutta l'acqua sia trasferita nella fiala di Zemaira.

Scartare l'acqua sterile per fiala di iniezione con l'intero set di trasferimento.

1. Assicurarsi che la fiala zemaira e l'acqua sterile per fiala di iniezione siano a temperatura ambiente.
2. Rimuovere il tappo di lancio in plastica dall'acqua sterile per una fiala di iniezione.
3. Pulisci il tappo di gomma dell'acqua sterile per fiala di iniezione con soluzione antisettica e lascialo asciugare.
4. Apri il mix2vial ^® Trasferimento del filtro impostato staccando il coperchio (Fig. 1). Non rimuovere il set di trasferimento dal pacchetto blister.
5. Posizionare l'acqua sterile per una fiala di iniezione su una superficie uniforme e tenere stretta la fiala. Prendi il trasferimento impostato insieme al pacchetto blister e perfora verticalmente l'acqua sterile per fiala di iniezione con blu punta del set di trasferimento (Fig. 2).
6. Rimuovere con cura il pacchetto blister dal set di trasferimento tenendo sul bordo e tirando verticalmente verso l'alto. Assicurati di estrarre solo il pacchetto di blister e non il set di trasferimento (Fig. 3).
7. Rimuovere il tappo di lancio di plastica dalla fiala zemaira.
8. Pulisci il tappo di gomma della fiala zemaira con soluzione antisettica e lascialo asciugare.
9. Posizionare la fiala di Zemaira su una superficie uniforme e ferma. Invertire l'acqua sterile per fiala di iniezione con il set di trasferimento attaccato e perforare verticalmente la fiala zemaira con il chiaro punta del set di trasferimento (Fig. 4). L'acqua sterile per l'iniezione scorrerà automaticamente nella fiala di Zemaira.
10. Seguire i passaggi seguenti per rimuovere l'intero set di trasferimento da Zemaira Fial:
    • Con una mano afferrando strettamente la fiala zemaira come mostrato in Fig. 5.
    • Con l'altra mano afferra l'acqua sterile per la fiala di iniezione e il set di trasferimento blu.
    • Curva L'intero set di trasferimento sul lato fino a quando non si disconnette dalla fiala zemaira (Fig. 5).
11. Twiring delicatamente la fiala zemaira fino a quando la polvere non è completamente sciolta (Fig. 6). Non agitare. Fare attenzione a non toccare il tappo della fiala di gomma.

Se è necessaria più di 1 fiala di zemaira per ottenere la tecnica asettica per uso di dose richiesto per trasferire la soluzione ricostituita dalle fiale nel contenitore di somministrazione (ad esempio sacchetto endovenoso vuoto o bottiglia di vetro).

Amministrazione

Solo per uso endovenoso.

• Non mescolare Zemaira con altri prodotti medicinali; amministrare Zemaira attraverso una linea di infusione dedicata separata.
• Eseguire un'ispezione visiva della soluzione ricostituita. La soluzione dovrebbe essere chiara incolore a leggermente giallo e libera da particelle visibili.
• Amministrare a temperatura ambiente entro 3 ore dalla ricostituzione.
• Filtro la soluzione ricostituita durante l'amministrazione. Per garantire una corretta filtrazione di Zemaira utilizzare un set di somministrazione per via endovenosa con un filtro di infusione a 5 micron adatto (non fornito).
• Somministrare Zemaira per via endovenosa ad una velocità di circa 0,08 ml/kg/min come determinato dalla risposta e dal comfort del paziente. Il dosaggio raccomandato di 60 mg/kg di peso corporeo richiederà circa 15 minuti per infondere.
• Monitorare attentamente il tasso di infusione e lo stato clinico del paziente, compresi i segni vitali durante l'infusione. Rallentare o fermare l'infusione se si verificano reazioni avverse. Se i sintomi diminuiscono prontamente, l'infusione può essere ripresa a una velocità inferiore che è comoda per il paziente.
• Zemaira è solo per uso unico. A seguito di amministrazione scartare qualsiasi soluzione inutilizzata e tutte le apparecchiature di amministrazione in modo appropriato secondo i requisiti locali.

Come fornito

Forme di dosaggio e punti di forza

Zemaira è fornita in una fiala monouso contenente circa 1000 mg 4000 mg o 5000 mg di attivo funzionalmente ₁ -PI come polvere liofilizzata da bianco a bianco per la ricostituzione con 20 ml 76 ml o 95 ml di acqua sterile per l'iniezione USP. La quantità di funzionale a ₁ -Pi è stampato sull'etichetta della fiala e sul cartone.

Terrestre viene fornito in una fiala a uso singolo contenente la quantità di funzionalmente attiva a ₁ -Pi stampati sull'etichetta della fiala e sul cartone.

Le presentazioni del prodotto includono un inserto per pacchetto e i seguenti componenti. Non fatto con lattice in gomma naturale.

Archiviazione e maneggevolezza

• Se conservato fino a 25 ° C (77 ° F) zemaira è stabile per il periodo indicato dalla data di scadenza sulla sua etichetta della fiala e il cartone.
• Evitare il congelamento che può danneggiare la fiala diluente.

Prodotto da: CSL Behring LLC Kankakee IL 60901 USA. Revisionato: aprile 2019

Effetti collaterali per Zemaira

Le gravi reazioni avverse riportate dopo la somministrazione di Zemaira negli studi clinici pre-licenziamento includevano un evento ciascuno in soggetti separati di bronchite e dispnea e un evento ciascuno in un singolo soggetto di ischemia e convulsione cerebrali del dolore toracico.

Le reazioni avverse più comuni (ARS) che si verificano in almeno il 5% dei soggetti che ricevono zemaira in tutti gli studi clinici pre-licenziamento sono state la sinusite del mal di testa di infezione respiratoria superiore di bronchite astenia per la tosse aumentata Site di iniezione della febbre emorragia della rinite a maltrattazione e vasodilatazione.

Gravi reazioni avverse identificate durante l'uso post -marketing erano le reazioni di ipersensibilità [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Negli studi post-licenza il tasso di incidenza adeguato all'esposizione (EAIR) di gravi esacerbazioni della malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO) tra i soggetti era più elevato durante la sperimentazione rapida di estensione rispetto al tasso osservato durante il precedente studio rapido [vedi Esperienza di studi clinici ].

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avversa ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un prodotto farmaceutico non possono essere paragonati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica clinica.

I seguenti studi clinici sono stati condotti con Zemaira:

• Prova controllata in doppio cieco in 44 soggetti che hanno ricevuto una dose settimanale di peso corporeo di 60 mg/kg di zemaira (30 soggetti) o prolastina ^® (Un alfa disponibile in commercio ₁ -Proteinasi inibitore del prodotto [umano]) (14 soggetti) per 10 settimane seguita da una fase di etichetta aperta in cui 43 soggetti hanno ricevuto Zemaira settimanalmente per 14 settimane;
• Prova in aperto in 9 soggetti che hanno ricevuto una dose settimanale di peso corporeo di 60 mg/kg di Zemaira per 26 settimane seguita da un'estensione da 7 a 22 settimane;
• Prova crossover in doppio cieco in 18 soggetti che hanno ricevuto una singola dose di 60 mg/kg di zemaira e una singola dose di 60 mg/kg di prolastina;
• Prova in aperto di 19 soggetti che hanno ricevuto un singolo 15 mg/kg (2 soggetti) 30 mg/kg (5 soggetti) 60 mg/kg (6 soggetti) o 120 mg/kg (6 soggetti) dose di zemaira; E
• La sperimentazione randomizzata controllata da placebo randomizzato sulla terapia di aumento nella carenza di inibitore della proteasi alfa-1 (rapida) in 180 soggetti che hanno ricevuto una dose settimanale di peso corporeo di 60 mg/kg di zemaira (93 soggetti) o placebo (87 soggetti) per 24 mesi (indicati come anni 1 e 2 nella Tabella 3).
• L'estensione di etichetta aperta post-licenza della rapida prova che ha coinvolto 140 soggetti che avevano completato il trattamento cieco con zemaira o placebo per 24 mesi nella prova rapida e che sono entrati nella prova di estensione e hanno ricevuto Zemaira in aperto per un massimo di altri 24 mesi (indicato come anni 3 e 4 nella Tabella 3).

La tabella 1 riassume gli AR espressi come eventi per soggetto e il numero corrispondente di AR per infusione espressi in % di tutte le infusioni per ciascun trattamento negli studi clinici pre-licenziale su Zemaira.

Tabella 1. Reazioni avverse complessive (ARS) e ARS gravi

La tabella 2 riassume gli AR che si verificano in soggetti del 5 % o più (> 3) espressi in eventi per anno e il numero corrispondente di AR per infusione espressi come % di tutte le infusioni per ciascun trattamento negli studi clinici di Zemaira.

Tabella 2. Reazioni avverse che si verificano in ≥5% dei soggetti

La malattia polmonare interstiziale diffusa è stata osservata su una radiografia del torace di routine di un soggetto alla settimana 24. Non è stato possibile determinare la causalità.

Analizzazioni polmonari ostruttive croniche (BPCO)

In un'analisi retrospettiva durante la parte in cieco di 10 settimane della sperimentazione clinica di 24 settimane 6 soggetti (20%) dei 30 trattati con Zemaira avevano un totale di 7 esacerbazioni della loro malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO). Nove soggetti (64%) dei 14 trattati con prolastina avevano un totale di 11 esacerbazioni della loro BPCO. La differenza osservata tra i gruppi era del 44% (intervallo di confidenza al 95% [CI] dall'8% al 70%). Nell'intero periodo di trattamento di 24 settimane dei 30 soggetti nel gruppo di trattamento di Zemaira 7 soggetti (23%) avevano un totale di 11 esacerbazioni della loro BPCO.

Nello studio rapido 25 gravi esacerbazioni della BPCO sono state riportate in 15 soggetti zemaira rispetto a 17 eventi di questi eventi in 9 soggetti placebo corrispondenti a tassi di 0,146 esacerbazioni per soggetto-anno con zemaira e esacerbazioni di 0,115 per soggetto con placebo (rapporto zemaira: placebo [intervallo di fiducia 95%]: 1.256 [0,457-3.454].

I soggetti che sono stati randomizzati a Zemaira nello studio rapido di 2 anni che hanno poi partecipato e ricevuto Zemaira in aperto nel gruppo di estensione rapida di 2 anni erano nel gruppo iniziale iniziale. I soggetti che sono stati randomizzati al placebo nella prova rapida di 2 anni che hanno poi partecipato e ricevuto OpenLabel Zemaira nel processo di estensione rapida di 2 anni erano nel gruppo Start Start. Durante la sperimentazione rapida di estensione 37 gravi esacerbazioni della BPCO sono state riportate in 19 soggetti (25%) nel gruppo iniziale iniziale corrispondente a tassi di 0,25 esacerbazioni per soggetto. In confronto 20 gravi esacerbazioni sono state riportate in 11 soggetti (17%) nel gruppo di avvio ritardato corrispondente a tassi di 0,16 esacerbazioni per soggetto-anno (rapporto precoce: ritardato [intervallo di confidenza al 95%]: 1,58 [0,68-3,66] Tabella 3). Tra i soggetti iniziali iniziali che sono entrati nella prova rapida di estensione (n = 76) il tasso di incidenza adeguato all'esposizione di gravi esacerbazioni durante la prova rapida di estensione (anni 3-4) è stato 0,25 rispetto a 0,12 per quei soggetti durante la prova rapida precedente (anni 1-2) (rapporto rapido del rapporto: rapido: 2,10 [intervallo di confidenza 95%: 1,21-3.67). Tra i soggetti iniziali ritardati che sono entrati nella prova rapida di estensione (n = 64) il tasso di incidenza adeguato all'esposizione di gravi esacerbazioni durante la prova rapida di estensione (anni 3-4) è stato 0,16 rispetto a 0,10 per quei soggetti durante la prima prova rapida (anni 1-2) (rapporto rapido del rapporto: rapido: 1,56 [intervallo di confidenza 95%: 0,80-3.03).

Tabella 3. Confronto dei tassi di incidenza adeguati all'esposizione (EAIR) per gravi esacerbazioni della BPCO che si verificano nello studio rapido tra zemaira e soggetti placebo e negli studi rapidi di estensione tra avviamento precoce e soggetti avviati ritardati

Nel processo in doppio cieco di 24 settimane i soggetti trattati con Zemaira sono stati testati per HCV HCV HCV HBV HBV e Parvovirus B19 (B19V) e non è stata osservata alcuna evidenza di trasmissione del virus.

Effetti collaterali di troppo ossicodone

Immunogenicità

Come per tutte le proteine ​​terapeutiche, esiste un potenziale per l'immunogenicità. Nessun anti-a ₁ Gli anticorpi PI sono stati rilevati negli studi clinici su Zemaira. Il rilevamento della formazione di anticorpi dipende fortemente dalla sensibilità e dalla specificità del dosaggio. Inoltre, l'incidenza osservata dell'anticorpo (compresa l'anticorpo neutralizzante) in un test può essere influenzata da diversi fattori tra cui la metodologia del test, i tempi di gestione dei campioni dei farmaci concomitanti di raccolta del campione e la malattia sottostante. Per questi motivi il confronto dell'incidenza di anticorpi con Zemaira con l'incidenza di anticorpi ad altri prodotti può essere fuorviante.

Esperienza post -marketing

Poiché la segnalazione post -marketing delle reazioni avverse è volontaria e da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la frequenza di queste reazioni o stabilire una relazione causale con l'esposizione al prodotto.

La tabella 4 elenca gli AR che sono stati identificati durante l'uso post -marketing di Zemaira. Questo elenco non include reazioni già riportate negli studi clinici con zemaira [vedi Esperienza di studi clinici ].

Tabella 4. ARS segnalato durante l'uso post -marketing di Zemaira

Interazioni farmacologiche per Zemaira

Nessuna informazione fornita

Avvertimenti per Zemaira

Incluso come parte del 'PRECAUZIONI' Sezione

Precauzioni per Zemaira

Ipersensibilità ad altri a ₁ -Pi prodotti

Osservare eventuali segni di ipersensibilità come la riduzione del consumo di ossigeno della confusione dell'ipotensione di tachicardia e l'edema faringeo durante la somministrazione di zemaira a pazienti con ipersensibilità nota a una A ₁ -Pi prodotto. If an / aphylactic or severe an / aphylactoid reactions occur discontinue the infusion immediately. Have epinephrine and other appropriate supportive therapy available for the treatment of any acute an / aphylactic or an / aphylactoid reaction.

Ipersensibilità all'IGA

Terrestre may contain trace amounts of IgA. Patients with selective or severe IgA deficiency can develop antibodies to IgA and therefore have a greater risk of developing potentially severe hypersensitivity and an / aphylactic reactions. If an / aphylactic or severe an / aphylactoid reactions occur discontinue the infusion immediately. Have epinephrine and other appropriate supportive therapy available for the treatment of any acute an / aphylactic or an / aphylactoid reaction. Terrestre is contraindicated in IgA-deficient patients with antibodies against IgA due to the risk of severe hypersensitivity.

Agenti infettivi trasmissibili

Poiché la zemaira è realizzata con sangue umano, può comportarsi il rischio di trasmettere agenti infettivi, ad es. virus L'agente della malattia di Creutzfeldt-Jakob (VCJD) variante e teoricamente l'agente della malattia di Creutzfeldt-Jakob (CJD). Il rischio di trasmissione di agenti infettivi è stato ridotto screenando i donatori plasmatici per un'esposizione precedente a determinati test dei virus per la presenza di alcune infezioni da virus attuali e comprese le fasi di inattivazione/rimozione del virus nel processo di produzione per Zemaira [vedi DESCRIZIONE ]. Despite these measures Terrestre like other products made from human blood may still potentially contain human pathogenic agents including those not yet known or identified. Thus the risk of transmission of infectious agents cannot be totally elimin / ated.

Tutte le infezioni che un medico siano state eventualmente trasmesse da questo prodotto dovrebbero essere segnalate dal medico o da altri operatori sanitari al dipartimento della farmacovigilanza CSL Behring al numero 1-866-915-6958 o FDA al numero 1-800-FDA-1088 o www.fda.gov/medwatch.

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Non sono stati condotti studi a lungo termine sugli animali per valutare la mutagenesi della carcinogenesi o la compromissione della fertilità.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riepilogo del rischio

Non sono stati condotti studi sulla riproduzione degli animali con Zemaira e la sua sicurezza per l'uso nella gravidanza umana non è stata stabilita in studi clinici controllati. Dall'alfa ₁ -Il inibitore della proteinasi è una proteina umana endogena, è considerato improbabile che Zemaira causerà danni al feto quando somministrato a dosi raccomandate. Tuttavia, Zemaira dovrebbe essere somministrata con cautela alle donne in gravidanza. Nella popolazione generale degli Stati Uniti il ​​rischio di background stimato di gravi difetti alla nascita e aborto nelle gravidanze clinicamente riconosciute è rispettivamente del 2-4% e del 15-20%.

Lattazione

Riepilogo del rischio

Non ci sono informazioni sull'escrezione di Zemaira nel latte umano l'effetto sul bambino allattato al seno o sugli effetti sulla produzione di latte. I benefici per lo sviluppo e la salute dell'allattamento dovrebbero essere considerati insieme alla necessità clinica della madre di Zemaira e a potenziali effetti avversi sul bambino allattato al seno da Zemaira o dalla condizione materna sottostante.

Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia nella popolazione pediatrica non sono state stabilite.

Uso geriatrico

La sicurezza e l'efficacia di Zemaira nella popolazione geriatrica non sono state stabilite a causa di un numero insufficiente di soggetti.

Informazioni per overdose per Zemaira

Nessuna informazione fornita

Controindicazioni per Zemaira

• Terrestre is contraindicated in patients with a history of an / aphylaxis or severe systemic reactions to Terrestre or A ₁ -Pi proteina.
• Terrestre is contraindicated in immunoglobulin A (IgA)-deficient patients with antibodies against IgA due to the risk of severe hypersensitivity [Vedere Avvertimenti e precauzioni ].

Farmacologia clinica for Zemaira

Meccanismo d'azione

A ₁ -PI La carenza è un disturbo co-dominante ereditario cronico ereditario che di solito è fatale nella sua forma grave. Bassi livelli ematici di a ₁ -Pi (cioè al di sotto di 11 μm) sono più comunemente associati a un enfisema grave progressivo che diventa clinicamente evidente dal terzo al quarto decennio di vita. Inoltre individui Pisz il cui siero a ₁ -I livelli di PI vanno da circa 9 a 23 μm sono considerati un rischio moderatamente aumentato per lo sviluppo di enfisema indipendentemente dal fatto che il loro siero a ₁ -PI I livelli sono superiori o inferiori a 11 μm. ² Non tutti gli individui con gravi varianti genetiche di a ₁ -PI carenza ha enfisema. Terapia di aumento con alfa ₁ -Il inibitore della proteinasi (umano) è indicato solo in pazienti con a grave congenita a ₁ -PI carenza che ha un enfisema clinicamente evidente. Uno studio di registro ha mostrato il 54% di a ₁ -PI I soggetti carenti avevano un enfisema. ³ Un altro studio del registro ha mostrato il 72% di a ₁ -PI I soggetti carenti presentavano sintomi polmonari. ⁴ Il fumo è un importante fattore di rischio per lo sviluppo dell'enfisema nei pazienti con a ₁ -Pi carenza.

Circa 100 varianti genetiche di a ₁ -PI La carenza può essere identificata elettroforeticamente solo alcuni dei quali sono associati alla malattia clinica. ⁵⁶

Novantacinque percento di a clinicamente sintomatico a ₁ -PI Gli individui carenti sono del grave fenotipo della pizzing. Fino al 39% di a ₁ -PI I pazienti carenti possono avere un componente asmatico per la loro malattia polmonare, come evidenziato dai sintomi e/o dall'iperreattività bronchiale. ³ Le infezioni polmonari tra cui polmonite e bronchite acuta sono comuni in a ₁ -PI pazienti carenti e contribuiscono in modo significativo alla morbilità della malattia.

luoghi di vacanza convenienti

Aumentare i livelli di inibitore della proteasi funzionale dall'infusione endovenosa è un approccio alla terapia per i pazienti con a ₁ -Pi carenza. However the efficacy of augmentation therapy in affecting the progression of enfisema has not been demonstrated in randomized controlled clinical studies. The intended theoretical goal is to provide protection to the lower respiratory tract by correcting the imbalance between NE and protease inhibitors. Whether augmentation therapy with Terrestre or any A ₁ -PI il prodotto in realtà protegge il tratto respiratorio inferiore da cambiamenti enfisematosi progressivi non è stato valutato. Individui con livelli endogeni di a ₁ -PI inferiore a 11 μm in generale manifesta un rischio significativamente aumentato di sviluppo di enfisema al di sopra del rischio di background della popolazione generale. ⁶⁷⁸⁹ Sebbene il mantenimento dei livelli sierici di sangue di a ₁ -Pi (misurato antigenicamente) sopra 11 μm è stato storicamente postulato per fornire protezione terapeuticamente rilevante di elastasi anti-neutrofilo ¹⁰ Questo non è stato dimostrato. Individui con grave a ₁ -PI carenza ha dimostrato di avere un aumento delle concentrazioni di neutrofili e NE nel fluido di rivestimento epiteliale polmonare rispetto ai normali individui PIMM e ad alcuni individui PISZ con a ₁ -Pi sopra 11 μm ha un enfisema attribuito a a ₁ -Pi carenza. ² Queste osservazioni sottolineano l'incertezza sul livello sierico di target terapeutico appropriato di a ₁ -PI durante la terapia di aumento.

La malattia polmonare, in particolare l'enfisema, è la manifestazione più frequente di a ₁ -Pi carenza. ⁶ Si fa sì che la patogenesi dell'enfisema si evolva come descritto nel modello di squilibrio antiprotesi. UN ₁ -PI è ora inteso come l'antiproteasi primario nel tratto respiratorio inferiore in cui inibisce la NE. ¹¹ Gli individui sani normali producono sufficienti a ₁ -PI per controllare la NE prodotta da neutrofili attivati ​​e sono quindi in grado di prevenire proteolisi inappropriata del tessuto polmonare da parte di NE. Le condizioni che aumentano l'accumulo di neutrofili e l'attivazione nel polmone come l'infezione respiratoria e il fumo aumenteranno a loro volta i livelli di NE. Tuttavia gli individui che sono gravemente carenti di endogeni a ₁ -PI non è in grado di mantenere un'adeguata difesa antiprotesi e sono quindi soggetti a una proteolisi più rapida delle pareti alveolari che portano a una malattia polmonare cronica. Zemaira funge da ₁ -PI terapia di aumento in questa popolazione di pazienti che agisce per aumentare e mantenere livelli sierici e livelli di ELF di a ₁ -PI.

Farmacodinamica

Infusioni ripetute settimanali di a ₁ -Pi alla dose di 60 mg/kg porta al siero A ₁ -Pi livelli al di sopra della soglia di target storica di 11 μm.

Il beneficio clinico dell'aumento dei livelli ematici di a ₁ -PI alla dose raccomandata non è stato stabilito per nessuno ₁ -Pi prodotto.

Farmacocinetica

È stato condotto uno studio farmacocinetico crossover randomizzato in doppio cieco controllato attivo in 13 maschi e 5 femmine con a ₁ -PI carenza di età compresa tra 36 e 66 anni. Nove soggetti hanno ricevuto una singola dose di zemaira di 60 mg/kg seguita da prolastina e 9 soggetti hanno ricevuto prolastina seguita da una singola dose di 60 mg/kg di zemaira con un periodo di lavaggio di 35 giorni tra le dosi. Un totale di 13 campioni di siero post infusione sono stati prelevati in vari punti temporali fino al giorno 21. La tabella 6 mostra i risultati medi per i parametri farmacocinetici di Zemaira.

Tabella 6. Parametri farmacocinetici per antigenico A ₁ -Pi in 18 soggetti che seguono una singola dose di 60 mg/kg di zemaira

Tossicologia animale e/o farmacologia

In uno studio di farmacologia di sicurezza ai cani è stata somministrata una dose endovenosa di 60 o 240 mg/kg di Zemaira. Alla dose clinica di 60 mg/kg non sono stati attribuiti cambiamenti nei parametri cardiovascolari e respiratori o che la chimica del sangue di ematologia misurate o i parametri di elettroliti sono stati attribuiti alla somministrazione di Zemaira. È stata osservata una minore riduzione transitoria della resistenza femorale e un aumento del flusso sanguigno dopo la somministrazione della dose di 240 mg/kg.

Negli studi monodosi i topi e i ratti sono stati somministrati una dose endovenosa 0 60 240 o 600 mg/kg di zemaira e osservati due volte al giorno per 15 giorni.

Non sono stati osservati segni di tossicità fino a 240 mg/kg. Sono stati osservati segni transitori di angoscia nei topi maschi e nei ratti maschi e femmine dopo la somministrazione della dose più alta (600 mg/kg).

Negli studi di tossicità a dose ripetute i ratti e i conigli hanno ricevuto 0 60 o 240 mg/kg dosi endovenose di Zemaira una volta al giorno per 5 giorni consecutivi. Non sono stati osservati effetti correlati al trattamento sui segni clinici di coagulazione dell'ematologia del peso corporeo o analisi delle urine nei ratti somministrati fino a 240 mg/kg. Non sono stati osservati segni di tossicità nei conigli somministrati 60 mg/kg. I cambiamenti nei pesi degli organi e l'ulcerazione epidermica minima sono stati osservati nei conigli somministrati 240 mg/kg ma non hanno avuto effetti clinici.

La tolleranza locale di Zemaira è stata valutata nei conigli a seguito di somministrazione perivenosa e intraarteriale per via endovenosa. Non sono state osservate reazioni avverse locali correlate al trattamento.

Studi clinici

Studi clinici sono stati condotti pre-licenza con Zemaira in 89 soggetti (59 maschi e 30 femmine). I soggetti variavano di età compresa tra 29 e 68 anni (età media 49 anni). Il novantasette per cento dei soggetti trattati aveva il fenotipo per pizz di a ₁ -Pi carenza e 3% aveva il M _Malton fenotipo. Al siero di screening a ₁ -PI I livelli erano compresi tra 3,2 e 10,1 μm (media di 5,6 μm). Gli obiettivi degli studi clinici erano dimostrare che Zemaira aumenta e mantiene i livelli sierici di a ₁ -Pi sopra 11 μm (80 mg/dl) e aumenta a ₁ -Pi livelli nell'elfo del polmone inferiore.

In una sperimentazione clinica controllata in doppio cieco per valutare la sicurezza e l'efficacia dei soggetti di Zemaira 44 sono stati randomizzati a ricevere 60 mg/kg di Zemaira o prolastina una volta a settimana per 10 settimane. Dopo 10 settimane i soggetti in entrambi i gruppi hanno ricevuto Zemaira per altre 14 settimane. I soggetti sono stati seguiti per un totale di 24 settimane per completare la valutazione della sicurezza [vedi Reazioni avverse ]. The mean trough serum A ₁ -Pi livelli a stato stazionario (settimane 7-11) nei soggetti trattati con zemaira erano statisticamente equivalenti a quelli nei soggetti trattati con prolastina all'interno di un intervallo di ± 3 μm. Entrambi i gruppi sono stati mantenuti sopra 11 μm. La media (intervallo e deviazione standard [SD]) del siero antigenico a stato stazionario A ₁ -PI Il livello per i soggetti trattati con zemaira era di 17,7 μm (intervallo da 13,9 a 23,2 SD 2,5) e per i soggetti trattati con prolastina era 19,1 μm (intervallo da 14,7 a 23,1 SD 2.2). La differenza tra i gruppi di Zemaira e Prolastin non è stata considerata clinicamente significativa e può essere correlata alla maggiore attività specifica di Zemaira.

In un sottogruppo di soggetti iscritti al processo (10 soggetti trattati con zemaira e 5 soggetti trattati con prolastina) il lavaggio broncoalveolare è stato eseguito al basale e alla settimana 11. ₁ -PI sono stati misurati analiti correlati nell'elfo: antigenico a ₁ -Pi a ₁ -Pi: complessi NE NE e funzionali A ₁ -Pi (anec). Un'analisi retrospettiva in cieco che ha rivisto i criteri di accettazione prospetticamente stabiliti ha mostrato che all'interno di ciascun gruppo di trattamento i livelli di antigenico A ₁ -Pi e a ₁ -Pi: i complessi NE sono aumentati dalla linea di base alla settimana 11 (Tabella 7). L'elastasi libera era incommensurabilmente bassa in tutti i campioni. I valori anec post-trattamento nell'ELF non erano significativamente diversi tra i soggetti trattati con zemaira e trattati con prolastina (media 1725 nm contro 1418 nm). Non si possono trarre conclusioni sui cambiamenti dei valori ANEC nell'Elfo durante il periodo di prova poiché i valori di base nei soggetti trattati con zemaira erano inaspettatamente alti. No a ₁ -PI Analiti hanno mostrato differenze clinicamente significative tra i gruppi di trattamento della zemaira e della prolastina.

Tabella 7. Modifica nell'elfo dalla linea di base alla settimana 11 in un'analisi del sottogruppo

L'efficacia clinica di zemaira o qualsiasi a ₁ -PI Prodotto nell'influenza del decorso dell'enfisema polmonare o delle esacerbazioni polmonari non è stato dimostrato in studi clinici controllati randomizzati adeguatamente alimentati.

Riferimenti

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Informazioni sul paziente per Zemaira

• Informare i pazienti dei primi segni di reazioni di ipersensibilità a Zemaira (compresi gli alveari generalizzati in orticaria in termini di rigidità della dispnea toracica che si respirano ipotensione e anafilassi). Consiglia ai pazienti di interrompere l'uso della zemaira e contattare il proprio medico e/o cercare cure di emergenza immediate a seconda della gravità della reazione se si verificano questi sintomi [vedi Avvertimenti e precauzioni ].
• Informare i pazienti che, poiché la zemaira è realizzata dal sangue umano, può comportarsi il rischio di trasmettere agenti infettivi, ad es. virus L'agente della malattia di Creutzfeldt-Jakob (VCJD) variante e teoricamente l'agente della malattia di Creutzfeldt-Jakob (CJD) [vedi Avvertimenti e precauzioni ].
• Informare i pazienti che la somministrazione di zemaira ha dimostrato di aumentare il livello plasmatico di a ₁ -Pi ma che l'effetto di questo aumento sulla frequenza delle esacerbazioni polmonari e sul tasso di progressione dell'enfisema non è stato stabilito dagli studi clinici.
• Le vertigini possono verificarsi in seguito all'amministrazione di Zemaira; Pertanto i pazienti dovrebbero riposare per un po 'immediatamente dopo un'infusione.