Versezenio

Descrizione per Vezenio

Abemaciclib è un inibitore della chinasi per la somministrazione orale. È una polvere da bianco a giallo con la formula empirica C ₂₇ H ₃₂ F ₂ N ₈ E a molecular weight 506.59.

Il nome chimico per abemaciclib è 2-pirimidinamina N- [5-[(4-etil-1-piPerazinil) metil] -2-piridinil] -5-fluoro-4- [4fruoro-2-metil-1- (1-metiletil) -1H-benzimidazol-6-yo Abemaciclib ha la seguente struttura:

Le compresse di Verzenio (Abemaciclib) sono fornite come beige bianche ovali a rilascio immediato o compresse gialle. Gli ingredienti inattivi sono i seguenti: Eccipienti-microcristallini cellulosa 102 microcristallina cellulosa 101 lattosio monoidosato croscarmellosio sodio sodio stearil fumarato di biossido di silicio. Miscela di colori ingredienti-polivinil alcool biossido di polietilenglicole talco ossido di ferro giallo e ossido di ferro rosso.

Usi per Vezenio

Cancro al seno precoce

Versezenio ^® (Abemaciclib) è indicato

• In combinazione con terapia endocrina (tamoxifene o inibitore dell'aromatasi) per il trattamento adiuvante di pazienti adulti con carcinoma mammario precoce positivo per il fattore di crescita epidermico umano positivo positivo per il recettore ormonale (HR) ad alto rischio di ricorrenza [Sede. Studi clinici ].

Cancro al seno avanzato o metastatico

Versezenio (Abemaciclib) è indicato

• In combinazione con un inibitore dell'aromatasi come terapia iniziale a base endocrina per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma mammario avanzato o metastatico del fattore di crescita epidermico umano positivo al recettore ormonale (HER2).
• In combinazione con fulvestrant per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma mammario avanzato o metastatico negativo per il carcinoma mammario del recettore epidermico umano 2 (HER2) positivo al recettore umano 2 (HER2) con progressione della malattia a seguito di terapia endocrina.
• come monoterapia per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma mammario avanzato o metastatico HER2-negativo per le risorse umane con progressione della malattia a seguito di terapia endocrina e chemioterapia precedente in ambito metastatico.

Dosaggio per verszenio

Dose e programma consigliati

• Se utilizzata in combinazione con tamoxifene fulvestrant o un inibitore dell'aromatasi, la dose raccomandata di Verzenio è di 150 mg prese per via orale due volte al giorno. Fare riferimento alle informazioni complete sulla prescrizione per la dose raccomandata dell'inibitore di tamoxifene o aromatasi.
• Le donne e gli uomini pre/perimenopausa trattati con la combinazione di Verzenio più un inibitore dell'aromatasi dovrebbero essere trattati con un agonista ormonale a rilascio di gonadotropina (GNRH) secondo gli attuali standard di pratica clinica.
• Le donne pre/perimenopausa trattate con la combinazione di Verzenio più fulvestrant dovrebbero essere trattate con un GnRH secondo gli attuali standard di pratica clinica
• Se usata come monoterapia, la dose raccomandata di Verzenio è presa 200 mg per via orale due volte al giorno.
• Per il carcinoma mammario precoce continua il verzenio fino al completamento di 2 anni di trattamento o fino alla ricorrenza della malattia o alla tossicità inaccettabile.
• Per il carcinoma mammario avanzato o metastatico, continua il trattamento fino alla progressione della malattia o alla tossicità inaccettabile.

Versezenio may be taken with or without food [see Farmacologia clinica ].

Istruisci i pazienti a prendere le loro dosi di Verzenio all'incirca le stesse volte ogni giorno.

Se il paziente vomita o manca una dose di Verzenio, istruire il paziente a prendere la dose successiva al momento previsto. Chiedere ai pazienti di ingoiare le compresse di Verzenio intere e di non masticare tavolette di schiacciamento o divisione prima di deglutire. Istruire i pazienti a non ingerire compresse di Verzenio se rotti rotti o altrimenti non intatti.

Modifica della dose

Modifica della doses For Adverse Reactions

Le modifiche della dose di Verzenio raccomandate per le reazioni avverse sono fornite nelle tabelle 1-7. Interrompere il verzenio per i pazienti incapaci di tollerare 50 mg due volte al giorno.

Tabella 1: modifica della dose versezenio - Reazioni degli inserzionisti

Tabella 2: Modifica e gestione della dose di Verzenio - Tossicità ematologiche ^a

Tabella 3: Modifica e gestione della dose Verzenio - diarrea

Tabella 4: Modifica e gestione della dose Verzenio - Epatotossicità

Tabella 5: Modifica e gestione della dose di Verzenio - Malattia polmonare interstiziale/polmonite

Tabella 6: Modifica e gestione della dose Verzenio - Eventi tromboembolici venosi (VTES)

Tabella 7: modifica e gestione della dose di Verzenio - altre tossicità ^a

Fare riferimento alle informazioni complete sulla prescrizione per il tamoxifene fulvestrant con amministrazione co -amministrata o un inibitore dell'aromatasi per le modifiche della dose e altre informazioni di sicurezza pertinenti.

Modifica della dose For Use With Strong And Moderati inibitori del CYP3A

Evita l'uso concomitante del forte inibitore del CYP3A ketoconazolo.

Con l'uso concomitante di forti inibitori del CYP3A diversi dal ketoconazolo in pazienti con dosi iniziali raccomandate di 200 mg due volte al giorno o 150 mg due volte al giorno riducono la dose di Verzenio a 100 mg due volte al giorno. Nei pazienti che hanno avuto una riduzione della dose a 100 mg due volte al giorno a causa delle reazioni avverse riducono ulteriormente la dose di Verzenio a 50 mg due volte al giorno. Se un paziente che assume Verzenio interrompe un inibitore del CYP3A aumenta la dose di Verzenio (dopo 3-5 emivite dell'inibitore) alla dose utilizzata prima di iniziare il forte inibitore [vedi Interazioni farmacologiche E Farmacologia clinica ].

Con l'uso concomitante di moderati inibitori del CYP3A monitorano le reazioni avverse e prendi in considerazione la riduzione della dose di Verzenio in decrementi di 50 mg, come dimostrato nella Tabella 1, se necessario.

Modifica della dose For Patients With Severe Compromissione epatica

Per i pazienti con grave compromissione epatica (Child Pugh-C) riducono la frequenza di dosaggio di Verzenio una volta al giorno [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche E Farmacologia clinica ].

Fare riferimento alle informazioni complete di prescrizione per il tamoxifene fulvestrant con amministrazione co -amministrata o l'inibitore dell'aromatasi per i requisiti di modifica della dose per gravi comprimenti epatici.

Come fornito

Dosaggio Forms And Strengths

Compresse da 50 mg : Tablet beige ovale con Lilly Debossato da un lato e 50 dall'altra parte.
Compresse da 100 mg : Tablet da bianco ovale a Praticamente bianco con Lilly Debossato da un lato e 100 dall'altra parte.
Compresse da 150 mg : Tablet giallo ovale con Lilly Debossato da un lato e 150 dall'altra parte.
Compresse da 200 mg : Tablet beige ovale con Lilly Debossato da un lato e 200 dall'altra parte.

Versezenio Compresse da 50 mg are oval beige tablet with Lilly debossed on one side E 50 on the other side. Versezenio 100 mg tablet are oval white to practically white tablet with Lilly debossed on one side E 100 on the other side. Versezenio Compresse da 150 mg are oval yelBasso tablet with Lilly debossed on one side E 150 on the other side. Versezenio Compresse da 200 mg are oval beige tablet with Lilly debossed on one side E 200 on the other side.

Versezenio I tablet sono forniti in configurazioni di dose di dose di 7 giorni come segue

• 200 mg di dose pacchetto (14 tablet) - Ogni pacchetto di blister contiene 14 compresse (200 mg per compressa) (200 mg due volte al giorno) Ndc 0002-6216-54
• PACCHETTA DOSE 150 mg (14 compresse) - Ogni pacchetto di blister contiene 14 compresse (150 mg per compressa) (150 mg due volte al giorno) Ndc 0002-5337-54
• 100 mg di dose pacchetto (14 compresse) - Ogni pacchetto blister contiene 14 compresse (100 mg per compressa) (100 mg due volte al giorno) Ndc 0002-4815-54
• 50 mg di dose pacchetto (14 compresse) - Ogni pacchetto blister contiene 14 compresse (50 mg per compressa) (50 mg due volte al giorno) Ndc 0002-4483-54

Archiviazione e maneggevolezza

Conservare da 20 ° C a 25 ° C (da 68 ° F a 77 ° F); Escursioni consentite a 15 ° C a 30 ° C (da 59 ° F a 86 ° F).

Commercializzato da: Lilly USA LLC Indianapolis nel 46285 USA. Revisionato: nov 2024

Effetti collaterali for Verzenio

Le seguenti reazioni avverse sono discusse in maggior dettaglio in altre sezioni dell'etichettatura

• Diarrea [vedi Avvertimenti e precauzioni ].
• Neutropenia [vedi Avvertimenti e precauzioni ].
• Malattia polmonare interstiziale (ILD) o polmonite [vedi Avvertimenti e precauzioni ].
• Epatotossicità [vedi Avvertimenti e precauzioni ].
• Tromboembolismo venoso [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Studi clinici Experience

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avverse ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere paragonati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.

La popolazione di sicurezza descritta nel Avvertimenti e precauzioni reflect exposure to VERZENIO in 3691 patients from four clinical trials: monarchE MONARCH 1 MONARCH 2 and MONARCH 3. The safety population includes exposure to VERZENIO as a single agent at 200 mg twice daily in 132 patients in MONARCH 1 and to VERZENIO at 150 mg twice daily in 3559 patients administered in combination with fulvestrant tamoxifen or an aromatase inhibitor in monarchE MONARCH 2 and Monarch 3. La durata mediana dell'esposizione variava da 4,5 mesi nel monarca 1 a 24 mesi nel monarca. Le reazioni avverse più comuni (incidenza ≥20%) tra gli studi clinici erano: diarrea neutropenia nausea infezioni del dolore addominale Affaticamento Anemia Leucopenia Diminuzione dell'appetito Vomito Alopecia e trombocitopenia.

Cancro al seno precoce

Monarche: Verzenio in combinazione con tamoxifene o inibitore dell'aromatasi come trattamento adiuvante

Pazienti adulti con carcinoma mammario HER2-negativo positivo positivo per le risorse umane ad alto rischio di recidiva ad alto rischio

La sicurezza della verzenio è stata valutata nel monarca uno studio su 5591 pazienti adulti che ricevevano la terapia endocrina di verzenio più (tamoxifene o un inibitore dell'aromatasi) o terapia endocrina (da sola un inibitore del tamoxifene o di aromatasi) [vedi Studi clinici ]. Patients were rEomly assigned to receive 150 mg of Versezenio orally twice daily plus tamoxifen or an aromatase inhibitor or tamoxifen or an aromatase inhibitor for two years or until discontinuation criteria were met. The median duration of Versezenio treatment was 24 months.

Le reazioni avverse più frequentemente riportate (≥5%) di grado 3 o 4 erano la neutropenia leucopenia diarrea e la linfopenia.

Le reazioni avverse fatali si sono verificate nello 0,8% dei pazienti che hanno ricevuto la terapia endocrina di verzenio più (tamoxifene o un inibitore dell'aromatasi) incluso: insufficienza cardiaca (NULL,1%) Arresto cardiaco di arresto cardiaco miocardico di infarto di infarto (NULL,03% di mesenterica (NULL,03% di mesenterica (NULL,03% di mesenterica (NULL,03% di mesenterica per la fibrillazione cerebrale per incidente cerebrale).

La discontinuazione permanente del trattamento della verzenio dovuta a una reazione avversa è stata riportata nel 19% dei pazienti sottoposti a Verzenio più tamoxifene o inibitore dell'aromatasi. Dei pazienti che hanno ricevuto il tamoxifene o un inibitore dell'aromatasi all'1% hanno sostenuto permanentemente a causa di una reazione avversa. Le reazioni avverse più comuni che hanno portato a discontinuazioni di Verzenio sono state la diarrea (5%) affaticamento (2%) e la neutropenia (NULL,9%).

L'interruzione della dose di Verzenio a causa di una reazione avversa si è verificata nel 62% dei pazienti sottoposti a verzenio più inibitori di tamoxifene o aromatasi. Le reazioni avverse che portano a interruzioni della dose di verzenio nel ≥5%dei pazienti erano diarrea (20%) neutropenia (16%) leucopenia (7%) e affaticamento (5%).

Le riduzioni della dose di Verzenio dovute a una reazione avversa si sono verificate nel 44% dei pazienti che hanno ricevuto la verzenio più la terapia endocrina (tamoxifene o un inibitore dell'aromatasi). Le reazioni avverse che portavano a riduzioni della dose di Verzenio in ≥5%erano diarrea (17%) neutropenia (8%) e affaticamento (5%).

Le reazioni avverse più comuni riportate (≥20%) nel Verzenio più tamoxifene o un braccio inibitore dell'aromatasi e ≥2% superiori al tamoxifene o a un braccio inibitore dell'aromatasi erano: infezioni da diarrea neutropenia fatica leucopenia nausea anemia e mal di testa. Le reazioni avverse sono mostrate nella Tabella 8 e le anomalie di laboratorio sono mostrate nella Tabella 9.

Tabella 8: reazioni avverse (≥10%) dei pazienti che ricevono verzenio più tamoxifene o un inibitore dell'aromatasi [con una differenza tra i bracci di ≥2%] nel monarche

Reazioni avverse clinicamente rilevanti in <10% of patients who received Versezenio in combination with tamoxifen or an aromatase inhibitor in monarchE include

• Prurito-9%
• Dispepsia-8%
• Disturbo del chiodo-6% (include Disturbo del letto unghie Letto unghie Scolorimento delle unghie Disturbo unghie Dystrophy Pigmentazione unghie tossicità per unghie Onichalgia oniclasis onicomadesi)
• Lacrimazione è aumentata del 6%
• Disgeusia-5%
• Malattia polmonare interstiziale (ILD)/polmonite-3% (include pneumonite radiazione polmonite Polmoni interstiziali Fibrosi polmonare fibrosi organizzante fibrosi radiazione della polmonite-sarcoidosi polmonare polmonare)
• Eventi tromboembolici venosi (VTES) -3% (include trombosi del catetere trombosi cerebrale trombosi venosa a trombosi profonda Trombosi correlata trombosi embolismo embolismo epatico trombosi vena trombosi giugulare vena occlusione giugulare trombosi ovarica trombosi ovarica trombosi ovarica trombosi ovaria da trombosi ovaria da trombosi ovaria da trombosi ovaria ovaria

Tabella 9: anomalie di laboratorio (≥10%) nei pazienti che ricevono verzenio più tamoxifene o inibitore dell'aromatasi [con una differenza tra braccia ≥2%] nel monarche

Cancro al seno avanzato o metastatico

Monarca 3: Verzenio in combinazione con un inibitore dell'aromatasi (anastrozolo o letrozolo) come terapia iniziale a base endocrina

Donne postmenopausali con carcinoma mammario HER2-negativo positivo per le risorse umane positive o metastatiche senza terapia sistemica in questo ambiente di malattia

La sicurezza di Verzenio è stata valutata in Monarch 3 Uno studio su 488 donne che ricevevano Verzenio più un inibitore dell'aromatasi o un placebo più un inibitore dell'aromatasi [vedi Studi clinici ]. Patients were rEomly assigned to receive 150 mg of Versezenio or placebo orally twice daily plus physician’s choice of anastrozole or letrozole once daily. Median duration of treatment was 15.1 months for the Versezenio arm E 13.9 months for the placebo arm.

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Le reazioni avverse più frequentemente riportate (≥5%) di grado 3 o 4 erano la neutropenia diarrea leucopenia aumentata Alt e anemia.

I decessi durante il trattamento o durante il follow-up di 30 giorni indipendentemente dalla causalità sono stati riportati in 11 casi (3%) di Verzenio più un paziente trattato con inibitore dell'aromatasi rispetto a 3 casi (2%) di placebo più pazienti trattati con inibitore dell'aromatasi. Cause di morte per i pazienti che hanno ricevuto Verzenio più un inibitore dell'aromatasi incluso: 3 (NULL,9%) decessi del paziente a causa della malattia sottostante 3 (NULL,9%) a causa dell'infezione polmonare 3 (NULL,9%) a causa di VTE 1 (NULL,3%) a causa della pneumonite e 1 (NULL,3%) a causa del cerebrale.

La discontinuazione permanente a causa di una reazione avversa è stata riportata nel 13% dei pazienti che hanno ricevuto verzenio più un inibitore dell'aromatasi e nel 3% dei pazienti che hanno ricevuto placebo più un inibitore dell'aromatasi. Adverse reactions leading to permanent discontinuation for patients receiving VERZENIO plus an aromatase inhibitor were diarrhea (2%) ALT increased (2%) infection (1%) venous thromboembolic events (VTE) (1%) neutropenia (0.9%) renal impairment (0.9%) AST increased (0.6%) dyspnea (0.6%) pulmonary fibrosis (0.6%) and Il peso dell'eruzione cutanea dell'anemia è diminuito e la trombocitopenia (ciascuno 0,3%).

L'interruzione della dose di Verzenio a causa di una reazione avversa si è verificata nel 56% dei pazienti che hanno ricevuto verzenio più anastrozolo o letrozolo. Le reazioni avverse che portano a interruzioni della dose di verzenio nel ≥5%dei pazienti erano neutropenia (16%) e diarrea (15%).

Le riduzioni della dose dovuta a una reazione avversa si sono verificate nel 43% dei pazienti che hanno ricevuto verzenio più anastrozolo o letrozolo. Le reazioni avverse che portavano a riduzioni della dose nel ≥5% dei pazienti erano diarrea e neutropenia. Le riduzioni della dose di Verzenio dovute a diarrea di qualsiasi grado si sono verificate nel 13% dei pazienti che hanno ricevuto verzenio più un inibitore dell'aromatasi rispetto al 2% dei pazienti che hanno ricevuto placebo più un inibitore dell'aromatasi. Le riduzioni della dose di Verzenio dovute a neutropenia di qualsiasi grado si sono verificate nell'11% dei pazienti che hanno ricevuto verzenio più un inibitore dell'aromatasi rispetto allo 0,6% dei pazienti che hanno ricevuto placebo più un inibitore dell'aromatasi.

Le reazioni avverse più comuni riportate (≥20%) nel braccio di Verzenio e ≥2% rispetto al braccio placebo erano: infezioni da fatica della diarrea neutropenia di nausea anemia addominale Anemia che vomita l'alopecia riduceva appetito e leucopenia. Le reazioni avverse sono mostrate nella Tabella 10 e le anomalie di laboratorio nella Tabella 11. L'incidenza della diarrea è stata maggiore durante il primo mese di dosaggio di Verzenio. Il tempo mediano all'inizio del primo evento di diarrea è stato di 8 giorni e le durate mediane della diarrea per i gradi 2 e per il grado 3 sono state rispettivamente di 11 giorni e 8 giorni. La maggior parte degli eventi di diarrea recuperati o risolti (88%) con un trattamento di supporto e/o riduzioni della dose [vedi Dosaggio e amministrazione E Informazioni sul paziente ]. Nineteen percent of patients with diarrea required a dose omission E 13% required a dose reduction. The median time to the first dose reduction due to diarrea was 38 days.

Tabella 10: reazioni avverse (≥10%) nei pazienti che ricevono verzenio più anastrozolo o letrozolo [con una differenza tra bracci di ≥2%] in monarca 3

Ulteriori reazioni avverse nel monarca 3 includono eventi tromboembolici venosi (trombosi vena profonda embolia polmonare e trombosi venosa pelvica) che sono stati riportati nel 5% dei pazienti trattati con verzenio più anastrozolo o letrozolo rispetto allo 0,6% dei pazienti trattati con anastrozolo o letrozolo più pedebo.

Tabella 11: anomalie di laboratorio (≥10%) nei pazienti che ricevono verzenio più anastrozolo o letrozolo [con una differenza tra i bracci di ≥2%] nel monarca 3

La creatinina è aumentata

Abemaciclib ha dimostrato di aumentare la creatinina sierica a causa dell'inibizione dei trasportatori di secrezione tubulare renale senza influire sulla funzione glomerulare [vedi Farmacologia clinica ]. Across the clinical studies increases in serum creatinine (mean increase 0.2-0.3 mg/dL) occurred within the first 28-day cycle of Versezenio dosing remained elevated but stable through the treatment period E were reversible upon treatment discontinuation. Alternative markers such as BUN cystatin C or calculated GFR which are not based on creatinine may be considered to determine whether renal function is impaired.

Monarch 2: Verzenio in combinazione con fulvestrant

Donne con carcinoma mammario avanzato o metastatico HER2-negativo positivo alle risorse umane con progressione della malattia su o dopo la precedente terapia endocrina adiuvante o metastatica

La sicurezza di Verzenio (150 mg due volte al giorno) più fulvestrant (500 mg) contro placebo più fulvestrant è stata valutata in monarca 2 [vedi Studi clinici ]. The data described beBasso reflect exposure to Versezenio in 441 patients with HR-positive HER2-negative advanced breast cancer who received at least one dose of Versezenio plus fulvestrant in MONARCH 2.

La durata mediana del trattamento è stata di 12 mesi per i pazienti che hanno ricevuto Verzenio più fulvestrant e 8 mesi per i pazienti che hanno ricevuto placebo più fulvestrant.

Le reazioni avverse più frequentemente riportate (≥5%) di grado 3 o 4 erano la neutropenia diarrea leucopenia anemia e le infezioni.

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I decessi durante il trattamento o durante il follow-up di 30 giorni indipendentemente dalla causalità sono stati riportati in 18 casi (4%) di pazienti trattati con Verzenio più i pazienti trattati con fulvestrant rispetto a 10 casi (5%) di placebo più pazienti trattati con fulvestrant. Cause di morte per i pazienti che hanno ricevuto Verzenio più Fulvestrant includeva: 7 (2%) decessi del paziente a causa della malattia sottostante 4 (NULL,9%) a causa della sepsi 2 (NULL,5%) a causa della polmonite 2 (NULL,5%) a causa dell'epatotossicità e uno (NULL,2%) a causa di infarto cerebrale.

La discontinuazione del trattamento dello studio permanente a causa di una reazione avversa è stata riportata nel 9% dei pazienti che hanno ricevuto Verzenio più fulvestrant e nel 3% dei pazienti che hanno ricevuto placebo più fulvestrant. Le reazioni avverse che portavano a una sospensione permanente per i pazienti che ricevevano Verzenio più fulvestrant erano infezioni (2%) diarrea (1%) epatotossicità (1%) fatica (NULL,7%) nausea (NULL,2%) dolore addominale (NULL,2%) lesioni renali acute (NULL,2%) e infarto cerebrale (NULL,2%).

L'interruzione della dose di Verzenio a causa di una reazione avversa si è verificata nel 52% dei pazienti che hanno ricevuto Verzenio più fulvestrant. Le reazioni avverse che portavano a interruzioni della dose di Verzenio nel ≥5%dei pazienti erano diarrea (19%) e neutropenia (16%).

Le riduzioni della dose dovuta a una reazione avversa si sono verificate nel 43% dei pazienti che hanno ricevuto Verzenio più fulvestrant. Le reazioni avverse che portavano a riduzioni del ≥5% dei pazienti erano diarrea e neutropenia. Le riduzioni della dose di Verzenio dovute a diarrea di qualsiasi grado si sono verificate nel 19% dei pazienti che hanno ricevuto Verzenio più fulvestrant rispetto allo 0,4% dei pazienti che hanno ricevuto placebo e fulvestrant. Le riduzioni della dose di Verzenio dovute a neutropenia di qualsiasi grado si sono verificate nel 10% dei pazienti che hanno ricevuto Verzenio più fulvestrant rispetto ai pazienti che hanno ricevuto placebo più fulvestrant.

Le reazioni avverse più comuni riportate (≥20%) nel braccio di Verzenio sono state: infezioni da diarrea Neutropenia Nausea Infezioni del dolore addominale Anemia Leucopenia ha ridotto il vomito dell'appetito e il mal di testa. Le reazioni avverse sono mostrate nella Tabella 12 e nelle anomalie di laboratorio nella Tabella 13.

Tabella 12: reazioni avverse (≥10%) nei pazienti che ricevono Verzenio più fulvestrant [con una differenza tra braccia di ≥2%] in monarca 2

Ulteriori reazioni avverse nel monarca 2 includono eventi tromboembolici venosi (trombosi vena profonda embolia polmonare cerebrale trombosi venosa trombosi subclavia trombosi ascellare trombosi ascellata trombosi e DVT vena di vena inferiore più placebo) che sono stati segnalati nel 5% dei pazienti trattati con Verzenio più fulvestranti rispetto al 0,9% con fulvestra di fulvesta) che sono stati segnalati nel 5% tra i pazienti trattati con Verzenio più fulvestranti rispetto allo 0,9% con fulvestra.

Tabella 13: Anomalie di laboratorio (≥10%) nei pazienti che ricevono Verzenio più fulvestrant [con una differenza tra armi di ≥2%] nel monarca 2

La creatinina è aumentata

Abemaciclib ha dimostrato di aumentare la creatinina sierica a causa dell'inibizione dei trasportatori di secrezione tubulare renale senza influire sulla funzione glomerulare [vedi Farmacologia clinica ]. In clinical studies increases in serum creatinine (mean increase 0.2-0.3 mg/dL) occurred within the first 28-day cycle of Versezenio dosing remained elevated but stable through the treatment period E were reversible upon treatment discontinuation. Alternative markers such as BUN cystatin C or calculated glomerular filtration rate (GFR) which are not based on creatinine may be considered to determine whether renal function is impaired.

Monarca 1: Verzenio somministrato come monoterapia nel carcinoma mammario metastatico

Pazienti con carcinoma mammario HER2-negativo positivo per le risorse umane che hanno ricevuto una precedente terapia endocrina e 1-2 regimi di chemioterapia in ambito metastatico

La sicurezza di Verzenio è stata valutata in Monarch 1 Uno studio multicentrico ad etichetta aperta a braccio singolo in 132 donne con carcinoma mammario HER2-negativo misurabile HR-negativo [vedi Studi clinici ]. Patients received 200 mg Versezenio orally twice daily until development of progressive disease or unmanageable toxicity. Median duration of treatment was 4.5 months.

Le reazioni avverse più frequentemente riportate (≥5%) di grado 3 o 4 erano la fatica e la leucopenia della diarrea neutropenia.

I decessi dovuti a reazioni avverse durante il trattamento o durante il follow-up a 30 giorni sono stati riportati nel 2% dei pazienti. La causa della morte in questi pazienti era dovuta a infezione (2 pazienti) o polmonite (1 paziente).

Dieci pazienti (8%) hanno interrotto il trattamento dello studio dalle reazioni avverse dovute a (1 paziente ciascuna) dolore addominale trombosi arteriosa aspartata aminotransferasi (AST) ha aumentato la creatinina nel sangue ha aumentato la diarrea cronica della malattia renale ECG QT Fratura dell'anca di fatica prolungata e la linfopenia.

L'interruzione della dose di Verzenio a causa di una reazione avversa si è verificata nel 58% dei pazienti. Le reazioni avverse più frequenti (≥5%) che hanno portato a interruzioni della dose sono state la diarrea (24%) neutropenia (16%) di fatica (10%) vomito (6%) e nausea (5%).

Il quarantanove per cento dei pazienti ha avuto riduzioni della dose a causa di una reazione avversa. Le reazioni avverse più frequenti che hanno portato a riduzioni della dose sono state la diarrea (20%) neutropenia (11%) e la fatica (9%).

Le reazioni avverse più comuni riportate (≥20%) sono state: nausea affaticamento della diarrea diminuiva l'appetito del dolore addominale neutropenia che vomito le infezioni da anemia e trombocitopenia. Le reazioni avverse sono mostrate nella Tabella 14 e anomalie di laboratorio nella Tabella 15.

Tabella 14: reazioni avverse (≥10%) dei pazienti nel monarca 1

Tabella 15: Anomalie di laboratorio per i pazienti che hanno ricevuto Verzenio nel monarca 1

La creatinina è aumentata

Abemaciclib ha dimostrato di aumentare la creatinina sierica a causa dell'inibizione dei trasportatori di secrezione tubulare renale senza influire sulla funzione glomerulare [vedi Farmacologia clinica ]. In clinical studies increases in serum creatinine (mean increase 0.2-0.3 mg/dL) occurred within the first 28-day cycle of Versezenio dosing remained elevated but stable through the treatment period E were reversible upon treatment discontinuation. Alternative markers such as BUN cystatin C or calculated GFR which are not based on creatinine may be considered to determine whether renal function is impaired.

Esperienza post -marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione di Verzenio. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione ai farmaci.

Disturbi respiratori : Malattia polmonare interstiziale (ILD)/polmonite [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Interazioni farmacologiche for Verzenio

Effetto di altri farmaci sul versezenio

Inibitori del CYP3A

Gli inibitori del CYP3A4 forti e moderati hanno aumentato l'esposizione di abemaciclib più i suoi metaboliti attivi in ​​misura clinicamente significativa e possono portare ad una maggiore tossicità.

Ketoconazolo

Evita l'uso concomitante del ketoconazolo. Si prevede che il ketoconazolo aumenti l'AUC di Abemaciclib fino a 16 volte [vedi Farmacologia clinica ].

Altri forti inibitori del CYP3A

Nei pazienti con dosi iniziali raccomandate di 200 mg due volte al giorno o 150 mg due volte al giorno, ridurre la dose di Verzenio a 100 mg due volte al giorno con un uso concomitante di forti inibitori del CYP3A diversi dal ketoconazolo. Nei pazienti che hanno avuto una riduzione della dose a 100 mg due volte al giorno a causa delle reazioni avverse riducono ulteriormente la dose di Verzenio a 50 mg due volte al giorno con un uso concomitante di forti inibitori del CYP3A. Se un paziente che assume Verzenio interrompe un forte inibitore del CYP3A aumenta la dose di Verzenio (dopo 3-5 emivite dell'inibitore) alla dose utilizzata prima di iniziare l'inibitore. I pazienti devono evitare i prodotti di pompelmo [vedi Dosaggio e amministrazione E Farmacologia clinica ].

Moderati inibitori del CYP3A

Con l'uso concomitante di moderati inibitori del CYP3A monitorano le reazioni avverse e prendi in considerazione la riduzione della dose di Verzenio in decrementi di 50 mg, come dimostrato nella Tabella 1, se necessario.

Induttori del CYP3A forti e moderati

La somministrazione di co -induttori di CYP3A forti o moderati ha ridotto le concentrazioni plasmatiche di abemaciclib più i suoi metaboliti attivi e può portare a una ridotta attività. Evita l'uso concomitante di induttori del CYP3A forti o moderati e considerare agenti alternativi [vedi Farmacologia clinica ].

Avvertimenti per Vezenio

Incluso come parte del 'PRECAUZIONI' Sezione

Precauzioni per Vezenio

Diarrea

Diarrea grave associata a disidratazione e infezione si è verificata nei pazienti trattati con verzenio.

In quattro studi clinici in 3691 pazienti la diarrea si è verificata nell'81% al 90% dei pazienti che hanno ricevuto Verzenio. La diarrea di grado 3 si è verificata nell'8% al 20% dei pazienti che hanno ricevuto Verzenio [vedi Reazioni avverse ].

La maggior parte dei pazienti ha avuto una diarrea durante il primo mese di trattamento Verzenio. Il tempo mediano all'inizio del primo evento di diarrea variava da 6 a 8 giorni; e la durata mediana della diarrea di grado 2 e di grado 3 variava rispettivamente da 6 a 11 giorni e 5 a 8 giorni. Attraverso gli studi dal 19% al 26% dei pazienti con diarrea hanno richiesto un'interruzione della dose di Verzenio e dal 13% al 23% ha richiesto una riduzione della dose.

Istruire i pazienti a iniziare la terapia antidiarrota come la loperamide al primo segno di feci sciolte aumentano i fluidi orali e notificano al proprio operatore sanitario per ulteriori istruzioni e follow -up appropriato [vedi Informazioni sul paziente ]. For Grado 3 or 4 diarrea or diarrea that requires hospitalization discontinue Versezenio until toxicity resolves to ≤Grado 1 E then resume Versezenio at the successivo inferiore dose [see Dosaggio e amministrazione ].

Neutropenia

Neutropenia including febrile Neutropenia E fatal neutropenic sepsis occurred in patients treated with Versezenio.

In quattro studi clinici in 3691 pazienti la neutropenia si è verificata in un 37% al 46% dei pazienti che hanno ricevuto Verzenio. Una riduzione di grado ≥3 della conta dei neutrofili (basata sui risultati di laboratorio) si è verificata nel 19% al 32% dei pazienti che hanno ricevuto Verzenio. Attraverso le prove, il tempo mediano al primo episodio di grado ≥3 neutropenia variava da 29 giorni a 33 giorni e la durata mediana della neutropenia di grado ≥3 variava da 11 a 16 giorni [vedi Reazioni avverse ].

La neutropenia febbrile è stata segnalata in <1% of patients exposed to Versezenio across trials. Two deaths due to neutropenic sepsis were observed in MONARCH 2. Inform patients to promptly report any episodes of febbre to their healthcare provider [see Informazioni sul paziente ].

Monitorare la conta del sangue completa prima dell'inizio della terapia Verzenio ogni 2 settimane per i primi 2 mesi al mese per i prossimi 2 mesi e come indicato clinicamente. Dose interruption dose reduction or delay in starting treatment cycles is recommended for patients who develop Grado 3 or 4 Neutropenia [see Dosaggio e amministrazione ].

Malattia polmonare interstiziale (ILD) o polmonite

La malattia polmonare interstiziale mortale grave o fatale (ILD) o polmonite può verificarsi in pazienti trattati con verzenio e altri inibitori CDK4/6. Nei pazienti trattati con Verzenio nel carcinoma mammario precoce (monarca n = 2791) il 3% dei pazienti ha sperimentato ILD o polmonite di qualsiasi grado: lo 0,4% era di grado 3 o 4 e c'era una fatalità (NULL,1%). Nei pazienti trattati con Verzenio nel carcinoma mammario avanzato o metastatico (n = 900) (monarca 1 monarca 2 monarca 3) il 3,3% dei pazienti trattati con Verzenio aveva ILD o polmonite di qualsiasi grado: lo 0,6% aveva di grado 3 o 4 e 0,4% aveva esiti fatali. Ulteriori casi di ILD o polmonite sono stati osservati nell'impostazione post -marketing con vittime riportate [vedi Reazioni avverse ].

Monitorare i pazienti per i sintomi polmonari indicativi di ILD o polmonite. I sintomi possono includere dispnea per tosse ipossia o infiltrati interstiziali su esami radiologici. Le cause neoplastiche e altre cause infettive per tali sintomi dovrebbero essere escluse mediante indagini appropriate.

Si raccomanda l'interruzione della dose o la riduzione della dose per i pazienti che sviluppano ILD o polmonite di grado 2 persistente o ricorrente. Interrompere in modo permanente il verzenio in tutti i pazienti con ILD di grado 3 o 4 o polmonite [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Epatotossicità

Sono stati riportati il ​​grado ≥3 ALT (dal 2% al 6%) e AST (dal 2% al 3%) in pazienti che hanno ricevuto Verzenio.

Attraverso tre studi clinici in 3559 pazienti (monarca monarca 2 monarca 3) il tempo mediano all'inizio del grado ≥3 alt aumenti variava da 57 a 87 giorni e il tempo mediano dalla risoluzione al grado <3 was 13 to 14 days. The median time to onset of Grade ≥3 AST increases ranged from 71 to 185 days E the median time to resolution to Grade <3 ranged from 11 to 15 days.

Monitorare i test di funzionalità epatica (LFT) prima dell'inizio della terapia Verzenio ogni 2 settimane per i primi 2 mesi al mese per i prossimi 2 mesi e come indicato clinicamente. Dose interruzione della dose di riduzione della dose Dose Dose o ritardi nei cicli di trattamento iniziale è raccomandato per i pazienti che sviluppano persistenti o ricorrenti di grado 2 o di grado 4 di grado 3 o di grado 4 di grado 4 [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Tromboembolismo venoso

In tre studi clinici in 3559 pazienti (monarca monarca 2 monarca 3) eventi tromboembolici venosi sono stati riportati nel 2% al 5% dei pazienti trattati con Verzenio. Gli eventi tromboembolici venosi includevano trombosi vena profonda embolia polmonare trombosi venosa cerebrale trombosi venosa cerebrale trombosi venosa e trombosi vena ascellare e trombosi di vena cava inferiore. Negli studi clinici i decessi dovuti a tromboembolia venosa sono stati riportati in pazienti trattati con Verzenio.

Versezenio has not been studied in patients with early breast cancer who had a history of venous thromboembolism. Monitor patients for signs E symptoms of venous thrombosis E pulmonary embolism E treat as medically appropriate. Dose interruption is recommended for early breast cancer patients with any grade venous thromboembolic event E for advanced or metastatic breast cancer patients with a Grado 3 or 4 venous thromboembolic event [see Dosaggio e amministrazione ].

Tossicità dell'embrione-fetale

Sulla base dei risultati degli studi sugli animali e del meccanismo d'azione, Verzenio può causare danni fetali quando somministrato a una donna incinta. Negli studi sulla riproduzione degli animali La somministrazione di abemaciclib ai ratti in gravidanza durante il periodo di organogenesi ha causato la teratogenicità e la riduzione del peso fetale alle esposizioni materne che erano simili all'esposizione clinica umana in base all'area sotto la curva (AUC) alla massima dose umana raccomandata.

Consiglia alle donne in gravidanza del potenziale rischio per un feto. Consiglia alle femmine del potenziale riproduttivo di utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento con Verzenio e per 3 settimane dopo l'ultima dose [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche E Farmacologia clinica ].

Informazioni sulla consulenza del paziente

Consiglia ai pazienti di leggere le informazioni sul paziente approvate dalla FDA.

Diarrea

Versezenio may cause diarrea which may be severe in some cases [see Avvertimenti e precauzioni ].

• L'identificazione precoce e l'intervento sono fondamentali per la gestione ottimale della diarrea. Istruire i pazienti che al primo segno di feci sciolte dovrebbero iniziare la terapia antidiarroa (ad esempio Loperamide) e avvisare il proprio operatore sanitario per ulteriori istruzioni e follow -up appropriato.
• Incoraggiare i pazienti ad aumentare i fluidi orali.
• Se la diarrea non si risolve con la terapia antidiarrota entro 24 ore a ≤grade 1 sospendere il dosaggio verzenio [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Neutropenia

Consiglia ai pazienti della possibilità di sviluppare la neutropenia e di contattare immediatamente il proprio operatore sanitario se dovessero sviluppare una febbre in particolare in associazione con eventuali segni di infezione [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Malattia polmonare interstiziale/polmonite

Consiglia ai pazienti di segnalare immediatamente i sintomi respiratori nuovi o peggiori [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Epatotossicità

Informare i pazienti dei segni e dei sintomi dell'epatotossicità. Consiglia ai pazienti di contattare immediatamente il proprio operatore sanitario per segni o sintomi di epatotossicità [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Tromboembolismo venoso

Consiglia ai pazienti di segnalare immediatamente eventuali segni o sintomi di tromboembolia come il dolore o il gonfiore in una breve mancanza di respiro del dolore toracico Tachypnea e Tachicardia [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Tossicità dell'embrione-fetale

• Consiglia alle donne in gravidanza e alle femmine del potenziale riproduttivo del potenziale rischio per un feto. Consiglia alle femmine di informare il loro operatore sanitario di una gravidanza nota o sospetta [vedi Avvertimenti e precauzioni E Utilizzare in popolazioni specifiche ].
• Consiglia alle femmine del potenziale riproduttivo di utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento di Verzenio e per 3 settimane dopo l'ultima dose [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Lattazione

Consiglia alle donne che allattano di non allattare al seno durante il trattamento di Verzenio e per almeno 3 settimane dopo l'ultima dose [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Infertilità

Informare i maschi del potenziale riproduttivo che Verzenio può compromettere la fertilità [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Interazioni farmacologiche

• Informare i pazienti per evitare l'uso concomitante del ketoconazolo. Può essere necessaria una riduzione della dose per altri forti inibitori del CYP3A o per gli inibitori del CYP3A moderati [vedi Dosaggio e amministrazione E Interazioni farmacologiche ].
• Il pompelmo può interagire con Verzenio. Consiglia ai pazienti di non consumare prodotti di pompelmo durante il trattamento con Verzenio.
• Consiglia ai pazienti di evitare l'uso concomitante di induttori del CYP3A forti e moderati e di considerare agenti alternativi [vedi Dosaggio e amministrazione E Interazioni farmacologiche ].
• Consiglia ai pazienti di informare i loro operatori sanitari di tutti i farmaci concomitanti, compresi i medicinali da prescrizione vitamine e prodotti a base di erbe [vedi Dosaggio e amministrazione E Interazioni farmacologiche ].

Dosaggio

• Istruire i pazienti a prendere le dosi di Verzenio all'incirca le stesse volte ogni giorno e di deglutire intero (non masticare o dividerli prima della deglutizione) [vedi Dosaggio e amministrazione].
• Se il paziente vomita o perde una dose consiglia al paziente di prendere la successiva dose prescritta al solito [vedi Dosaggio e amministrazione ].
• Consiglia al paziente che Verzenio può essere preso con o senza cibo [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Abemaciclib è stato valutato per la cancerogenicità in uno studio di ratto di 2 anni. Abemaciclib non era cancerogeno nei ratti maschi e femmine a dosi orali fino a 3 mg/kg/die (circa 1 volta l'esposizione alla massima dose umana raccomandata in base all'AUC).

Abemaciclib e i suoi metaboliti umani attivi M2 e M20 non erano mutageni in un test di mutazione inversa batterica (AMES) o clastogenico in un in vitro Saggio di aberrazione cromosomica nelle cellule di ovaio del criceto cinese o nei linfociti del sangue periferico umano. Abemaciclib M2 e M20 non erano clastogeni in un in vivo Test del micronucleo del midollo osseo di ratto.

Abemaciclib può compromettere la fertilità nei maschi di potenziale riproduttivo. In studi di tossicità a dose ripetuta fino a 3 mesi di risultati correlati ad abemaciclib nell'epididimo prostata e vescicola seminale a dosi ≥10 mg/kg/giorno in ratti e di dilatazione dei ratti e di dilatazione del taglio e gradini. Queste dosi nei ratti e nei cani hanno prodotto rispettivamente circa 2 e 0,02 volte l'esposizione (AUC) nell'uomo alla massima dose umana raccomandata. In uno studio di fertilità maschile di ratto Abemaciclib non ha avuto effetti sull'accoppiamento e sulla fertilità a dosi orali fino a 10 mg/kg/die (circa 2 volte l'esposizione alla massima dose umana raccomandata in base all'AUC).

In una fertilità femminile di ratto e dallo studio di sviluppo embrionale precoce Abemaciclib non ha influenzato l'accoppiamento e la fertilità a dosi fino a 20 mg/kg/giorno (circa 3 volte l'esposizione alla massima dose umana raccomandata in base all'AUC).

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riepilogo del rischio

Sulla base dei risultati degli animali e del suo meccanismo d'azione Verzenio può causare danni fetali quando somministrato a una donna incinta [vedi Farmacologia clinica ]. There are no available human data informing the drug-associated risk. Advise pregnant women of the potential risk to a fetus. In animal reproduction studies administration of abemaciclib during organogenesis was teratogenic E caused decreased fetal weight at maternal exposures that were similar to human clinical exposure based on AUC at the maximum recommended human dose (see Dati ). Consiglia alle donne in gravidanza del potenziale rischio per un feto.

Il rischio di background di importanti difetti alla nascita e aborto spontaneo per la popolazione indicata non è noto. Tuttavia, il rischio di fondo nella popolazione generale degli Stati Uniti dei principali difetti alla nascita è dal 2 al 4% e di aborto spontaneo è dal 15 al 20% delle gravidanze clinicamente riconosciute.

Dati

Dati sugli animali

In uno studio di sviluppo embrionale, i ratti in gravidanza hanno ricevuto dosi orali di abemaciclib fino a 15 mg/kg/giorno durante il periodo di organogenesi. Dosi ≥4 mg/kg/giorno hanno causato una riduzione dei pesi corporei fetali e una maggiore incidenza di malformazioni e variazioni cardiovascolari e scheletriche. Questi risultati includevano assenti arteria innominata e arteria aortica non malpostato arteria subclavia di ossificazione bipartita di sternebra non inossificata di centrum toracico e costole rudimentali o nodulate. A 4 mg/kg/giorno nei ratti le esposizioni sistemiche materne erano approssimativamente uguali all'esposizione umana (AUC) alla dose raccomandata.

Lattazione

Riepilogo del rischio

Non ci sono dati sulla presenza di abemaciclib nel latte umano o sui suoi effetti sul bambino allattato al seno o sulla produzione di latte. A causa del potenziale di gravi reazioni avverse nei neonati allattati al seno di Verzenio consiglia alle donne di non allattare durante il trattamento di Verzenio e per 3 settimane dopo l'ultima dose.

Femmine e maschi di potenziale riproduttivo

Basato su studi sugli animali, il verzenio può causare danni fetali quando somministrato a una donna incinta [vedi Gravidanza ].

Gravidanza Testing

Verificare lo stato di gravidanza nelle femmine di potenziale riproduttivo prima di iniziare il trattamento con Verzenio.

Contraccezione

Femmine

Consiglia alle femmine del potenziale riproduttivo di utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento di Verzenio e per 3 settimane dopo l'ultima dose.

Infertilità

Maschi

Sulla base dei risultati degli animali, il verzenio può compromettere la fertilità nei maschi di potenziale riproduttivo [vedi Tossicologia non clinica ].

Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia di Verzenio non sono state stabilite nei pazienti pediatrici.

Uso geriatrico

Dei 2791 pazienti trattati con Verzenio nel monarca il 15% avevano 65 anni o più e il 2,7% avevano 75 anni o più.

Dei 900 pazienti che hanno ricevuto Verzenio nel monarca 1 monarca 2 e monarca 3 38% avevano 65 anni o più e il 10% avevano 75 anni o più. Le reazioni avverse più comuni (≥5%) di grado 3 o 4 in pazienti ≥65 anni di età attraverso il monarca 1 2 e 3 erano: neutropenia diarrea fatica nausea disidratazione leucopenia anemia infezioni da anemia e ALT è aumentato.

Non sono state osservate differenze complessive nella sicurezza o nell'efficacia della verzenio tra questi pazienti e i pazienti più giovani.

Compromissione renale

Non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio per i pazienti con compromissione renale lieve o moderata (CLCR ≥30-89 ml/min stimato da Cockcroft-Gault [C-G]). La farmacocinetica di abemaciclib nei pazienti con grave compromissione renale (CLCR <30 mL/min C-G) end stage renal disease or in patients on dialysis is unknown [see Farmacologia clinica ].

Compromissione epatica

Non sono necessari aggiustamenti di dosaggio nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (Child-Pugh A o B).

Ridurre la frequenza di dosaggio quando si somministra Verzenio a pazienti con grave compromissione epatica (Child-Pugh C) [vedi Dosaggio e amministrazione E Farmacologia clinica ].

Informazioni per overdose per Vezenio

Nessuna informazione fornita

Contraindicazioni per Vezenio

Nessuno.

Farmacologia clinica for Verzenio

Meccanismo d'azione

Abemaciclib è un inibitore delle chinasi cyclin-dipendenti 4 e 6 (CDK4 e CDK6). Queste chinasi sono attivate al legame con le-cicline. Nelle linee cellulari di carcinoma mammario positive al recettore degli estrogeni (ER) Ciclina D1 e CDK4/6 promuovono la fosforilazione della progressione del ciclo cellulare della proteina del retinoblastoma (RB) e della proliferazione cellulare. In vitro L'esposizione continua a abemaciclib ha inibito la fosforilazione di Rb e ha bloccato la progressione da G1 in fase S del ciclo cellulare con conseguente senescenza e apoptosi. Nei modelli di xenotrapianto di carcinoma mammario Abemaciclib dosato quotidianamente senza interruzione come singolo agente o in combinazione con antiestrogeni ha comportato una riduzione della dimensione del tumore.

Farmacodinamica

Elettrofisiologia cardiaca

Sulla base della valutazione dell'intervallo QTC nei pazienti e in uno studio di volontariato sano Abemaciclib non ha causato grandi aumenti medi (cioè 20 ms) nell'intervallo QTC.

Farmacocinetica

La farmacocinetica di abemaciclib era caratterizzata in pazienti con tumori solidi tra cui carcinoma mammario e in soggetti sani.

A seguito di un dosaggio singolo e ripetuto due volte al giorno di 50 mg (NULL,3 volte il dosaggio di 150 mg raccomandato approvato) a 200 mg di abemaciclib l'aumento dell'esposizione al plasma (AUC) e CMAX era approssimativamente proporzionale. Lo stato stazionario è stato ottenuto entro 5 giorni dopo il ripetuto dosaggio al giorno e il rapporto di accumulo medio geometrico stimato era di 2,3 (50% CV) e 3,2 (59% CV) in base a CMAX e AUC rispettivamente.

Assorbimento

La biodisponibilità assoluta di Abemaciclib dopo una singola dose orale di 200 mg è del 45% (19% CV). Il tmax mediano di abemaciclib è 8,0 ore (intervallo: 4,1-24,0 ore).

Effetto del cibo

per cosa è usato il gluconato di calcio

Un pasto ad alto contenuto di grassi (circa 800 a 1000 calorie con 150 calorie da proteina 250 calorie da carboidrati e da 500 a 600 calorie da grassi) somministrate a soggetti sani hanno aumentato l'AUC di abemaciclib più i suoi metaboliti attivi del 9% e aumentato CMAX del 26%.

Distribuzione

In vitro Abemaciclib era legato alle proteine ​​plasmatiche umane albumina sierica e alla glicoproteina alfa-1-acido in modo indipendente dalla concentrazione da 152 ng/mL a 5066 ng/mL. In uno studio clinico la frazione media (standard deviazione SD) era del 96,3% (NULL,1) per abemaciclib 93,4% (NULL,3) per M2 96,8% (NULL,8) per M18 e 97,8% (NULL,6) per M20. Il volume sistemico medio geometrico di distribuzione è di circa 690,3 L (49% CV).

Nei pazienti con carcinoma avanzato, comprese le concentrazioni di carcinoma mammario di abemaciclib e i suoi metaboliti attivi M2 e M20 nel liquido cerebrospinale, sono paragonabili alle concentrazioni plasmatiche non legate.

Eliminazione

La clearance epatica media geometrica (CL) di Abemaciclib nei pazienti era di 26,0 L/H (51% CV) e l'emivita media di eliminazione del plasma per abemaciclib nei pazienti era di 18,3 ore (72% CV).

Metabolismo

Il metabolismo epatico è la principale via di gioco per Abemaciclib. Abemaciclib viene metabolizzato in diversi metaboliti principalmente dal citocromo P450 (CYP) 3A4 con la formazione di N-desetilabemacliclib (M2) che rappresenta la via del metabolismo principale. Ulteriori metaboliti includono idrossibemaciclib (M20) idrossie-N-desetilabemaciclib (M18) e un metabolita ossidativo (M1). M2 M18 e M20 sono equipaggiati ad Abemaciclib e le loro AUC hanno rappresentato rispettivamente il 25% del 13% e il 26% degli analiti circolanti totali in plasma.

Escrezione

Dopo una singola dose orale di 150 mg di abemaciclib radiomarcata, circa l'81% della dose è stato recuperato nelle feci e circa il 3% recuperato nelle urine. La maggior parte della dose eliminata nelle feci erano metaboliti.

Popolazioni specifiche

Età sesso e peso corporeo

Basato su un'analisi farmacocinetica della popolazione in pazienti con età (intervallo 24-91 anni) di genere (134 maschi e 856 femmine) e il peso corporeo (intervallo 36-175 kg) non ha avuto alcun effetto sull'esposizione di abemaciclib.

Pazienti con compromissione renale

In una popolazione di analisi farmacocinetica di 990 individui in cui 381 individui avevano un lieve compromissione renale (60 ml/min ≤ Clcr <90 mL/min) E 126 individuals had moderate renal impairment (30 mL/min ≤ CLcr <60 mL/min) mild E moderate renal impairment had no effect on the exposure of abemaciclib [see Utilizzare in popolazioni specifiche ]. The effect of severe renal impairment (CLcr <30 mL/min) on pharmacokinetics of abemaciclib is unknown.

Pazienti con compromissione epatica

A seguito di una singola dose orale di 200 mg di abemaciclib la potenza relativa regolata AUC0-INF non legata di abemaciclib più i suoi metaboliti attivi (M2 M18 M20) in plasma aumentata di 1,2 volte in soggetti con un lieve compromesso epatico (bei-pugh a n = 9) 1,1 volte in soggetti con problemi di evoro moderato (negh-pugh. Impromata epatica (Child-Pugh C n = 6) rispetto ai soggetti con normale funzione epatica (n = 10) [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ]. In subjects with severe hepatic impairment the mean plasma elimination half-life of abemaciclib aumentato to 55 hours compared to 24 hours in subjects with normal hepatic function.

Studi sull'interazione farmacologica

Effetti di altri farmaci su abemaciclib

Forti inibitori del CYP3A

Ketoconazolo (a strong CYP3A inhibitor) is predicted to increase the AUC of abemaciclib by up to 16-fold.

La somministrazione di co-somministrazione di 500 mg due volte al giorno dosi di claritromicina (un forte inibitore del CYP3A) con una singola dose di 50 mg di Verzenio (NULL,3 volte l'approvazione consigliata di 150 mg di dosaggio ha aumentato la potenza relativa ad AUCB0-INF di AUCB0 di AUCB0 di AUCB0 a AUCB0 di AUCB0 pazienti.

Moderati inibitori del CYP3A

Si prevede che il verapamil e il diltiazem (moderati inibitori del CYP3A) aumentino l'AUC non illimitato relativo alla potenza relativa di abemaciclib più i suoi metaboliti attivi (M2 M18 e M20) di circa 1,6 volte e 2,4 volte rispettivamente.

Forti induttori del CYP3A

La somministrazione di co-somministrazione di 600 mg di dosi giornaliere di rifampina (un forte induttore del CYP3A) con una singola dose di 200 mg di Verzenio ha ridotto la potenza relativa regolata AUC0-INF di Abemaciclib più i suoi metaboliti attivi (M2 M18 e M20) di circa il 70% in soggetti sani.

Induttori del CYP3A moderati

Si prevede che Efavirenz bosentan e MODAFINIL (moderati induttori del CYP3A) riducono l'AUC non illimitato relativo alla potenza relativa di abemaciclib più i suoi metaboliti attivi (M2 M18 e M20) del 53% 41% e 29% rispettivamente.

Loperamide

La co-somministrazione di una singola dose di 8 mg di loperamide con una singola dose di 400 mg di abemaciclib in soggetti sani ha aumentato la potenza relativa AUC0-INF non legata di abemaciclib più i suoi metaboliti attivi (M2 e M20) del 12% del 12% che non è considerato clinicamente rilevante.

Terapie endocrine

Negli studi clinici su pazienti con carcinoma mammario non vi è stato alcun effetto clinicamente rilevante dell'esemestano anastrozolo fulvestrant o di tamoxifene sulla farmacocinetica abemaciclib.

Effetti di abemaciclib su altri farmaci

Loperamide

In uno studio di interazione farmacologica clinica su soggetti sani la somministrazione di co-somministrazione di una singola dose di loperamide con un singolo abemaciclib da 400 mg (NULL,7 volte il dosaggio di 150 mg raccomandato approvato) ha aumentato la loperamide AUC0-INF del 9% e CMAX del 35% rispetto alla sola loperamide. Questi aumenti dell'esposizione alla loperamide non sono considerati clinicamente rilevanti.

Metformina

In uno studio di interazione farmacologica clinica in soggetti sani la somministrazione di co-somministrazione di una singola dose di metformina di metformina un substrato clinicamente rilevante di trasportatori renali OCT2 Mate1 e Mate2-K con una singola dose di 400 mg di Abemaciclib (NULL,7 volte il Dosago di 150 mg consigliato da solo. Abemaciclib ha ridotto la clearance renale e la secrezione renale della metformina del 45% e del 62% rispettivamente rispetto alla sola metformina senza alcun effetto sul tasso di filtrazione glomerulare (GFR) misurata dalla clearance iohexol e dalla cistatina sierica C.

Terapie endocrine

Negli studi clinici su pazienti con carcinoma mammario non vi è stato alcun effetto clinicamente rilevante di abemaciclib sulla farmacocinetica dell'esemestano o tamoxifene anastrozolo fulvestrant.

Valsartan a cosa è usato

Percorsi metabolici del CYP

In uno studio di interazione farmacologica clinica su pazienti con tumore dosi multiple di abemaciclib (200 mg due volte al giorno per 7 giorni) non hanno comportato cambiamenti clinicamente significativi nella farmacocinetica dei substrati CYP2C9 CYP2C9 e CYP3A4 CYP1A2. Abemaciclib è un substrato di CYP3A4 e non sono stati osservati cambiamenti dipendenti dal tempo nella farmacocinetica di Abemaciclib a causa dell'autoinibizione del suo metabolismo.

Studi in vitro

Sistemi di trasportatore

Abemaciclib e i suoi principali metaboliti attivi inibiscono i trasportatori renali OCT2 Mate1 e Mate2-K a concentrazioni raggiungibili al dosaggio raccomandato approvato. L'aumento sierico di creatinina sierica osservata negli studi clinici con abemaciclib è probabilmente dovuto all'inibizione della secrezione tubolare della creatinina tramite OCT2 Mate1 e Mate2-K [vedi Effetti avversi ]. Abemaciclib E its major metabolites at clinically relevant concentrations do not inhibit the hepatic uptake transporters OCT1 OATP1B1 E OATP1B3 or the renal uptake transporters OAT1 E OAT3.

Abemaciclib è un substrato di P-GP e BCRP. AbeMaciclib e i suoi principali metaboliti attivi M2 e M20 non sono substrati di trasportatori di assorbimento epatico OCT1 anione organico che trasporta polipeptide 1B1 (OATP1B1) o OATP1B3.

Abemaciclib inibisce P-GP e BCRP. Le conseguenze cliniche di questa scoperta sui substrati sensibili P-GP e BCRP sono sconosciute.

Inibitori di p-gp e bcrp

In vitro Abemaciclib è un substrato di P-GP e BCRP. L'effetto degli inibitori di P-GP o BCRP sulla farmacocinetica di Abemaciclib non è stato studiato.

Tossicologia animale e/o farmacologia

In repeat-dose toxicity studies up to 6-months duration oral administration of abemaciclib resulted in retinal atrophy of the eyes in mice at a dose of 150 mg/kg/day (approximately 10 times the exposure at the maximum recommended human dose based on AUC) and in rats at a dose of 30 mg/kg/day (approximately 5 times the exposure at the maximum recommended human dose based on AUC). In uno studio di carcinogenicità di ratto di 2 anni, la somministrazione orale di abemaciclib ha provocato l'atrofia retinica agli occhi a dosi ≥0,3 mg/kg/die (circa 0,05 volte l'esposizione alla massima dose umana raccomandata in base all'AUC).

Studi clinici

Cancro al seno precoce

Versezenio In Combination With StEard Endocrine Therapy (MonarchE)

I pazienti con carcinoma mammario HER2-negativo positivo HER2 positivo per le risorse umane ad alto rischio di monarca di recidiva (NCT03155997) erano uno studio multi-coorte e pateologico, un multicentico di coorte e pateologici di resecensione clinica e pateologiche di rese cliniche e pateologiche, ad alto rischio di rese cliniche e pateologiche sono stati randomizzati (1: 1). Essere arruolati i pazienti dovevano avere un carcinoma mammario HER2 negativo per le risorse umane con coinvolgimento tumorale in almeno 1 linfonodo ascellare (PALN) e essere arruolato nella coorte 1 doveva avere

• ≥4 rosa o
• 1-3 Paln e almeno uno di:
  • tumore di grado 3 o
  • Dimensione del tumore ≥50 mm

I pazienti arruolati nella coorte 2 non avrebbero potuto soddisfare i criteri di ammissibilità per la coorte 1. Per essere arruolati nella coorte 2 che i pazienti dovevano avere 1-3 punteggio Paln e Ki-67 ≥20%. I campioni di tumore al seno sono stati testati in siti centrali usando il test Ki-67 IHC MIB-1 PharmDX (Dako Omnis) per stabilire se il punteggio Ki-67 era ≥20%.

I pazienti sono stati randomizzati a ricevere 2 anni di Verzenio più la scelta del medico della terapia endocrina standard o della sola terapia endocrina standard. La randomizzazione al trattamento è stata stratificata mediante un trattamento precedente (chemioterapia neoadiuvante rispetto alla chemioterapia adiuvante contro nessuna chemioterapia); Stato menopausale (premenopausale contro postmenopausal); e regione (Nord America/Europa contro Asia contro altro). Gli uomini erano stratificati come postmenopausa. Dopo la fine del periodo di trattamento dello studio è stato continuato la terapia endocrina adiuvante standard per una durata di almeno 5 anni se ritenuto appropriato dal punto di vista medico.

La principale misura di esito dell'efficacia era la sopravvivenza invasiva da malattia (IDF). L'IDFS è stato definito come il tempo dalla randomizzazione alla prima occorrenza di: recidiva ipsilaterali del tumore mammario invasivo invasivo recidiva di recidiva a distanza di recidiva invasiva del carcinoma mammario invasivo secondario non-cancro non-ebreo primario o morte attribuibile a qualsiasi causa. La sopravvivenza globale (OS) è stata una misura di risultato aggiuntiva.

Una differenza statisticamente significativa negli IDF è stata osservata nella popolazione intenzionale a trattare (ITT) che è stata principalmente attribuita ai pazienti trattati nella coorte 1. Mentre i dati OS in coorte 2 rimangono immaturi più decessi sono stati osservati tra quelli che hanno ricevuto la terapia endocrinale standard di Verzenio più rispetto a quelli che hanno ricevuto la sola terapia endocrina standard (10/253 vs. 5/264).

Dei 5637 pazienti randomizzati 5120 (91%) sono stati randomizzati nella coorte 1. L'età media del paziente era di 51 anni (intervallo 22-89 anni) il 99% erano donne che il 70% erano bianche del 24% erano l'1,7% asiatico erano neri o afroamericani il 2,1% erano indiani americani o nativi dell'Alaska e lo 0,1% erano nativi hawai o altre isole del Pacifico. Il quarantatre per cento dei pazienti era in premenopausa. La maggior parte dei pazienti ha ricevuto una chemioterapia precedente (37% neoadiuvante al 59% adiuvante) e radioterapia precedente (96%). Il sessantacinque percento dei pazienti aveva 4 o più linfonodi positivi con il 22% con linfonodi positivi ≥10 il 41% aveva un tumore di grado 3 e il 24% aveva dimensioni patologiche del tumore ≥50 mm. La maggior parte dei pazienti (99%) aveva una malattia positiva del recettore degli estrogeni e l'87% aveva una malattia positiva del recettore del progesterone. La terapia endocrina iniziale ricevuta dai pazienti includeva il letrozolo (39%) tamoxifene (31%) anastrozolo (22%) o l'esemestano (8%).

I risultati di efficacia per la coorte 1 sono riassunti nella Tabella 16 e nella Figura 1. Al momento dell'analisi intermedia di OS 2 OS era immaturo e un totale di 315 (6%) dei pazienti era deceduto nella coorte 1.

Tabella 16: Efficacia risulta nel monarca in coorte 1

Figura 1: Curve di Kaplan-Meier della sopravvivenza invasiva Verzenio più tamoxifene o un inibitore dell'aromatasi contro tamoxifene o un inibitore dell'aromatasi nella coorte 1 (monarca)

Cancro al seno avanzato o metastatico

Versezenio In Combination With An Aromatase Inibitore (Anastrozole Or Letrozole) (MONARCH 3)

Donne postmenopausa con carcinoma mammario avanzato o metastatico HER2-negativo positivo per le risorse umane senza terapia sistemica

Monarch 3 (NCT02246621) era uno studio multicentrico randomizzato (2: 1) in doppio cieco controllato in placebo nelle donne postmenopausa con HER-positiva HR-HER2-negativa avanzata o tumorario metastatico in combinazione con carcinoma mammario.

La randomizzazione è stata stratificata dal sito della malattia (solo osso viscerale o altro) e dalla terapia endocrina adiuvante precedente (inibitore dell'aromatasi rispetto ad altro rispetto a nessuna terapia endocrina precedente). Un totale di 493 pazienti sono stati randomizzati a ricevere 150 mg di verzenio o placebo per via orale al giorno più la scelta del letrozolo del medico (80% dei pazienti) o dell'anastrozolo (20% dei pazienti). L'età media del paziente era di 63 anni (intervallo 32-88 anni) e la maggior parte era bianca (58%) o asiatica (30%). Un totale del 51% aveva ricevuto una precedente terapia sistemica e il 39% dei pazienti aveva ricevuto la chemioterapia il 53% aveva malattie viscerali e il 22% aveva una malattia solo ossea.

I risultati di efficacia sono riassunti nella Tabella 17 e nella Figura 2. PFS è stato valutato secondo la valutazione di RECIST versione 1.1 e PFS sulla base di una revisione radiologica indipendente in cieco era coerente con la valutazione dello investigatore. Sono stati osservati risultati coerenti di PFS attraverso i sottogruppi di stratificazione del paziente del sito di malattia e la terapia endocrina adiuvante precedente (neo).

Tabella 17: Efficacia Risultati in Monarch 3 (popolazione di valutazione dell'investimento per investigatore)

Figura 2: Curve Kaplan-Meier di sopravvivenza libera da progressione: Verzenio più anastrozole o letrozolo contro placebo più anastrozole o letrozolo nella popolazione intento-trattamento (Monarch 3)

Versezenio In Combination With Fulvestrant (MONARCH 2)

Pazienti con carcinoma mammario avanzato o metastatico HER2-negativo positivo per le risorse umane con progressione della malattia su o dopo la precedente terapia endocrina adiuvante o metastatica

Monarch 2 (NCT02107703) era uno studio multicentrico randomizzato controllato con placebo in donne con carcinoma mammario HER2-negativo positivo HR-negativo in combinazione con fulvestrant in pazienti con progressione della malattia a seguito di terapia endocrina che non avevano ricevuto la chemioterapia in metastazione. La randomizzazione è stata stratificata dal sito della malattia (solo osso viscerale o altro) e dalla sensibilità alla terapia endocrina precedente (resistenza primaria o secondaria). La resistenza alla terapia endocrina primaria è stata definita come recidiva mentre nei primi 2 anni di terapia endocrina adiuvante o malattia progressiva nei primi 6 mesi di terapia endocrina di prima linea per il carcinoma mammario metastatico. Un totale di 669 pazienti sono stati randomizzati a ricevere Verzenio o placebo per via orale al giorno più l'iniezione intramuscolare di 500 mg di fulvestrant nei giorni 1 e 15 del ciclo 1 e poi il giorno 1 del ciclo 2 e oltre (cicli a 28 giorni). Le donne pre/perimenopausali sono state arruolate nello studio e hanno ricevuto l'agonista dell'ormone a rilascio di gonadotropina Goserelin per almeno 4 settimane prima e per la durata del monarca 2. I pazienti sono rimasti in trattamento continuo fino allo sviluppo di malattie progressive o tossicità ingestibile.

L'età media del paziente era di 60 anni (intervallo di 32-91 anni) e il 37% dei pazienti aveva più di 65 anni. La maggior parte era bianca (56%) e il 99% dei pazienti aveva un gruppo di oncologia cooperativa orientale (ECOG) dello stato di prestazione dello 0 o 1. Venti per cento (20%) dei pazienti avevano una malattia metastatica del 27% di malattie bone e 56%. Il venticinque percento (25%) dei pazienti presentava resistenza alla terapia endocrina primaria. Il diciassette percento (17%) dei pazienti era pre-o perimenopausale.

I risultati di efficacia dello studio Monarch 2 sono riassunti nella Tabella 18 Figura 3 e nella Figura 4. La valutazione PFS basata su una revisione radiologica indipendente in cieco era coerente con la valutazione dell'investigatore. Risultati coerenti sono stati osservati nei sottogruppi di stratificazione dei pazienti del sito di malattia e della resistenza alla terapia endocrina per PFS e OS.

Tabella 18: Efficacia Risultati in Monarch 2 (popolazione intent-to-trattamento)

Figura 3: Curve Kaplan-Meier di sopravvivenza libera da progressione: Verzenio più fulvestrant contro placebo più fulvestrant (Monarch 2)

Figura 4: Curve Kaplan-Meier di sopravvivenza globale: Verzenio più fulvestrant contro placebo più fulvestrant (Monarch 2)

Versezenio Administered As A Monotherapy In Metastatic Breast Cancer (MONARCH 1)

Pazienti con carcinoma mammario HER2-negativo positivo per le risorse umane che hanno ricevuto una precedente terapia endocrina e 1-2 regimi di chemioterapia in ambito metastatico

Monarch 1 (NCT02102490) era uno studio multicentrico ad etichetta aperta a braccio singolo su donne con carcinoma mammario HER2-negativo misurabile HR-negativo delle risorse umane in qualsiasi momento e chi ha ricevuto 1 o 2 precedenti regimi di chemioterapia in contesto metastatico. Un totale di 132 pazienti ha ricevuto 200 mg di verzenio per via orale due volte al giorno su un programma continuo fino allo sviluppo di malattie progressive o tossicità ingestibile.

L'età media del paziente era di 58 anni (intervallo 36-89 anni) e la maggior parte dei pazienti era bianca (85%). I pazienti avevano uno stato di prestazione del gruppo di oncologia cooperativa orientale di 0 (55% dei pazienti) o 1 (45%). La durata mediana della malattia metastatica è stata di 27,6 mesi. Il novanta per cento (90%) dei pazienti aveva metastasi viscerali e il 51% dei pazienti aveva 3 o più siti di malattia metastatica. Il cinquantuno per cento (51%) dei pazienti aveva avuto una linea di chemioterapia in ambito metastatico. Il sessantanove per cento (69%) dei pazienti aveva ricevuto un regime a base di taxane in ambito metastatico e il 55% aveva ricevuto capitabina in ambito metastatico. La tabella 19 fornisce i risultati di efficacia dal monarca 1.

Tabella 19: Efficacia Risultati in Monarch 1 (popolazione intent-to-trattamento)

Informazioni sul paziente per Vezenio

Nessuna informazione fornita. Si prega di fare riferimento a Avvertimenti e precauzioni sezione.