Tivicay

Descrizione per Tivicay

Tivicay contiene Dolutegravir come Dolutegravir sodio e HIV Insti. Il nome chimico di Dolutegravir sodio è sodio (4R12AS) -9-{[(24-difluorofenil) metil] carbamoyl} -4-metil68-dixo-34681212a-hexahydro-2h-pirido [1'2 ': 45] pyrazino [21-b] [13-7-oxin-ox. La formula empirica è C ₂₀ H ₁₈ F ₂ N ₃ Essi ₅ e il peso molecolare è di 441,36 g per mol. Ha la seguente formula strutturale:

Il sodio di Dolutegravir è una polvere da bianco a giallo chiaro ed è leggermente solubile in acqua.

Ogni compressa di Tivicay con rivestimento per film per somministrazione orale contiene 10,5 26.3 o 52,6 mg di sodio di Dolutegravir che equivale a 10 25 o 50 mg rispettivamente acido Dolutegravir libero e i seguenti ingredienti inattivi e sodumiling. La rivestimento di pellicola compresse contiene gli ingredienti inattivi giallo in ferro giallo (solo compresse da 25 mg e 50 mg) Macrogol/PEG polivinilico-alcol-party idrolizzato talco e biossido di titanio.

Usi per Tivicay

Tivicay e Tivicay PD sono indicati in combinazione con altri agenti antiretrovirali per il trattamento dell'infezione da HIV-1 negli adulti (trattamento-naïve al trattamento o esperienze) e in pazienti pediatrici (trattamento-naïve o esperience ma a cottura integrasi ma di trasferimento di filamento integrase [INSTIS]-naïve) a almeno 4 settimane e alzato ad almeno 3 kg [vedere a 3 kg [vedere a 3 kg [vedere a 3 kg [vedere a 3 kg [vedere a 3 kg [vedere a 3 kg [vedere a 3 kg [vedi a 3 kg [vedere a 3 kg [vedere a 3 kg [vedere a 3 kg [vedi a 3 kg [vedere a 3 kg [vedere a 3 kg [vedere a 3 kg [vedere a 3 kg [vedere a 3 kg [vedi a 3 kg. Microbiologia ].

Tivicay è indicato in combinazione con il rilpivirina come regime completo per il trattamento dell'infezione da HIV-1 negli adulti per sostituire l'attuale regime antiretrovirale in coloro che sono virologicamente soppressi (RNA dell'HIV-1 meno di 50 copie/ml) su un regno antiretrovirale stabile per una storia antieroizionale associata a una sostituzione antieroizionale a una sussistenza antieroicale a una sostituzione antieroicale a una sostituzione antieroivale a una sostituzione antierovica a una sostituzione antieroivale a una sostituzione antieroivale a meno di terapia.

Dosaggio per Tivicay

Dosaggio consigliato negli adulti

Le compresse Tivicay possono essere prese con o senza cibo.

Tabella 1. Raccomandazioni di dosaggio per compresse Tivicay in pazienti adulti

Istruzioni generali di dosaggio e somministrazione per i pazienti pediatrici

Non sostituire compresse Tivicay e compresse PD Tivicay per sospensione orale su una base di milligramma per milligramma a causa di diversi profili farmacocinetici [Vedere Avvertimenti e precauzioni Farmacologia clinica )]. Se il passaggio dalle compresse ai tablet per la sospensione orale, seguire il dosaggio consigliato nella Tabella 3. Se il passaggio dalle tavolette per la sospensione orale alle compresse, seguire il dosaggio consigliato nella Tabella 4. Vedere le istruzioni di somministrazione in Ulteriori istruzioni di amministrazione .

Dosaggio consigliato In Pazienti pediatrici Weighing 3 To 14 Kg

Il dosaggio a base di peso consigliato di compresse PD Tivicay per la sospensione orale in pazienti pediatrici di peso da 3 a 14 kg (4 settimane e il trattamento più anziano-naïve o sperimentato dal trattamento ma ingenuo al trattamento Insti) è descritto nella Tabella 2.

Non utilizzare compresse Tivicay in pazienti che pesano da 3 a 14 kg. Vedi istruzioni di amministrazione in Ulteriori istruzioni di amministrazione .

Tabella 2. Dosaggio consigliato di PD Tivicay in pazienti pediatrici di 4 settimane in più di peso da 3 a 14 kg

Dosaggio consigliato In Pazienti pediatrici Weighing 14 Kg Or Greater

Per pazienti pediatrici del peso di 14 kg o più (4 settimane e il trattamento più anziano-naïve o sperimentato dal trattamento ma ingenuo al trattamento infini) Somministrare:

• Compresse PD Tivicay per sospensione orale (preferite nei pazienti pediatrici del peso inferiore a 20 kg) (Tabella 3) o
• Compresse Tivicay per uso orale (Tabella 4)

Tabella 3. Dosaggio consigliato di compresse PD Tivicay per sospensione orale in pazienti pediatrici del peso di 14 kg o più

Tabella 4. Dosaggio raccomandato di compresse Tivicay in pazienti pediatrici del peso di 14 kg o superiore

Ulteriori istruzioni di amministrazione

Somministrare compresse Tivicay e compresse PD Tivicay per sospensioni orali con o senza cibo.

Istruzioni di amministrazione per Tivicay PD

Non masticare tagliare o schiacciare il tivicay pd [vedi Istruzioni per l'uso ]. Instruct patients (or instruct caregivers) to either:

• Ingoiare le compresse per la sospensione orale intera (se è necessario più di una compressa ingoiare una compressa alla volta per ridurre il rischio di soffocamento) o
• Dissionare completamente le compresse per sospensione orale in 5 ml di acqua potabile (se si utilizza 1 o 3 compresse per sospensione orale) o 10 ml (se si utilizza 4 5 o 6 compresse per sospensione orale) nella tazza fornita; Fai girare la sospensione in modo che non rimangono grumi. Dopo la dispersione completa, somministrare la sospensione orale entro 30 minuti dalla miscelazione [vedi Istruzioni per l'uso ].

Come fornito

Forme di dosaggio e punti di forza

Compresse Tivicay

10 mg : Ogni compressa contiene 10 mg di dolotegravir (come sodio Dolutegravir). Le compresse sono tavolette Biconvex con rivestimento in pellicola bianca con rivestimento debossato con SV 572 da un lato e 10 dall'altra parte.

25 mg : Ogni compressa contiene 25 mg di dolotegravir (come sodio Dolutegravir). Le compresse sono compresse di biconvex con rivestimento rotondo giallo pallido debossato con SV 572 da un lato e 25 dall'altra parte.

50 mg : Ogni compressa contiene 50 mg di dolotegravir (come sodio Dolutegravir). Le compresse sono compresse di biconvex con rivestimento a pellicola piena gialla debossa con SV 572 da un lato e 50 dall'altra parte.

Compresse PD Tivicay per sospensione orale

Ogni compressa contiene 5 mg di dolutegravir (come sodio Dolutegravir). Le compresse sono tavolette di biconvex con rivestimento in panna da film con rivestimento con rivestimento di fragole.

Archiviazione e maneggevolezza

Le compresse di Tivicay 10 mg sono compresse di biconvex con rivestimento rotondo bianco debossato con SV 572 da un lato e 10 dall'altra parte. Bottiglia di 30 compresse con chiusura resistente ai bambini e contenente un essiccante. Ndc 49702-226-13.

Conservare e dispensare i tablet da 10 mg nel pacchetto originale Proteggi dall'umidità e mantieni la bottiglia strettamente chiusa. Non rimuovere l'essiccante.

Le compresse di Tivicay 25 mg sono compresse di biconvex con rivestimento rotondo giallo pallido debossato con SV 572 da un lato e 25 dall'altra parte. Bottiglia di 30 compresse con chiusura resistente ai bambini. Ndc 49702-227-13.

Le compresse di Tivicay 50 mg sono compresse di biconvex a pellicola rotonda gialla debossa con SV 572 da un lato e 50 dall'altra parte. Bottiglia di 30 compresse con chiusura resistente ai bambini. Ndc 49702-228-13.

Conservare compresse Tivicay a 25 ° C (77 ° F); Escursioni consentite da 15 ° a 30 ° C (da 59 ° a 86 ° F) [vedi A temperatura ambiente controllata da USP ].

Le compresse PD Tivicay per sospensioni orali da 5 mg sono compresse di biconvex con rivestimento in gusto di fragole rotondo con rivestimento a pellicola con SV H7s su un lato e 5 dall'altra parte. Bottiglia di 60 compresse con chiusura resistente ai bambini contenente un essiccante. Ogni bottiglia è confezionata con una tazza di dosaggio da 30 ml e una siringa di dosaggio orale da 10 ml con gradazioni da 1 ml. Ndc 49702-255-37.

Conservare le compresse PD Tivicay per sospensioni orali al di sotto di 30 ° C (86 ° F). Conservare e dispensare le compresse da 5 mg nella bottiglia originale Proteggi dall'umidità e mantieni la bottiglia strettamente chiusa. Non rimuovere l'essiccante.

Prodotto per: VIIV Healthcare Durham NC 27701. Revisionato: aprile 2024

Effetti collaterali for Tivicay

Le seguenti gravi reazioni avverse del farmaco sono discusse in altre sezioni dell'etichettatura:

• Reazioni di ipersensibilità [vedi Avvertimenti e precauzioni ].
• Epatotossicità [vedi Avvertimenti e precauzioni ].
• Sindrome di ricostituzione immunitaria [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avversa ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.

Esperienza di studi clinici In Soggetti adulti

Soggetti naive per il trattamento

La valutazione della sicurezza di Tivicay nei soggetti di trattamento del trattamento infetto da HIV-1 si basa sulle analisi dei dati provenienti da 2 prove a doppio cieco multicentrica internazionale (ING113086) e singolo (ING114467) e dati del flamingo del multicentro internazionale di etichettatura multicentrica (ING114915).

Nella primavera-2 822 i soggetti sono stati randomizzati e hanno ricevuto almeno 1 dose di tivicay 50 mg una volta al giorno o Raltegravir 400 mg due volte al giorno in combinazione sia con il trattamento della trascrittasi inversa a doppia nucleo a dose fissa o del trascrittore/tiofovir [Truvada). C'erano 808 soggetti inclusi nelle analisi di efficacia e sicurezza. Per 96 settimane il tasso di eventi avversi che ha portato alla sospensione è stato del 2% in entrambi i bracci di trattamento.

Nei singoli soggetti 833 sono stati randomizzati e hanno ricevuto almeno 1 dose di tivicay 50 mg con abacavir solfato a dose fissa e lamivudina (epzicom) una volta al giorno o a dose fissa efavirenz/emtricitabina/tenofovir (atripla) una volta al giorno (il trattamento dello studio è stato accecato fino alla settimana 96 e open. Per 144 settimane i tassi di eventi avversi che hanno portato alla sospensione sono stati il ​​4% nei soggetti che ricevevano tivicay 50 mg una volta al giorno Epzicom e il 14% nei soggetti che ricevevano Atripla una volta al giorno.

Le reazioni avverse emergenti dal trattamento dell'intensità da moderata a grave osservate in almeno il 2% dei soggetti in entrambi i braccio di trattamento in Spring-2 e singoli studi sono fornite nella Tabulazione 5. La tabulazione sul lato del lato sideby è semplificare la presentazione; I confronti diretti tra le prove non devono essere effettuati a causa di diversi progetti di prova.

Tabella 5. Reazioni avverse emergenti dal trattamento di almeno intensità moderata (gradi da 2 a 4) e almeno il 2% di frequenza nei soggetti naive nel trattamento in primavera-2 (analisi della settimana 96) e singoli studi (analisi della settimana 144)

Inoltre, l'insonnia di grado 1 è stata segnalata dall'1% e meno dell'1% dei soggetti che hanno ricevuto rispettivamente Tivicay e Raltegravir in Spring-2; mentre in singoli i tassi erano rispettivamente del 7% e del 4% per Tivicay e Atripla. Questi eventi non erano limitanti il ​​trattamento.

In una prova multicentrica apremi open. C'erano 484 soggetti inclusi nelle analisi di efficacia e sicurezza. Per 96 settimane i tassi di eventi avversi che hanno portato alla sospensione sono stati il ​​3% nei soggetti che hanno ricevuto Tivicay e il 6% nei soggetti che hanno ricevuto darunavir/ritonavir. Le reazioni avverse osservate nel fenicottero erano generalmente coerenti con quelle osservate in Spring-2 e singolo.

Soggetti naivi per trasferimento di filamento integrato per il trattamento

In una prova in doppio cieco multicentrica internazionale (ING111762 SAILING) 719 HIV-1-infettata con infezione antiretrovirale gli adulti esperti sono stati randomizzati e hanno ricevuto tivicay 50 mg una volta al giorno o Raltegravir 400 mg al giorno con il regime di sfondo selezionato da investigatore fino a 2 agenti, inclusi almeno un agente completamente attivo. A 48 settimane i tassi di eventi avversi che hanno portato alla sospensione sono stati il ​​3% nei soggetti che hanno ricevuto tivicay 50 mg una volta regime di fondo giornaliero e il 4% nei soggetti che hanno ricevuto Raltegravir 400 mg del due volte regime di fondo al giorno.

L'unica reazione avversa emergente per il trattamento dell'intensità da moderata a grave con almeno il 2% di frequenza in entrambi i gruppi di trattamento era la diarrea 2% (6 di 354) in soggetti che ricevevano il regime di fondo di virgole al giorno e l'1% (5 su 361) in soggetti che ricevevano Raltegravir 400 mg due volte regime di background giornaliero.

Soggetti esperti di trasferimento integrato di integrasi

In a multicenter open-label single-arm trial (ING112574 VIKING-3) 183 HIV-1–infected antiretroviral treatment-experienced adults with virological failure and current or historical evidence of raltegravir and/or elvitegravir resistance received TIVICAY 50 mg twice daily with the current failing background regimen for 7 days and with optimized background therapy from Day 8. The rate of adverse events che ha portato alla sospensione è stato del 4% dei soggetti alla settimana 48.

Le reazioni avverse emergenti dal trattamento in VIKING-3 erano generalmente simili rispetto alle osservazioni con la dose 50 mg una volta al giorno negli studi di fase 3 adulti.

Soggetti virologicamente soppressi

Le reazioni avverse osservate per Tivicay più rilpivirina nella settimana 48 Analisi dei dati aggregati da 2 identiche prove internazionali di etichette open multicentrici (Sword-1 e Sword-2) di 513 HIV-1-IV-infettano in modo virologicamente soppresso che cambiava i loro gravi reazioni virologicamente. se somministrato con altri agenti antiretrovirali. Non ci sono state reazioni avverse (gradi da 2 a 4) con un'incidenza di almeno il 2% in entrambi i braccio di trattamento alla settimana 48. Il profilo di sicurezza durante il periodo di follow-up aggiuntivo fino alla settimana 148 era coerente con la settimana 48. Il tasso di eventi avversi che portava a distinguere durante la settimana del 48 era il 4% in soggetti che ricevevano i soggetti che ricevevano le persone che ricevevano i soggetti. Nelle analisi raggruppate la percentuale di soggetti che ricevono Tivicay più rilpivirina che hanno interrotto il trattamento a causa di un evento avverso durante la settimana 148 è stata dell'8%.

Reazioni avverse meno comuni osservate negli studi naivi e esperti del trattamento

Le seguenti reazioni avverse si sono verificate in meno del 2% dei soggetti naive o esperienze di trattamento del trattamento che hanno ricevuto Tivicay in un regime di combinazione in uno studio. Questi eventi sono stati inclusi a causa della loro serietà e valutazione della potenziale relazione causale.

Gastrointestinale Disorders: Dolore addominale a disagio addominale flatulenza vomito del dolore addominale superiore.

Disturbi epatobiliari: Epatite.

Disturbi muscoloscheletrici: Miosite.

Psichiatrico Disorders: Comportamento o completamento del tentativo di ideazione suicidaria. Questi eventi sono stati osservati principalmente in soggetti con una storia preesistente di depressione o altre malattie psichiatriche.

Disturbi renali e urinari: Compromissione renale.

Pelle e tessuto sottocutaneo Disorders: Prurito.

Anomalie di laboratorio

Soggetti naive per il trattamento

Le anomalie di laboratorio selezionate (gradi da 2 a 4) con un grado di peggioramento dalla linea di base e che rappresentano la tossicità di livello peggiore in almeno il 2% dei soggetti sono presentate nella Tabella 6. La variazione media rispetto al basale osservato per i valori lipidici selezionati è presentata nella Tabulazione fianco a fianco è per semplificare la presentazione; I confronti diretti tra le prove non devono essere effettuati a causa di diversi progetti di prova.

Tabella 6. Anomalie di laboratorio selezionate (gradi da 2 a 4) nei soggetti naive nel trattamento in primavera-2 (analisi della settimana 96) e singoli studi (analisi della settimana 144)

Tabella 7. Cambiatura media dal basale nei valori lipidici a digiuno nei soggetti naive per il trattamento in Spring-2 (Analisi della settimana 96 ^a ) e prove singole (analisi della settimana 144 ^a )

Le anomalie di laboratorio osservate nello studio del fenicottero erano generalmente coerenti con le osservazioni in Spring-2 e singole.

Soggetti naivi per trasferimento di filamento integrato per il trattamento

Le anomalie di laboratorio osservate nella vela erano generalmente simili rispetto alle osservazioni osservate negli studi naive (primavera-2 e singoli).

Soggetti esperti di trasferimento integrato di integrasi

Le anomalie di laboratorio emergenti per il trattamento più comuni (superiori al 5%per i gradi da 2 a 4 combinati) osservate nell'appartamento a Viching-3 alla settimana 48 erano elevate alt (9%) AST (8%) di colesterolo (10%) creatina chinasi (6%) iperglicemia (14%) e lipasi (10%). Il due percento (4 su 183) dei soggetti aveva un'anomalia di laboratorio di ematologia emergente di grado 3-4 con neutropenia (2% [3 di 183]) essendo il più frequentemente riportato.

Adulti virologicamente soppressi

Le anomalie di laboratorio osservate in Sword-1 e Sword-2 erano generalmente simili rispetto alle osservazioni osservate negli altri studi di fase 3.

Cin-infezione del virus dell'epatite B e/o dell'epatite C

Negli studi di fase 3, i soggetti con la coinfezione da virus dell'epatite B e/o C sono stati autorizzati ad iscriversi a condizione che i test di chimica del fegato basale non abbiano superato 5 volte il limite superiore della normale. Nel complesso, il profilo di sicurezza nei soggetti con co-infezione da virus dell'epatite B e/o C era simile a quello osservato nei soggetti senza co-infezione da epatite B o C sebbene i tassi di anomalie AST e alt fossero più elevati nel sottogruppo con co-infezione da virus dell'epatite B e/o C per tutti i gruppi di trattamento. Le anomalie da 2 a 4 alt in epatite B e/o C sono state osservate con i soggetti mono-infetti da HIV che hanno ricevuto Tivicay nel 18% contro il 3% con la dose di 50 mg una volta al giorno e il 13% vs. 8% con la dose di 50 mg due volte al giorno. Elevazioni di chimica del fegato coerenti con la sindrome della ricostituzione immunitaria sono stati osservati in alcuni soggetti con epatite B e/o C all'inizio della terapia con Tivicay, in particolare nell'ambientazione in cui è stata ritirata la terapia anti-epatite [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Cambiamenti nella creatinina sierica

Dolutegravir ha dimostrato di aumentare la creatinina sierica a causa dell'inibizione della secrezione tubulare della creatinina senza influire sulla funzione glomerulare renale [vedi Farmacologia clinica ]. Increases in serum creatinine occurred within the first 4 weeks of treatment E remained stable through 96 weeks. In treatment-naive subjects a mean change from baseline of 0.15 mg/dL (range: -0.32 mg/dL to 0.65 mg/dL) was observed after 96 weeks of treatment. Creatinine increases were comparable by background NRTIs E were similar in treatment-experienced subjects.

Esperienza di studi clinici In Soggetti pediatrici

La sicurezza e la farmacocinetica di Tivicay e Tivicay PD in soggetti pediatrici infetti da HIV-1 di età di almeno 4 settimane e pesa almeno 3 kg sono stati valutati nello studio IMPAACT P1093 e 2 sostituti farmacocinetici a base di banda di peso della prova delle Odissea [Vedi. Utilizzare in popolazioni specifiche Farmacologia clinica ]. Overall the safety data in these pediatric studies were similar to those seen in adults E there was no clinically significant difference in dolutegravir exposure [Vedere Farmacologia clinica )].

IMPAACT P1093 è uno studio non comparativo di etichette open multicentrici in corso su soggetti pediatrici infetti da 4 settimane a meno di 18 anni [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche Farmacologia clinica ) Studi clinici ].

L'analisi della sicurezza basata su soggetti (n = 75) che hanno ricevuto la dose raccomandata (determinata dal peso e dall'età) durante la settimana 24 ha mostrato che l'11% dei soggetti ha subito reazioni avverse cliniche legate ai farmaci. L'unica reazioni avverse cliniche di grado 1 a 2 legate al farmaco riportate da più di un soggetto era la sindrome infiammatoria della ricostituzione immunitaria (IRIS) (n = 2). Non sono state riportate reazioni avverse legate al farmaco di grado 3 o 4. Nessuna reazione avversa ha portato alla sospensione.

Le anomalie di laboratorio di grado 3 o 4 riportate in più di un soggetto erano una riduzione della conta dei neutrofili (n = 11) ridotta il bicarbonato nel sangue (n = 4) emoglobina (n = 3) aumentata la lipasi (n = 2) e un aumento del potassio nel sangue (n = 2). Questi eventi di laboratorio non sono stati considerati legati alla droga. I valori di laboratorio mediano erano simili al basale e alla settimana 24. I cambiamenti nella creatinina sierica mediana erano simili a quelli osservati negli adulti.

Esperienza post -marketing

Oltre alle reazioni avverse riportate dagli studi clinici, durante l'uso post -marketing sono state identificate le seguenti reazioni avverse. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione ai farmaci.

Disturbi epatobiliari

Epatotossicità acuta di insufficienza epatica.

Indagini

Il peso è aumentato.

Muscoloscheletrico

Artralgia Myalgia.

Psichiatrico

Ansia.

Interazioni farmacologiche for Tivicay

Effetto di Dolutegravir sulla farmacocinetica di altri agenti

In vitro Dolutegravir ha inibito i trasportatori di cationi organici renali OCT2 (IC ₅₀ = 1,93 Microm) e trasportatore di estrusione multidrug e tossina (Mate) 1 (IC ₅₀ = 6.34 Microm). In vivo Dolutegravir inibisce la secrezione tubolare della creatinina inibendo Oct2 e potenzialmente mate1. Dolutegravir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di farmaci eliminati tramite Oct2 o Mate1 (dofetilide dalfampridina e metformina Tabella 8) [vedi Controindicazioni Stabilito e altre interazioni farmacologiche potenzialmente significative ].

In vitro Dolutegravir ha inibito i trasportatori renali basolaterali trasportatore di anioni organici (avena) 1 (IC ₅₀ = 2.12 Microm) e OAT3 (IC ₅₀ = 1,97 microm). Tuttavia in vivo Dolutegravir non ha alterato le concentrazioni plasmatiche di substrati hippurati di tenofovir o para-amino di OAT1 e OAT3.

In vitro Dolutegravir non ha inibito (IC ₅₀ greater than 50 microM) the following: cytochrome P450 (CYP)1A2 CYP2A6 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP3A uridine diphosphate glucuronosyltransferase (UGT)1A1 UGT2B7 P-glycoprotein (P-gp) breast cancer resistance protein (BCRP) bile salt export Pump (BSEP) Polpeptide di trasportatore di anioni organici (OATP) 1B1 OATP1B3 OCT1 OCT1 Proteina di resistenza multidrug (MRP) 2 o MRP4. In vitro Dolutegravir non ha indotto CYP1A2 CYP2B6 o CYP3A4. Sulla base di questi dati e dei risultati degli studi di interazione farmacologica, Dolutegravir non dovrebbe influire sulla farmacocinetica dei farmaci che sono substrati di questi enzimi o trasportatori.

Effetto di altri agenti sulla farmacocinetica di Dolutegravir

Dolutegravir è metabolizzato da UGT1A1 con un contributo del CYP3A. Dolutegravir è anche un substrato di UGT1A3 UGT1A9 BCRP e P-GP in vitro . I farmaci che inducono quegli enzimi e i trasportatori possono ridurre la concentrazione plasmatica di Dolutegravir e ridurre l'effetto terapeutico di Dolutegravir.

La somministrazione di co -somministrazione di dolutegravir e altri farmaci che inibiscono questi enzimi può aumentare la concentrazione plasmatica di Dolutegravir.

L'etravirina ha ridotto significativamente le concentrazioni plasmatiche di dolutegravir ma l'effetto dell'etravirina è stato mitigato dalla somministrazione di co -lopinavir/ritonavir o darunavir/ritonavir e dovrebbe essere mitigato da atazanavir/ritonavir (Tabella 8) [vedi Stabilito e altre interazioni farmacologiche potenzialmente significative Farmacologia clinica ].

In vitro Dolutegravir non era un substrato di OATP1B1 o OATP1B3.

Stabilito e altre interazioni farmacologiche potenzialmente significative

La tabella 8 fornisce raccomandazioni cliniche a seguito di interazioni farmacologiche con Tivicay o Tivicay PD. Queste raccomandazioni si basano su studi di interazione farmaco Dosaggio e amministrazione Farmacologia clinica )].

Tabella 8. Interazioni farmacologiche stabilite e altre potenzialmente significative: alterazioni della dose o del regime possono essere raccomandate in base a studi di interazione farmacologica o interazioni previste [vedi Dosaggio e amministrazione ]

Farmaci senza interazioni clinicamente significative con Dolutegravir

Sulla base dei risultati della sperimentazione di interazione farmacologica, i seguenti farmaci possono essere somministrati con Dolutegravir senza un adattamento della dose: azanavir/ritonavir darunavir/ritonavir elbasvir/grazoprevir metadone menazolam omeprazolo omeprazolo olande Sofosbuvir/Velpatasvir e tenofovir [vedi Farmacologia clinica ].

Avvertimenti per Tivicay

Incluso come parte del 'PRECAUZIONI' Sezione

Precauzioni per Tivicay

Reazioni di ipersensibilità

Sono state riportate reazioni di ipersensibilità e sono state caratterizzate da risultati costituzionali erupiti e talvolta disfunzione degli organi, compresa le lesioni epatiche. Gli eventi sono stati riportati in meno dell'1% dei soggetti che hanno ricevuto Tivicay negli studi clinici di fase 3. Interrompere immediatamente la PD Tivicay o Tivicay e altri agenti sospetti se si sviluppano immediatamente segni o sintomi di reazioni di ipersensibilità (incluso ma non limitati a cutanei gravi o un'eruzione cutanea accompagnata dalla febbre malessere generale di fatica o di dolori articolari o peeling delle vesciche orali cutanee congiuntite congiuntite edema facciale edema fatta edema edema fatta eosinofilia difficoltà di angioedema a respirare). Lo stato clinico, comprese le aminotransferasi epatiche, deve essere monitorata e avviata la terapia appropriata. Il ritardo nell'arresto del trattamento con PD Tivicay o Tivicay o altri agenti sospetti dopo l'insorgenza dell'ipersensibilità può comportare una reazione potenzialmente letale. Tivicay e Tivicay PD sono controindicati nei pazienti che hanno sperimentato una precedente reazione di ipersensibilità a Dolutegravir.

Epatotossicità

Sono stati riportati eventi avversi epatici in pazienti che hanno ricevuto un regime contenente Dolutegravir. I pazienti con epatite B o C sottostanti possono essere ad aumentato rischio di peggioramento o sviluppo di elevazioni transaminasi con l'uso di Tivicay o Tivicay PD [vedi Reazioni avverse ]. In some cases the elevations in transaminases were consistent with immune reconstitution syndrome or hepatitis B reactivation particularly in the setting where anti-hepatitis therapy was withdrawn. Cases of hepatic toxicity including elevated serum liver biochemistries hepatitis E acute liver failure have been reported in patients receiving a dolutegravircontaining regimen without pre-existing hepatic disease or other identifiable risk factors. Drug-induced liver injury leading to liver transplant has been reported with TRIUMEQ (abacavir dolutegravir E lamivudine). Monitoring for hepatotoxicity is recommended.

Rischio di reazioni avverse o perdita di risposta virologica dovuta alle interazioni farmacologiche

L'uso concomitante di PD Tivicay o Tivicay e altri farmaci possono provocare interazioni farmacologiche note o potenzialmente significative alcune delle quali possono portare a [vedi Controindicazioni Interazioni farmacologiche ]:

• Perdita di effetto terapeutico di Tivicay o Tivicay PD e possibile sviluppo della resistenza.
• Possibili reazioni avverse clinicamente significative da maggiori esposizioni di farmaci concomitanti.

Per concomitant drugs for which the interaction can be mitigated please see Table 8 for steps to prevent or manage these possible E known significant drug interactions including dosing recommendations. Consider the potential for drug interactions prior to E during therapy with Tivicay or Tivicay PD; review concomitant medications during therapy with Tivicay or Tivicay PD; E monitor for the adverse reactions associated with the concomitant drugs.

Sindrome di ricostituzione immunitaria

La sindrome della ricostituzione immunitaria è stata riportata in pazienti trattati con terapia antiretrovirale combinata tra cui Tivicay o Tivicay PD. Durante la fase iniziale della combinazione, i pazienti con trattamento antiretrovirale il cui sistema immunitario risponde può sviluppare una risposta infiammatoria a infezioni opportunistiche indolenti o residue (come Mycobacterium avium infezione citomegalovirus Pneumocystis jirovecii polmonite [PCP] o tubercolosi ) che possono richiedere ulteriori valutazioni e cure.

Sono stati anche segnalati disturbi autoimmuni (come la polimiosite della malattia di Graves e la sindrome di Guillain-Barré) nel contesto della ricostituzione immunitaria; Tuttavia, il tempo di insorgenza è più variabile e può verificarsi molti mesi dopo l'inizio del trattamento.

Formulazioni diverse non sono sostituibili

Tivicay E Tivicay PD are not bioequivalent E are not substitutable on a milligram-permilligram basis [Vedere Farmacologia clinica ]. If a pediatric patient switches from one formulation to the other the dose must be adjusted for the new dosage formulation [Vedere Dosaggio e amministrazione ]. Incorrect dosing of a given formulation may result in underdosing E loss of therapeutic effect E possible development of resistance or possible clinically significant adverse reactions from greater exposure of Dolutegravir.

Informazioni sulla consulenza del paziente

Consiglia al paziente di leggere l'etichettatura del paziente approvato dalla FDA ( Informazioni e istruzioni per il paziente per l'uso ).

Interazioni farmacologiche

Tivicay or Tivicay PD may interact with other drugs; therefore advise patients to report to their healthcare provider the use of any other prescription or nonprescription medication or herbal products including St. John’s wort [Vedere Controindicazioni Avvertimenti e precauzioni Interazioni farmacologiche ]

Reazioni di ipersensibilità

Consiglia ai pazienti di contattare immediatamente il proprio operatore sanitario se sviluppano eruzione cutanea. Chiedere ai pazienti di smettere immediatamente di prendere il PD Tivicay o Tivicay e altri agenti sospetti e prestare cure mediche se sviluppano un'eruzione cutanea associata a uno dei seguenti sintomi in quanto può essere un segno di una reazione più grave come un'ipersensibilità grave: febbre; sensazione generalmente maland; estrema stanchezza; dolori muscolari o articolari; vesciche o peeling della pelle; vesciche o lesioni orali; Infiammazione degli occhi; gonfiore facciale; gonfiore della lingua o bocca le labbra degli occhi; difficoltà respiratoria; e/o segni e sintomi di problemi epatici (ad esempio ingiallimento della pelle o bianchi degli occhi scuri o sgabelli di colore pallido delle urine color tè o movimenti intestinali perdita di vomito di nausea di appetito o dolore dolorante o sensibilità sul lato destro sotto le costole) [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Epatotossicità

Informare i pazienti che l'epatotossicità è stata segnalata con Dolutegravir [vedi Avvertimenti e precauzioni ]. Advise patients that laboratory monitoring for hepatoxicity during therapy with Tivicay or Tivicay PD is recommended especially for patients with liver disease such as hepatitis B or C.

Sindrome di ricostituzione immunitaria

Consiglia ai pazienti di informare immediatamente il proprio operatore sanitario di eventuali segni o sintomi di infezione poiché l'infiammazione da una precedente infezione può verificarsi subito dopo la terapia antiretrovirale combinata, incluso quando si avvia Tivicay o Tivicay PD [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Formulazioni diverse non sono bioequivalenti

Consiglio ai pazienti che Tivicay e Tivicay PD non sono bioequivalenti e non sono sostituibili su una base di milligrammo per milligramma. Consiglia ai pazienti o al loro fornitore di cure secondo cui i pazienti che passano da una formulazione all'altra devono regolare la dose per la nuova formulazione del dosaggio [vedi Dosaggio e amministrazione E Avvertimenti e precauzioni ].

Registro di gravidanza

Informare i pazienti che esiste un registro antiretrovirale di gravidanza per monitorare i risultati fetali in quelli esposti a Tivicay o Tivicay PD durante la gravidanza [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Lattazione

Informare le persone con infezione da HIV-1 che i potenziali rischi dell'allattamento al seno includono: (1) trasmissione dell'HIV-1 (nei neonati HIV-1-negativi) (2) sviluppare resistenza virale (negli anni HIV-1-i neonati positivi) e (3) reazioni avverse in un bambino allattato al seno simile a quelli visti negli adulti [vedi negli adulti [vedi [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Istruzioni di amministrazione

Per evitare un errore di dosaggio dall'uso della formulazione errata di Dolutegravir consiglia vivamente ai pazienti e ai caregiver di ispezionare visivamente le compresse per verificare la formulazione corretta ogni volta che la prescrizione viene riempita [vedi Dosaggio e amministrazione Avvertimenti e precauzioni Come fornito ].

Informare i pazienti e gli operatori sanitari che le compresse PD Tivicay per la sospensione orale possono essere inghiottite o disperse nell'acqua potabile e non devono essere masticate o schiacciate. La quantità di acqua necessaria per disperdere la compressa dipenderà dalla dose (numero di compresse prescritte).

Inserire ai pazienti e ai caregiver che se una dose di PD Tivicay o Tivicay è mancato per prenderlo non appena si ricordano. Consiglia ai pazienti e ai caregiver di non raddoppiare la dose successiva o di assumere più della dose prescritta [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Magazzinaggio

Inserire i pazienti e gli operatori sanitari di conservare le compresse da 10 mg Tivicay e le compresse di 5 mg PD Tivicay per la sospensione orale nel pacchetto originale mantenere la bottiglia strettamente chiusa e proteggere dall'umidità. Non rimuovere l'essiccante [vedi Come fornito ].

Tivicay Tivicay PD EPZICOM JULUCA E TRIUMEQ are trademarks owned by or licensed to the ViiV Healthcare group of companies.

Gli altri marchi elencati sono marchi di proprietà o autorizzati ai rispettivi proprietari e non sono di proprietà o autorizzati al gruppo di società VIIV Healthcare. I produttori di questi marchi non sono affiliati e non sostengono il gruppo di aziende VIIV Healthcare o i suoi prodotti.

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Carcinogenesi

Sono stati condotti studi di cancerogenicità di due anni su topi e ratti con Dolutegravir. I topi sono stati somministrati dosi fino a 500 mg/kg e i ratti sono stati somministrati dosi fino a 50 mg/kg. Nei topi non sono stati osservati aumenti significativi dell'incidenza di neoplasie legate al farmaco alle dosi più alte testate con conseguente esposizione di Dolutegravir AUC circa 14 volte superiore a quelle nell'uomo alla massima dose raccomandata. Nei ratti non sono stati osservati aumenti non sono stati osservati incidenza di neoplasie legate al farmaco alla dose più alta testata con conseguente esposizione di Dolutegravir AUC 10 volte e 15 volte più in alto nei maschi e nelle femmine rispettivamente rispetto a quelle nell'uomo alla massima dose raccomandata.

Mutagenesi

Dolutegravir non era genotossico nel test del linfoma del topo di mutazione inversa batterica o nel in vivo Test di micronucleo di roditori.

Compromissione della fertilità

In uno studio condotto sui ratti non ci sono stati effetti sull'accoppiamento o sulla fertilità con Dolutegravir fino a 1000 mg/kg/giorno. Questa dose è associata a un'esposizione che è circa 24 volte superiore all'esposizione nell'uomo alla massima dose raccomandata.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Gravidanza Exposure Registry

Esiste un registro di esposizione alla gravidanza che monitora gli esiti di gravidanza nelle persone esposte a Tivicay o Tivicay PD durante la gravidanza. Gli operatori sanitari sono incoraggiati a registrare i pazienti chiamando il registro di gravidanza antiretrovirale (APR) al numero 1-800-258-4263.

Riepilogo del rischio

I dati di due studi di sorveglianza in corso sugli esiti della nascita in Botswana ed Eswatini che insieme includono oltre 14000 individui valutati durante la gravidanza mostrano una simile prevalenza di difetti del tubo neurale tra i neonati nati da persone che assumono Dolutegravir al momento del concepimento rispetto a quelle nate a persone che assumono i regimi non contenenti i regimi alla concezione di concepimento otta Dati ).

Non ci sono dati umani insufficienti sull'uso di Dolutegravir durante la gravidanza per valutare definitivamente un rischio associato ai farmaci per difetti alla nascita e aborto spontaneo. Tuttavia, i dati umani disponibili dall'APR non indicano un aumentato rischio di difetti alla nascita (vedi Dati ). The background risk for major Difetto alla nascitas for the indicated population is unknown. In the U.S. general population the estimated background rate for major Difetto alla nascitas E miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2% to 4% E 15% to 20% respectively.

Negli studi sulla riproduzione degli animali non è stata osservata alcuna prova di esiti avversi sullo sviluppo (inclusi difetti del tubo neurale) con Dolutegravir a esposizioni sistemiche (AUC) meno di (conigli) e circa 27 volte (ratti) l'esposizione nell'uomo alla massima dose umana raccomandata (MRHD) di Tivicay (vedi Dati ).

Dati

Dati umani

Studi osservazionali: La prima analisi provvisoria di uno studio di sorveglianza dei risultati della nascita in corso in Botswana ha identificato un'associazione tra Dolutegravir e un aumentato rischio di difetti del tubo neurale quando Dolutegravir è stato somministrato al momento della concezione e alla gravidanza precoce. È stata condotta un'analisi successiva basata su una coorte più ampia dallo studio di sorveglianza degli esiti della nascita in Botswana e ha incluso oltre 9460 individui esposti a Dolutegravir al concepimento 23664 individui esposti a regimi non contenenti non-Dolutegravir e 170723 individui di gravidanza HIV. La prevalenza dei difetti del tubo neurale nei neonati consegnati a persone che assumono Dolutegravir al momento del concepimento era dello 0,11% (IC 95%: 0,05-0,19%). Il tasso di prevalenza osservato non differiva significativamente da quello dei bambini consegnati a individui che assumono regimi non contenenti non-Dolutegravir (IC 0,11% 95%: 0,07-0,16%) o a individui HIV-negativi (IC 0,06% 95%: 0,05-0,08%).

Lo studio di sorveglianza dei risultati della nascita di Eswatini comprende 9743 individui esposti a Dolutegravir al momento del concepimento 1838 individui esposti a regimi non contenenti non-Dolutegravir e 32259 individui in gravidanza HIV-negativi. La prevalenza dei difetti del tubo neurale nei neonati consegnati a persone che assumono Dolutegravir al momento del concepimento era dello 0,08% (IC 95%: 0,04-0,16%). Il tasso di prevalenza osservato non differiva significativamente da quello dei bambini consegnati a individui che assumono regimi non contenenti non-Dolutegravir (IC 0,22% 95%: 0,06-0,56%) o a individui HIV-negativi (NULL,08% 95% IC: 0,06-0,12%). La prevalenza osservata dei difetti del tubo neurale nei neonati consegnati a individui che assumono regimi non contenenti non dolorgravir avevano un ampio intervallo di confidenza a causa della bassa dimensione del campione.

I limiti di questi studi sulla sorveglianza dei risultati della nascita includono dati insufficienti per determinare se le caratteristiche di base fossero bilanciate tra i gruppi di studio o per valutare altri fattori come l'uso di acido folico Durante i periodi di preconcetto o primo trimestre.

Registro di gravidanza antiretrovirale: Basato su potenziali rapporti all'APR di 1377 esposizioni a Dolutegravir durante la gravidanza con conseguenti nascite vive (inclusi 874 esposti nel primo trimestre) La prevalenza di difetti nelle narsi vive è stata del 3,3% (IC 95%: 3,2%) dopo l'esposizione del primo trimester dopo l'esposizione del primo trimester dopo l'esposizione del primo trimester dopo l'esposizione al primo trimester dopo l'esposizione al primo trimester dopo l'esposizione al primo trimester dopo l'esposizione al primo trimester dopo l'esposizione al primo trimester dopo l'esposizione al primo trimester dopo l'esposizione al primo trimester dopo l'esposizione al primo trimester dopo l'esposizione al primo trimester dopo l'esposizione al primo trimester dopo l'esposizione al primo trimester dopo l'esposizione al primo trimester dopo l'esposizione al primo trimester dopo l'esposizione del primo trimester dopo l'esposizione del primo trimester. Esposizione del secondo/terzo trimestre a regimi contenenti dolorgravir. Nella popolazione di riferimento degli Stati Uniti del programma di difetti congeniti di Atlanta Metropolitan (MACDP) il background Difetto alla nascita Il tasso era del 2,7%.

Dolutegravir ha dimostrato di attraversare la placenta. In una sperimentazione clinica in Uganda e Sudafrica nelle donne durante l'ultimo trimestre di gravidanza che riceve Dolutegravir 50 mg una volta al giorno il rapporto tra la concentrazione mediana di Dolutegravir nel cordone ombelicale fetale a quello nel plasma periferico materno era 1,21 (intervallo 0,51-2.11) (n = 15).

Dati sugli animali

Dolutegravir è stato somministrato per via orale fino a 1000 mg/kg al giorno ai ratti e ai conigli incinti nei giorni di gestazione da 6 a 17 e 6 a 18 rispettivamente e ai ratti il ​​giorno della gestazione 6 per l'allattamento/Postpartum Giorno 20. Non ci sono effetti avversi al dosato. Durante l'organogenesi le esposizioni sistemiche (AUC) a Dolutegravir nei conigli erano inferiori all'esposizione nell'uomo al MRHD e nei ratti erano circa 27 volte l'esposizione nell'uomo al MRHD. Nello studio di sviluppo pre/postnatale di ratto è stato osservato una riduzione del peso corporeo della prole in via di sviluppo durante l'allattamento a una dose maternalmente tossica (circa 27 volte l'esposizione umana al MRHD).

Lattazione

Riepilogo del rischio

Dolutegravir è presente nel latte umano. Non è noto se Dolutegravir influisca sulla produzione di latte umano o abbia effetti sul bambino allattato al seno.

I potenziali rischi di allattamento al seno comprendono: (1) trasmissione dell'HIV-1 (nei neonati HIV-1-negativi) (2) sviluppare resistenza virale (nei neonati positivi all'HIV-1) e (3) reazioni avverse in un bambino allattato al seno simile a quelli osservati negli adulti.

Uso pediatrico

La farmacocinetica della sicurezza e l'efficacia di Tivicay e Tivicay PD sono state valutate in 75 soggetti pediatrici e adolescenti di età e adolescenti sono stati i soggetti pediatrici e adolescenti di età compresa e adolescenti sono stati i soggetti di prova clinica e adolescenti sono stati i soggetti pediatrici e adolescenti hanno una p10 a meno di 18 anni ha infetto l'HIV-1 infetto da 75 persone che hanno avuto un numero di 3 kg in una dose clinica a dose cliniche a dose cliniche a dose cliniche a dose cliniche di clinica. Reazioni avverse Farmacologia clinica Studi clinici ]. Additional pharmacokinetics data were evaluated in 2 pharmacokinetic substudies in ODYSSEY an ongoing open-label rEomized non-inferiority trial to evaluate the safety efficacy E pharmacokinetic parameters di Tivicay o Tivicay PD plus two NRTIs compared with stEard of care in HIV-1– infected pediatric subjects younger than 18 years [Vedere Farmacologia clinica ].

Nel complesso i dati di sicurezza nei soggetti pediatrici dallo studio IMPAACT P1093 erano paragonabili a quelli osservati negli adulti [vedi Reazioni avverse ]. The pharmacokinetic parameters di Tivicay o Tivicay PD in pediatric subjects from IMPAACT P1093 E ODYSSEY were comparable to those of adults receiving 50 mg una volta al giorno or twice daily [Vedere Farmacologia clinica ]. The effectiveness observed in IMPAACT P1093 is comparable to that of treatment-experienced adult subjects.

La sicurezza e l'efficacia di Tivicay o Tivicay PD non sono state stabilite in pazienti pediatrici di età inferiore a 4 settimane o pesate meno di 3 kg o in qualsiasi paziente pediatrico che sono isperienti con resistenza documentata o clinicamente sospetta ad altri istis (ad esempio Raltegravir Elvitegravir).

Uso geriatrico

Gli studi clinici di Tivicay non includevano un numero sufficiente di soggetti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se rispondono in modo diverso dai soggetti più giovani. In generale, dovrebbe essere esercitata nella somministrazione di Tivicay nei pazienti anziani che riflettono la maggiore frequenza della ridotta funzione renale epatica o cardiaca e di malattia concomitante o altra terapia farmacologica [vedi Farmacologia clinica ].

Compromissione epatica

Non sono state osservate differenze farmacocinetiche clinicamente importanti tra soggetti con compromissione epatica moderata e abbinamento di soggetti sani. Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio per i pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (punteggio per bambini-pugh A o B). L'effetto di grave compromissione epatica (punteggio di Child-Pugh C) sulla farmacocinetica di Dolutegravir non è stato studiato. Pertanto, PD Tivicay e Tivicay non sono raccomandati per l'uso in pazienti con grave compromissione epatica [vedi Farmacologia clinica ].

Compromissione renale

Le concentrazioni plasmatiche di Dolutegravir sono diminuite nei soggetti con grave compromissione renale rispetto a quelli in controlli sani abbinati. Tuttavia, non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio per pazienti naïve al trattamento o alimentari e instiriti e naïve a lieve moderata o grave renale o per i pazienti con esperienza (con determinate sostituzioni di resistenza associata agli Insticiati o resistenza clinicamente sospetta) con un lieve danno renale. L'attenzione è giustificata per i pazienti con esperienza ispirata (con alcune sostituzioni di resistenza associata agli istituti o resistenza Insti clinicamente sospetta [vedi Microbiologia ] con grave compromissione renale poiché la diminuzione delle concentrazioni di Dolutegravir può comportare la perdita di effetto terapeutico e lo sviluppo della resistenza al PD Tivicay Tivicay o altri agenti antiretrovirali minimizzati [vedi Farmacologia clinica ]. There is inadequate information to recommend appropriate dosing of dolutegravir in patients requiring dialysis.

Informazioni per overdose per Tivicay

Non esiste un trattamento specifico noto per il sovradosaggio con Tivicay o Tivicay PD. Se si verifica un overdose, il paziente deve essere monitorato e il trattamento di supporto standard applicato come richiesto. Poiché Dolutegravir è molto legato alle proteine ​​plasmatiche, è improbabile che venga rimosso in modo significativo dalla dialisi.

Controindicazioni per Tivicay

Tivicay E Tivicay PD are contraindicated in patients:

• con una precedente reazione di ipersensibilità a Dolutegravir [vedi Avvertimenti e precauzioni ].
• ricevere dofetilide a causa del potenziale per un aumento delle concentrazioni plasmatiche del dofetilide e del rischio di eventi gravi e/o potenzialmente letali [vedi Interazioni farmacologiche ].

Farmacologia clinica for Tivicay

Meccanismo d'azione

Dolutegravir è un agente antiretrovirale dell'HIV-1 [vedi Microbiologia ].

Farmacodinamica

Effetti sull'elettrocardiogramma

In una sperimentazione incrociata randomizzata controllata da placebo 42 soggetti sani ha ricevuto somministrazioni orali a dose singola di sospensione di Dolutegravir da 250 mg di Placebo (esposure circa 3-volte della dose 50 mg una volta al giorno a stato stazionario) e Moxifloxacina 400 mg (controllo attivo) in sequenza casuale. Dopo la regolazione del basale e del placebo, la variazione di QTC media massima in base al metodo di correzione della frigo (QTCF) per Dolutegravir era 2,4 msec (CI superiore a 1 lati al 95%: 4,9 msec). Tivicay non ha prolungato l'intervallo QTC per 24 ore dopo la dose.

Effetti sulla funzione renale

L'effetto di Dolutegravir sulla funzione renale è stato valutato in uno studio randomizzato a 3 bracci a 3 bracci a 3 bracci in palebo in soggetti sani (n = 37) che hanno ricevuto Dolutegravir 50 mg una volta al giorno (n = 12) Dolutegravir 50 mg due volte al giorno (n = 13) o placebo una volta al giorno (n = 12) per 14 giorni. È stata osservata una diminuzione della clearance della creatinina determinata dalla raccolta di urine 24 ore su 24 con entrambe le dosi di Dolutegravir dopo 14 giorni di trattamento in soggetti che hanno ricevuto 50 mg una volta al giorno (diminuzione del 9%) e 50 mg due volte al giorno (diminuzione del 13%). Né la dose di Dolutegravir ha avuto un effetto significativo sull'effettivo tasso di filtrazione glomerulare (determinato dalla clearance del farmaco della sonda iohexol) o dal flusso plasmatico renale efficace (determinato dalla clearance del farmaco della sonda Para-amino Ippure) rispetto al placebo.

Farmacocinetica

Le proprietà farmacocinetiche di Dolutegravir sono state valutate in soggetti di adulti sani e soggetti adulti infetti da HIV-1. L'esposizione a Dolutegravir era generalmente simile tra soggetti sani e soggetti infetti da HIV-1. L'esposizione non lineare di Dolutegravir dopo 50 mg due volte al giorno rispetto a 50 mg una volta al giorno nei soggetti infetti da HIV-1 (Tabella 9) è stata attribuita all'uso di induttori metabolici nei regimi antiretrovirali di fondo di soggetti che ricevono doloutegravir 50 mg due volte al giorno nelle prove cliniche.

Tabella 9. Stime dei parametri farmacocinetici di DoluteGravir in stazionamento negli adulti infetti da HIV-1

Tivicay tablets E Tivicay PD tablets for oral suspension are not bioequivalent. The relative bioavailability of Tivicay PD is approximately 1.6-fold higher than Tivicay; therefore the 2 dosage forms are not substitutable on a milligram-per-milligram basis [Vedere Dosaggio e amministrazione ].

Assorbimento

Dopo la somministrazione orale delle concentrazioni plasmatiche di picco di Dolutegravir sono state osservate da 1 a 3 ore dopo la dose. Con lo stato stazionario farmacocinetico dosaggio una volta al giorno si ottiene entro circa 5 giorni con rapporti di accumulo medio per AUC CMAX e C24 H che varia da 1,2 a 1,5.

Le concentrazioni plasmatiche di Dolutegravir sono aumentate in modo meno che dose-proporzionale superiore a 50 mg. Dolutegravir è un substrato P-GP in vitro . La biodisponibilità assoluta di Dolutegravir non è stata stabilita.

Effetto del cibo

Tivicay or Tivicay PD may be taken with or without food. Food increased the extent of absorption E slowed the rate of absorption of dolutegravir following a 50-mg dose of Tivicay. Low- moderate- E high-fat meals increased dolutegravir AUC(0-∞) by 33% 41% E 66%; increased Cmax by 46% 52% E 67%; E prolonged Tmax to 3 4 E 5 hours from 2 hours under fasted conditions respectively.

Distribuzione

Dolutegravir è altamente legato (maggiore o uguale al 98,9%) alle proteine ​​plasmatiche umane in base a in vivo I dati e il legame sono indipendenti dalla concentrazione plasmatica di Dolutegravir. Il volume apparente di distribuzione (VD/F) dopo la somministrazione di 50 mg una volta al giorno è stimato a 17,4 L sulla base di un'analisi farmacocinetica della popolazione.

Liquido cerebrospinale (CSF)

In 12 soggetti naïve al trattamento su Dolutegravir 50 mg al giorno più Abacavir/Lamivudina la concentrazione mediana di Dolutegravir in CSF era di 13,2 ng/ml (intervallo: 3,74 ng/ml a 18,3 ng/ml) 2-6 ore dopo 16 settimane di trattamento. La rilevanza clinica di questa scoperta non è stata stabilita.

Eliminazione

Dolutegravir ha un'emivita terminale di circa 14 ore e un'apparente gioco (CL/F) di 1,0 L/H in base alle analisi farmacocinetiche della popolazione.

Metabolismo

Dolutegravir è principalmente metabolizzato tramite UGT1A1 con un contributo del CYP3A.

Polimorfismi negli enzimi metabolizzanti

In una meta-analisi di studi sani soggetti soggetti con genotipi UGT1A1 (n = 7) che conferiscono un povero metabolismo di Dolutegravir avevano una clearance inferiore del 32% di Dolutegravir e AUC più alto del 46% rispetto ai soggetti associati a genotipi associati al normale metabolismo tramite UGT1A1 (n = 41).

Escrezione

Dopo una singola dose orale di [ ¹⁴ C] Dolutegravir Il 53% della dose orale totale è stato escreto invariato nelle feci. Il trentuno per cento della dose orale totale è stato escreto nelle urine rappresentato da un glucuronide etere di doloutegravir (NULL,9% della dose totale) Un metabolita formato per ossidazione al carbonio benzilico (NULL,0% della dose totale) e il suo prodotto idrolitico N-dealkilation (NULL,6% del dose totale). L'eliminazione renale del farmaco invariato era bassa (meno dell'1% della dose).

Popolazioni specifiche

Pazienti pediatrici

La farmacocinetica di Dolutegravir è stata valutata nello studio IMPAACT P1093 e in 2 sostanze farmacocinetiche a base di banda di peso dello studio Odissea. L'esposizione al plasma allo stato stazionario a dosi per banda di peso è riassunta nella Tabella 10 [vedi Studi clinici ].

Dolutegravir medio AUC0-24H e C24H in soggetti pediatrici infetti da HIV-1 erano paragonabili a quelli degli adulti dopo 50 mg una volta al giorno o 50 mg due volte al giorno. CMAX medio è più elevato in pediatria ma l'aumento non è considerato clinicamente significativo poiché i profili di sicurezza erano simili nei soggetti pediatrici e adulti [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Tabella 10. Riepilogo dei parametri farmacocinetici nei soggetti pediatrici HIV-1-infetti (analisi aggregate per IMPAACT P1093 e Odissea ^a Prove)

Pazienti geriatrici

Popolazione pharmacokinetic analysis indicated age had no clinically relevant effect on the pharmacokinetics of Dolutegravir.

Pazienti con compromissione epatica

In una sperimentazione che confronta 8 soggetti con moderata compromissione epatica (punteggio Bhil-Pugh B) con 8 controlli sani abbinati l'esposizione di Dolutegravir da una singola dose di 50 mg era simile tra i 2 gruppi. L'effetto di grave compromissione epatica (punteggio di Child-Pugh C) sulla farmacocinetica di Dolutegravir non è stato studiato.

Pazienti con compromissione renale

In una sperimentazione che valuta la farmacocinetica di una singola compressa da 50 mg di dolutegravir che confronta 8 soggetti con grave compromissione renale (CRCL inferiore a 30 ml/min) con 8 controlli sani abbinati AUC CMAX e C24 di Dolutegravir erano più bassi del 40% e 43% rispettivamente rispetto a quelli in materia sana abbinata. L'analisi farmacocinetica della popolazione utilizzando dati provenienti da vela e studi Vichingo-3 ha indicato che una lieve e moderata compromissione renale non ha avuto alcun effetto clinicamente rilevante sull'esposizione di Dolutegravir. Vi sono informazioni inadeguate per raccomandare un adeguato dosaggio di Dolutegravir nei pazienti che richiedono dialisi.

Pazienti con co-infezione di HBV o HCV

Popolazione analyses using pooled pharmacokinetic data from adult trials indicated no clinically relevant effect of HCV co-infezione on the pharmacokinetics of Dolutegravir. There were limited data on HBV co-infezione.

Genere e razza

Popolazione analyses using pooled pharmacokinetic data from adult trials indicated gender E race had no clinically relevant effect on the exposure of Dolutegravir.

Studi sull'interazione farmacologica

Sono stati condotti studi di interazione farmacologica con Tivicay e altri farmaci che potrebbero essere somministrati in co -contesa o comunemente usati come sonde per le interazioni farmacocinetiche. Gli effetti di Dolutegravir sull'esposizione dei farmaci amministrati in co -cofano sono riassunti nella Tabella 11 e gli effetti dei farmaci amministrati in co -cofano sull'esposizione di Dolutegravir sono riassunti nella Tabella 12.

Le raccomandazioni di dosaggio o regime a seguito di interazioni drogate drogate e altre potenzialmente significative con Tivicay sono fornite nella Tabella 8 [vedi Dosaggio e amministrazione Interazioni farmacologiche ].

Tabella 11. Riepilogo dell'effetto di Dolutegravir sulla farmacocinetica dei farmaci minimizzati

Tabella 12. Riepilogo dell'effetto dei farmaci amministrati in co -bonifica sulla farmacocinetica di Dolutegravir

Microbiologia

Meccanismo d'azione

DoluteGravir inibisce l'integsi di HIV legandosi al sito attivo integrasi e bloccando la fase di trasferimento del filo dell'integrazione retrovirale del DNA che è essenziale per il ciclo di replicazione dell'HIV. Strand Transfer Biochimical Saggi utilizzando l'integasi HIV-1 purificata e il DNA del substrato pre-elaborato ha provocato IC ₅₀ Valori di 2,7 nm e 12,6 nm.

Attività antivirale nella coltura cellulare

Dolutegravir ha mostrato attività antivirale contro i ceppi di laboratorio di HIV-1 di tipo selvaggio con EC media ₅₀ Valori da 0,5 nm (NULL,21 ng/ml) a 2,1 nm (NULL,85 ng/mL) nelle cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC) e cellule MT-4. Dolutegravir ha mostrato attività antivirale contro 13 isolati di clade B clinicamente diversi con una EC media ₅₀ Valore di 0,52 nm in un test di suscettibilità a integrazione virale utilizzando la regione di codifica integrasi da isolati clinici. Dolutegravir ha dimostrato l'attività antivirale nella coltura cellulare contro un panel di isolati clinici dell'HIV-1 (3 in ciascun gruppo di lame M a b c d e f e g e 3 nel gruppo O) con EC ₅₀ Valori che vanno da 0,02 nm a 2,14 nm per l'HIV-1. Dolutegravir EC ₅₀ I valori contro 3 isolati clinici dell'HIV-2 nei test PBMC variavano da 0,09 nm a 0,61 nm.

Attività antivirale in combinazione con altri agenti antivirali

L'attività antivirale di Dolutegravir non era antagonista se combinata con l'Istiri raltegravir; Inibitori della trascrittasi inversa non nucleosidici (NNRTI) efavirenz o nevirapina; il nrtis Abacavir o Stavudine; gli inibitori della proteasi (PIS) amprenavir o lopinavir; l'antagonista del co-recettore CCR5 Maraviroc; o l'inibitore della fusione enfuvirtide. L'attività antivirale di Dolutegravir non era antagonista se combinata con l'inibitore della trascrittasi inversa HBV Adefovir o inibita dalla ribavirina antivirale.

Resistenza

Coltura cellulare

I virus resistenti ai Dolutegravir sono stati selezionati in coltura cellulare a partire da diversi ceppi e pale di HIV-1 di tipo selvaggio. Le sostituzioni degli aminoacidi E92Q G118R S153F o Y G193E o R263K sono emerse in diversi passaggi e conferivano una ridotta suscettibilità a Dolutegravir fino a 4 volte. Passaggio di virus mutanti contenenti le sostituzioni Q148R o Q148H selezionate per ulteriori sostituzioni nell'integasi che hanno conferito una ridotta suscettibilità a Dolutegravir (aumento del cambiamento di piega da 13 a 46). Le sostituzioni di integrazione aggiuntive includevano T97A E138K G140S e M154i. Passaggio di virus mutanti contenenti sia G140S che Q148H selezionati per L74M E92Q e N155H.

Soggetti naïve al trattamento

Nessun soggetto che ha ricevuto Dolutegravir 50-mg una volta al giorno negli studi naïve al trattamento Spring-2 (96 settimane) e singoli (144 settimane) ha avuto una riduzione rilevabile della suscettibilità a dolotegravir o nrtis di fondo nel sottoinsieme di analisi di resistenza (n = 12 con RNA dell'HIV-1 maggiore di 400 copie per ml in caso di fallimento o dati di resistenza). Due soggetti di insufficienza virologica in singoli avevano emergenti il ​​trattamento G/D/E193D e G193G/E Sostituzioni integrasi rispettivamente alla settimana 84 e alla settimana 108 e 1 soggetto con 275 copie/ml di RNA HIV-1 aveva una suscettibilità emergente del trattamento. Non è stata osservata alcuna resistenza genotipica emergente al trattamento al regime di fondo nel braccio di Dolutegravir nelle prove Spring-2 o singoli. Non sono state osservate sostituzioni di resistenza primaria emergenti dal trattamento in entrambi i gruppi di trattamento nella sperimentazione Flamingo durante la settimana 96.

TRATTAMENTO INGECCESSO INTERVENZAZIONE TRASFERIMENTO DEL TRASSERITORE IN NE INIBITORE SOGGETTI

Nel braccio di Dolutegravir della sperimentazione a vela per soggetti a base di trattamento e instii (n = 354) sono state osservate sostituzioni di integrasi emergenti-emergenti in 6 su 28 (21%) soggetti che avevano insufficienza virologica e dati di resistenza. In 5 degli isolati emergenti degli isolati dei 6 soggetti includevano L74L/M/I Q95Q/L ​​V151V/I (n = 1 ciascuno) e R263K (n = 2). Il cambiamento nella suscettibilità fenotipica di Dolutegravir per questi 5 isolati di soggetto era inferiore a 2 volte. Un isolato di soggetto presentava sostituzioni di resistenza al raltegravir preesistenti E138A G140S e Q148H al basale e avevano ulteriori sostituzioni di resistenza emergenti T97A ed E138A/T con una corrispondente riduzione di 148 volte nella suscettibilità di Dolutegravir al fallimento. Nel comparatore Raltegravir ARM 21 di 49 (43%) soggetti con dati di resistenza post-base avevano la prova di sostituzioni di resistenza emergente (L74M E92Q T97A E138Q G140S/A Y143R/C Q148H/R V151I N155H E157Q e G163K/RALTEGRAV Resistenza fenotipica.

Soggetti virologicamente soppressi

Sword-1 e Sword-2 sono studi identici in soggetti virologicamente soppressi che ricevono 2 nrtis più un isti an nnri o un pi che sono passati a Dolutegravir più rilpivirina (n = 513) o sono rimasti sull'attuale regime antivirale (n = 511). Negli studi Sword-1 e Spada-2 raggruppati 12 soggetti (7 in Sword-1 e 5 in Sword-2) avevano confermato l'insufficienza virologica (RNA dell'HIV-1 superiore a 200 copie/ml) mentre riceveva Dolutegravir più rilpivirina in qualsiasi momento fino alla settimana 148. Dieci dei guasti virologici confermati avevano dati di resistenza post-baseline con 6 isolati che mostravano prove di rilpivirine e 2 ° Sostituzioni di resistenza di Dolutegravir. Sei isolati hanno mostrato una resistenza genotipica e/o fenotipica al rilpivirina con sostituzioni emergenti di resistenza NNRTI E138E/A (RILPIVIRINA 1,6 volte Modifica) M230M/L (RILPIVIRINE 2-FOLD CAMBIA (RILPIVIRINA 1,2 volte Modifica) K101K/E M230M/L (modifica a 2 volte di rilpivirina) e L100L/V/M M230M/L (modifica di 3 31 volte di rilpivirina). Inoltre 1 Il soggetto di insufficienza virologica presentava sostituzioni di resistenza NNRTI K103N e V179i alla settimana 88 con cambio di piega fenotipica di rilpivirina di 5,2 ma non aveva campioni di base.

Un isolato di insufficienza virologica aveva una sostituzione emergente di resistenza V151V/I presenterà post-base con sostituzioni di resistenza basale N155N/H e G163G/R (mediante sequenziamento esplorativo dell'archivio provirale dell'HIV); Non erano disponibili dati fenotipici integrasi per questo isolato a insufficienza virologica. Un altro soggetto aveva la sostituzione della resistenza di Dolutegravir G193E al basale e insufficienza virologica ma nessuna resistenza fenotipica rilevabile (cambio di piega = 1,02) alla settimana 24.

Non sono state osservate sostituzioni associate alla resistenza per le 2 soggetti che incontrano l'insufficienza virologica confermata nella corrente comparativa armi del regime antiretrovirale alla settimana 48.

Soggetti esperti di trasferimento integrato di integrasi

Viking-3 ha esaminato l'efficacia di Dolutegravir 50 mg due volte al giorno più la terapia di fondo ottimizzata in soggetti con insufficienza virologica precedente o attuale su un is- (elvitegravir o raltegravir) contenente regime. L'uso di Tivicay nei pazienti con esperienza ispirata deve essere guidato dal numero e dal tipo di sostituzioni di basele. L'efficacia di Tivicay 50 mg due volte al giorno viene ridotta in pazienti con sostituzione Q148 di resistenza più 2 o più sostituzioni di resistenza InSTI30 aggiuntive tra cui T66A L74I/M E138A/K/T G140S/A/C Y143R/H E157Q G163S/E/K/K/G193E/R.

Risposta dal genotipo di base

Dei 183 soggetti con dati basali del 30% hanno ospitato il virus con una sostituzione a Q148 e il 33% non avevano sostituzioni di resistenza primaria (T66A/I/K E92Q/V Y143R/C/H Q148H/R/K e N155H) alla linea di base ma avevano prove genotipiche di elvitazioni di elvitazioni di elaborazioni di elasticità di elaborazioni di elasticità di elaborazioni di elasticità di elaborazioni di elasticità di elasticità di elaborazioni di elasticità di elaborazioni di elvitazioni di elvitazioni di elvitazioni di elasticità di elaborazioni di elastica delle istituzioni di elvitazioni di elasticità di elasticità di elasticità di elaborazioni di elasticità di elasticità di elaborazioni di elasticità di elasticità di elasticità di elaborazioni di elasticità di elasticità di elasticance di elaborazioni. Resistenza di raltegravir o evidenza genotipica di sostituzioni di resistenza allo screening.

I tassi di risposta mediante genotipo di base sono stati analizzati in un'analisi AS trattata alla settimana 48 (n = 175) (Tabella 13). Il tasso di risposta alla settimana 48 ai regimi contenenti Dolutegravir era del 47% (24 su 51) quando erano presenti sostituzioni Q148 al basale; Q148 era sempre presente con ulteriori sostituzioni di resistenza dell'instizione (Tabella 13). Inoltre, è stata osservata una risposta virologica ridotta del 40% (6 su 15) quando la sostituzione E157Q o K era presente al basale con altre sostituzioni di resistenza allestite ma senza una sostituzione Q148H o R.

Tabella 13. Risposta dal genotipo di integrasi basale in soggetti con esperienza precedente a un inibitore del trasferimento di filamenti integrasi in Viking-3

Risposta dal fenotipo di base

I tassi di risposta per fenotipo di base sono stati analizzati in un'analisi AS trattata usando tutti i soggetti con fenotipi di base disponibili fino alla settimana 48 (n = 163) (Tabella 14). Questi gruppi fenotipici di base si basano su soggetti iscritti a Viching-3 e non sono pensati per rappresentare punti di taglio della suscettibilità clinica definitiva per Dolutegravir. I dati sono forniti per guidare i medici sulla probabilità di successo virologico basato sulla suscettibilità al pretrattamento a Dolutegravir in pazienti infantili.

Tabella 14. Risposta dal fenotipo di Dolutegravir di base (cambiamento di piega dal riferimento) in soggetti con esperienza precedente a un inibitore del trasferimento di filamenti integrasi in Viking-3

Resistenza emergente dell'inibitore del trasferimento di filamento integrasi

C'erano 50 soggetti con insufficienza virologica sul regime di Dolutegravir due volte al giorno in Viching-3 con l'HIV-1 RNA maggiore di 400 copie/mL al punto di fallimento della settimana 48 o oltre o l'ultimo timepoint in prova. Trentanove soggetti con insufficienza virologica avevano dati di resistenza utilizzati nell'analisi della settimana 48. Nella settimana 48 Analisi di resistenza L'85% (33 su 39) dei soggetti con insufficienza virologica aveva sostituzioni di resistenza emergenti al trattamento nei loro isolati. La sostituzione dell'instizione emergente più comune era T97A. Altre sostituzioni di resistenza di resistenza spesso emergenti includevano L74M I o V E138K o un G140S Q148H R o K M154I o N155H. Sostituzioni E92Q Y143R o C/H S147G V151A e E157E/Q ciascuno è emerso in isolati da 1 a 3 soggetti. Al fallimento il cambiamento di piega di dolotgravir mediano dal riferimento era di 61 volte (intervallo: da 0,75 a 209) per isolati con sostituzioni di resistenza emergente (n = 33).

Resistenza to one or more background drugs in the dolutegravir twice-daily regimen also emerged in 49% (19 of 39) of subjects in the Settimana 48 resistance analysis.

In VIKING-4 (ING116529) 30 soggetti con attuale insufficienza virologica su un regime contenente InSti e prove genotipiche di sostituzioni di resistenza dell'instizione allo screening sono stati randomizzati a ricevere il Dolutegravir 50 mg due volte al giorno con il Placebo all'attuale Regimen di fallimento per 7 giorni e poi tutte le materie ricevute in OptiGravir Optify-Optimized da giorno da giorno da giorno 8. 48 per le categorie di resistenza genotipica e fenotipica basale e le sostituzioni associate alla resistenza degli Insti emerse sul trattamento di Dolutegravir in Viking-4 erano coerenti con quelle osservate in Viking-3.

Resistenza incrociata

Strani HIV-1 e HIV-2 mutanti resistenti al trasferimento a filo integrato diretto al sito: ceppi di HIV-2:

La suscettibilità di Dolutegravir è stata testata contro 60 virus mutanti mutanti diretti al sito resistente al sito (28 con singoli sostituzioni e 32 con 2 o più sostituzioni) e 6 virus HIV-2 mutanti diretti al sito resistente agli InSti. Le singole sostituzioni di resistenza all'instilla T66KI151L e S153Y hanno conferito una riduzione maggiore di 2 volte nella suscettibilità di Dolutegravir (intervallo: da 2,3 volte a 3,6 volte dal riferimento). Combinazioni di sostituzioni multiple T66K/L74M E92Q/N155H G140C/Q148R G140S/Q148H R o K Q148R/N155H T97A/G140S/Q148 e le sostituzioni a E138/G140/Q148 hanno mostrato una riduzione maggiore di 2-fissa di una dolotgravir (intervallo: da 2,5 volte a 21 volte dal riferimento). In Mutanti HIV-2 Combinazioni di sostituzioni A153G/N155H/S163G e E92Q/T97A/N155H/S163D Configurato 4 volte le diminuzioni di 4 volte nella suscettibilità di Dolutegravir ed E92Q/N155H e G140S/Q148R hanno mostrato rispettivamente 8,5-Foll e 17-tempo-miglia

Ceppi resistenti agli inibitori dell'inibitore e della proteasi inversa

Dolutegravir ha dimostrato un'attività antivirale equivalente contro cloni mutanti HIV-1 resistenti a 2 NRTI resistenti a 2 NNRTI rispetto al ceppo di tipo selvaggio.

Studi clinici

Descrizione degli studi clinici

L'efficacia e la sicurezza di Tivicay o Tivicay PD sono state valutate negli studi riassunti nella Tabella 15.

Tabella 15. Prove condotte con Tivicay o Tivicay PD in soggetti infetti da HIV-1

Soggetti adulti

Soggetti naïve al trattamento

Nella primavera-2 822 i soggetti sono stati randomizzati e hanno ricevuto almeno 1 dose di Tivicay 50 mg una volta al giorno o Raltegravir 400 mg due volte al giorno in combinazione con il trattamento NRTI a doppia dose a dose (Abacavir solfato e lamivudina [Epzicom] o emtricitabina/tenofovir [Truvada]). C'erano 808 soggetti inclusi nelle analisi di efficacia e sicurezza. Al basale l'età media dei soggetti era di 36 anni 13% femminile 15% non bianco 11% aveva l'epatite B e/o la co-infezione del virus C il 2% era CDC Classe C (AIDS) il 28% aveva l'RNA dell'HIV-1 superiore a 100000 copie per ml del 48% aveva un numero di cellule CD4 meno di 350 cellule/MM MM ³ E 39% received EPZICOM; these characteristics were similar between treatment groups.

Nei singoli soggetti 833 sono stati randomizzati e hanno ricevuto almeno 1 dose di tivicay 50 mg una volta al giorno con abacavir solfato a dose fissa e lamivudina (epzicom) o dose a dose fissa efavirenz/emtricitabina/tenofovir (Atripla). Al basale l'età media dei soggetti era di 35 anni il 16% femminile 32% non bianco 7% aveva una co-infezione da epatite C (la co-infezione da virus dell'epatite B era esclusa) il 4% era CDC Classe C (AIDS) il 32% aveva l'HIV-1 RNA maggiore di 100000 copie/ml e 53% aveva conteggio cellulare CD4 più di 350/mm3; Queste caratteristiche erano simili tra i gruppi di trattamento.

I risultati per la primavera-2 (analisi della settimana 96) e il singolo (settimana 144 l'analisi della fase di etichetta aperta che seguivano la fase della settimana 96 in doppio cieco) sono forniti nella tabulazione della Tabella 16. Side-by-side è semplificare la presentazione; I confronti diretti tra le prove non devono essere effettuati a causa di diversi progetti di prova.

Tabella 16. Risultati virologici del trattamento randomizzato nella primavera-2 alla settimana 96 e singolo alla settimana 144 (algoritmo istantanea)

Spring-2

I risultati virologici erano anche comparabili tra le caratteristiche di base tra cui l'età del conteggio delle cellule CD4 e l'uso di Epzicom o Truvada come regime di fondo NRTI. Il cambiamento mediano dei conteggi delle cellule CD4 dal basale era di 276 cellule/mM ³ Nel gruppo che riceve Tivicay e 264 celle/mm ³ per il gruppo Raltegravir a 96 settimane.

Non vi era alcuna resistenza emergente per il trattamento a Dolutegravir o allo sfondo NRTI.

SEPARARE

Le differenze di trattamento sono state mantenute tra le caratteristiche basali, tra cui il genere e la razza del conteggio delle cellule CD4 di carico virale basale.

Le variazioni medie regolate nei conteggi delle cellule CD4 dal basale erano 378 celle/mm ³ Nel gruppo che riceve tivicay epzicom e 332 cellule/mm ³ per il gruppo Atripla a 144 settimane. La differenza regolata tra i bracci di trattamento e l'IC al 95% era di 46,9 cellule/mm ³ (NULL,6 celle/mm ³ 78,2 celle/mm ³ ) (regolato per fattori di stratificazione pre-specificati: RNA HIV-1 basale e conteggio delle cellule CD4 basale).

Non vi era alcuna resistenza emergente per il trattamento a Dolutegravir abacavir o lamivudina.

FENICOTTERO

In flamingo 485 i soggetti sono stati randomizzati e hanno ricevuto almeno 1 dose di tivicay 50 mg una volta al giorno (n = 243) o darunavir ritonavir 800 mg/100 mg una volta al giorno (n = 242) sia in combinazione con dose di dimoovoca (Epzicom. disoproxil fumarato [Truvada]). C'erano 484 soggetti inclusi nelle analisi di efficacia e sicurezza. Al basale l'età media dei soggetti era di 34 anni 15% femminile 28% non bianco il 10% aveva l'epatite B e/o la co-infezione del virus C il 3% era CDC Classe C (AIDS) il 25% aveva l'RNA HIV-1 maggiore di 100000 copie/ml e il 35% aveva un numero di cellule CD4 meno di 350 cellule/mm di cellule/mM ³ ; Queste caratteristiche erano simili tra i gruppi di trattamento. I tassi di risposta complessivi mediante algoritmo istantanee fino alla settimana 96 sono stati dell'80% per Tivicay e il 68% per Darunavir/Ritonavir. La percentuale di soggetti che non erano responder (RNA dell'HIV-1 maggiore o uguale a 50 copie per ml) alla settimana 96 era dell'8% e del 12% nelle braccia che ricevevano rispettivamente Tivicay e Darunavir ritonavir; Non erano disponibili dati virologici per il 12% e il 21% per i soggetti trattati rispettivamente con Tivicay e Darunavir Ritonavir. La differenza di tasso di risposta complessivo adeguata in proporzione e l'IC 95% era del 12,4% (NULL,7% 20,2%). Non sono state osservate sostituzioni di resistenza primaria emergenti dal trattamento in entrambi i gruppi di trattamento.

TRATTAMENTO INGECCESSO INTERVENZAZIONE TRASFERIMENTO DEL TRASSERITORE IN NE INIBITORE SOGGETTI

Nella sperimentazione internazionale multicentrica in doppio cieco (vela) 719 con infezione antiretrovirale infettata da HIV-1, gli adulti esperti sono stati randomizzati e hanno ricevuto tivicay 50 mg una volta al giorno o Raltegravir 400 mg due volte al giorno con il regime di fondo selezionato da investigatore che è costituito da fino a 2 agenti tra cui almeno 1 agente completamente attivo. C'erano 715 soggetti inclusi nelle analisi di efficacia e sicurezza. Al basale l'era mediana era di 43 anni il 32% era femmina 50% non bianco il 16% aveva l'epatite B e/o il virus C-infezione il 46% era CDC Classe C (AIDS) il 20% aveva l'RNA HIV-1 maggiore di 100000 copie/ml e il 72% aveva un numero di cellule CD4 meno di 350 cellule/mm di cellule/mM ³ ; these characteristics were similar between treatment groups. All subjects had at least 2-class antiretroviral treatment resistance and 49% of subjects had at least 3-class antiretroviral treatment resistance at baseline. Week 48 outcomes for SAILING are shown in Table 17.

Tabella 17. Risultati virologici del trattamento randomizzato nella vela a 48 settimane (algoritmo istantanee)

Le differenze di trattamento sono state mantenute attraverso le caratteristiche basali, tra cui la conta delle cellule CD4 e l'età.

Le variazioni medie dei conteggi delle cellule CD4 dal basale erano 162 celle/mm3 nel gruppo che ricevevano Tivicay e 153 celle/mM ³ Nel gruppo Raltegravir.

Soggetti esperti di trasferimento integrato di integrasi

Viking-3 ha esaminato l'effetto di Tivicay 50 mg due volte al giorno in 7 giorni di monoterapia funzionale seguita da OBT con il trattamento continuo di Tivicay 50 mg due volte al giorno.

In the multicenter open-label single-arm VIKING-3 trial 183 HIV-1–infected antiretroviral treatment-experienced adults with virological failure and current or historical evidence of raltegravir and/or elvitegravir resistance received TIVICAY 50 mg twice daily with the current failing background regimen for 7 days then received TIVICAY with OBT from Day 8. A total of 183 subjects enrolled: 133 subjects with INSTI resistance at screening and 50 subjects with only historical evidence of resistance (and not at screening). At baseline median age of subjects was 48 years; 23% were female 29% non-white and 20% had hepatitis B and/or C virus co-infection. Median baseline CD4+ cell count was 140 cells /mm3 median duration of prior antiretroviral treatment was 13 years and 56% were CDC Class C. Subjects showed multiple-class antiretroviral treatment resistance at baseline: 79% had greater than or equal to 2 NRTI 75% greater than or equal to 1 NNRTI and 71% greater than or equal to 2 PI major substitutions; 62% had non-R5 virus.

La riduzione media dal basale nell'HIV-1 RNA al giorno 8 (endpoint primario) era 1,4log ₁₀ (IC al 95%: 1.3 log ₁₀ 1.5 registro ₁₀ ). Risposta alla settimana 48 was affected by baseline INSTI substitutions [Vedere Microbiologia ].

Dopo che i soggetti della fase di monoterapia funzionale hanno avuto l'opportunità di riordinare il loro regime di fondo quando possibile. Settimana 48 Gli esiti virologici per Viching-3 sono mostrati nella Tabella 18.

Tabella 18. Risultati virologici del trattamento di Viching-3 a 48 settimane (algoritmo snapshot)

I soggetti che ospitano il virus con Q148 e con ulteriori sostituzioni secondarie associate al Q148 hanno avuto anche una risposta ridotta alla settimana 48 in modo graduale [vedi Microbiologia ].

Il cambiamento mediano nella conta delle cellule CD4 dal basale era 80 cellule/mm ³ alla settimana 48.

Soggetti virologicamente soppressi

Sword-1 e Sword-2 sono identici studi di non-inferiorità di fase 3 di fase 3 di fase randomizzati di fase parallele. Un totale di 1024 soggetti con infezione da HIV-1 adulti che si trovavano su un regime antiretrovirale soppressivo stabile (contenente 2 nrtis più un isti an nnrti o un pi) per 6 mesi (l'HIV-1 ha ricevuto il trattamento con il trattamento con il trattamento per i trenni. I soggetti sono stati randomizzati 1: 1 per continuare il loro attuale regime antiretrovirale (n ° = 511) o essere commutati a Tivicay 50 mg più rilpivirina 25 mg somministrato una volta al giorno (n ° = 513). I soggetti originariamente assegnati per continuare il loro attuale regime antiretrovirale e che rimasero virologicamente soppressi alla settimana 48 passavano a Tivicay più rilpivirina alla settimana 52 (n = 477).

L'endpoint di efficacia primaria per lo studio della spada era la proporzione di soggetti con RNA HIV-1 plasmatico inferiore a 50 copie/mL alla settimana 48. La percentuale di soggetti con RNA dell'HIV-1 inferiore a 50 copie/mL alla settimana 48 era del 95% per entrambi i gruppi di trattamento; La differenza di trattamento e l'IC 95% erano -0,2% (-3,0% 2,5%). La percentuale di soggetti con RNA dell'HIV-1 maggiore o uguale a 50 copie /mL (insufficienza virologica) alla settimana 48 era dello 0,6% e dell'1,2% per il gruppo di trattamento con rilpivirina Dolutegravir più e gli attuali gruppi di trattamento del regime antiretrovirale rispettivamente; La differenza di trattamento e l'IC 95% erano -0,6% (-1,7% 0,6%). Alla settimana 148 nelle prove di Sword-1 e Sword-2 aggregate l'84% dei soggetti che hanno ricevuto Tivicay più la rilpivirina da Study Start aveva un RNA HIV-1 plasmatico inferiore a 50 copie/ml (algoritmo snapshot). In subjects who initially remained on their current antiretroviral regimen and switched to TIVICAY plus rilpivirine at Week 52 90% had plasma HIV-1 RNA less than 50 copies/mL at Week 148 (Snapshot algorithm) which was comparable to the response rate (89%) observed at Week 100 (similar exposure duration) in subjects receiving TIVICAY plus rilpivirine from study start.

Fare riferimento alle informazioni di prescrizione per la compressa Juluca (dolutegravir e rilpivirina) per informazioni complete di esito virologico.

Soggetti pediatrici

IMPAACT P1093 è uno studio in corso in corso 1/2 multicentrico open. I soggetti sono stati stratificati da coorti di 5 anni: coorte da 1 di età compresa tra 12 e 18 anni; Coorte 2a di età compresa tra 6 e meno di 12 anni; Coorte 3 di età compresa tra 2 e meno di 6 anni; Coorte 4 di età compresa tra 6 mesi a meno di 2 anni; e coorte 5 di età compresa tra 4 settimane a meno di 6 mesi. Settantacinque soggetti hanno ricevuto la dose raccomandata (determinata dal peso e dall'età) di Tivicay o Tivicay PD [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Questi 75 soggetti avevano un'età media di 27 mesi (intervallo: da 1 a 214) erano 59% femminili e il 68% era nero o afroamericano. Al basale medio il plasma HIV-1 RNA era 4,4 registro ₁₀ Copie/ml La conta delle cellule CD4 mediane era 1225 cellule/mm ³ (intervallo: da 1 a 8255) e CD4% mediano era del 23% (intervallo: da 0,3% al 49%). Complessivamente il 33% aveva un RNA HIV-1 plasmatico basale superiore a 50000 copie/mL e il 12% aveva una classificazione clinica HIV CDC della categoria C. La maggioranza (80%) dei soggetti era sperimentata dal trattamento ma tutti erano insignificanti. La maggior parte dei soggetti aveva precedentemente utilizzato almeno 1 NNRTI (44%) o 1 pi (76%).

Gli esiti virologici di IMPAACT P1093 includono soggetti che hanno ricevuto compresse Tivicay o compresse PD Tivicay per sospensione orale secondo le raccomandazioni di dosaggio per la loro banda di peso e che avevano raggiunto la settimana 24 (n = 58) o la settimana 48 (n = 42). Alla settimana 24 il 62% dei soggetti ha raggiunto l'RNA dell'HIV-1 inferiore a 50 copie/mL e l'86% ha raggiunto l'RNA dell'HIV-1 inferiore a 400 copie/ml (algoritmo snapshot). L'aumento di conteggio dei CD4 (percentuale) mediano dal basale alla settimana 24 è stato di 105 celle/mm ³ (5%). Alla settimana 48 il 69% dei soggetti ha raggiunto l'RNA dell'HIV-1 inferiore a 50 copie/mL e il 79% ha raggiunto l'RNA dell'HIV-1 inferiore a 400 copie/ml (algoritmo snapshot). Il conteggio mediano CD4 (percentuale) dall'aumento del basale alla settimana 48 è stato di 141 celle/mm ³ (7%).

Informazioni sul paziente per Tivicay

Tivicay
(Ithiv-ka)
(Dolutegravir) compresse

Tivicay PD
(Tiv-eh-kay pe de)
(Dolutegravir) compresse for oral suspension

Cos'è Tivicay e Tivicay PD?

Tivicay E Tivicay PD are prescription medicinali used to treat Human Immunodeficiency Virus-1 (HIV-1) infezione together with:

PILL Yellow Teva 832 Valore stradale

• Altri medicinali per l'HIV-1 negli adulti che non hanno ricevuto medicinali per l'HIV-1 in passato o per sostituire i loro attuali medicinali per l'HIV-1.
• Altri medicinali per l'HIV-1 nei bambini di età compresa tra 4 settimane e pesano almeno 6,6 libbre (3 kg) che non hanno ricevuto medicinali per l'HIV-1 in passato o per sostituire i loro attuali medicinali per l'HIV-1 quando il loro operatore sanitario determina che soddisfano determinati requisiti.

Tivicay is used together with rilpivirine as a complete regimen to treat Human Immunodeficiency Virus-1 (HIV-1) infezione in adults to replace their current HIV-1 medicinali when their healthcare provider determines that they meet certain requirements.

HIV-1 is the virus that causes Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS).

Non è noto se Tivicay o Tivicay PD sono sicuri ed efficaci nei bambini che hanno meno di 4 settimane di età e pesano meno di 6,6 libbre (3 kg) o nei bambini che hanno ricevuto alcuni tipi di medicine per l'infezione da HIV-1.

Non prendere il PD Tivicay o Tivicay se tu:

• hanno mai avuto una reazione allergica a una medicina che contiene Dolutegravir.
• Prendi Dofetilide.

Prima di prendere Tivicay o Tivicay PD racconta al tuo operatore sanitario su tutte le tue condizioni mediche, anche se tu:

• avere o avere problemi epatici tra cui l'infezione da epatite B o C.
• sono incinta o prevedono di rimanere incinta. Parla con il tuo operatore sanitario dei benefici e dei rischi del trattamento con Tivicay o Tivicay PD durante la gravidanza.

Registro di gravidanza. C'è un registro di gravidanza per coloro che prendono PD Tivicay o Tivicay durante la gravidanza. Lo scopo di questo registro è raccogliere informazioni sulla salute di te e del tuo bambino. Parla con il tuo operatore sanitario di come puoi prendere parte a questo registro.

• stanno allattando o pianificano di allattare. Tivicay e Tivicay PD passano al tuo bambino nel latte materno. Parla con il tuo operatore sanitario dei seguenti rischi per il bambino dall'allattamento al seno durante il trattamento con Tivicay e Tivicay PD:
  • Il virus dell'HIV-1 può passare al tuo bambino se il tuo bambino non ha un'infezione da HIV-1.
  • Il virus dell'HIV-1 può diventare più difficile da trattare se il tuo bambino ha un'infezione da HIV-1.
  • Il tuo bambino può ottenere effetti collaterali da Tivicay.

Di 'al tuo operatore sanitario di tutte le medicine che prendi tra cui prescrizione e medicine da banco vitamine e integratori a base di erbe.

Alcuni medicinali interagiscono con Tivicay o Tivicay PD. Tieni un elenco dei tuoi medicinali e mostralo al tuo medico e al farmacista quando ottieni un nuovo medicinale.

• Puoi chiedere al tuo medico o al farmacista un elenco di medicinali che interagiscono con Tivicay o Tivicay PD.
• Non iniziare a prendere una nuova medicina senza dirlo al tuo operatore sanitario. Il tuo operatore sanitario può dirti se è sicuro prendere il PD Tivicay o Tivicay con altri medicinali.

Come dovrei prendere Tivicay o Tivicay PD?

• Prendi il PD Tivicay o Tivicay esattamente come il tuo operatore sanitario ti dice di prenderlo.
• Prendi PD Tivicay o Tivicay con o senza cibo.
• Per children who cannot swallow tablets read the Instructions for Use at the end of this patient information for detailed instructions on how to prepare a dose of Tivicay PD tablets for oral suspension.
• Tivicay PD may be swallowed whole or dispersed in drinking water E should not be chewed cut or crushed.
• Tivicay tablets are not the same as Tivicay PD tablets for oral suspension E cannot be substituted for each other. Check to make sure you receive the correct form of Tivicay each time you or your child’s prescription is filled to avoid using the wrong medicine.
• Non modificare i medicinali a switch dose o smettere di prendere prima il PD Tivicay o Tivicay senza parlare con il tuo operatore sanitario.
• Se prendi lassativi antiacidi o altri medicinali che contengono magnesio in alluminio o medicinali tamponati Tivicay o Tivicay PD devono essere assunti almeno 2 ore prima o 6 ore dopo l'assunzione di questi medicinali.
• Se è necessario assumere integratori di ferro o calcio in bocca durante il trattamento con Tivicay o Tivicay PD:
  • Se prendi Tivicay con il cibo, puoi prendere questi integratori nello stesso momento in cui prendi Tivicay.
  • Se non prendi il PD Tivicay o Tivicay con cibo, prendi Tivicay o Tivicay PD almeno 2 ore prima o 6 ore dopo aver preso questi integratori.
• Non perdere una dose di Tivicay o Tivicay PD.
• Se perdi una dose di Tivicay o Tivicay PD, prendilo non appena ricordi. Non assumere 2 dosi contemporaneamente o prendere più della tua dose prescritta.
• Rimani sotto la cura di un operatore sanitario durante il trattamento con Tivicay o Tivicay PD.
• Non esaurirsi da Tivicay o Tivicay PD. Il virus nel sangue può aumentare e il virus può diventare più difficile da trattare. Quando la tua fornitura inizia a essere bassa, ottieni di più dal tuo medico o dalla farmacia.
• Se prendi troppo Tivicay o Tivicay PD chiama il tuo medico o vai subito al pronto soccorso dell'ospedale più vicino.

Quali sono i possibili effetti collaterali di Tivicay o Tivicay PD?

• Tivicay or Tivicay PD can cause serious side effects including:
• Reazioni allergiche. Chiama subito il tuo medico se si sviluppa un'eruzione cutanea con Tivicay o Tivicay PD. Smetti di prendere il PD Tivicay o Tivicay e ottenere subito assistenza medica se si sviluppa un'eruzione cutanea con uno dei seguenti segni o sintomi:
  • febbre
  • vesciche o peeling della pelle
  • sensazione generalmente male
  • arrossamento o gonfiore degli occhi
  • stanchezza
  • gonfiore delle labbra del viso della bocca o
  • la lingua dei dolori muscolari o articolari
  • vesciche o piaghe in bocca
  • Problemi che respirano
• Problemi epatici. Le persone con una storia di virus dell'epatite B o C possono avere un aumentato rischio di sviluppare cambiamenti nuovi o peggiorano in alcuni test epatici durante il trattamento con Tivicay o Tivicay PD. Problemi epatici, incluso l'insufficienza epatica, si sono verificati anche nelle persone senza una storia di malattie epatiche o altri fattori di rischio. Il tuo operatore sanitario può fare esami del sangue per controllare il fegato. Chiama subito il tuo medico se si sviluppa uno dei seguenti segni o sintomi di problemi epatici:
  • la tua pelle o la parte bianca dei tuoi occhi
  • nausea or vomiting turns yellow ( ittero )
  • Perdita di appetito o urina scura o color tè
  • Dolore dolorante o tenerezza sul lato destro della zona dello stomaco
  • sgabelli di colore chiaro (movimenti intestinali)
• Cambiamenti nel sistema immunitario (sindrome della ricostituzione immunitaria) Può accadere quando inizi a prendere medicine per l'HIV-1. Il tuo sistema immunitario potrebbe diventare più forte e iniziare a combattere le infezioni che sono state nascoste nel tuo corpo per molto tempo. Di 'subito al tuo operatore sanitario se inizi ad avere nuovi sintomi dopo aver iniziato a prendere Tivicay o Tivicay PD.
• Gli effetti collaterali più comuni di Tivicay includono:
  • difficoltà a dormire
  • stanchezza
  • mal di testa

Questi non sono tutti i possibili effetti collaterali di Tivicay o Tivicay PD. Chiama il medico per consigli medici sugli effetti collaterali. È possibile segnalare gli effetti collaterali alla FDA al numero 1-800-FDA-1088.

Come dovrei conservare Tivicay o Tivicay PD?

• Conservare le compresse di Tivicay da 10 mg da 25 mg e 50 mg a temperatura ambiente compresa tra 68 ° F e 77 ° F (da 20 ° C a 25 ° C).
• Conservare le compresse da 10 mg Tivicay nella bottiglia originale. Tenere la bottiglia strettamente chiusa e protetta dall'umidità. La bottiglia contiene un pacchetto essiccante per aiutare a mantenere la medicina asciutta (proteggerlo dall'umidità). Non rimuovere il pacchetto essiccante dalla bottiglia.
• Conservare le compresse di 5 mg PD Tivicay per sospensioni orali a temperatura ambiente inferiore a 86 ° F (30 ° C) nella bottiglia originale. Tenere la bottiglia strettamente chiusa e protetta dall'umidità. La bottiglia contiene un pacchetto essiccante per aiutare a mantenere la medicina asciutta (proteggerlo dall'umidità). Non rimuovere il pacchetto essiccante dalla bottiglia.

Mantieni Tivicay Tivicay PD e tutti i medicinali fuori dalla portata dei bambini.

Informazioni generali sull'uso sicuro ed efficace di Tivicay o Tivicay PD.

Le medicine sono talvolta prescritte a fini diversi da quelli elencati in un volantino delle informazioni del paziente. Non utilizzare Tivicay o Tivicay PD per una condizione per la quale non è stata prescritta. Non dare PD Tivicay o Tivicay ad altre persone anche se hanno gli stessi sintomi che hai. Potrebbe danneggiare loro. Puoi chiedere al tuo operatore sanitario o al farmacista informazioni su Tivicay che è scritto per gli operatori sanitari.

Quali sono gli ingredienti in Tivicay e Tivicay PD?

Ingrediente attivo: Dolutegravir.

Ingredienti inattivi:

Tivicay tablets: D-mannitol microcrystalline cellulose povidone K29/32 sodium starch glycolate E sodium stearyl fumarate. The tablet film-coating contains the inactive ingredients iron oxide yellow (for the 25-mg E 50-mg tablets only) macrogol/PEG polyvinyl alcohol-part hydrolyzed talc E titanium dioxide.

Tivicay PD tablets for oral suspension: calcium sulfate dihydrate crospovidone mannitol microcrystalline cellulose povidone K29/32 silicified microcrystalline cellulose sodium starch glycolate strawberry cream flavor sucralose E sodium stearyl fumarate. The tablet film-coating contains hypromellose polyethylene glycol E titanium dioxide.

Queste informazioni sui pazienti sono state approvate dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti.