Disegno

Descrizione per Vizimpro

La dacomitinib è un inibitore della chinasi orale con una formula molecolare di C ₂₄ H ₂₅ Clfn ₅ O ₂ • H. ₂ O e un peso molecolare di 487,95 Dalton. Il nome chimico è: (2e) -n- {4-[(3-cloro-4-fluorofenil) amino] -7metossiquinazolina-6-il} -4- (piperidin-1-il) monoidrato ma-2-enammide monoidrato e la sua formula strutturale è:

Dacomitinib è una polvere da bianco a giallo pallido.

Le compresse Vizimpro contengono 45 30 o 15 mg di dacomitinib con i seguenti ingredienti inattivi nel nucleo delle compresse; lattosio monoidrato microcristallino cellulosa di amido di sodio glicolato e magnesio stearato. Il rivestimento cinematografico è costituito da Opadry II® Blue 85F30716 contenente: alcool polivinilico - parzialmente di biossido di titanio a tanica parzialmente idrolizzata

Usi per Vizimpro

VIZIMPRO è indicato per il trattamento di prima linea di pazienti con carcinoma polmonare metastatico non a piccole cellule (NSCLC) con recettore di crescita epidermica (EGFR) Exone 19 Delezione o esone 21 L858R Mutazioni di sostituzione rilevate da un test approvato dalla FDA [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Dosaggio per Vizimpro

Selezione del paziente

Seleziona i pazienti per il trattamento di prima linea di NSCLC metastatico con VIZIMPRO in base alla presenza di una delezione EGFR esone 19 o di una mutazione di sostituzione dell'esone 21 L858R nei campioni tumorali. Le informazioni sui test approvati dalla FDA per il rilevamento di mutazioni EGFR in NSCLC sono disponibili su: https://www.fda.gov/companiondiagnostics.

Dosaggio consigliato

Il dosaggio raccomandato di Vizimpro è 45 mg assunto per via orale una volta al giorno fino a quando si verifica la progressione della malattia o la tossicità inaccettabile. Vizimpro può essere preso con o senza cibo [vedi Modifiche al dosaggio per agenti che riducono l'acido E Farmacologia clinica ].

Prendi VizimPro allo stesso tempo ogni giorno. Se il paziente vomita o perde una dose non assume una dose aggiuntiva o costituisce una dose persa ma continua con la successiva dose programmata.

Modifica del dosaggio per reazioni avverse

Ridurre la dose di VizimPro per le reazioni avverse come descritto nella Tabella 1. Le modifiche al dosaggio per reazioni avverse specifiche sono fornite nella Tabella 2.

Tabella 1. VIZIMPRO Riduzioni della dose raccomandata per le reazioni avverse

Tabella 2. Modifica del dosaggio VIZIMPRO per le reazioni avverse

Modifiche al dosaggio per agenti che riducono l'acido

Evita l'uso concomitante di inibitori della pompa protonica (PPI) durante l'assunzione di Vizimpro. In alternativa ai PPI, usano antiacidi ad azione localmente o se si utilizza un antagonista del recettore di istamina 2 (H2) somministrare Vizimpro almeno 6 ore prima o 10 ore dopo aver preso un antagonista del recettore H2 [vedi Interazioni farmacologiche E Farmacologia clinica ].

Come fornito

Forme di dosaggio e punti di forza

Compresse:

• 45 mg: round tablet di rilascio immediato con rivestimento a pellicola blu Debossato con Pfizer su un lato e DCB45 dall'altra parte.
• 30 mg: blue film-coated immediate release round biconvex tablet debossed with Pfizer on one side E DCB30 on the other side.
• 15 mg: blue film-coated immediate release round biconvex tablet debossed with Pfizer on one side E DCB15 on the other side.

Archiviazione e maneggevolezza

Disegno è fornito in Configurazioni di punti di forza e pacchetto come descritto nella Tabella 6 di seguito:

Tabella 6. VIZIMPRO ENTRIGUE E CONFIGURAZIONI DEL PACCHE

Conservare da 20 ° C a 25 ° C (da 68 ° F a 77 ° F); Escursioni consentite tra 15 ° C a 30 ° C (da 59 ° F a 86 ° F). [Vedi a temperatura ambiente controllata da USP].

Distribuzione di: Pfizer Labs Division di Pfizer Inc NY NY 10017. Revisionato: DEC 2020

Effetti collaterali per Vizimpro

Le seguenti reazioni avverse del farmaco sono descritte altrove nell'etichettatura:

• Malattia polmonare interstiziale [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Diarrea [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Reazioni avverse dermatologiche [vedi Avvertimenti e precauzioni ]

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avverse ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere paragonati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.

I dati nella sezione avvertimenti e precauzioni riflettono l'esposizione a VIZIMPRO in 394 pazienti con NSCLC di prima linea o precedentemente trattata con EGFR Exone 19 Delezione o Exone 21 L858R Mutazioni di sostituzione L858R che hanno ricevuto Vizimpro alla dose raccomandata di 45 mg una volta al giorno in 4 prove randomizzate a controllo attivo [Archer 1050 (n = n = 2 227). Studio A7471011 (n = 83) e studio A7471028 (n = 16)] e uno studio a braccio singolo [Studio A7471017 (n = 30)]. La durata mediana dell'esposizione a Vizimpro è stata di 10,8 mesi (intervallo 0,07-68) [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

I dati descritti di seguito riflettono l'esposizione a VIZIMPRO in 227 pazienti con NSCLC metastatico positivo a mutazione EGFR arruolato in uno studio randomizzato controllato attivo (Archer 1050); 224 pazienti hanno ricevuto gefitinib 250 mg per via orale una volta al giorno nel braccio di controllo attivo [vedi Studi clinici ]. Patients were excluded if they had a history of ILD interstitial pneumonitis or brain metastases. The median duration of exposure to Disegno was 15 months (range 0.07-37).

Le reazioni avverse più comuni (> 20%) nei pazienti trattati con Vizimpro sono state la diarrea (87%) eruzione cutanea (69%) paroniale (64%) stomatite (45%) diminuiva appetito (31%) pelle secca (30%) diminuisce il peso (26%) alopecia (23%) (21%) e prurito (21%).

Reazioni avverse gravi si sono verificate nel 27% dei pazienti trattati con VIZIMPRO. Le reazioni avverse gravi (≥1%) più comuni erano la diarrea (NULL,2%) e la malattia polmonare interstiziale (NULL,3%). Le interruzioni della dose si sono verificate nel 57% dei pazienti trattati con VIZIMPRO. Le reazioni avverse più frequenti (> 5%) che hanno portato a interruzioni della dose sono state la paronia (23%) (13%) e la diarrea (10%). Le riduzioni della dose si sono verificate nel 66% dei pazienti trattati con VIZIMPRO. Le reazioni avverse più frequenti (> 5%) che hanno portato a riduzioni della dose sono state la paronia (29%) paronychia (17%) e la diarrea (8%).

Le reazioni avverse che hanno portato alla sospensione permanente di Vizimpro si sono verificate nel 18% dei pazienti. Le reazioni avverse più comuni (> 0,5%) che portano alla discontinua permanente di VizimPro erano: cutanea (NULL,6%) malattia polmonare interstiziale (NULL,8%) stomatite (NULL,9%) e diarrea (NULL,9%).

Le tabelle 3 e 4 riassumono le reazioni avverse più comuni e le anomalie di laboratorio rispettivamente in Archer 1050. Archer 1050 non è stata progettata per dimostrare una differenza statisticamente significativa nelle velocità di reazione avversa per VIZIMPRO o per Gefitinib per qualsiasi reazione avversa o valore di laboratorio elencato nella Tabella 3 o 4.

Tabella 3. Reazioni avverse che si verificano in ≥10% dei pazienti che hanno ricevuto Vizimpro in Archer 1050*

Ulteriori reazioni avverse (tutti i gradi) che sono stati riportati in <10% of patients who received Disegno in ARCHER 1050 include:

Generale: fatica 9%

Pelle e tessuto sottocutaneo: Fessure cutanee Ipertricosi al 9% 1,3% di esfoliazione cutanea/reazioni cutanee esfoliative 3,5%

Gastrointestinale: vomito il 9%

Sistema nervoso: Dysgeusia 7%

Respiratorio: malattia polmonare interstiziale 2,6%

Oculare: Cheratite 1,8%

Metabolismo e nutrizione: disidratazione 1,3%

Tabella 4. Anomalie di laboratorio che peggiorano dal basale in> 20% dei pazienti in Archer 1050*

Interazioni farmacologiche per Vizimpro

Effetto di altri farmaci su Vizimpro

L'uso concomitante con un PPI riduce le concentrazioni di dacomitinib che possono ridurre l'efficacia vizimpro. Evita l'uso concomitante di PPI con VIZIMPRO. In alternativa ai PPI utilizzano antiacidi ad azione localmente o antagonista del recettore H2. Somministrare Vizimpro almeno 6 ore prima o 10 ore dopo aver preso un antagonista del recettore H2 [vedi Dosaggio e amministrazione E Farmacologia clinica ].

Effetto di VizimPro sui substrati CYP2D6

L'uso concomitante di Vizimpro aumenta la concentrazione di farmaci che sono substrati CYP2D6 [vedi Farmacologia clinica ] che può aumentare il rischio di tossicità di questi farmaci. Evitare l'uso concomitante di VIZIMPRO con substrati CYP2D6 in cui aumenti minimi della concentrazione del substrato CYP2D6 possono portare a tossicità gravi o potenzialmente letali.

Avvertimenti per Vizimpro

Incluso come parte del 'PRECAUZIONI' Sezione

Precauzioni per Vizimpro

Malattia polmonare interstiziale (ILD)

L'ILD/polmonite grave e fatale si è verificato in pazienti trattati con VIZIMPRO e si sono verificati nello 0,5% dei 394 pazienti trattati con vizimpro; Lo 0,3% dei casi era fatale.

Monitorare i pazienti per i sintomi polmonari indicativi di ILD/polmonite. Trattenere VizimPro e studiare prontamente l'ILD nei pazienti che presentano un peggioramento dei sintomi respiratori che possono essere indicativi di ILD (ad esempio la tosse e la febbre della dispnea). Interrompere permanentemente VIZIMPRO se l'ILD è confermato [vedi Reazioni avverse ].

Diarrea

La diarrea grave e fatale si è verificata nei pazienti trattati con Vizimpro. La diarrea si è verificata nell'86% dei 394 pazienti vizimpro trattati; La diarrea di grado 3 o 4 è stata riportata nell'11% dei pazienti e lo 0,3% dei casi era fatale.

Trattenere VIZIMPRO per la diarrea di grado 2 o maggiore fino al recupero inferiore o uguale alla gravità di grado 1, quindi riprende VIZIMPRO alla stessa dose ridotta a seconda della gravità della diarrea [vedi Dosaggio e amministrazione E Reazioni avverse ]. Promptly initiate anti-diarreal treatment (loperamide or diphenoxylate hydrochloride with atropine sulfate) for diarrea.

Reazioni avverse dermatologiche

Eruzione cutanea E exfoliative skin reactions occurred in patients treated with Disegno. Eruzione cutanea occurred in 78% of the 394 Disegno-treated patients; Grado 3 o 4 eruzione cutanea was reported in 21% of patients. Exfoliative skin reactions of any severity were reported in 7% of patients. Grado 3 o 4 exfoliative skin reactions were reported in 1.8% of patients.

Trattenere VIZIMPRO per la reazione avversa dermatologica di grado 2 o di grado 3 o 4 persistente fino a un recupero a meno o uguale alla gravità di grado 1, quindi riprende VIZIMPRO alla stessa o una dose ridotta a seconda della gravità della reazione avversa dermatologica [vedi Dosaggio e amministrazione E Reazioni avverse ]. The incidence E severity of eruzione cutanea E exfoliative skin reactions may increase with sun exposure. At the time of initiation of Disegno initiate use of moisturizers E appropriate measures to limit sun exposure. Upon development of Grade 1 eruzione cutanea initiate treatment with topical antibiotics E topical steroids. Initiate oral antibiotics for Grado 2 or more severe dermatologic adverse reactions.

Tossicità dell'embrione-fetale

Sulla base dei risultati degli studi sugli animali e del suo meccanismo d'azione, Vizimpro, possono causare danni fetali quando somministrato a una donna incinta. Negli studi sulla riproduzione degli animali La somministrazione orale di dacomitinib ai ratti in gravidanza durante il periodo di organogenesi ha provocato una maggiore incidenza della perdita post-impianto e una riduzione del peso corporeo fetale a dosi con conseguente esposizione vicino all'esposizione alla dose umana di 45 mg. È stato dimostrato che l'assenza di segnalazione EGFR provoca embrioletalità e morte post-natale negli animali. Consiglia alle donne in gravidanza del potenziale rischio per il feto. Consiglia alle femmine del potenziale riproduttivo di utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento con VIZIMPRO e per almeno 17 giorni dopo la dose finale [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Informazioni sulla consulenza del paziente

Consiglia al paziente di leggere l'etichettatura del paziente approvato dalla FDA ( Informazioni sul paziente ).

Malattia polmonare interstiziale (ILD)

• Consiglio ai pazienti dei rischi di ILD grave o fatale, inclusa la polmonite. Consiglia ai pazienti di contattare immediatamente il proprio operatore sanitario per segnalare i sintomi respiratori nuovi o peggiori [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Diarrea

• Consiglia ai pazienti di contattare il proprio operatore sanitario ai primi segni di diarrea. Consigliare ai pazienti che l'idratazione endovenosa e/o il farmaco anti-diarrole (ad es. Loperamide) potrebbero essere necessari per gestire la diarrea [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Reazioni avverse dermatologiche

• Consiglia ai pazienti di iniziare l'uso di creme idratanti e di ridurre al minimo l'esposizione al sole con abbigliamento protettivo e l'uso della protezione solare al momento dell'inizio di Vizimpro. Consiglia ai pazienti di contattare immediatamente il proprio operatore sanitario per segnalare reazioni eritematose e esfoliative nuove o peggiorate [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Interazioni farmacologiche

• Consiglia ai pazienti di evitare l'uso di PPI durante l'assunzione di Vizimpro. Se necessario, possono essere utilizzati antacidi a breve durata o antagonisti del recettore H2. Consiglia ai pazienti di prendere VIZIMPRO almeno 6 ore prima o 10 ore dopo aver preso un antagonista del recettore H2 [vedi Interazioni farmacologiche ].

Tossicità dell'embrione-fetale

• Consiglio alle femmine del potenziale riproduttivo che VIZIMPRO può provocare danni fetali e utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento con VIZIMPRO e per 17 giorni dopo l'ultima dose di Vizimpro. Consiglia alle femmine del potenziale riproduttivo di contattare il proprio operatore sanitario con una gravidanza nota o sospetta [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Lattazione

• Consiglia alle donne di non allattare al seno durante il trattamento con Vizimpro e per 17 giorni dopo l'ultima dose di Vizimpro [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Gli studi di cancerogenicità non sono stati condotti con VIZIMPRO.

Dacomitinib non era mutageno in un test di mutazione inversa batterica (AMES) o clastogenica in un in vitro test di aberrazione del cromosoma dei linfociti umani o clastogenica o aneugenica in un in vivo Test del micronucleo del midollo osseo di ratto.

La somministrazione orale giornaliera di dacomitinib a dosi ≥0,5 mg/kg/giorno ai ratti femmine (circa 0,14 volte l'esposizione basata sull'AUC alla dose umana di 45 mg) ha comportato atrofia epiteliale reversibile nella cervice e nella vagina. La somministrazione orale di dacomitinib a 2 mg/kg/giorno a ratti maschi (circa 0,6 volte l'esposizione umana basata su AUC alla dose clinica da 45 mg) ha comportato una ridotta secrezione reversibile nella ghiandola prostatica.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riepilogo del rischio

Sulla base dei risultati degli studi sugli animali e del suo meccanismo d'azione, VIZIMPRO, possono causare danni fetali quando somministrato a una donna incinta [vedi Farmacologia clinica ]. There are no available data on Disegno use in pregnant women. In animal reproduction studies oral administration of dacomitinib to pregnant rats during the period of organogenesis resulted in an increased incidence of post-implantation loss E reduced fetal body weight at doses resulting in exposures near the exposure at the 45 mg human dose (see Dati ). The absence of Egfr signaling has been shown to result in embryolethality as well as post-natal death in animals (see Dati ). Advise pregnant women of the potential risk to a fetus [see Femmine e maschi di potenziale riproduttivo ].

Nella popolazione generale degli Stati Uniti il ​​rischio di background stimato di gravi difetti alla nascita e aborto spontaneo nelle gravidanze clinicamente riconosciute è rispettivamente dal 2% al 4% e dal 15% al ​​20%.

Dati

Dati sugli animali

La somministrazione orale giornaliera di dacomitinib ai ratti in gravidanza durante il periodo di organogenesi ha comportato una maggiore incidenza di tossicità materna post-impianto e ridotta peso corporeo fetale a 5 mg/kg/giorno (circa 1,2 volte l'esposizione basata sull'area basata sulla curva [AUC] alla dose di 45 mg umane).

L'interruzione o l'esaurimento dell'EGFR nei modelli di topo ha dimostrato che l'EGFR è di fondamentale importanza nei processi riproduttivi e di sviluppo, tra cui l'impianto di blastocisti Sviluppo della placenta e la sopravvivenza e lo sviluppo embrionale/post-natale. La riduzione o l'eliminazione della segnalazione EGFR embrione-fetale o materna nei topi può prevenire l'impianto e può causare perdita di embrione-fete durante le varie fasi della gestazione (attraverso gli effetti sullo sviluppo della placenta) Anomalie dello sviluppo nella morte precoce nei feti sopravvissuti e sui risultati dello sviluppo avverso negli organi più embrioni/neonati.

Lattazione

Riepilogo del rischio

Non ci sono informazioni sulla presenza di dacomitinib o dei suoi metaboliti nel latte umano o sui loro effetti sul bambino allattato al seno o sulla produzione di latte. A causa del potenziale di gravi reazioni avverse nei bambini allattati al seno di Vizimpro consigliano alle donne di non allattare durante il trattamento con Vizimpro e per almeno 17 giorni dopo l'ultima dose.

Femmine e maschi di potenziale riproduttivo

Gravidanza Testing

Verificare lo stato di gravidanza delle femmine di potenziale riproduttivo prima di iniziare VIZIMPRO [vedi Gravidanza ].

Contraccezione

Disegno can cause fetal harm when administered to a pregnant woman [see Gravidanza ].

Femmine

Consiglia alle femmine del potenziale riproduttivo di utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento con VIZIMPRO e per almeno 17 giorni dopo la dose finale.

Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia di Vizimpro in pediatria non sono state stabilite.

Uso geriatrico

Of the total number of patients (N=394) in five clinical studies with EGFR mutation-positive NSCLC who received VIZIMPRO at a dose of 45 mg orally once daily [ARCHER 1050 (N=227) Study A7471009 (N=38) Study A7471011 (N=83) Study A7471028 (N=16) and Study A7471017 (N=30)] Il 40% aveva 65 anni e più.

Le analisi esplorative in questa popolazione suggeriscono una maggiore incidenza di reazioni avverse di grado 3 e 4 (rispettivamente 67% contro 56%) interruzioni della dose più frequenti (rispettivamente 53% contro 45%) e più frequenti discontinuazioni (rispettivamente 24% contro 10%) per le reazioni avverse nei pazienti con 65 anni rispetto a quelli giovani rispetto a 65 anni.

Compromissione renale

Non è raccomandata alcuna modifica del dosaggio per i pazienti con compromissione renale lieve o moderata (clearance della creatinina [CLCR] da 30 a 89 ml/min stimato da Cockcroft-Gault). La dose raccomandata di Vizimpro non è stata stabilita per i pazienti con grave compromissione renale (CLCR <30 mL/min) [see Farmacologia clinica ].

Compromissione epatica

Nessuna modifica del dosaggio è raccomandata in pazienti con lieve compromissione epatica moderata o grave (Child-Pugh A B o C) [vedi Farmacologia clinica ].

Informazioni per overdose per VIZIMPRO

Nessuna informazione fornita

Controindicazioni per Vizimpro

Nessuno.

Farmacologia clinica for Vizimpro

Meccanismo d'azione

Dacomitinib è un inibitore irreversibile dell'attività della chinasi della famiglia EGFR umana (EGFR/HER1 HER2 e HER4) e alcune mutazioni di attivazione dell'EGFR (delezione dell'esone 19 o la mutazione di sostituzione dell'esone 21 L858R). In vitro Dacomitinib ha anche inibito l'attività di DDR1 Epha6 LCK DDR2 e MNK1 a concentrazioni clinicamente rilevanti.

Dacomitinib ha dimostrato l'inibizione dose-dipendente dell'Autofosforilazione di EGFR e HER2 e la crescita del tumore nei topi portanti sottocutaneamente impiantati xenotrapianti tumorali umani guidati dai suoi obiettivi familiari tra cui EGFR mutati. Dacomitinib ha anche mostrato l'attività antitumorale nei topi dosati per via orale con xenotrapianti tumorali umani intracranici guidati da amplificazioni EGFR.

Farmacodinamica

Elettrofisiologia cardiaca

L'effetto di dacomitinib sull'intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca (QTC) è stato valutato utilizzando elettrocardiogrammi (ECG) abbinati a tempo (ECG) che valuta la variazione dal basale e i corrispondenti dati farmacocinetici in 32 pazienti con NSCLC avanzato. Dacomitinib non ha avuto un grande effetto su QTC (cioè> 20 ms) alle massime concentrazioni di dacomitinib ottenute con Vizimpro 45 mg per via orale una volta al giorno.

Relazioni di esposizione-risposta

Esposizioni più elevate nell'intervallo di esposizioni con la dose raccomandata di 45 mg al giorno correlata con una maggiore probabilità di eventi avversi di grado ≥3 specificamente tossicità dermatologiche e diarrea.

Farmacocinetica

La concentrazione plasmatica massima dacomitinib (CMAX) e AUC allo stato stazionario aumentava proporzionalmente rispetto alla gamma di dose di vizimpro 2 mg a 60 mg per via orale una volta al giorno (da 0,04 a 1,3 volte la dose raccomandata) attraverso studi di dacolomitinib in pazienti con cancro. Ad una dose di 45 mg per via orale una volta al giorno la media geometrica [coefficiente di variazione (CV%)] CMAX era 108 ng/mL (35%) e l'AUC0-24H era 2213 ng • H/mL (35%) a stato stazionario in uno studio clinico di finta dose condotto in pazienti con tumori solidi. Lo stato stazionario è stato raggiunto entro 14 giorni dopo il dosaggio ripetuto e il rapporto di accumulo di media geometrica stimata (CV%) era 5,7 (28%) in base all'AUC.

Assorbimento

La biodisponibilità assoluta media di dacomitinib è dell'80% dopo la somministrazione orale. Il tempo mediano dacomitinib per raggiungere la massima concentrazione (TMAX) si è verificato a circa 6,0 ore (intervallo da 2,0 a 24 ore) dopo una singola dose orale di Vizimpro 45 mg in pazienti con cancro.

Effetto del cibo

La somministrazione di Vizimpro con un pasto ricco di grassi (circa 800 a 1000 calorie con 150 250 e 500 a 600 calorie da carboidrati e grassi proteici rispettivamente) non ha avuto effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica dacomitinib.

Distribuzione

Il volume della media geometrica (CV%) di distribuzione di dacomitinib (VSS) era 1889 L (18%). In vitro Il legame di dacomitinib alle proteine ​​plasmatiche umane è di circa il 98% ed è indipendente dalle concentrazioni di farmaci da 250 ng/mL a 1000 ng/mL.

Eliminazione

A seguito di una singola dose orale di 45 mg di VIZIMPRO in pazienti con cancro la mezza-vita media (CV%) plasmatica di dacomitinib era di 70 ore (21%) e la media geometrica (CV%) apparente apparente di dacomtinib era di 24,9 l/h (36%).

Metabolismo

Il metabolismo epatico è la principale via di clearance di dacomitinib con ossidazione e coniugazione del glutatione come i principali percorsi. Dopo la somministrazione orale di una singola dose di 45 mg di [ ¹⁴ C] dacomitinib Il metabolita circolante più abbondante era O-desmetil dacomitinib che aveva simile in vitro Attività farmacologica come dacomitinib. La concentrazione di depressione plasmatica a stato stazionario di O-desmetil dacomitinib varia dal 7,4% al 19% del genitore. In vitro Gli studi hanno indicato che il citocromo P450 (CYP) 2D6 era il principale isozima coinvolto nella formazione di O-desmetil dacomitinib mentre il CYP3A4 ha contribuito alla formazione di altri metaboliti ossidativi minori.

Escrezione

A seguito di una singola dose orale di 45 mg di [ ¹⁴ C] dacomitinib radiomarcato Il 79% della radioattività è stato recuperato nelle feci (20% come dacomitinib) e il 3% nelle urine ( <1% as dacomitinib).

Popolazioni specifiche

Pazienti con compromissione renale

Basato sulle analisi farmacocinetiche della popolazione lieve (60 ml/min ≤clcr <90 mL/min; N=590) E moderate (30 mL/min ≤CLcr <60 mL/min; N=218) renal impairment did not alter dacomitinib pharmacokinetics relative to the pharmacokinetics in patients with normal renal function (CLcr ≥90 mL/min; N=567). The pharmacokinetics of dacomitinib has not been adequately characterized in patients with severe renal impairment (CLcr <30 mL/min) (N=4) or studied in patients requiring hemodialysis.

Pazienti con compromissione epatica

Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica della dacomitinib in soggetti con lieve moderata o grave compromissione epatica (Child-Pugh A B o C) [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Studi sull'interazione farmacologica

Studi clinici

Effetto degli agenti che riducono l'acido su dacomitinib

La somministrazione di co-co-somministrazione di una singola dose di 45 mg di VIZIMPRO con dosi multiple di rabeprazolo (un inibitore della pompa protonica) ha ridotto il dacomitinib cmax del 51% e AUC0-96H del 39% [vedi Dosaggio e amministrazione E Interazioni farmacologiche ].

Prendendo troppi effetti collaterali Zoloft

Co -somministrazione di Vizimpro con un antiacido locale (Maalox ^® Resistenza massima 400 mg/5 ml) non ha causato cambiamenti clinicamente rilevanti concentrazioni di dacomitinib [vedi Dosaggio e amministrazione E Interazioni farmacologiche ].

L'effetto degli antagonisti del recettore H2 sulla farmacocinetica dacomitinib non è stato studiato [vedi Dosaggio e amministrazione E Interazioni farmacologiche ].

Effetto di forti inibitori del CYP2D6 su dacomitinib

La somministrazione di co-somministrazione di una singola dose di 45 mg di Vizimpro con dosi multiple di paroxetina (un forte inibitore del CYP2D6) in soggetti sani ha aumentato l'auclasta totale di dacomitinib più il suo metabolita attivo (O-desmetil dacomitinib) nel plasma di circa il 6% che non è considerato clinicamente rilevante.

Effetto di dacomitinib sui substrati CYP2D6

La somministrazione di co-somministrazione di una singola dose orale da 45 mg di Vizimpro ha aumentato il destrometorfano (un substrato CYP2D6) CMAX di 9,7 volte e l'auclasto di 9,6 volte [vedi Interazioni farmacologiche ].

Studi in vitro

Effetto di dacomitinib e O-desmetil dacomitinib sugli enzimi CYP

Dacomitinib e il suo metabolita O-desmetil dacomitinib non inibiscono il CYP1A2 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 o CYP3A4/5. Dacomitinib non induce CYP1A2 CYP2B6 o CYP3A4.

Effetto della dacomitinib sull'uridina 5 'difosfo-glucuronosiltransferasi (UGT)

Dacomitinib inibisce UGT1A1. Dacomitinib non inibisce ugt1a4 ugt1a6 ugt1a9 ugt2b7 o ugt2b15.

Effetto di dacomitinib sui sistemi di trasportatore

Dacomitinib è un substrato per la proteina di trasporto della membrana P-glicoproteina (P-GP) e la proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP). Dacomitinib inibisce il BCRP P-GP e il trasportatore di cationi organici (OCT) 1. Dacomitinib non inibisce i trasportatori di anioni organici (avena) 1 e OAT3 OCT2 anione organico Transportando il polipeptide (OATP) 1B1 e OATP1B3.

Studi clinici

L'efficacia di Vizimpro è stata dimostrata in uno studio multinazionale multicentrico randomizzato (Archer 1050; [NCT01774721]). I pazienti dovevano avere NSCLC metastatico non resecabile senza terapia precedente per la malattia metastatica o la malattia ricorrente con un minimo di 12 mesi privo di malattie dopo il completamento della terapia sistemica; uno stato di performance del gruppo di oncologia cooperativa orientale (ECOG) di 0 o 1; EGFR Exone 19 Eliminazione o esone 21 L858R Mutazioni di sostituzione. Lo stato di mutazione EGFR è stato determinato prospetticamente dai test di laboratorio locale o disponibili in commercio (ad es. Therascreen ^® Egfr RGQ PCR E cobas ^® Egfr Mutation Test).

I pazienti sono stati randomizzati (1: 1) a ricevere VIZIMPRO 45 mg per via orale una volta al giorno o gefitinib 250 mg per via orale una volta al giorno fino alla progressione della malattia o nella tossicità inaccettabile. La randomizzazione è stata stratificata per regione (giapponese contro cinese continentale rispetto ad altri status di mutazione dell'Asia orientale contro non-est) ed EGFR (delezioni esone 19 rispetto all'esone 21 L858R Mutazione di sostituzione). La principale misura di risultato di efficacia era la sopravvivenza libera da progressione (PFS), come determinato dalla revisione centrale radiologica indipendente (IRC) in cieco per RECIST V1.1. Ulteriori misure di esito dell'efficacia sono state la durata del tasso di risposta complessivo (ORR) della risposta (DOR) e la sopravvivenza globale (OS).

Un totale di 452 pazienti sono stati randomizzati a ricevere VIZIMPRO (n = 227) o gefitinib (n = 225). Le caratteristiche demografiche erano femminili del 60%; Età media 62 anni (intervallo: da 28 a 87) con il 40% di età pari o superiore a 65 anni; e 23% bianco 77% asiatico e meno dell'1% di nero. Le caratteristiche prognostiche e tumorali erano lo stato di prestazione ECOG 0 (30%) o 1 (70%); 59% con eliminazione esone 19 e 41% con sostituzione dell'esone 21 L858R; Stage IIIB (8%) e stadio IV (92%); Il 64% non era mai fumatori; e l'1% ha ricevuto una terapia adiuvante o neoadiuvante precedente.

Archer 1050 ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo dei PF, determinato dall'IRC. I risultati sono riassunti nella Tabella 5 e nelle figure 1 e 2.

L'ordine di test statistico gerarchico era PFS seguito da ORR e poi OS. Non sono stati condotti test formali di OS poiché il confronto formale di ORR non era statisticamente significativo.

Tabella 5. Efficacia Risultati in Archer 1050

Figura 1. Curva Kaplan-Meier per PFS per revisione IRC in Archer 1050

Figura 2. Curva Kaplan-Meier per OS in Archer 1050

Informazioni sul paziente per Vizimpro

Disegno ^®
(Vih-Zim-Pro)
(dacomitinib) compresse

Cos'è Vizimpro?

Disegno is a prescription medicine used to treat Cancro polmonare non a piccole cellule (NSCLC) that has spread to other parts of the body (metastatic):

• Come primo trattamento se il tumore ha alcuni tipi di recettori anormali del fattore di crescita epidermico ( Egfr ) gene (s).

Il tuo operatore sanitario eseguirà un test per assicurarsi che Vizimpro sia giusto per te.

Non è noto se Vizimpro è sicuro ed efficace nei bambini.

Prima di prendere VIZIMPRO, racconta al tuo operatore sanitario su tutte le tue condizioni mediche, anche se tu:

Femmine who are able to become pregnant:

• hanno una diarrea frequente.
• Avere una storia di problemi polmonari o respiratori diversi dal cancro al polmone.
• sono incinta o prevedono di rimanere incinta. Vizimpro può danneggiare il tuo bambino non ancora nato.
  • Il tuo operatore sanitario dovrebbe eseguire un test di gravidanza prima di iniziare il trattamento con VIZIMPRO.
  • Dovresti utilizzare un controllo delle nascite efficace (contraccezione) durante il trattamento e per almeno 17 giorni dopo l'ultima dose di Vizimpro. Parla con il tuo operatore sanitario dei metodi di controllo delle nascite che potrebbero essere giusti per te durante questo periodo.
  • Di 'subito al tuo operatore sanitario se rimani incinta durante il trattamento con VIZIMPRO.
• stanno allattando o pianificano di allattare. Non è noto se Vizimpro passa nel latte materno. Non allattare al seno durante il trattamento e per almeno 17 giorni dopo l'ultima dose di Vizimpro. Parla con il tuo operatore sanitario del modo migliore per nutrire il tuo bambino durante questo periodo.

Di 'al tuo operatore sanitario di tutte le medicine che prendi, inclusi medicinali da prescrizione e medicine da banco vitamine e integratori a base di erbe. VIZIMPRO e altri medicinali o integratori possono influenzare reciproci causando effetti collaterali.

Come dovrei prendere VIZIMPRO?

• Prendi Vizimpro esattamente come ti dice il tuo operatore sanitario.
• Prendi la tua dose all'incirca allo stesso tempo ogni giorno.
• Il tuo operatore sanitario può cambiare temporaneamente la dose di arrestare o interrompere permanentemente il trattamento con VIZIMPRO in caso di effetti collaterali.
• Prendi Vizimpro 1 ora ogni giorno con o senza cibo.
• Se prendi una medicina antiacida o bloccante H2 durante il trattamento con VIZIMPRO, prendi la dose di Vizimpro almeno 6 ore prima o 10 ore dopo Prendendo la medicina antidre o bloccante H2. Non cambiare la dose o smettere di prendere VIZIMPRO a meno che il tuo operatore sanitario non ti dica.
• Se vomiti o perdi una dose di Vizimpro non prendi un'altra dose o compensano la dose persa. Prendi la tua prossima dose al momento regolare.

Cosa dovrei evitare durante il trattamento con Vizimpro?

• Ridurre al minimo l'esposizione alla luce solare. Vizimpro può causare reazioni cutanee. Vedere Quali sono i possibili effetti collaterali di Vizimpro?

Quali sono i possibili effetti collaterali di Vizimpro?

Disegno may cause serious side effects including:

• Problemi polmonari o respiratori. Disegno may cause severe inflammation of the lung that may lead to death. Symptoms may be similar to those symptoms from lung cancer. Tell your healthcare provider right away if you have any new or worsening lung symptoms including trouble breathing or fiato corto tosse or febbre.
• Diarrea. Diarrea is common during treatment with Disegno E can be severe E lead to death. Diarrea can cause you to lose too much body fluid (dehydration). Your healthcare provider may tell you to start drinking more fluids or start taking your anti-diarreal medicines. Tell your healthcare provider right away if you have any loose stools or have stools more often than is normal for you.
• Reazioni cutanee. Le reazioni cutanee sono comuni con Vizimpro e possono essere gravi. Queste reazioni della pelle possono includere: arrossamento della pelle secca eruzione cutanea acne prurito e pelaggio o vesciche della pelle. Usa i creme idratanti ogni giorno quando prendi Vizimpro. Usa la protezione solare e indossa indumenti protettivi che coprono la pelle mentre è esposto alla luce solare mentre stai prendendo VIZIMPRO. Il tuo operatore sanitario può prescrivere altri medicinali per aiutare le reazioni della pelle. Di 'subito al tuo operatore sanitario su qualsiasi peggioramento della pelle.

Gli effetti collaterali più comuni di Vizimpro includono:

• eruzione cutanea
• diarrea
• Dolore alla bocca e piaghe
• Infiammazione delle unghie
• raffreddore
• pelle secca
• diminuzione dell'appetito
• Diminuzione del peso
• Eyes secchi di prurito
• perdita di capelli
• prurito

Chiama il medico per consigli medici sugli effetti collaterali. È possibile segnalare gli effetti collaterali alla FDA al numero 1-800-FDA-1088.

Come dovrei archiviare Vizimpro?

• Conservare Vizimpro a 20 ° C a 25 ° C (da 68 ° F a 77 ° F).

Mantieni Vizimpro e tutti i medicinali fuori dalla portata dei bambini.

Generale information about the safe E effective use of Disegno.

Le medicine sono talvolta prescritte a fini diversi da quelli elencati in un volantino delle informazioni del paziente. Non utilizzare VIZIMPRO per una condizione per la quale non è stata prescritta. Non dare Vizimpro ad altre persone anche se hanno gli stessi sintomi che hai. Potrebbe danneggiare loro.

Puoi chiedere al tuo farmacista o operatore sanitario ulteriori informazioni su Vizimpro che è scritto per gli operatori sanitari.

Quali sono gli ingredienti di Vizimpro?

Ingrediente attivo: dacomitinib

Ingredienti inattivi: lattosio monoidrato microcristallino cellulosa di amido di sodio glicolato e magnesio stearato.

Il rivestimento cinematografico contiene: Opadry II ^® Blue 85F30716 contenente: alcool polivinilico - biossido di titanio di tatanio parzialmente idrolizzato Macrogol/PEG 3350 e FD

Queste informazioni sui pazienti sono state approvate dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti.